Таксановые частицы и их применение

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. 1 объект представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую частицы, содержащие по меньшей мере 95 масс. % таксана, выбранного из паклитаксела и доцетаксела, или их фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП), измеренную методом Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ), от 18 м²/г до 40 м²/г и среднюю объемную плотность от 0,050 г/см³ до 0,12 г/см³ и указанные частицы доцетаксела имеют УПП, измеренную методом БЭТ, от 18 м²/г до 50 м²/г и среднюю объемную плотность от 0,050 г/см³ до 0,12 г/см³. 2 объект – применение композиции для лечения опухоли. 3 объект – способ получения частиц, содержащих по меньшей мере 95 масс. % таксана, выбранного из паклитаксела и доцетаксела. Технический результат заключается в повышении растворимости частиц паклитаксела или доцетаксела с увеличенной удельной площадью поверхности и сниженной объемной плотностью. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл., 1 пр.

 

Перекрестная ссылка

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительных заявок на патент США №62/171060, №62/171001 и №62/171008 поданных 4 июня 2015 г., содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Уровень техники

Скорость растворения является ключевым параметром при определении скорости и степени всасывания, а также биодоступности лекарственного средства. Плохая растворимость в воде и плохое растворение in vivo являются факторами, ограничивающими биодоступности in vivo многих лекарственных средств. Так, скорость растворения in vitro считается важным критерием при разработке лекарственных средств, и, таким образом, существует потребность в способах и композициях для увеличения скорости растворения плохо растворимых лекарственных средств.

Краткое описание изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, содержащие частицы, содержащие по меньшей мере 95 масс. % таксана, или фармацевтически его приемлемой соли, причем указанные частицы обладают одной или обеими из следующих характеристик:

(i) средняя объемная плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,15 г/см³ и/или;

(ii) удельная площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г, 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 32 м²/г, 34 м²/г или 35 м²/г.

В одном из вариантов реализации таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, кабазитаксела, таксадиена, баккатина III, таксхинина А, бревифолиола и таксуспина D, или их фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и кабазитаксела, или их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте реализации таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом частицы имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³, или от примерно 0,060 г/см³ до примерно 0,11 г/см³. Частицы паклитаксела могут иметь удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г, 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 32 м²/г, 34 м²/г или 35 м²/г. Частицы паклитаксела могут иметь удельную площадь поверхности (УПП) от примерно 22 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 25 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 30 м²/г до примерно 40 м²/г или от примерно 35 м²/г до примерно 40 м²/г. Частицы паклитаксела могут иметь объемную плотность от примерно 0,060 г/см³ до примерно 0,11 г/см³ и УПП от примерно 22 м²/г до примерно 40 м²/г. В другом варианте реализации по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II.

В одном из вариантов реализации таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом частицы имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³, или от примерно 0,06 г/см³ до примерно 0,1 г/см³. Частицы доцетаксела могут иметь удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г, 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 35 м²/г, 40 м²/г или 42 м²/г. Частицы доцетаксела могут иметь УПП от примерно 40 м²/г до примерно 50 м²/г или от примерно 43 м²/г до примерно 46 м²/г. Частицы доцетаксела могут иметь объемную плотность от примерно 0,06 г/см³ до примерно 0,1 г/см³ и УПП от примерно 40 м²/г до примерно 50 м²/г. В другом варианте реализации по меньшей мере 20% (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 15% метанола/85% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, включающие частицы, содержащие по меньшей мере 95% по массе паклитаксела, или фармацевтически его приемлемой соли, и при этом частицы имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 12 м²/г. Частицы паклитаксела могут иметь УПП по меньшей мере 12 м²/г, 15 м²/г, 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 32 м²/г, 34 м²/г или 35 м²/г. В одном из вариантов реализации по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, включающие частицы, содержащие по меньшей мере 95% по массе паклитаксела, причем по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II. Также согласно настоящему изобретению предложены композиции, содержащие по меньшей мере 95% по массе доцетаксела, причем по меньшей мере 20% (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 15% метанола/85% воды (об./об.) при 37°С и рН 7,0 в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II.

Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать частицы со средним размером частиц от примерно 0,4 мкм до примерно 1,2 мкм или от примерно 0,6 мкм до примерно 1,0 мкм. В ряде случаев частицы не имеют покрытия и не содержат полимер, белок, полиэтоксилированное касторовое масло и глицериды полиэтиленгликоля, состоящих из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и да- сложных эфиров полиэтиленгликоля. Кроме того, композиции могут быть представлены в форме суспензии, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый водный носитель. Композиция может дополнительно содержать один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из полисорбата, метил целлюлозы, поливинилпирролидона, маннита и гидроксипропилметилцеллюлозы. Композиции могут содержать по массе по меньшей мере 96%, 97%, 98%, 99% или 100% соединения.

Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы лечения опухоли, включающие введение субъекту, имеющего опухоль, эффективного для лечения опухоли количества композиции согласно любому варианту реализации или комбинации вариантов реализации настоящего изобретения. В одном из вариантов реализации опухоль может быть выбрана из группы, состоящей из опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли легкого, опухоли мочевого пузыря, опухоли простаты, опухоли кости, опухоли желудка и опухоли поджелудочной железы. В другом варианте реализации композицию вводят внутрибрюшным путем, как например, посредством перфузии или в виде болюса в брюшную полость. В одном из вариантов реализации внутрибрюшинное введение начинают после удаления из брюшной полости асцитной жидкости. В другом варианте реализации указанный субъект представляет собой человека.

Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы получения частиц соединения, включающие:

(а) введение (i) раствора, содержащего по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере одно растворенное вещество, содержащее данное соединение, во входную часть сопла, и (ii) сжатой текучей среды во входную часть сосуда, представляющего собой камеру, способную работать под давлением;

(b) пропускание раствора из отверстия сопла в камеру, способную работать под давлением, с образованием выходящего потока атомизированных капель, причем отверстие сопла расположено на расстоянии от 2 мм до 20 мм от источника звуковой энергии, расположенного в указанном выходящем потоке, причем указанный источник звуковой энергии генерирует звуковую энергию с амплитудой от 10% до 100% во время пропускания раствора, и причем отверстие сопла имеет диаметр от 20 мкм до 125 мкм; и

(c) приведение атомизированных капель в контакт со сжатой текучей средой для выведения растворителя из атомизированных капель с получением частиц соединения,

причем стадии (а), (b), и (с) осуществляют при сверхкритических для сжатой текучей среды температуре и давлении.

В одном из вариантов реализации способ дополнительно включает:

(d) приведение атомизированных капель, полученных на стадии (с), в контакт с антирастворителем, для дополнительного выведения растворителя из частиц соединения, причем стадию (d) проводят при сверхкритических для антирастворителя температуре и давлении.

В одном из вариантов реализации расход раствора при прохождении через сопло составляет от примерно 0,5 мл/мин до примерно 30 мл/мин. В другом варианте реализации источник звуковой энергии включает один из следующих источников: рупорный источник звука, акустический измеритель или вибрационная пластина. В другом варианте реализации источник звуковой энергии имеет частоту от примерно 18 кГц до примерно 22 кГц или примерно 20 кГц.

Способы могут дополнительно включать:

(e) получение множества частиц на выходе из камеры, способной работать под давлением; и

(f) сбор множества частиц в устройство для сбора.

В одном из вариантов реализации соединение представляет собой таксан. Способ по любому из пп. 30 - 35, отличающийся тем, что соединение представляет собой таксан. Примеры таксанов могут включать паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, таксадиен, баккатин III, таксхинин А, бревифолиол и таксуспин D, или их фармацевтически приемлемые соли. В конкретном варианте реализации таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и кабазитаксела, или их фармацевтически приемлемых солей. В одном из вариантов реализации растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, этанола, метанола, дихлорметана, этилацетата, хлороформа, ацетонитрила и подходящих комбинаций указанных растворителей. В различных вариантах реализации сжатая текучая среда и/или антирастворитель могут представлять собой сверхкритический диоксид углерода. В одном из вариантов реализации соединение представляет собой паклитаксел и растворитель содержит ацетон. В другом варианте реализации соединение представляет собой доцетаксел и растворитель содержит этанол. В другом варианте реализации способ осуществляют при температуре от 31,1°С до примерно 60°С, и при давлении от примерно 1071 psi (7,38 МПа) до примерно 1800 psi (12,41 МПа).

Также в настоящем изобретении предложены частицы соединений, полученные по способам согласно любому варианту реализации или комбинации вариантов реализации настоящего изобретения.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1 представляет собой электронно-микроскопический снимок примера частицы паклитаксела согласно настоящему изобретению.

Фигура 2 представляет собой электронно-микроскопический снимок исходных частиц паклитаксела.

На Фигуре 3 показано поперечное сечение примера сборки сопла в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 4 показано поперечное сечение другого примера сборки сопла в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 5 показан вид в перспективе устройства для сбора частиц в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 6 показан вид сверху устройства для сбора частиц в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 7 показано поперечное сечение устройства для сбора частиц в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 8 показано другое поперечное сечение устройства для сбора частиц в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 9 показано другое поперечное сечение устройства для сбора частиц в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

На Фигуре 10 показан вид в перспективе опорной рамы в соответствии с примером варианта реализации настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Все ссылки, приведенные в настоящей заявке, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок. В настоящем описании термины в единственном числе включают множественное число, если в контексте явным образом не подразумевается иное. «И» употребляется взаимозаменяемо с «или», если явным образом не указано иное. Все варианты реализации любого аспекта настоящего изобретения можно применять в комбинации, если в контексте явным образом не подразумевается иное.

В настоящем описании «примерно» означает ± 5% от указанного значения.

