Массивы микроигл и способы их получения и использования
Изобретение относится к медицинской технике, а именно к массивам микроигл. Массив микроигл содержит пленку, имеющую первую и вторую обращенные наружу основные поверхности. Причем первая обращенная наружу основная поверхность имеет проходящие от нее микроиглы для прокалывания рогового слоя. При этом микроиглы включают первые микроиглы, имеющие первое вещество с лечебной эффективностью, и вторые микроиглы, имеющие второе вещество с лечебной эффективностью. Причем микроиглы для прокалывания рогового слоя образованы из биоразлагаемого материала. 12 з.п. ф-лы, 9 ил.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к устройствам для трансдермального введения веществ с лечебной эффективностью пациентам через кожу. Более конкретно, данное изобретение относится к массивам микроигл, содержащих множество веществ с лечебной эффективностью, и способам изготовления и использования таких массивов.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Трансдермальная доставка лекарственного средства обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с другими путями введения пациенту препарата, содержащего вещество с лечебной эффективностью. Например, пероральное введение некоторых веществ с лечебной эффективностью может быть неэффективным в силу того, что вещество с лечебной эффективностью разрушается в желудочно-кишечном тракте или удаляется печенью, по этой причине и того, и другого избегают путем трансдермальной доставки лекарственного средства. Парентеральная инъекция с помощью обычной иглы для подкожных инъекций также имеет недостатки, поскольку она чаще всего является болезненной и неудобной.
Трансдермальная доставка лекарственного средства позволяет избежать этих проблем. Однако существуют препятствия для ее применения. В частности, физические барьерные свойства рогового слоя кожи человека представляют собой серьезную проблему для трансдермальной доставки лекарственного средства. Эти барьерные свойства позволяют транспортировать только относительно небольшие молекулы через неповрежденный роговой слой, и многие лекарственные средства, имеющие лечебную эффективность, являются слишком большими для того, чтобы проходить через роговой слой без какого-либо типа модификации рогового слоя или другого улучшения транспорта. Известны различные способы стимулирования трансдермального введения, включая способы, основанные на электрофорезе, ультразвуковом и химическом усилении проникновения. Тем не менее, эти способы могут быть недостаточными для облегчения доставки многих лекарственных препаратов через неповрежденный слой кожи и/или они могут вызывать затруднение, или могут быть нежелательно сложными в использовании.
Для решения проблемы неповрежденной кожи были разработаны различные устройства для доставки лекарственного средства на основе микроигл. Эти известные массивы микроигл, как правило, делятся на две категории конструкторского исполнения: (1) твердые массивы микроигл без компонента с действующим веществом и (2) микроиглы с центральным полым отверстием, которые являются аналогичными обычной игле для подкожных инъекций.
Твердые массивы микроигл могут предварительно подготавливать кожу путем прокалывания рогового слоя и верхнего слоя эпидермиса для улучшения чрескожного проникновения лекарственного средства перед местным применением биологического носителя или традиционного пластыря. Если твердые массивы микроигл остаются в коже, то лекарство не может легко проникать в отверстия в коже и через них, поскольку отверстия остаются закрытыми микроиглами. Было показано, что этот способ значительно увеличивает проницаемость кожи; тем не менее, этот способ обеспечивает лишь ограниченную возможность контролировать дозировку и количество доставляемых лекарственных средств или вакцины.
Для улучшения контроля дозировки в некоторых способах используются твердые микроиглы, поверхность которых покрыта лекарственным средством. Хотя этот способ обеспечивает несколько лучший контроль дозировки, он значительно ограничивает количество доставляемого лекарства. Кроме того, процесс нанесения является ненадежным, и тонкий слой лекарственного препарата на микроигле может быть легко отделен от микроиглы во время хранения, транспортировки или применения (введения) микроигл. Нанесение более толстого и прочного слоя лекарственного препарата может быть нежелательным, поскольку это снижает остроту микроигл и, следовательно, делает введение более трудным и болезненным. Этот недостаток ограничивает широкое применение этого подхода и исключает, например, одновременную доставку оптимальных количеств комбинаций антигенов и/или вспомогательного вещества в области применения вакцин.
