Способ прогнозирования реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек



Владельцы патента RU 2745027:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии. Способ прогнозирования реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек заключается в том, что в крови определяют уровень С-реактивного белка (П1) и количество нейтрофилов и лимфоцитов с последующим расчетом нейтрофил-лимфоцитарного соотношения (П2), выявляют наличие маловодия (П3) с помощью ультразвукового исследования с последующим внесением этих данных в уравнение для расчета риска реализации внутриутробной инфекции: р (реализация внутриутробной инфекции) = 1/1 + e - Z, где р (реализация внутриутробной инфекции) - величина риска реализации внутриутробной инфекции, е - основание натурального логарифма (число Эйлера = 2,718), а значение z рассчитывается по формуле: z = 0,370 × П1+0,246 × П2+1,059 × П3 - 5,243, и при значении р ≥ 0,489 риск реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек считается высоким, а при значении р < 0,489 риск реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек считается низким. Изобретение обеспечивает повышение точности прогнозирования реализации внутриутробной инфекции у пациенток с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек. 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, может быть использовано для прогнозирования реализации внутриутробной инфекции среди недоношенных новорожденных у пациенток с преждевременным разрывом плодных оболочек, основанное на анализе уровня С-реактивного белка и нейтрофил-лимфоцитарного соотношения в периферической крови матери, а также выявлении маловодия при ультразвуковом исследовании. Способ позволяет повысить точность оценки степени риска реализации внутриутробной инфекции, что обосновывает выбор рациональной тактики ведения беременности и улучшает перинатальные исходы при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек.

Преждевременный разрыв плодных оболочек осложняет 2-5% беременностей всех гестационных сроков, но предшествует преждевременным родом почти у половины пациенток. Более половины недоношенных беременностей, осложненных преждевременным разрывом плодных оболочек, ассоциируется с интраамниальным воспалительным синдромом, что в совокупности является строгим предиктором неблагоприятных исходов гестации, включая реализацию внутриутробной инфекции. Тактика ведения пациенток с преждевременным разрывом плодных оболочек является значительной дилеммой, так как необходимо определить оптимальное время для родоразрешения путем сбалансирования рисков недоношенности с одной стороны и внутриутробной инфекции с другой, что в свою очередь требует разработки эффективных методов прогноза исхода гестации у этой категории беременных. Учитывая актуальность данной проблемы, нами предложен способ прогнозирования реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек.

Известен способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода, заключающийся в определении в крови беременных женщин уровня фактора роста плаценты, термостабильной щелочной фосфатазы, лимфоцитов CD95+, интерлейкина 1 бета, фактора некроза опухоли альфа с последующим анализом данных (Патент Российской Федерации №2382361; Опубликован 20.02.2010 г., Бюл. №5; Авторы: Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Мельников В.А., Стоматова В.А., Санталова Г.В., Гасилина Е.С., Валеева Г.Р., Кондорова Е.А.). Данный способ повышает точность прогнозирования внутриутробного инфицирования плода.

Недостатками данного способа является проведение лабораторных тестов, непредусмотренных для производства при оказании помощи беременным (Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», утвержденный Приказом Минздрава России от 01.11.2012 г. №572н), а также использование нестандартизированных значений, анализируемых показателей, что может значительно снизить точность этого способа при его применении в клинической практике.

Известен способ прогнозирования инфицирования новорожденных и родильниц с преждевременных разрывом околоплодных оболочек на сроках гестации 22-36 недель заключающийся в бактериологическом исследовании околоплодных вод полученных с помощью внутриматочного катетера (Патент Российской Федерации №2449277; Опубликован 27.04.2012 г., Бюл. №12; Авторы: Набережнев Ю.И., Орлова B.C., Головченко О.В., Калашникова И.В.). Данный способ дает высокую степень достоверности определения риска инфицирования плода и матки с определением инфекционного агента.

Недостатком данного способа относится инвазивность при получении околоплодных вод непосредственно из амниотической полости, что может являться дополнительным фактором распространения внутриматочной инфекции, кроме того, требуется наличие подготовленного для проведения данной процедуры персонала и специальных катетеров, вместе с тем, проведение бактериологического исследования образцов амниотической жидкости в течение 5-7 дней не позволяет своевременно принимать решение относительно тактики ведения пациенток с досрочным преждевременным разрывом околоплодных оболочек.