В одном из аспектов настоящего изобретения предложены композиции, содержащие частицы, содержащие по меньшей мере 95% по массе таксана, или его фармацевтически приемлемой соли, причем причем указанные частицы обладают одной или обеими из следующих характеристик:

(i) средняя объемная плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,15 г/см³, и/или

(ii) удельная площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г, 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 32 м²/г, 34 м²/г или 35 м²/г.

Авторы настоящего изобретения неожиданно смогли получить композиции, содержащие указанные частицы таксана со средней объемной плотностью от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,15 г/см³ и/или удельной площадью поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г, по новым способам получения частиц согласно настоящему описанию. Как показано в следующих примерах, увеличенная удельная площадь поверхности и сниженная объемная плотность частиц таксана приводят к значительному увеличению скорости растворения по сравнению с исходным таксаном и с измельченными таксановыми продуктами, использованными для сравнения. Растворение происходит только на поверхности взаимодействия фаз жидкость/твердое вещество. Следовательно, увеличенная удельная площадь поверхности будет способствовать увеличению скорости растворения за счет большего числа молекул на поверхности частиц, находящихся в контакте с растворяющей средой. Объемная плотность учитывает макроструктуру и пространство между частицами порошка. Параметры, определяющие объемную плотность, включают распределение частиц по размерам, форму частиц и сродство частиц друг к другу (то есть агломерацию). Более низкая объемная плотность порошка обеспечивает более высокую скорость растворения. Это обусловлено возможностью более легкого проникновения растворяющей среды во внутрипоровые или межчастичные промежутки и обеспечения большего контакта с поверхностью частиц. Следовательно, как увеличенная удельная площадь поверхности, так и сниженная объемная плотность приводят к значительному увеличению скорости растворения частиц таксанов согласно настоящему изобретению по сравнению с необработанным или исходным материалом, и с измельченными таксановыми продуктами, использованными для сравнения. Это обеспечивает значительное усовершенствование для применения частиц таксанов согласно настоящему изобретению, например, для лечения опухолей.

В настоящем описании «удельная площадь поверхности» представляет собой общую площадь поверхности на единицу массы паклитаксела, измеренную посредством изотермы Брунауэра-Эммета-Теллера («БЭТ») (т.е. УПП по БЭТ). Специалистам в данной области техники будет понятно, что термин «частицы таксанов» включает как агломерированные частицы таксанов, так и неагломерированные частицы таксанов; поскольку УПП определяют в расчете на один грамм, учитывают как агломерированные, так и неагломерированные частицы таксанов в композиции. Методика определения удельной площади поверхности по БЭТ представляет собой фармакопейный способ, включенный как в Фармакопею США, так и в Европейскую Фармакопею.

В настоящем описании объемная плотность частиц таксана представляет собой массу всех частиц в композиции, деленную на общий объем, занимаемый этими частицами, помещенными в градуированный цилиндр. Общий объем включает объем частиц, объем межчастичного пространства и объем внутренних пор.

Таксаны представляют собой класс дитерпеноидов, содержащих ядро таксадиена, которые очень плохо растворимы в воде. Частицы таксанов согласно настоящему изобретению могут представлять собой любой подходящий таксан, включая, но не ограничиваясь ими, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, таксадиен, баккатин III, таксхинин А, бревифолиол и таксуспин D, комбинации указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли. В одном из вариантов реализации таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и кабазитаксела, или их фармацевтически приемлемых солей.

«Частицы таксана» относится к частицам таксана, не содержащим наполнителя. Частицы таксана отличаются от «содержащих таксан частиц», которые представляют собой частицы, содержащие таксан и по меньшей мере один введенный наполнитель. Частицы таксана согласно настоящему изобретению не содержат полимерного, воскового или белкового наполнителя, и не являются внедренными, содержащимися, включенными или инкапсулированными в твердый наполнитель. Тем не менее, частицы таксана согласно настоящему изобретению могут содержать примеси и побочные продукты, обычно встречающиеся в ходе получения таксана. В таком случае частицы таксана содержат по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% таксана, что означает, что частицы таксана состоят из или состоят по существу из чистого таксана. В одном из вариантов реализации частицы таксана не имеют покрытия и не содержат полимера, белка, полиэтоксилированного касторового масла и глицеридов полиэтиленгликоля, состоящих из моно-, ди- и триглицеридов, и моно- и ди- сложных эфиров полиэтиленгликоля.

Композиции согласно настоящему изобретению имеют средний размер частиц от примерно 0,2 мкм до примерно 5 мкм, от примерно 0,4 мкм до примерно 3 мкм или от примерно 0,5 мкм до примерно 1,4 мкм. В другом варианте реализации композиции имеют средний размер частиц от примерно 0,4 мкм до примерно 1,2 мкм. В другом варианте реализации средний размер частиц составляет от примерно 0,4 мкм до примерно 1,2 мкм, или от примерно 0,6 мкм до примерно 1,0 мкм.

В одном из вариантов реализации таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы имеют объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³. В другом варианте реализации частицы паклитаксела имеют объемную плотность от примерно 0,060 г/см³ до примерно 0,11 г/см³.

В другом варианте реализации таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г. В различных других вариантах реализации частицы паклитаксела имеют УПП по меньшей мере 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 32 м²/г, 34 м²/г или 35 м²/г. В другом варианте реализации частицы паклитаксела имеют УПП от примерно 22 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 25 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 30 м²/г до примерно 40 м²/г или от примерно 35 м²/г до примерно 40 м²/г.

В одном предпочтительном варианте реализации частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП по меньшей мере 30 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП по меньшей мере 35 м²/г. В одном варианте реализации частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП от примерно 30 м²/г до примерно 40 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,060 г/см³ до примерно 0,11 г/см³ и УПП от примерно 30 м²/г до примерно 40 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,060 г/см³ до примерно 0,11 г/см³ и УПП по меньшей мере 30 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,060 г/см³ до примерно 0,11 г/см³ и УПП по меньшей мере 35 м²/г. Указанные различные варианты реализации приведены в качестве примеров в разделе примеров ниже.

В любом из указанных различных вариантов реализации частицы паклитаксела могут включать по меньшей мере 4,16×10^-13 грамм паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли на частицу паклитаксела.

В другом варианте реализации по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела в частицах паклитаксела в композиции растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II. Исследование проводили при рН 7, при этом величина рН не влияла на растворимость таксанов. В другом варианте реализации измерение растворения проводили при 37°С.

В другом варианте реализации таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³. В другом варианте реализации средняя объемная плотность частиц доцетаксела составляет от примерно 0,06 г/см³ до примерно 0,1 г/см³.

В другом варианте реализации таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом частицы доцетаксела имеют УПП по меньшей мере 18 м²/г. В различных других вариантах реализации частицы паклитаксела имеют УПП по меньшей мере 20 м²/г, 25 м²/г, 30 м²/г, 35 м²/г, 40 м²/г или 42 м²/г. В другом варианте реализации частицы доцетаксела имеют УПП от примерно 40 м²/г до примерно 50 м²/г. В другом варианте реализации частицы доцетаксела имеют УПП от примерно 43 м²/г до примерно 46 м²/г.

В одном предпочтительном варианте реализации частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП по меньшей мере 30 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП по меньшей мере 35 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП по меньшей мере 40 м²/г. В одном предпочтительном варианте реализации частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,12 г/см³ и УПП от примерно 40 м²/г до примерно 50 м²/г. В другом предпочтительном варианте реализации частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от примерно 0,06 г/см³ до примерно 0,1 г/см³ и УПП от примерно 40 м²/г до примерно 50 м²/г. Указанные различные варианты реализации приведены в качестве примеров в разделе примеров ниже.

В любом из указанных различных вариантов реализации частицы доцетаксела могут включать по меньшей мере 4,16×10^-13 грамм доцетаксела или его фармацевтически приемлемой соли на частицу доцетаксела.

В другом варианте реализации по меньшей мере 20% (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 15% метанола/85% воды (об./об.) в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II. Исследование проводили при нейтральном рН 7, при этом значение рН не влияло на растворимость таксанов. В другом варианте реализации измерение растворения проводили при 37°С.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая по меньшей мере 95% по массе паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом частицы имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 12 м²/г. В различных вариантах реализации частицы паклитаксела имеют УПП по меньшей мере 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 м²/г. В различных других вариантах реализации частицы паклитаксела имеют УПП от примерно 12 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 14 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 15 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 16 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 17 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 18 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 19 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 20 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 22 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 26 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 30 м²/г до примерно 40 м²/г, от примерно 20 м²/г до примерно 29 м²/г, от примерно 20 м²/г до примерно 28 м²/г, от примерно 20 м²/г до примерно 26,2 м²/г, от примерно 22 м²/г до примерно 29 м²/г, от примерно 22 м²/г до примерно 28 м²/г, от примерно 22 м²/г до примерно 26,2 м²/г, от примерно 32 м²/г до примерно 39 м²/г, от примерно 32 м²/г до примерно 38,5 м²/г, от примерно 32 м²/г до примерно 35 м²/г, от примерно 35 м²/г до примерно 40 м²/г и от примерно 35 м²/г до примерно 38,5 м²/г. В других вариантах реализации частицы паклитаксела имеют УПП:

(a) от примерно 16 м²/г до примерно 31 м²/г или от примерно 32 м²/г до примерно 40 м²/г;

(b) от примерно 16 м²/г до примерно 30 м²/г или от примерно 32 м²/г до примерно 40 м²/г;

(c) от примерно 16 м²/г до примерно 29 м²/г или от примерно 32 м²/г до примерно 40 м²/г;

(d) от примерно 17 м²/г до примерно 31 м²/г или от примерно 32 м²/г до примерно 40 м²/г;

(e) от примерно 17 м²/г до примерно 30 м²/г или от примерно 32 м²/г до примерно 40 м²/г;

(f) от примерно 17 м²/г до примерно 29 м²/г или от примерно 32 м²/г до примерно 40 м²/г;