Также известны микроиглы с центральным полым отверстием, прикрепленные к резервуару, в котором содержатся вещества с лечебной эффективностью. Характеристики игл такого типа, который применяется в шприцах могут значительно повысить скорость и точность доставки, а также количество доставляемого вещества. Однако массивы микроигл на основе резервуара являются дорогими в изготовлении и для них требуются сложные и дорогие процедуры микрообработки. В частности, сложно создавать острые концы для полых микроигл с помощью технических способов механической обработки. Следовательно, введение микроигл в кожу пациента может быть трудным и зачастую болезненным. Кроме того, центральное отверстие микроиглы является довольно малым и может легко закупориваться тканью кожи во время процесса введения, блокируя тем самым канал доставки лекарственного средства. Это может быть даже медленнее, чем диффузия лекарственного средства через роговой слой в отсутствие микроиглы. Следовательно, было бы желательно создать массив микроигл для доставки лекарственного средства, которая позволила бы избежать недостатков, связанных с известными конструкциями полых микроигл.
Также известные способы включают использование твердых массивов микроигл, которые являются биоразлагаемыми, биоабсорбируемыми или растворимыми. Этот способ сочетает в себе физическую прочность твердых микроигл с относительно высокой емкостью биоактивного материала, сохраняя при этом требуемые характеристики простого изготовления, хранения и применения. Современные подходы к изготовлению растворимых полимерных микроигл, как правило, используют процессы микролитья. Например, первичная исходная форма обычно изготавливается с использованием комбинации сложных технологий литографии и лазерного травления. Однако литографические и лазерные технологии ограничены в диапазоне геометрических элементов, которые они могут создавать, и материалами, к которым они могут применяться. Кроме того, эти очень сложные технологии изготовления не позволяют быстро или недорого изготовить исходные формы для литья, что может быть особенно полезно для систематического тестирования биоэффективности различных микроигл и геометрий массива.
Наконец, процесс микролитья для получения массивов микроигл на основе растворимых полимеров ограничен получением массивов из одной композиции. Если существует потребность в индивидуализированном лечении, требующем растворимых массивов с использованием микроигл с различными композициями или веществами с лечебной эффективностью, процесс микролитья не позволяет получить такие массивы.
Таким образом, трансдермальная доставка веществ с лечебной эффективностью с использованием устройств на основе массива микроигл предлагает привлекательные теоретические преимущества по сравнению с преобладающими пероральными и игольчатыми способами доставки лекарственного средства. Тем не менее существуют значительные практические ограничения при проектировании, изготовлении и испытаниях, связанные с массивами микроигл, построенными с использованием традиционных процессов. Кроме того, существует необходимость в простом, эффективном и экономически целесообразном устройстве для трансдермального введения с использованием массивов микроигл, одновременно доставляющих более чем одно вещество с лечебной эффективностью.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что может быть точно получен массив различных микроигл, содержащий пленку, имеющую первую и вторую, обращенные наружу основные поверхности. Первая обращенная наружу основная поверхность имеет множество проходящих от нее микроигл для прокалывания рогового слоя, и множество микроигл включает множество первых микроигл, имеющих первое вещество с лечебной эффективностью, и множество вторых микроигл, имеющих второе вещество с лечебной эффективностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления изобретения массива микроигл;
На Фиг. 2 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл, показанного на Фиг. 1, вдоль плоскости 2-2;
На Фиг. 3 представлен вид сверху сечения массива микроигл, показанного на Фиг. 1;
На Фиг. 4 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл во втором варианте осуществления изобретения;
На Фиг. 5 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл в третьем варианте осуществления изобретения;
На Фиг. 6 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл в четвертом варианте осуществления изобретения;
На Фиг. 7 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл, показанного на Фиг. 6, после того, как микроиглы проникли в кожу пациента;
На Фиг. 8 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл в пятом варианте осуществления изобретения; и
На Фиг. 9 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл в шестом варианте осуществления изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к устройствам для трансдермального введения множества веществ с лечебной эффективностью пациентам через кожу с использованием систем с массивом микроигл, а также к способам изготовления и применения этих систем. Следующее описание представлено, чтобы специалисты в данной области техники имели возможность осуществить и использовать настоящее изобретение. Возможны различные модификации вариантов осуществления, и описанные здесь общие принципы и признаки будут очевидны специалистам в данной области. Таким образом, настоящее изобретение не ограничено представленными вариантами осуществления, но должно охватывать все количество возможных вариантов, согласованных с признаками, описанными в данном документе.