Известен способ прогнозирования риска внутриутробного инфицирования новорожденного, основанный на определении показателей, характеризующих течение беременности; гинекологические заболевания в анамнезе; инфекционные заболевания, перенесенные матерью во время беременности; данные УЗ-исследование плода и присвоении им баллов. Полученные баллы суммируют, определяя значение индекса риска внутриутробного инфицирования новорожденного (Патент Российской Федерации №2518541; Опубликован 10.06.2014 г.; Бюл. №16; Авторы: Смирнова О.В., Стрельская О.В., Манчук В.Т.). Способ позволяет прогнозировать риск развития внутриутробного инфицирования новорожденного, что дает возможность снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Недостатками данного способа является использование произвольной системы из четырех клинических признаков, которые оцениваются в баллах без учета и обоснования степени влияния каждого признака на риск внутриутробного инфицирования новорожденного, что значительно снижает его точность для прогнозирования перинатального исхода беременности.

Наиболее близким к заявляемому является способ оценки степени риска внутриутробной инфекции новорожденных при сверхранних и ранних преждевременных родах, осложненных разрывом околоплодных оболочек, который заключается в оценке факторов риска внутриутробной инфекции по 10 предикторам в баллах (Патент Российской Федерации №2712308, опубликовано: 28.01.2020, Бюл. №4; Авторы Евтушенко Н.В., Шадеева Ю.А., Гурьева В.А.). Способ позволяет оценить степень риска внутриутробной инфекции и выбора правильной тактики ведения беременности, что ведет к улучшению перинатальных исходов при сверхранних и ранних преждевременных родах.

Недостатками данного способа являются отсутствие учета индивидуальных клинико-лабораторных показателей каждой пациентки, причинно связанных с внутриутробным воспалительным процессом, а также включение данных ультразвукового исследования, не имеющих регламентированных нормативных показателей и принципов интерпретации, и кроме того балльная оценку риска не учитывает индивидуальный вес каждого предиктора для конкретной пациентки.

Авторами предлагается способ прогнозирования реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек.

Способ позволяет определять степень риска с помощью прогностической модели, включающей предикторы реализации внутриутробной инфекции для установления оптимального срока родоразрешения у пациенток с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек.

При создании изобретения решалась задача повышения точности прогнозирования риска реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек.

Технический результат - повышение точности прогнозирования реализации внутриутробной инфекции у пациенток с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек с помощью расчета показателя индивидуального риска путем использования модели, оценивающей этот риск, значения которого:

- рассчитаны на основании фактических данных концентрации С-реактивного белка в плазме крови, количества нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови с последующим расчетом нейтрофил-лимфоцитарного соотношения, а также верификации маловодия, полученных от конкретной пациентки;

- отражают данные об уровнях С-реактивного белка, нейтрофил-лимфоцитарного соотношения и наличии маловодия, которые являются определяющими при реализации внутриутробной инфекции у пациенток с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек.

Поставленная задача решается благодаря тому, что определяется концентрация С-реактивного белка в плазме крови, подсчитывается количество нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови с расчетом нейтрофил-лимфоцитарного соотношения и с помощью ультразвукового исследования верифицируется маловодие, что учитывая роль внутриматочного воспалительного синдрома в реализации внутриутробной инфекции у пациенток с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек, является чрезвычайно важным. Техническим результатом способа является повышение точности результата, а также использование бинарной логистической регрессии для расчета индивидуального риска, что делает подход персонифицированным.

Новизна метода заключается в том, что оценка риска реализации внутриутробной инфекции при с досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек основана на анализе факторов, причинно связанных с внутриматочным воспалением, а также разработана формула расчета индивидуального риска реализации внутриутробной инфекции у конкретной пациентки.

Способ осуществляется следующим образом.

При поступлении пациентки с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек в стационар проводят забор 5 мл венозной крови для определения концентрации С-реактивного белка на биохимическом анализаторе Selectra Junior (Vital Scientific B.V., Нидерланды), проводят забор капиллярной крови для подсчета количество нейтрофилов и лимфоцитов с помощью гематологического анализатора ВС-3600 (Mindray, Китай) с последующим расчетом нейтрофил-лимфоцитарного соотношения. Проводят ультразвуковое исследование на аппарате Voluson Е8 Expert (General Electric, США) для определения индекса амниотической жидкости и при его значениях ниже пятого процента ля верифицируется маловодие.

С помощью метода бинарной логистической регрессии рассчитываются коэффициенты (В) для предикторов реализации внутриутробной инфекции при с досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек, включаемые в модель индивидуальной оценки риска реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек:

Коэффициент В1 для первого предиктора (П1) - уровня С-реактивного белка составил 0,370 и был значимым (р=0,001).

Коэффициент В2 для второго предиктора (П2) - значения нейтрофил-лимфоцитарного соотношения составил 0,246 и был значимым (р=0,038).