(g) от примерно 16 м²/г до примерно 31 м²/г или от примерно 33 м²/г до примерно 40 м²/г;

(h) от примерно 16 м²/г до примерно 30 м²/г или от примерно 33 м²/г до примерно 40 м²/г;

(i) от примерно 16 м²/г до примерно 29 м²/г или от примерно 33 м²/г до примерно 40 м²/г;

(j) от примерно 17 м²/г до примерно 31 м²/г или от примерно 33 м²/г до примерно 40 м²/г;

(k) от примерно 17 м²/г до примерно 30 м²/г или от примерно 33 м²/г до примерно 40 м²/г;

(l) от примерно 17 м²/г до примерно 29 м²/г или от примерно 33 м²/г до примерно 40 м²/г;

(m) от примерно 16 м²/г до примерно 31 м²/г или ≥32 м²/г;

(h) от примерно 17 м²/г до примерно 31 м²/г или ≥32 м²/г;

(i) от примерно 16 м²/г до примерно 30 м²/г или ≥32 м²/г g;

(j) от примерно 17 м²/г до примерно 30 м²/г или ≥32 м²/г;

(k) от примерно 16 м²/г до примерно 29 м²/г или ≥32 м²/г;

(l) от примерно 17 м²/г до примерно 29 м²/г или ≥32 м²/г;

(m) от примерно 16 м²/г до примерно 31 м²/г или ≥33 м²/г;

(n) от примерно 17 м²/г до примерно 31 м²/г или ≥33 м²/г;

(о) от примерно 16 м²/г до примерно 30 м²/г или ≥33 м²/г;

(р) от примерно 17 м²/г до примерно 30 м²/г или ≥33 м²/г;

(q) от примерно 16 м²/г до примерно 29 м²/г или ≥33 м²/г; или

(г) от примерно 17 м²/г до примерно 29 м²/г или ≥33 м²/г.

В другом варианте реализации по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела в частицах паклитаксела в композиции растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II. Исследование проводили при рН 7, при этом значение рН не влияло на растворимость таксанов. В другом варианте реализации изучение растворения проводили при 37°С.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, содержащие частицы, содержащие по меньшей мере 95% по массе паклитаксела, причем по меньшей мере 40% (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50% метанола/50% воды (об./об.) в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II. Исследование проводили при рН 7, при этом значение рН не влияло на растворимость таксанов. В другом варианте реализации изучение растворения проводили при 37°С.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая по меньшей мере 95% по массе доцетаксела, причем по меньшей мере 20% (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 15% метанола/85% воды (об./об.) в устройстве с лопастной мешалкой при 75 об./мин согласно методике USP II. Исследование проводили при рН 7, при этом значение рН не влияло на растворимость таксанов. В другом варианте реализации изучение растворения проводили при 37°С. В другом варианте реализации композиция содержит суспензию, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый водный носитель. Суспензия согласно настоящему изобретению содержит частицы таксана и жидкий носитель. Жидкий носитель может быть водным. Суспензия не содержит твердого наполнителя, в котором содержится паклитаксел, и не содержит GELUCIRE® (глицериды полиэтиленгликоля, состоящие из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и ди- сложных эфиров полиэтиленгликоля), и CREMOPHOR® (полиэтоксилированное касторовое масло).

В то врем как частицы паклитаксела не содержат введенного наполнителя, жидкий носитель суспензии может содержать воду и, необязательно, один или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из буферного агента, регулятора тоничности раствора, консерванта, мягчительного средства, модификатора вязкости, осмотического агента, поверхностно-активного вещества, антиокислителя, подщелачивающего агента, подкисляющего агента, пеногасителя и красителя. Например, суспензия может содержать частицы таксана, воду, буферный агент и соль. Необязательно, суспензия дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах реализации суспензия состоит по существу из или состоит из воды, суспендированных в воде частиц таксана, и буферного агента. Суспензия может дополнительно содержать осмотическую соль.

Суспензия может содержать одно или более поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, например, но не ограничиваясь ими, полисорбаты, лаурилсульфаты, ацетилированные моноглицериды, диацетилированные моноглицериды и полоксамеры.

Суспензия может содержать один или более регуляторов тоничности раствора. Подходящие регуляторы тоничности раствора включают, например, но не ограничиваясь ими, одну или более неорганических солей, электролиты, хлорид натрия, хлорид калия, фосфат натрия, фосфат калия, сульфаты калия и натрия, бикарбонаты калия и натрия и соли щелочноземельных металлов, такие как неорганические соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и соли магния, маннит, декстрозу, глицерин, пропиленгликоль и их смеси.

В одном из вариантов реализации, специально разработанном для внутрибрюшинного (IP) введения, суспензия может быть изготовлена в виде гиперосмолярной (гипертонической), гипоосмолярной (гипотонической) или изоосмолярной (изотонической) рецептуры по отношению к текучей среде (средам) IP полости. В некоторых вариантах реализации суспензия может являться изотонической по отношению к текучей среде в IP полости. В таком варианте реализации осмолярность суспензии может варьироваться от примерно 200 до примерно 380, от примерно 240 до примерно 340, от примерно 280 до примерно 300, или примерно 290 мОсм/кг.

Суспензия может содержать один или более буферных агентов. Подходящие буферные агенты могут включать, например, но не ограничиваясь ими, двухзамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия, трис-(гидроксиметил)-аминометан, бис-(2-гидроксиэтил)-иминотрис-(гидроксиметил)-метан и гидрокарбонат натрия, и другие известные среднему специалисту в данной области техники буферные агенты. Буферные агенты широко применяют для регулировки рН в желаемом диапазоне для внутрибрюшинного применения. Обычно желательно применять рН около от 5 до 9, от 5 до 8, от 6 до 7,4, от 6,5 до 7,5 или от 6,9 до 7,4.

Суспензия может содержать один или более мягчителей. Мягчитель представляет собой агент, образующий смягчающую пленку на слизистой мембране, такой как мембраны, выстилающие брюшину и органы внутри нее. Мягчители могут снимать легкую боль и воспаление, и иногда называются мукопротекторными агентами. Подходящие мягчители включают производные целлюлозы в количестве от примерно 0,2 до примерно 2,5%, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксиэти л целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза; желатин в количестве примерно 0,01%; полиолы в количестве от примерно 0,05 до примерно 1%, такие как глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80 и пропиленгликоль; поливиниловый спирт в количестве от примерно 0,1 до примерно 4%; повидон в количестве от примерно 0,1 до примерно 2%; и декстран 70 в количестве примерно 0,1% при использовании с другим полимерным мягчителем согласно настоящему описанию.

Суспензия может содержать один или более подщелачивающих агентов для регулирования рН. В настоящем описании «подщелачивающий агент» должен обозначать соединение, применяемое для обеспечения щелочной среды. Такие соединения включают, например, но не ограничиваясь ими, раствор аммиака, карбонат аммония, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и гидроксид натрия, и другие известные среднему специалисту в данной области техники подщелачивающие агенты.

Суспензия может содержать один или более подкисляющих агентов для регулирования рН. В настоящем описании «подкисляющий агент» должен обозначать соединение, применяемое для обеспечения кислой среды. Такие соединения включают, например, но не ограничиваясь ими, уксусную кислоту, аминокислоту, лимонную кислоту, азотную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфа-гидроксикислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту и азотную кислоту, и другие известные среднему специалисту в данной области техники подкисляющие агенты.

Суспензия может содержать один или более пеногасителей. В настоящем описании термин «пеногаситель» должен обозначать соединение или соединения, препятствующие пенообразованию или снижающие количество пены, образующейся на поверхности наполненной композиции. Подходящие пеногасители включают, например, но не ограничиваясь ими, диметикон, SIMETHICONE®, октоксинол и другие известные среднему специалисту в данной области техники пеногасители.

Суспензия может содержать один или более модификаторов вязкости, которые увеличивают или уменьшают вязкость суспензии. Подходящие модификаторы вязкости включают метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, маннит и поливинилпирролидон.

Суспензия может содержать один или более осмотических агентов, таких как агенты, применяемые для перитонеального диализа. Подходящие осмотические агенты включают икодекстрин (полимер глюкозы), хлорид натрия, хлорид калия, и соли, также применяемые в качестве буферных агентов.

В настоящем описании «фармацевтически приемлемыми солями» таксанов являются соли, с медицинской точки зрения подходящие для применения в контакте с тканями пациентов, нетоксичные, не вызывающие раздражения, аллергической реакции и подобных реакций, соответствующие разумному отношению польза/риск и эффективные для предполагаемого применения, а также цвиттер-ионные формы таксанов, при наличии таковых. Термин «соли» относится к относительно нетоксичным образованным добавлением неорганической или органической кислоты солям таксанов. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат, и подобные соли. Соли могут содержать катион щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные металлы, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные катионы (см., например, работу Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.)

В одном из вариантов реализации композиция содержит дозированную форму таксана в суспензии (т.е. вместе с фармацевтически приемлемым носителем и любыми другими компонентами), в дозировке, которую лечащий врач считает подходящей для предполагаемого применения. Можно применять любую подходящую дозированную форму; в различных неограничительных вариантах реализации дозированная форма подходит для обеспечения от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки. В различных других вариантах реализации дозированная форма подходит для обеспечения от примерно 0,01 мг/кг до примерно 45 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 40 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 35 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 25 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 15 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 5 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела в сутки. Суспензию можно вводить как есть или можно перед введением разбавлять разбавителем, например, раствором соли для инъекций, необязательно, включающим буферный агент и один или более других наполнителей. Например, объемное отношение суспензии к разбавителю может составлять 1:1-1:100 (об./об.) или другие подходящие отношения.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения опухоли, включающие введение субъекту с опухолью эффективного для лечения опухоли количества композиции или суспензии согласно любому варианту реализации или комбинации вариантов реализации настоящего изобретения. Авторы настоящего изобретения неожиданно смогли получить композиции, содержащие указанные частицы таксана, имеющие объемную плотность от примерно 0,050 г/см³ до примерно 0,15 г/см³, и/или удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м²/г, с использованием новых способов получения частиц согласно настоящему описанию. Как увеличенная удельная площадь поверхности, так и сниженная объемная плотность приводят к значительному увеличению скорости растворения частиц таксанов согласно настоящему изобретению по сравнению с необработанным или исходным материалом, и с измельченными таксановыми продуктами, использованными для сравнения. Это обеспечивает значительное усовершенствование для применения частиц таксанов согласно настоящему изобретению, например, для лечения опухолей.