В настоящем описании и формуле изобретения термин «местный» и его варианты означают «относящийся к определенной области или нанесенный на выделенную часть тела». Это включает, без ограничений, кожу, слизистую оболочку и нанесение средства для кожи либо непосредственно, либо через промежуточное соединение, такое как биопленка.
Используемый в настоящем документе термин «вещество с лечебной эффективностью» означает ингредиент или материал, который обеспечивает лечебный эффект, например, улучшает, облегчает, уменьшает или лечит косметические или терапевтические симптомы или патологические состояния кожи. Другие термины, которые используются для обозначения «вещества с лечебной эффективностью» включают термины «биологический», «компонент с действующим веществом» или «биологически активный материал». Все эти термины относятся к фармацевтически активным веществам, таким как анальгетические вещества, анестезирующие вещества, антиастматические вещества, антибиотики, антидепрессанты, антидиабетические вещества, противогрибковые вещества, антигипертензивные вещества, противовоспалительные вещества, антинеопластические вещества, анксиолитические вещества, ферментативно активные вещества, конструкции нуклеиновых кислот, иммуностимулирующие вещества, иммунодепрессанты, вакцины и тому подобное. Материал вещества с лечебной эффективностью может содержать растворимые материалы, нерастворимые, но диспергируемые материалы, природные или изготовленные макро-, микро- и наночастицы и/или смеси двух или более растворимых, диспергируемых нерастворимых материалов и натуральных и/или изготовленных макро-, микро- и наночастиц.
В некоторых вариантах осуществления изобретения системы с массивом микроигл, описанные в данном документе, являются гибкими для того, чтобы соответствовать трехмерной форме, соответствующей месту доставки вещества с лечебной эффективностью к коже потребителя. В других вариантах осуществления изобретения массив микроигл может быть более жестким; при этом он может быть изготовлен в виде описанной трехмерной формы для того, чтобы соответствовать актуальному локальному контуру. Массив может иметь различные персонализированные зоны лечения для конкретной области, чтобы обеспечить более эффективное применение лечения. Благодаря тому, что массив сопоставляется с профилем части тела индивидуального пользователя в качестве физических указателей, применение становится более простым и эффективным и может помочь в определении конкретных целевых зон в точной области для применений.
Со ссылкой на графические материалы, на Фиг. 1 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления изобретения массива 10 микроигл, который может использоваться в настоящем изобретении. Массив 10 микроигл содержит пленку 20, имеющую первую обращенную наружу основную поверхность 22 и вторую обращенную наружу основную поверхность 24. Первая обращенная наружу основная поверхность 22 имеет множество проходящих от нее микроигл 30 для прокалывания рогового слоя. Каждая микроигла 30 имеет проксимальный конец 32 и дистальный конец 34, при этом проксимальный конец 32 является концом микроиглы 30, расположенной на первой обращенной наружу основной поверхности 22 массива 10 микроигл.