Коэффициент В3 для третьего предиктора (П3) - верификация маловодия составил 1,059 и был значимым (р=0,042).

Константа для уравнения бинарной логистической регрессии (коэффициент В0) составила -5,243 (р=0,312).

Итоговое уравнение для расчета индивидуального риска реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек выглядит следующим образом:

р (реализация внутриутробной инфекции)=1/1+e-z, где р (реализация внутриутробной инфекции) - это значение риска реализации внутриутробной инфекции; е - основание натуральных логарифмов равное 2,718;

значение z рассчитывается по формуле: z=B1 х П1+В2 х П2+В3 х П3+В0, где Bl, В2 и В3 - значения коэффициентов В для С-реактивного белка, нейтрофил-лимфоцитарного соотношения и верификации маловодия, В0 - константа уравнения, а П1 и П2 - фактические значения уровней С-реактивного белка и нейтрофил-лимфоцитарного соотношения в крови у конкретной пациентки, П3 - данные верификации маловодия (есть - 1, нет -0) у конкретной пациентки.

Введение фактических данных конкретной пациентки в уравнение z=0,370 × П1+0,246 × П2+1,059 × П3 - 5,243 и последующее вычисление р (реализация внутриутробной инфекции) позволяет оценить степень индивидуального риска реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек.

Выходной диагностически значимой информацией является значение р (реализация внутриутробной инфекции) и его уровень ≥0,489 указывает на высокий риск реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек, а значение р (реализация внутриутробной инфекции) <0,489 указывает на низкий риск реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек.

Оценены прогностическое качество способа реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек. По данным ROC анализа для заявляемого способа площадь под кривой ROC равна 0,786, что соответствует «хорошему» качеству разработанного прогностического инструмента. При этом чувствительность способа составляет 72,2% с 95% доверительным интервалом (57,6 - 83,5), а специфичность 80,1% с 95% доверительным интервалом (65,5 - 90,2) соответственно.

Для выяснения клинической значимости способа заявителями обследовано 70 пациенток с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек и реализацией внутриутробной инфекции у новорожденных (основная группа) и 93 пациентки с досрочным преждевременным разрывом плодных оболочек без реализации внутриутробной инфекции у новорожденных (контрольная группа). В группе пациенток с реализацией внутриутробной инфекции у новорожденных уровень р (реализация внутриутробной инфекции) составил 0,598 и колебался в пределах 0,490-0,630. В контрольной группе средний уровень р (реализация внутриутробной инфекции) составил 0,387 с колебаниями 0,301-0,421. Различия показателей в группах были статистически значимы (р<0,05).

Таким образом, способ оценки риска реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек путем использования фактических уровней С-реактивного белка, нейтрофил-лимфоцитарного соотношения в крови и верификация маловодия у конкретной пациентки, включенных в уравнение бинарной логистической регрессии с последующим расчетом р (реализация внутриутробной инфекции), при значениях этого показателя 0,490-0,630 позволяет прогнозировать рождение недоношенных новорожденных с внутриутробными инфекциями, а при показателях р (реализация внутриутробной инфекции) равных 0,301-0,421 прогнозировать рождение недоношенных новорожденных без признаков внутриутробных инфекций.

Примеры конкретного применения

Клинический пример 1

Пациентка 29 лет с преждевременным разрывом плодных оболочек в сроке беременности 36 недель. Данная беременность 3-я, 1-я завершились срочными самопроизвольными родами, 2-я - преждевременными родами в сроке беременности 36 недель. Из анамнеза: страдает хроническим пиелонефритом, ожирением. Настоящая беременность протекала на фоне бактериального вагиноза, анемии первой степени, тромбоцитопении. При осмтре: состояние удовлетворительное, температура 36,8°С. Родовой деятельности нет, при осмотре в стерильных зеркалах наружный зев зияет, подтекают светлые околоплодные воды. Тест «AmniSure» положительный. При проведении фетометрии отмечалась задержка роста плода. Параметры клинико-лабораторного обследования: уровень С-реактивного белка - 12,5 мг/л, нейтрофил-лимфоцитарное соотношение - 6,5, по данным ультразвукового исследования выявлено маловодие - 1. Проводим расчет значения z, подставив данные значения в уравнение: z=0,370×12,5+0,246×6,5+1,059×1 - 5,243. Значение z=2,04. Проводим расчет р (реализация внутриутробной инфекции) в уравнении: р (реализация внутриутробной инфекции)=1/1+2,718-2,04, значение показателя равно 0,884. Таким образом, получаем значение высокого риска реализации внутриутробной инфекции у пациентки. При наблюдении за недоношенным новорожденным на 3 сутки жизни у него появились клинические признаки врожденной пневмонии. Модель подтвердила высокие тестовые характеристики.