В настоящем описании «опухоль» включает доброкачественные опухоли, предраковые опухоли, злокачественные опухоли без метастазов и злокачественные опухоли с метастазами.

Способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения опухоли, чувствительно к лечению таксанами, включая, но не ограничиваясь ими, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли легкого, опухоли мочевого пузыря, опухоли простаты, опухоли кости, опухоли желудка и опухоли поджелудочной железы. В одном из неограничивающих вариантов реализации опухоль расположена, полностью или частично, во внутрибрюшинной полости.

Субъект может представлять собой любого подходящего субъекта с опухолью, включая, но не ограничиваясь ими, людей, приматов, собак, кошек, лошадей, крупный рогатый скот и т.д.

В настоящем описании «лечить» или «лечение» обозначает осуществление одного или более из следующего: (а) снижение тяжести заболевания; (b) ограничение или предотвращение развития симптомов, характерных для заболевания (заболеваний), лечение которого проводят; (с) замедление усугубления симптомов, характерных для заболевания (заболеваний), лечение которого проводят; (d) ограничение или предотвращение рецидива заболевания (заболеваний) и пациентов, ранее страдавших указанным заболеванием (заболеваниями); и (е) ограничение или предотвращение возобновления симптомов у пациентов, ранее демонстрировавших симптомы указанного заболевания (заболеваний).

Количества, эффективные для указанных применений, зависят от различных факторов, включая, но не ограничиваясь ими, природу таксана (специфическая активность и т.д.), путь введения, стадия и тяжесть заболевания, масса тела и общее состояние здоровья субъекта, и мнение лечащего врача. Понятно, что фактически вводимое количество композиции суспензии согласно настоящему изобретению будет определять врач, с учетом вышеуказанных значимых обстоятельств. В одном из неограничивающих вариантов реализации эффективное количество составляет от примерно 0,01 мн/кг до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки.

Композиции можно вводить любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, легочный, внутрибрюшинный, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию или любую другую форму инъекции, как считает наиболее подходящим лечащий медицинский персонал, с учетом всех факторов для данного субъекта. В одном из вариантов реализации композицию или суспензию вводят внутрибрюшинным путем, например, если опухоль расположена в брюшной полости. В этом варианте реализации композицию или суспензию можно вводить, например, путем перфузии или в виде болюса в брюшную полость. В другом варианте реализации введение можно начинать после удаления из брюшной полости асцитной жидкости.

Период дозирования представляет собой промежуток времени, в течение которого вводят дозу частиц таксана в композиции или суспензии. Период дозирования может представлять собой один промежуток времени, в течение которого вводят всю дозу, или может быть разделен на два или более промежутков времени, в каждый из которых вводят часть дозы.

Период после дозирования представляет собой промежуток времени, начинающийся после завершения предыдущего периода дозирования и заканчивающийся после начала следующего периода дозирования. Продолжительность периода после дозирования может варьироваться в зависимости от клинической реакции субъекта на паклитаксел. Во время периода после дозирования суспензию не вводят. Период после дозирования может составлять по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 день, по меньшей мере 28 дней, по меньшей мере 35 дней, по меньшей мере 60 дней, или по меньшей мере 90 дней или более. Период после дозирования может являться постоянным для данного субъекта, или для субъекта можно применять два или более различных периода после дозирования.

Цикл дозирования включает период дозирования и период после дозирования. Следовательно, длительность цикла дозирования составляет сумму периода дозирования и периода после дозирования. Цикл дозирования может быть постоянным для данного субъекта или для субъекта можно применять два или более различных цикла дозирования.

В одном из вариантов реализации введение осуществляют более одного раза, причем каждое введение отстоит от другого на по меньшей мере 21 день.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения частиц соединения, включающие:

(a) введение (i) раствора, содержащего по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере одно растворенное вещество, содержащее данное соединение, во входную часть сопла, и (ii) сжатой текучей среды во входную часть сосуда, представляющую собой камеру, способную работать под давлением;

(b) пропускание раствора из отверстия сопла в камеру, способную работать под давлением с образованием выходящего потока атомизированных капель, причем отверстие сопла расположено на расстоянии от 2 мм до 20 мм от источника звуковой энергии, расположенного в указанном выходящем потоке, причем указанный источник звуковой энергии генерирует звуковую энергию с амплитудой от 10% до 100% во время пропускания раствора, и причем отверстие сопла имеет диаметр от 20 мкм до 125 мкм;

(c) приведение атомизированных капель в контакт со сжатой текучей средой для выведения растворителя из атомизированных капель с получением частиц соединения;

причем стадии (а), (b), и (с) осуществляют при сверхкритических для сжатой текучей среды температуре и давлении.

Способы согласно настоящему изобретению могут включать приведение раствора, содержащего растворитель, в контакт с по меньше мере одним рассматриваемым соединением (включая, но не ограничиваясь ими, активный фармацевтический компонент, такой как таксан), диспергированное в растворителе, со сжатой текучей средой, при сверхкритических условиях для сжатой текучей среды, чтобы вызвать обеднение растворителем и осаждение указанного соединения в виде очень маленьких частиц.

Способы согласно настоящему изобретению обеспечивают значительное усовершенствование по сравнению со способами, описанными в патентах США №№5833891; 5874029; 6113795; и 8778181 (полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки), благодаря применению сжатой текучей среды в комбинации с подходящими растворителями для воспроизводимого осаждения соединений в виде мелких частиц с узким распределением по размерам. Способы согласно настоящему изобретению позволяют получить частицы согласно настоящему изобретению со значительно улучшенными показателями объемной плотности, УПП и свойствами растворения, и благодаря этому значительно улучшенными терапевтическими эффектами. Указанные способы обеспечивают такое значительное усовершенствование, по меньшей мере частично, благодаря применению источника звуковой энергии снаружи сопла и указанному расстоянию от отверстия сопла, для обеспечения значительно усиленной звуковой энергии и усиленном разрушению потока растворитель-растворенное вещество на выходе из сопла, по сравнению со способами, описанными в патентах США №№5833891 и 5874029, в которых применяют сужающееся-расширяющееся сопло для создания звуковой энергии.

В одном из вариантов реализации способ дополнительно включает:

(d) приведение атомизированных капель, полученных на стадии (с), в контакт с антирастворителем, для дополнительного выведения растворителем частиц соединения, причем стадию (d) проводят при сверхкритических для антирастворителя температуре и давлении.

В способах согласно настоящему изобретению применяют источник звуковой энергии, расположенный непосредственно в выходящем потоке растворенного в растворителе вещества. Можно применять любой источник звуковой энергии, совместимый со способами согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, рупорный источник звука, акустический измеритель или вибрационную пластину. В различных вариантах реализации отверстие сопла расположено на расстоянии от примерно 2 мм до примерно 20 мм, от примерно 2 мм до примерно 18 мм, от примерно 2 мм до примерно 16 мм, от примерно 2 мм до примерно 14 мм, от примерно 2 мм до примерно 12 мм, от примерно 2 мм до примерно 10 мм, от примерно 2 мм до примерно 8 мм, от примерно 2 мм до примерно 6 мм, от примерно 2 мм до примерно 4 мм, от примерно 4 мм до примерно 20 мм, от примерно 4 мм до примерно 18 мм, от примерно 4 мм до примерно 16 мм, от примерно 4 мм до примерно 14 мм, от примерно 4 мм до примерно 12 мм, от примерно 4 мм до примерно 10 мм, от примерно 4 мм до примерно 8 мм, от примерно 4 мм до примерно 6 мм, от примерно 6 мм до примерно 20 мм, от примерно 6 мм до примерно 18 мм, от примерно 6 мм до примерно 16 мм, от примерно 6 мм до примерно 14 мм, от примерно 6 мм до примерно 12 мм, от примерно 6 мм до примерно 10 мм, от примерно 6 мм до примерно 8 мм, от примерно 8 мм до примерно 20 мм, от примерно 8 мм до примерно 18 мм, от примерно 8 мм до примерно 16 мм, от примерно 8 мм до примерно 14 мм, от примерно 8 мм до примерно 12 мм, от примерно 8 мм до примерно 10 мм, от примерно 10 мм до примерно 20 мм, от примерно 10 мм до примерно 18 мм, от примерно 10 мм до примерно 16 мм, от примерно 10 мм до примерно 14 мм, от примерно 10 мм до примерно 12 мм, от примерно 12 мм до примерно 20 мм, от примерно 12 мм до примерно 18 мм, от примерно 12 мм до примерно 16 мм, от примерно 12 мм до примерно 14 мм, от примерно 14 мм до примерно 20 мм, от примерно 14 мм до примерно 18 мм, от примерно 14 мм до примерно 16 мм, от примерно 16 мм до примерно 20 мм, от примерно 16 мм до примерно 18 мм, и от примерно 18 мм до примерно 20 мм, от источника звуковой энергии.