На Фиг. 1 показано, что массив 10 микроигл имеет прямоугольную форму основания. Пленка 20 из массива 10 микроигл также может иметь различные формы в зависимости от места обработки кожи. Возможные формы отпечатка основания, оставленного пленкой 20, включают, без ограничений, квадраты, прямоугольники, треугольники, круги, овалы, изогнутые овалы, звезды, кресты, символы и т. п. Вершины таких форм, если таковые имеются, могут быть угловыми или изогнутыми для сокращения потенциальных точек подъема/удаления. Область лечения может составлять более чем около 1000 см2, около 1000 см2, или около 100 см2, или около 10 см2, или около 1 см2, или менее 1 см2.
Элемент пленки 20 массива 10 микроигл предпочтительно является относительно тонким и гибким, в результате чего он предпочтительно легко соответствует коже пользователя и удобны в носке, как в связи с гибкостью и совместимостью, так и в связи с тем, что является тонким. Массив 10 микроигл в соответствии с настоящим изобретением может быть предназначен для длительного ношения, предпочтительно он также выполнен эстетически элегантным, не отклеивается и не образует складок или трещин, не является жирным, липким или каким-либо другим образом неприятным или неприглядным по своей природе. Массив 10 микроигл предпочтительно формируется с обеспечением достаточной жесткости и целостности, чтобы выдерживать использование в нормальных условиях при помещении на кожу. В некоторых вариантах осуществления изобретения массив 10 микроигл предпочтительно формируется с обеспечением достаточной прочности, чтобы сохранять целостность на коже при нормальном воздействии внешних сил, которому может подвергаться кожа, например, при трении об одежду.
В некоторых вариантах осуществления изобретения первая обращенная наружу основная поверхность 22 пленки 20 имеет расположенный на ней адгезивный слой. Адгезивный слой может быть использован для придания массиву 10 микроигл достаточной прочности, чтобы он оставался неповрежденным на коже при воздействии нормальных внешних сил. Другие способы создания достаточной прочности для массива 10 микроигл, чтобы массив оставался неповрежденным на коже, будут описаны ниже.
На Фиг. 2 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл по линии 2-2, изображенной на Фиг. 1. На фигуре показано множество первых микроигл 30a для прокалывания рогового слоя и множество вторых микроигл 30a для прокалывания рогового слоя. Каждая микроигла 30а имеет проксимальный конец 32а и дистальный конец 34а, тогда как каждая микроигла 30b имеет проксимальный конец 32b и дистальный конец 34b. Множество первых микроигл 30а содержит первое вещество с лечебной эффективностью, а множество вторых микроигл 30b содержит второе вещество с лечебной эффективностью.
Размеры микроигл 30a, 30b для прокалывания рогового слоя могут варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как тип доставляемого вещества с лечебной эффективностью, дозировка доставляемого вещества с лечебной эффективностью и желаемая глубина проникновения. Как правило, микроиглы, прокалывающие роговой слой, сконструированы таким образом, чтобы обеспечивать функции, способствующие прокалыванию кожи и доставке вещества с лечебной эффективностью, и, таким образом, должны быть достаточно прочными, чтобы выдерживать введение и удаление из кожи. Каждая микроигла имеет длину от около 1 микрометра (мкм) до около 5000 микрометров (мкм), или от около 1 мкм до около 500 мкм, или от около 100 мкм до около 500 мкм. Глубина проникновения микроигл в биологический барьер составляет от около 50 мкм до около 200 мкм. В дополнение к этому, каждая из микроигл имеет ширину от около 1 мкм до около 500 мкм. Кроме того, каждая микроигла имеет толщину от около 1 мкм до около 200 мкм. Специалисту в данной области будет понятно, что ширина и толщина микроиглы для прокалывания рогового слоя может изменяться по всей ее длине. Например, базовая часть может быть шире (толще), чем корпусная часть, или корпусная часть может иметь небольшую конусность, приближающуюся к концевой части.