Клинический пример 2

Пациентка 42 года с преждевременным разрывом плодных оболочек в сроке беременности 32 недели. Данная беременность 6-я, 1-я завершились самопроизвольными родами в сроке беременности 39 недель, 2-я-самопроизвольным выкидышем в сроке беременности 5-6 недель, 3-я, 4-я медикаментозным прерыванием беременности в сроке 5-6 недель, 5-я самопроизвольными родами в 38-39 недель. Настоящая беременность протекала на фоне угрожающего аборта в сроке 8-9 недель, в сроке беременности 26-27 недель перенесла ринофарингит, в сроке беременности 28-29 недель отмечалась бессимптомная бактериурия. При осмотре: состояние удовлетворительное, температура 36,2°С. Родовой деятельности нет, при осмотре в зеркалах наружный зев зияет, подтекают в умеренном количестве светлые околоплодные воды. Тест «AmniSure» положительный. По данным фетометрии размеры плода соответствовали 32 неделям беременности. Параметры клинико-лабораторного обследования: уровень С-реактивного белка - 10,0 мг/л, нейтрофил-лимфоцитарное соотношение - 7,0, по данным ультразвукового исследования выявлено маловодие - 1. Проводим расчет значения z, подставив данные значения в уравнение: z=0,370×10,0+0,246×7,0+1,059×1 - 5,243. Значение z=1,23. Проводим расчет р (реализация внутриутробной инфекции) в уравнении: р (реализация внутриутробной инфекции)=1/1+2,718-1,23, значение показателя равно 0,775. Таким образом, получаем значение высокого риска реализации внутриутробной инфекции у пациентки. При наблюдении за недоношенным новорожденным на 1 сутки жизни у него появились клинические признаки врожденной пневмонии. Модель подтвердила высокие тестовые характеристики.

Клинический пример 3

Пациентка 28 лет, с преждевременным разрывом плодных оболочек в сроке беременности 34-35 недель поступила в родовое отделение. Данная беременность 2-я, 1-я завершились медикаментозным прерыванием беременности в сроке 5 недель, без осложнений. Настоящая беременность протекала на фоне угрожающего аборта в 5-6 недель, в беременности 7-8 недель перенесла острый ринофарингит, в 20 недель беременности отмечалась инфекция половых путей, в 30 недель рецидив инфекции половых путей. При осмотре: состояние удовлетворительное, температура 36,6°С. Родовой деятельности нет, при осмотре в стерильных зеркалах влагалищная часть шейки матки укорочена, наружный зев зияет, подтекают в умеренном количестве светлые околоплодные воды. Тест «AmniSure» положительный. При проведении фетометрии размеры плода соответствовали 33-34 неделям беременности. Параметры клинико-лабораторного обследования: уровень С-реактивного белка - 4,4 мг/л, нейтрофил-лимфоцитарное соотношение - 4,7, по данным ультразвукового исследования маловодие не выявлено - 0. Проводим расчет значения z, подставив данные значения в уравнение: z=0,370 × 4,4+0,246 × 4,7+1,059 × 0-5,243. Значение z=(-1,518). Проводим расчет р (реализация внутриутробной инфекции) в уравнении: р (реализация внутриутробной инфекции)=1/1+2,7181,578, значение показателя равно 0,170. Таким образом, получаем значение низкого риска реализации внутриутробной инфекции у пациентки. Недоношенный новорожденный выписан из стационара на 10 сутки жизни без клинических признаков внутриутробной инфекции. Модель показала высокие тестовые характеристики.