В других вариантах реализации, со ссылками на чертежи, как показано на Фигуре 3, сборка сопла 100 включает сосуд 102, включающий камеру 104, способную работать под давлением. Сосуд 102 включает дальний конец 106 и ближний конец 108. Сборка сопла 100, кроме того, включает ввод 110 камеры 104, способной работать под давлением, на ближнем конце 108 сосуда 102. Сборка сопла 100 дополнительно включает сопло 112, расположенное внутри камеры 104, способной работать под давлением. Как показано на Фигуре 3, сопло 112 включает вводную трубку 114, находящуюся в жидкостном соединении со вводом 110 камеры 104, способной работать под давлением. Кроме того, сопло 112 дополнительно включает выходное отверстие 116. Кроме того, как показано на Фигуре 3, сопло 112 выполнено с возможностью регулирования расстояния 118 между ближним концом 108 сосуда 102 и выходным отверстием 116 сопла 112. Как показано на Фигуре 3, сопло 112 также выполнено с возможностью изменения угла 120 между продольной осью сосуда 122 и продольной осью сопла 124. Кроме того, сборка сопла 100 включает выход 126 из камеры 104, способной работать под давлением, на дальнем конце 106 сосуда 102.

Сборка сопла 100 может дополнительно включать первый резервуар 128 и второй резервуар 130. Первый резервуар 128 может включать источник растворителя, в то время как второй резервуар 130 может включать источник антирастворителя. Ввод 110 камеры 104, способной работать под давлением, может находиться в жидкостном соединении с первым резервуаром 128, а второй ввод 132 камеры 104, способной работать под давлением, может находиться в жидкостном соединении со вторым резервуаром 130. В одном из примеров первый резервуар 128 находится в жидкостном соединении с вводной трубкой 114 сопла 112, так что растворитель попадает в камеру 104, способную работать под давлением, через сопло 112. Также возможны другие примеры.

Выходное отверстие 116 сопла 112 может включать множество гребней для создания завихрения в сопле 112, так что растворитель выходит из сопла 112 в виде турбулентного потока. В другом примере сопло 112 может включать пористую пластину внутри сопла 112, так что растворитель выходит из сопла 112 в виде турбулентного потока. В другом примере выходное отверстие 116 сопла 112 может иметь малый диаметр (как подробнее обсуждается ниже), так что растворитель выходит из сопла 112 в виде турбулентного потока. Эти различные варианты реализации, создающие турбулентный поток, могут способствовать смешиванию растворителя с антирастворителем в камере 104, способной работать под давлением. Кроме того, вводная трубка 114 сопла 112 может иметь внутренний диаметр от примерно 1,5875 мм до примерно 6,35 мм.

В одном из примеров пользователь может вручную регулировать как угол сопла 112, так и вертикальное положение сопла 112. Например, сопло 112 может быть расположено на вертикальной опоре, которую можно регулировать для изменения расстояния 118 между ближним концом 108 сосуда 102 и выходным отверстием 116 сопла 112. Кроме того, сопло 112 можно вручную поворачивать для регулирования угла 120 между продольной осью сосуда 122 и продольной осью сопла 124.

В другом примере сборка сопла 100 может включать двигатель, связанный с соплом 112. В различных примерах двигатель может быть выполнен с возможностью изменения расстояния 118 между ближним концом 108 сосуда 102 и выходным отверстием 116 сопла 112, и/или изменения угла 120 между продольной осью сосуда 122 и продольной осью сопла 124. Такой двигатель может представлять собой электромотор, работающий на электроэнергии, или двигатель, который приводится в действие при помощи различных источников энергии, таких как газовое топливо или солнечная энергия. Двигатель может быть напрямую или опосредованно связан с соплом 112 таким образом, чтобы при включении двигателя расстояние 118 между ближним концом 108 сосуда 102 и выходным отверстием 116 сопла 112 увеличивалось или уменьшалось в зависимости от направления вращения двигателя. Двигатель может быть соединен с рядом шестеренок, которые регулируют расстояние 118 между ближним концом 108 сосуда 102 и выходным отверстием 116 сопла 112 и/или регулируют угол между продольной осью сосуда 122 и продольной осью сопла 124, или двигатель может быть соединен с талевой системой, которая регулирует расстояние 118 между ближним концом 108 сосуда 102 и выходным отверстием 116 сопла 112 и/или регулирует угол между продольной осью сосуда 122 и продольной осью сопла 124. Также возможны другие конфигурации.

В другом примере сборка сопла 112 может включать привод, соединенный с соплом 112, причем привод изменяет расстояние 118 между ближним концом 108 сосуда 120 и выходным отверстием 116 сопла 112 и/или изменяет угол 120 между продольной осью сосуда 122 и продольной осью сопла 124. Такой привод может представлять собой электромеханической привод, включающий электромотор, превращающий вращательное движение электромотора в линейное перемещение посредством рычажной системы. Также возможны другие приводы, например, такие как гидравлические приводы, пневматические приводы, пьезоэлектрические приводы, линейные моторы или телескопические линейные приводы.

В одном из примеров, как показано на Фигурах 3 и 4, сборка сопла включает источник звуковой энергии 134, расположенный рядом с выходным отверстием 116 сопла 112. В одном из примеров источник звуковой энергии 134 может включать звуковой зонд, вытягивающийся в камеру, способную работать под давлением 104. В другом примере источник звуковой энергии 134 может включать звуковую поверхность, расположенную в камере, способной работать под давлением 104. Звуковые волны от источника звуковой энергии 134 вызывают вибрацию жидкостей в камере, способной работать под давлением 104, таким образом улучшая перемешивание растворов растворителя и антирастворителя для образования частиц в камере, способной работать под давлением 104. В одном из примеров источник звуковой энергии 134 расположен под углом 45 градусов по отношению к продольной оси сопла 124. Также возможны другие углы. В одном из примеров источник звуковой энергии 134 может быть выполнен с возможностью регулирования для изменения расстояния между выходным отверстием 116 сопла 112 и источником звуковой энергии 134. Кроме того, источник звуковой энергии 134 может быть выполнен с возможностью регулировки для изменения угла между источником звуковой энергии 134 и продольной осью сопла 124.

Можно применять любой подходящий источник звуковой энергии, совместимый со способами согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, рупорный источник звука, акустический измеритель или вибрационную пластину. В различных других вариантах реализации источник звуковой энергии создает звуковую энергию с амплитудой от 1% до 100% от общей мощности, которую можно генерировать с применением источника звуковой энергии. С учетом вышеизложенного, специалист в данной области техники может подобрать подходящий источник звуковой энергии, с требуемой общей выходной мощностью. В одном из вариантов реализации указанный источник звуковой энергии имеет общую выходную мощность от примерно 500 до примерно 900 ватт; в других вариантах реализации, от примерно 600 до примерно 800 ватт, примерно 650 - 750 ватт или примерно 700 ватт.

В различных других вариантах реализации источник звуковой энергии обеспечивает звуковую энергию с выходной мощностью от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100%, от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 90% до примерно 100%, от примерно 1% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 80% до примерно 90%, от примерно 1% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 70% до примерно 80%, от примерно 1% до примерно 70%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 50% до примерно 70%, от примерно 60% до примерно 70%, от примерно 1% до примерно 60%, от примерно 5% до примерно 60%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 20% до примерно 60%, от примерно 30% до примерно 60%, от примерно 40% до примерно 60%, от примерно 50% до примерно 60%, от примерно 1% до примерно 50%, от примерно 5% до примерно 50%, от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 20% до примерно 50%, от примерно 30% до примерно 50%, от примерно 40% до примерно 50%, от примерно 1% до примерно 40%, от примерно 5% до примерно 40%, от примерно 10% до примерно 40%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 40%, от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 5% до примерно 30%, от примерно 10% до примерно 30%, от примерно 20% до примерно 30%, от примерно 1% до примерно 20%, от примерно 5% до примерно 20%, от примерно 10% до примерно 20%, примерно 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или примерно 100% относительно общей мощности, которую можно генерировать при помощи источника звуковой энергии. В различных других вариантах реализации источник звуковой энергии обеспечивает звуковую энергию мощностью примерно 1%-80%, 20%-80%, 30%-70%, 40%-60% или примерно 60% относительно общей мощности, которую можно генерировать при помощи источника звуковой энергии. С учетом вышеизложенного, специалист в данной области техники может определить подходящую частоту источника звуковой энергии. В одном из вариантов реализации частота звуковой энергии составляет от примерно 18 до примерно 22 кГц. В различных других вариантах реализации частота звуковой энергии составляет от примерно 19 до примерно 21 кГц, от примерно 19,5 до примерно 20,5, или примерно 20 кГц.

В различных других вариантах реализации диаметр отверстия сопла составляет от примерно 20 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 80 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 70 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 60 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 50 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 40 мкм, от примерно 20 мкм до примерно 30 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 80 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 70 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 60 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 50 мкм, от примерно 30 мкм до примерно 40 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 80 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 70 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 60 мкм, от примерно 40 мкм до примерно 50 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 80 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 70 мкм, от примерно 50 мкм до примерно 60 мкм, от примерно 60 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 60 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 60 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 60 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 60 мкм до примерно 80 мкм, от примерно 60 мкм до примерно 70 мкм, от примерно 70 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 70 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 70 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 70 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 70 мкм до примерно 80 мкм, от примерно 80 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 80 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 80 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 80 мкм до примерно 90 мкм, от примерно 90 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 90 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 90 мкм до примерно 100 мкм, от примерно 100 мкм до примерно 125 мкм, от примерно 100 мкм до примерно 115 мкм, от примерно 115 мкм до примерно 125 мкм, примерно 20 мкм, 30 мкм, 40 мкм, 50 мкм, 60 мкм, 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм, 100 мкм, 115 мкм или примерно 120 мкм. Сопло является инертным как для растворителя, так и для сжатой текучей среды, применяемых в способах согласно настоящему изобретению.

В других примерах система может включать множество сопел, причем каждое сопло расположено под другим углом между продольной осью сосуда и продольной осью сопла, и/или на другом расстоянии между отверстием сопла и источником звуковой энергии. Конкретное сопло из множества сопел может быть выбрано для данной серии производства с целью получения определенного типа частиц, имеющих заданную УПП.

Можно применять любые подходящие растворитель и растворенное вещество; примеры таких растворенных веществ и растворителей описаны в патентах США №№5833891 и 5874029. В одном неограничительном варианте реализации растворенное вещество/соединение содержит таксан, включая таксаны, рассмотренные в настоящем описании. В различных неограничительных вариантах реализации растворитель может содержать ацетон, этанол, метанол, дихлорметан, этилацетат, хлороформ, ацетонитрил и подходящие комбинации указанных растворителей. В одном из вариантов реализации растворенное вещество/соединение представляет собой паклитаксел и растворитель представляет собой ацетон. В другом варианте реализации растворенное вещество/соединение представляет собой доцетаксел и растворитель представляет собой этанол. Растворители должны составлять по меньшей мере примерно 80%, 85% или 90% относительно общей массы раствора.

Сжатая текучая среда способна образовывать сверхкритическую текучую среду в применяемых условиях, и растворенное вещество, образующее частицы, плохо растворимо или нерастворимо в сжатой текучей среде. Как известно специалистам в данной области техники, сверхкритическая текучая среда представляет собой любое вещество при температуре и давлении выше критической точки, когда не существуют отдельные фазы жидкости и газа. Стадии (а), (b) и (с) способов согласно настоящему изобретению проводят при сверхкритических температуре и давлении для сжатой текучей среды, так что сжатая текучая среда в ходе указанных стадий обработки присутствует в виде сверхкритической текучей среды.

Сжата текучая среда может служить растворителем и может применяться для удаления нежелательных компонентов из частиц. В способах согласно настоящему изобретению можно применять любую подходящую сжатую текучую среду; примеры таких сжатых текучих сред описаны в патентах США №№5833891 и 5874029. В одном неограничительном варианте реализации подходящие образующие сверхкритическую текучую среду сжатые текучие среды и/или антирастворители могут включать диоксид углерода, этан, пропан, бутан, изобутан, оксид одновалентного азота, ксенон, гексафторид серы и трифторметан. Антирастворитель, указанный на стадии (d) для обеспечения дополнительного обеднения растворителем, представляет собой сжатую текучую среду, как указано выше, и может представлять собой ту же самую сжатую текучую среду, которую применяли на стадиях (а-с), или отличаться. В одном из вариантов реализации антирастворитель, применяемый на стадии (d), такой же, что и сжатая текучая среда, применяемая на стадиях (а-с). В предпочтительном варианте реализации как сжатая текучая среда, так и антирастворитель представляют собой сверхкритический диоксид углерода.

Во всех случаях сжатая текучая среда и антирастворитель должны являться по существу смешиваемыми с растворителем, в то время как осаждаемое соединение должно быть по существу нерастворимым в сжатой текучей среде, т.е. соединение, в выбранных условиях приведения растворителя в контакт со сжатой текучей средой, не должно растворяться более чем примерно 5% по массе в сжатой текучей среде или антирастворителе, и предпочтительно, является по существу полностью нерастворимым.

Сверхкритические условия, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, обычно составляют от примерно IX до примерно 1,4Х, или от примерно IX до примерно 1,2Х от критической температуры сжатой текучей среды, и от примерно IX до примерно 7Х, или от примерно IX до примерно 2Х, от сверхкритического давления сжатой текучей среды.

Специалист в данной области техники способен определить критическую температуру и давление для данной сжатой текучей среды или антирастворителя. В одном из вариантов реализации как сжатая текучая среда, так и антирастворитель представляют собой сверхкритический диоксид углерода, и критическая температура составляет по меньшей мере 31,1°С и до примерно 60°С, и критическое давление составляет по меньшей мере 1071 psi и до примерно 1800 psi. В другом варианте реализации как сжатая текучая среда, так и антирастворитель представляют собой сверхкритический диоксид углерода, и критическая температура составляет по меньшей мере 35°С и до примерно 55°С, и критическое давление составляет по меньшей мере 1070 psi и до примерно 1500 psi. Специалисту в данной области техники понятно, что конкретные сверхкритические температура и давление могут отличаться на различных стадиях обработки.

Для целей настоящего изобретения можно применять любые подходящие камеры, способные работать под давлением, включая, но не ограничиваясь ими, камеры, описанные в патентах США №№5833891 и 5874029. Аналогичным образом, стадии приведения атомизированных капель в контакт со сжатой текучей средой для выведения растворителя из капель; и приведения капель в контакт с антирастворителем для дальнейшего выведения растворителя из капель с получением частиц соединения, можно осуществлять при любых подходящих условиях, включая, но не ограничиваясь ими, условия, описанные в патентах США №№5833891 и 5874029.

Расход можно устанавливать настолько высокий, насколько это возможно, для оптимизации выхода, но ниже ограничений по давлению для оборудования, включая отверстие сопла. В одном из вариантов реализации расход раствора при прохождении через сопло составляет от примерно 0,5 мл/мин до примерно 30 мл/мин. В различных других вариантах реализации расход составляет /от примерно 0,5 мл/мин до примерно 25 мл/мин, от примерно 0,5 мл/мин до примерно 20 мл/мин, от примерно 0,5 мл/мин до примерно 15 мл/мин, от примерно 0,5 мл/мин до примерно 10 мл/мин, от примерно 0,5 мл/мин до примерно 4 мл/мин, от примерно 1 мл/мин до примерно 30 мл/мин, от примерно 1 мл/мин до примерно 25 мл/мин, от примерно 1 мл/мин до примерно 20 мл/мин, от примерно 1 мл/мин до примерно 15 мл/мин, от примерно 1 мл/мин до примерно 10 мл/мин, от примерно 2 мл/мин до примерно 30 мл/мин, от примерно 2 мл/мин до примерно 25 мл/мин, от примерно 2 мл/мин до примерно 25 мл/мин, от примерно 2 мл/мин до примерно 20 мл/мин, от примерно 2 мл/мин до примерно 15 мл/мин или от примерно 2 мл/мин до примерно 10 мл/мин. Раствор лекарственного средства при указанном расходе может иметь любую подходящую концентрацию, такую как примерно 1 мг/мл и примерно 80 мг/мл.

В одном из вариантов реализации способы дополнительно включают получение множества частиц из выхода камеры, способной работать под давлением; и сбор указанного множества частиц в устройство для сбора.

В таком варианте реализации, со ссылками на чертежи, как показано на Фигуре 5, настоящее изобретение включает устройство для сбора, содержащее сосуд 202, включающий камеру 204. Сосуд 202 включает дальний конец 206 и ближний конец 208. Внешний диаметр сосуда 202 может варьироваться от примерно 152,4 мм до примерно 914,4 мм. Устройство для сбора 200 дополнительно включает вход 210, тянущийся от ближнего конца 208 сосуда 202. Вход 210 находится в жидкостной коммуникации с камерой 204. Вход 210 может иметь внешний диаметр в диапазоне от примерно 12,7 мм до примерно 101,6 мм. Кроме того, устройство для сбора 200 включает выход 212, тянущийся от ближнего конца 208 сосуда 202. Как показано на Фигурах 7 и 8, выход 212 находится в жидкостной коммуникации с камерой 204, и выход 212 включает пористый материал 214, расположенный между камерой 204 и выходом 212. Внешний диаметр выхода может варьироваться от примерно 12,7 мм до примерно 50,8 мм.

Как показано на Фигурах 5-9, устройство для сбора 200 может дополнительно включать трубку для отбора проб 216, имеющую дальний конец 218 и ближний конец 220. Внешний диаметр трубки для отбора проб 216 может варьироваться от примерно 6,35 мм до примерно 25,4 мм. Как показано на Фигурах 7 и 8, ближний конец 220 трубки для отбора проб 216 тянется от ближнего конца 208 сосуда 202, и дальний конец трубки для отбора проб 216 тянется в камеру 204. Трубка для отбора проб 216 может быть выполнена с возможностью удаления небольшой пробы частиц из камеры 204 во время технологического цикла, в котором образуются дополнительные частицы. В частности, трубка для отбора проб 216 может включать пробоотборник, выполненный с возможностью удаления небольшой пробы частиц без открытия камеры 204 или удаления трубки для отбора проб 216 из остальной части устройства для сбора 200 во время переработки. Это обеспечивает оператору возможность испытать небольшую пробу частиц, чтобы гарантировать, что продукт соответствует техническим условиям, во врем проведения способа. Например, можно анализировать размер частиц или остаточное содержание растворителя в этой пробе. Если измеренные значения не соответствуют желаемым техническим условиям, можно соответствующим образом отрегулировать рабочие параметры способа получения частиц, чтобы скорректировать ситуацию до получения целой партии продукта с неудовлетворительными характеристиками.

Пористый материал 214, расположенный между камерой 204 и выходом 212, может принимать ряд форм. В одном примере, пористый материал 214 выбран из группы, состоящей из стеклянного фильтра, сетки, ткани. В одном конкретном примере пористый материал 214 может содержать фильтр высокоэффективной задержки частиц (НЕРА). Пример фильтра НЕРА может включать мат из беспорядочно расположенных волокон, состоящих из стекловолокна и имеющих диаметр от примерно 0,5 микрометра до примерно 2,0 микрометра. В другом примере пористый материал 214 включает спеченный фильтр, имеющий дальний конец 222 и ближний конец 224. в данном примере ближний конец 224 спеченного фильтра тянется от ближнего конца 208 сосуда 202 и связан с выходом 212, и дальний конец 222 спеченного фильтра тянется в камеру 204. Такой спеченный фильтр может включать, например, картридж фильтра из пористой нержавеющей стали. Также можно применять другие пористые материалы.