Способ прогнозирования реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек, заключающийся в том, что в крови определяют уровень С-реактивного белка и количество нейтрофилов и лимфоцитов с последующим расчетом нейтрофил-лимфоцитарного соотношения, выявляют наличие маловодия с помощью ультразвукового исследования с последующим внесением этих данных в уравнение для расчета риска реализации внутриутробной инфекции: р (реализация внутриутробной инфекции) = 1/1 + e - Z, где р (реализация внутриутробной инфекции) - величина риска реализации внутриутробной инфекции, е - основание натурального логарифма (число Эйлера = 2,718), а значение z рассчитывается по формуле: z = 0,370 × П1+0,246 × П2+1,059 × П3 - 5,243, где 0,370, 0,246 и 1,059 - значения коэффициентов для С-реактивного белка, нейтрофил-лимфоцитарного соотношения и маловодия, -5,243 - константа уравнения, П1 и П2 - фактические значения уровней С-реактивного белка и нейтрофил-лимфоцитарного соотношения в крови, П3 - данные верификации маловодия: есть - 1, нет - 0, и при значении р (реализация внутриутробной инфекции) ≥ 0,489 риск реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек считается высоким, а при значении р (реализация внутриутробной инфекции) < 0,489 риск реализации внутриутробной инфекции при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек считается низким.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины, а именно фтизиатрии и инфекционным болезням, и может использоваться для определения синдрома восстановления иммунитета у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Изобретение относится к иммунологии. Для выявления антитоксических антител IgG в количественных показателях (мкг/мл) в лунки микропланшета с сорбированным антигеном (10 мкг/мл) вносят стандартный калибровочный образец с содержанием противодифтерийных антитоксических IgG 80 мкг/мл, исследуемые образцы сывороток крови человека и проводят инкубацию.
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен реагентно-программный комплекс для проведения таргетного анализа.
Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и предназначено для прогнозирования возможности развития тромбоэмболических осложнений при различных видах экстрасистолической аритмии и фибрилляции предсердий.

Изобретение относится к области медицины, а именно к патологической анатомии. Способ диагностики рецепторного профиля эндометрия абортного материала раннего срока беременности заключается в том, что выполняют иммуногистохимическое исследование образцов ткани гравидарного эндометрия с использованием антител соответственно к эстрогенам ER - клон 1D5, разведение 1:40 и прогестерону PR - клон PgR 636, разведение 1:50, с демаскировкой путем высокотемпературной обработки образца ткани эндометрия и при выявлении неравномерного распределения экспрессии и значениий экспрессии эстрогенов в железах и строме эндометрия в компактном и спонгиозном слоях менее 100 баллов H-Score до 0 баллов, экспрессии рецепторов прогестерона в железах эндометрия в компактном и спонгиозном слоях 0 баллов H-Score и значениях экспрессии рецепторов прогестерона в строме компактного и спонгиозного слоев от 250 до 100 баллов H-Score диагностируют нормальное гормональное состояние гравидарного эндометрия, соответствующее референсным значениям, в остальных случаях диагностируют гормональную патологию гравидарного эндометрия.

Изобретение относится к области медицинских исследований. Раскрыт комплекс для детекции и направленного разрушения клеток, содержащий активный компонент, состоящий из объединенных молекул фотосенсибилизатора, хотя бы одной плазмонной наночастицы и хотя бы одной биологической распознающей молекулы, отличающийся тем, что активный компонент дополнительно включает хотя бы одну объединенную молекулу органического флуоресцентного красителя, и комплекс включает вспомогательный детектирующий компонент, состоящий из хотя бы одной квантовой точки, объединенной с хотя бы одним однодоменным антителом, причем спектр флуоресценции квантовых точек находится в оптическом диапазоне поглощения молекул фотосенсибилизатора и молекул органического флуоресцентного красителя, при этом биологические распознающие молекулы и однодоменные антитела обладают свойством специфически связывать различные эпитопы заданного онкомаркера, экспрессирующегося клетками, причем активный и вспомогательный детектирующий компоненты являются отдельными компонентами, которые после введения в организм пространственно разделены до связывания с различными эпитопами заданного онкомаркера.

Изобретение относится к области интерферометрии фазовых динамических объектов. Способ определения частоты и амплитуды модуляции фазы волнового фронта, создаваемого колебаниями мембраны клетки, включает разделение излучения когерентного источника на два пучка, один из которых проходит через исследуемый объект и отображается на регистраторе, а второй проходит по опорному каналу и также попадает на регистратор, где оба пучка интерферируют, и по изменению интерференционной картины судят об изменениях фазы волнового фронта.

Изобретение относится к области интерферометрии фазовых динамических объектов. Способ определения частоты и амплитуды модуляции фазы волнового фронта, создаваемого колебаниями мембраны клетки, включает разделение излучения когерентного источника на два пучка, один из которых проходит через исследуемый объект и отображается на регистраторе, а второй проходит по опорному каналу и также попадает на регистратор, где оба пучка интерферируют, и по изменению интерференционной картины судят об изменениях фазы волнового фронта.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано для физической реабилитации для больных с хронической сердечно-легочной патологией.

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике, и может быть использовано для прогнозирования развития инфекционных осложнений и сепсиса у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой.
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и нефрологии, и может быть использовано для ранней дифференциальной диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом от других инфекционных и неинфекционных заболеваний.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-07-28 2021-03-18T09:41:22
Наверх