Вход 210 может включать связывающий механизм, соединяющий выход системы фильтрации частиц с входом 210. В одном примере, связывающий механизм включает один или более элементов сантехнической арматуры. В другом примере связывающий механизм включает резьбовое соединение между выходом системы фильтрации частиц и входом 210. В другом примере связывающий механизм содержит один или более элементов прессуемой арматуры. Также возможны другие примеры связывающих механизмов.

Кроме того, как показано на Фигуре 9, устройство для сбора 200 может включать вставку для сбора 226, расположенную внутри камеры 204 сосуда 202, и опорную раму 228, расположенную между внутренней стенкой 230 камеры 204 и вставкой для сбора 226. Вставка для сбора 226 может представлять собой, например, пластиковый мешок. Как показано на Фигуре 10, опорная рама 228 может включать дальнее кольцо 232, ближнее кольцо 234, одну или более опорных ног 236, соединяющих дальнее кольцо 232 с ближним кольцом 234, и корзину, расположенную рядом с ближним кольцом 234. в одном примере корзина 238 может включать неопреновую корзину. Сосуд 202 может включать съемную крышку 240, которую можно убирать для доступа к вставке для сбора 226 по окончании сбора частиц. В таком примере вставка для сбора 226 может быть расположена в камере 204 сосуда 202 так, чтобы верхний край вставки для сбора 226 был обернут вокруг верха опорной рамы 228 и закреплен между корзиной 238 и съемной крышкой 240, когда крышка находится в закрытом положении. Также возможные другие расположения.

В одном конкретном примере способа готовили раствор 65 мг/мл паклитаксела в ацетоне. Сопло и звуковой зонд располагались в камере, способной работать под давлением, на расстоянии примерно 8 мм. Сетчатый фильтр из нержавеющей стали с отверстиями примерно 100 нм присоединяли к камере, способной работать под давлением, для сбора осажденных наночастиц. Сверхкритический диоксид углерода помещали в камеру, способную работать под давлением, производственного оборудования и приводили к условиям приблизительно 1200 psi (8,27 МПа) при температуре примерно 37°С и расходе 18 кг в час. Звуковой зонд настраивали на амплитуду, составляющую примерно 60% от максимальной выходной мощности, при частоте 20 кГц. Раствор ацетона, содержащий паклитаксел, прокачивали через сопло с расходом примерно 2 мл/мин в течение приблизительно 60 минут. Затем собирали осажденные агломераты и частицы паклитаксела из сверхкритического диоксида углерода при прокачивании смеси через сетчатый фильтр из нержавеющей стали. Фильтр, содержащий наночастицы паклитаксела, открывали и собирали с фильтра полученный продукт.

В одном конкретном примере способа готовили раствор 79,32 мг/мл доцетаксела в этаноле. Сопло и звуковой зонд располагались в камере, способной работать под давлением, на расстоянии примерно 9 мм. Сетчатый фильтр из нержавеющей стали с отверстиями примерно 100 нм присоединяли к камере, способной работать под давлением, для сбора осажденных наночастиц доцетаксела. Сверхкритический диоксид углерода помещали в камеру, способную работать под давлением, производственного оборудования и приводили к условиям приблизительно 1200 psi (8,27 МПа) при температуре примерно 38°С и расходе 63 сл/мин (стандартных литров в минуту). Звуковой зонд настраивали на амплитуду, составляющую примерно 60% от максимальной выходной мощности, при частоте 20 кГц. Раствор этанола, содержащий доцетаксел, прокачивали через сопло с расходом примерно 2 мл/мин в течение приблизительно 95 минут, до израсходования раствора лекарственного средства. Затем собирали осажденные агломераты и частицы доцетаксела из сверхкритического диоксида углерода при прокачивании смеси через сетчатый фильтр из нержавеющей стали. Фильтр, содержащий наночастицы доцетаксела, открывали и собирали с фильтра полученный продукт.

Кроме того, вышеописанная система может составлять часть более крупной системы получения частиц. Такая система получения частиц может включать одну или более сборок сопел, как описано выше, источник звуковой энергии, расположенный вблизи отверстия каждого из сопел, одну или более систем фильтрования частиц, в соединении с одной или более сборками сопел, и одно или более устройств для сбора частиц, в соединении с одной или более системами фильтрования частиц. В одном из примеров одна или более систем фильтрования частиц включает двойную систему фильтрования частиц, включающую по меньшей мере одну систему улавливающих фильтров высокого давления и по меньшей мере одну систему фильтров для сбора низкого давления, расположенных последовательно ниже по технологической линии отношению к улавливающему фильтру. В таком примере система получения частиц может включать по меньшей мере два улавливающих частицы фильтра, два фильтра для сбора частиц и два устройства для сбора.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены частицы соединения, полученные по способу согласно любому из вариантов реализации или комбинации вариантов реализации настоящего изобретения.

Примеры

Материалы и способы

Исходный паклитаксел и доцетаксел покупали у Phyton Biotech (British Columbia, Canada), номер партии FP2-15004 и DT7-14025, соответственно. Оба они имели форму сырь. Измельчение обоих лекарственных средств проводили на мельнице Deco-PBM-V-0.41 (Deco). Условия измельчения для обоих соединений были следующие:

размер шарика = 5 мм

об./мин = 600

время обработки = 60 мин

комнатная температура

Получение частиц паклитаксела

Готовили раствор 65 мг/мл паклитаксела в ацетоне. Распылительное сопло ВЕТЕ MicroWhirl® (BETE Fog Nozzle, Inc.) и звуковой зонд (Qsonica, номер модели Q700) располагали в кристаллизационной камере на расстоянии примерно 8 мм. Сетчатый фильтр из нержавеющей стали с отверстиями примерно 100 нм присоединяли к кристаллизационной камере для сбора осажденных наночастиц паклитаксела. Сверхкритический диоксид углерода помещали в кристаллизационную камеру производственного оборудования и приводили к условиям приблизительно 1200 psi (8,27 Мпа) при температуре примерно 38°С и расходе 24 кг в час. Звуковой зонд настраивали на амплитуду, составляющую примерно 60% от максимальной выходной мощности, при частоте 20 кГц. Раствор ацетона, содержащий паклитаксел, прокачивали через сопло с расходом примерно 4,5 мл/мин в течение приблизительно 36 часов. Полученные наночастицы паклитаксела имели средневзвешенный средний размер частиц 0,81 мкм, со средним стандартным отклонением 0,74 мкм для трех отдельных партий.

Получение частиц доцетаксела

Готовили раствор 79,32 мг/мл доцетаксела в этаноле. Распылительное сопло и звуковой зонд размещали в камере, способной работать под давлением, на расстоянии примерно 9 мм. Сетчатый фильтр из нержавеющей стали с отверстиями примерно 100 нм присоединяли к камере, способной работать под давлением, для сбора осажденных наночастиц доцетаксела. Сверхкритический диоксид углерода помещали в кристаллизационную камеру производственного оборудования и приводили к условиям приблизительно 1200 psi (8,27 Мпа) при температуре примерно 38°С и расходе 68 сл/мин. Звуковой зонд настраивали на амплитуду, составляющую примерно 60% от максимальной выходной мощности, при частоте 20 кГц. Раствор этанола, содержащий доцетаксел, прокачивали через сопло с расходом примерно 2 мл/мин в течение приблизительно 95 минут. Затем собирали осажденные агломераты и частицы доцетаксела из сверхкритического диоксида углерода при прокачивании смеси через сетчатый фильтр из нержавеющей стали. Фильтр, содержащий наночастицы доцетаксела, открывали и собирали с фильтра полученный продукт.

Полученные наночастицы доцетаксела имели средневзвешенный средний размер частиц 0,82 мкм, со средним стандартным отклонением 0,66 мкм для трех отдельных партий в этаноле.

Анализ размера частиц

Размер частиц анализировали двум способами - по автоблокировке и лазерной дифракции. Для способа светоблокировки применяли систему анализа размера частиц AccuSizer 780 SIS, а для способа лазерной дифракции - систему Shimadzu SALD-7101. Наночастицы паклитаксела анализировали с использованием раствора 0,10% (масс./об.) додецилсульфата натрия (ДСН) в воде в качестве диспергатора. Наночастицы доцетаксела анализировали с использованием изопара G в качестве диспергатора.

Готовили суспензии паклитаксела, добавляя приблизительно 7 мл профильтрованного диспергатора в стеклянный флакон, содержащий приблизительно 4 мг частиц паклитаксела. Флаконы встряхивали в течение приблизительно 10 секунд, а затем облучали в ультразвуковой ванне в течение приблизительно 1 минуты. Если образец уже был суспендирован, получали раствор 1:1 суспензии паклитаксела в 0,1% растворе ДСН, встряхивали 10 секунд и облучали в ультразвуковой ванне в течение 1 минуты.

Готовили суспензии доцетаксела, добавляя приблизительно 7 мл профильтрованного диспергатора в пластиковый флакон, содержащий приблизительно 4 мг частиц доцетаксела. Флаконы встряхивали в течение приблизительно 10 секунд, а затем облучали в ультразвуковой ванне в течение приблизительно 2 минут. Эти суспензии применяли для анализа способом лазерной дифракции. Неиспользованные суспензии выливали в пластиковую бутылку объемом 125 мл без частиц, которую затем заполняли примерно 100 мл профильтрованного диспергатора. Суспензию встряхивали в течение приблизительно 10 секунд, а затем облучали в ультразвуковой ванне в течение приблизительно 2 минуты. Эту разбавленную суспензию применяли для анализа способом светоблокировки.

Перед анализом частиц на AccuSizer 780 SIS проводили холостые испытания. Новую не содержащую частиц пластиковую бутылку заполняли холостым раствором суспензии, путем перекачивания из резервуара при помощи перистальтического насоса, через фильтр Millipore 0,22 мкм в бутылку. Проводили фоновый анализ, чтобы убедиться, что число частиц на мл было менее 100 частиц/мл. Небольшое количество суспензии паклитаксела, 5-100 мкл, в зависимости от концентрации раствора, переносили при помощи пипетки в пластиковую бутылку вместо фонового испытания, заполняли бутылку ~100 мл диспергатора и начинали анализ. Вели подсчет частиц и добавляли раствор паклитаксела для достижения и/или поддержания 6000-8000 частиц/мл в ходе всего анализа. После завершения анализа отбрасывали данные фона и любые измерения с числом частиц менее четырех.

Для анализа частиц на SALD-7101 с использованием ячейки периодического действия, начинали анализ с выбора режима ручного измерения. Устанавливали показатель преломления в диапазоне от 1,5 до 1,7. Ячейку периодического действия заполняли профильтрованным диспергатором чуть выше выгравированной отметки. Начинали холостое измерение. Небольшое количество суспензии API (паклитаксел или доцетаксел) переносили при помощи пипетки, в общем случае < 1 мл, в зависимости от концентрации раствора, до 100 мкл, в ячейку периодического действия, для получения приемлемого поглощения между 0,15 и 0,2 единицы поглощения. Проводили измерения и выбирали полученный график с наивысшим уровнем достоверности; фон учитывали автоматически.

Анализ БЭТ

Известную массу в диапазоне от 200 до 300 мг анализируемого образца помещали в пробирку объемом 30 мл. Затем пробирку помещали в прибор SORPTOMETER® производства компании Porous Materials Inc., модель ВЕТ-202А. Проводили автоматизированное испытание с применением пакета программного обеспечения BETWIN® и рассчитывали площадь поверхности для каждого образца.

Анализ объемной плотности

Препараты частиц паклитаксела или доцетаксела помещали во взвешенный градуированный цилиндр объемом 10 мл через взвешенную пластиковую воронку, при комнатной температуре. Измеряли массу лекарственного средства с точностью до 0,1 мг, определяли объем с точностью до 0,1 мл и рассчитывали плотность.

Изучение растворения

Паклитаксел

Приблизительно 50 мг материала (т.е. исходного паклитаксела, измельченного паклитаксела или частиц паклитаксела) наносили в виде покрытия на приблизительно 1,5 грамм стеклянных бусин, путем вращения материала и бусин в сосуде в течение приблизительно 1 часа. Бусины переносили в сетчатый контейнер из нержавеющей стали и помещали на баню для растворения, содержащую среду метанол/вода 50/50 (об./об.) при 37°С, рН 7, и устройство USP Apparatus II (лопастная мешалка), действующее при 75 об/мин. Через 10, 20, 30, 60 и 90 минут отбирали аликвоту 5 мл, фильтровали через 0,22 мкм фильтр и анализировали на УФ/вид. спектрофотометре на длине волны 227 нм. Значения показателя поглощения образцов сравнивали со значениями для стандартных растворов, приготовленных на среде для растворения, для определения количества растворенного материала.

Доцетаксел

Приблизительно 50 мг материала (т.е. исходного доцетаксела, измельченного доцетаксела или частиц доцетаксела) помещали непосредственно на баню для растворения, содержащую среду метанол/вода 15/85 (об./об.) при 37°С, рН 7, и устройство USP Apparatus II (лопастная мешалка), действующее при 75 об/мин. Через 5, 15, 30, 60, 120 и 225 минут отбирали аликвоту 5 мл, фильтровали через 0,22 мкм фильтр и анализировали на УФ/вид. спектрофотометре на длине волны 232 нм. Значения показателя поглощения образцов сравнивали со значениями для стандартных растворов, приготовленных на среде для растворения, для определения количества растворенного материала.

Результаты

Площадь поверхности по БЭТ для образцов, полученных по вышеуказанным протоколам и их вариантам (т.е. модифицированные сопла, фильтры, источники звуковой энергии, расходы и т.д.) варьировалась от 22 до 39 м²/г. На Фигуре 1 показан пример частиц, полученных по способам согласно настоящему изобретению. Для сравнения, площадь поверхности по БЭТ исходного паклитаксела составляла 7,25 м²/г (Фигура 2), в то время как для частиц паклитаксела, полученных способами, описанными в патентах США №№5833891 и 5874029 варьировалась от 11,3 до 15,58 м²/г. Примеры размеров частиц, полученных по способам согласно настоящему изобретению, показаны в Таблице 1.

Сравнительные исследования объемной плотности, УПП и скоростей растворения (проведенные как описано выше) для исходного лекарственного средства, измельченного лекарственного средства и частиц лекарственного средства, полученных по способам согласно настоящему изобретению, представлены в Таблицах 2 и 3 ниже. Полный ход растворения во времени для материалов паклитаксела и доцетаксела представлен в Таблицах 4 и 5, соответственно.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы, содержащие по меньшей мере 95 масс. % таксана, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела, или их фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП), измеренную методом Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ), от 18 м²/г до 40 м²/г и среднюю объемную плотность от 0,050 г/см³ до 0,12 г/см³ и указанные частицы доцетаксела имеют УПП, измеренную методом БЭТ, от 18 м²/г до 50 м²/г и среднюю объемную плотность от 0,050 г/см³ до 0,12 г/см³, где средняя объемная плотность представляет собой массу всех частиц, деленную на общий объем, занимаемый этими частицами.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и в которой частицы паклитаксела имеют среднюю объемную плотность от 0,060 г/см³ до 0,11 г/см³.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и в которой указанные частицы паклитаксела имеют УПП от 25 м²/г до 40 м²/г, от 30 м²/г до 40 м²/г или от 35 м²/г до 40 м²/г.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2, 3, в которой по меньшей мере 40 % (масс./масс.) паклитаксела растворяется в течение 30 минут или менее в растворе 50 % метанола/50 % воды (об./об.) при 37 °С и pH 7,0 в устройстве USP II с лопастной мешалкой при 75 об/мин.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и в которой частицы доцетаксела имеют УПП от 43 м²/г до 46 м²/г.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой частицы доцетаксела имеют среднюю объемную плотность от 0,06 г/см³ до 0,1 г/см³.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5, 6, в которой по меньшей мере 20 % (масс./масс.) доцетаксела растворяется в течение 30 мин или менее в растворе 15 % метанола/85 % воды (об./об.) при 37 °С и pH 7,0 в устройстве USP II с лопастной мешалкой при 75 об/мин.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, в которой указанные частицы имеют средний размер от 0,4 мкм до 1,2 мкм или от 0,6 мкм до 1,0 мкм.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, в которой

(i) указанные частицы не имеют покрытия и не содержат полимера, белка, полиэтоксилированного касторового масла и глицеридов полиэтиленгликоля, состоящих из моно-, ди- и триглицеридов, и моно- и ди- сложных эфиров полиэтиленгликоля, и/или

(ii) композиция приготовлена в виде суспензии и/или

(iii) композиция дополнительно содержит один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из полисорбата, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, маннита и гидроксипропилметилцеллюлозы.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, в которой частицы содержат по меньшей мере 98 масс. %, 99 масс. % или 100 масс. % паклитаксела, доцетаксела, или их фармацевтически приемлемой соли.

11. Применение композиции по любому из пп. 1-10 для лечения опухоли.

12. Применение по п. 11, в котором указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли легкого, опухоли мочевого пузыря, опухоли простаты, опухоли кости, опухоли желудка и опухоли поджелудочной железы.

13. Способ получения частиц, содержащих по меньшей мере 95 масс. % таксана, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела, или их фармацевтически приемлемой соли, как содержатся в композиции по любому из пп. 1-10, включающий:

(a) введение (i) раствора, содержащего по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере одно растворенное вещество, содержащее паклитаксел или доцетаксел, или их фармацевтически приемлемую соль, во входную часть сопла, и (ii) сжатой текучей среды во входную часть сосуда, представляющего собой камеру, способную работать под давлением;

(b) пропускание раствора из отверстия сопла в камеру, способную работать под давлением, с образованием выходящего потока атомизированных капель, причем отверстие сопла расположено на расстоянии от 4 мм до 20 мм от источника звуковой энергии, расположенного в указанном выходящем потоке, причем указанный источник звуковой энергии генерирует звуковую энергию с амплитудой от 10 % до 60 % во время пропускания раствора, и причем отверстие сопла имеет диаметр от 20 мкм до 125 мкм;

(c) приведение атомизированных капель в контакт со сжатой текучей средой для выведения растворителя из атомизированных капель с получением частиц, содержащих по меньшей мере 95 масс. % паклитаксела или доцетаксела, или их фармацевтически приемлемой соли,

причем стадии (a), (b) и (c) осуществляют при сверхкритических для сжатой текучей среды температуре и давлении.

14. Способ по п. 13, дополнительно включающий:

(d) приведение частиц, полученных на стадии (c), в контакт с антирастворителем для дополнительного выведения растворителя из указанных частиц, причем стадию (d) проводят при сверхкритических для антирастворителя температуре и давлении.

15. Способ по любому из пп. 13, 14, в котором

(i) расход раствора через сопло составляет от 0,5 мл/мин до 30 мл/мин; и/или

(ii) источник звуковой энергии включает один из следующих источников: рупорный источник звука, акустический измеритель или вибрационная пластина; и/или

(iii) указанный источник звуковой энергии имеет частоту от 18 кГц до 22 кГц, или 20 кГц.

16. Способ по любому из пп. 14, 15, дополнительно включающий:

(e) получение множества частиц на выходе из камеры, способной работать под давлением; и

(f) сбор указанного множества частиц в устройство для сбора.

17. Способ по любому из пп. 13-16, в котором сжатая текучая среда представляет собой сверхкритический диоксид углерода; и/или антирастворитель представляет собой сверхкритический диоксид углерода.

18. Способ по любому из пп. 13-17, в котором таксан представляет собой паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и растворитель содержит ацетон.

19. Способ по любому из пп. 13-17, в котором таксан представляет собой доцетаксел или его фармацевтически приемлемую соль, и растворитель содержит этанол.