На Фиг. 3 представлен вид сверху сечения массива микроигл, показанного на Фиг. 1. На фигуре показаны микроиглы 30 для прокалывания рогового слоя, которые проходят от первой обращенной наружу основной поверхности 22 массива 10 микроигл. Каждая микроигла 30 имеет проксимальный конец 32 и дистальный конец 34. Как показано на фигуре, микроиглы 30 расположены в виде квадрата на первой обращенной наружу основной поверхности 22 массива 10 микроигл. В других вариантах осуществления изобретения микроиглы 30 расположены по другим схемам, таким как треугольная, квадратная, пятиугольная, шестиугольная, восьмиугольная и т.д.
Микроиглы 30 в массиве 10 микроигл согласно изобретению также могут иметь различную длину и геометрические формы. На Фиг. 4 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл во втором варианте осуществления изобретения. В этом варианте осуществления изобретения множество первых микроигл 30a, прокалывающих роговой слой, содержит первое вещество с лечебной эффективностью, а множество вторых микроигл 30c, прокалывающих роговой слой, содержит второе вещество с лечебной эффективностью. Кроме того, множество первых микроигл 30a проходит от первой обращенной наружу основной поверхности 22 пленки 20 до высоты h1, тогда как множество вторых микроигл 30b проходит от первой поверхности 22 пленки 20 до высоты h2. В этом варианте может быть предпочтительным более глубокое проникновение в кожу пользователя первого вещества с лечебной эффективностью, содержащегося во множестве первых микроигл 30a, чем второго вещества с лечебной эффективностью, содержащегося во множестве вторых микроигл 30b.
Хотя на фигуре показано, что первые микроиглы 30a для прокалывания рогового слоя имеют одинаковую высоту h1, в то время как вторые микроиглы 30b для прокалывания рогового слоя имеют одинаковую высоту h2, следует понимать, что в других вариантах осуществления изобретения микроиглы могут иметь любое количество различных высот. Кроме того, важно отметить, что не все микроиглы 30a содержат первое вещество с лечебной эффективностью, и что не все микроиглы 30b содержат второе вещество с лечебной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения некоторые микроиглы не содержат какого-либо вещества с лечебной эффективностью.
Как правило, микроиглы 30 для прокалывания рогового слоя могут иметь любую продолговатую форму, которая является пригодной для обеспечения прокалывания кожи и доставки вещества с лечебной эффективностью, с причинением минимальной боли пациенту. В различных вариантах осуществления изобретения индивидуальная микроигла является, по существу, цилиндрической, клинообразной, конусообразной или треугольной (например, подобной лезвию). Форма поперечного сечения (вырезанная вдоль плоскости, приблизительно параллельной плоской подложке или приблизительно перпендикулярной продольной оси микроиглы) микроиглы или по меньшей мере той части микроиглы, которая проникает в кожу, может принимать различные формы, включая прямоугольную, квадратную, овальную, круглую, ромбовидную, треугольную или звездообразную.
Концевые части микроигл 30, прокалывающие роговой слой, предназначены для прокалывания биологического барьера, например, для прокалывания рогового слоя кожи пациента, для доставки веществ с лечебной эффективностью в ткани пациента. Предпочтительно, кончик каждой микроиглы должен быть достаточно малым и острым, чтобы обеспечить прокалывание и проникновение в кожу с причинением минимальной боли. В предпочтительном варианте осуществления изобретения отдельные микроиглы 30 сужаются от первой обращенной наружу основной поверхности 22 массива 10 микроигл до точки, удаленной от нее. В различных вариантах осуществления изобретения коническая часть кончика может иметь форму косого угла на конце или иметь пирамидальную, или коническую, или треугольную форму.
На Фиг. 5 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл в третьем варианте осуществления изобретения, показывающий различные формы микроигл для прокалывания рогового слоя. Микроигла 30а имеет коническую форму с конусом от проксимального конца 32а до дистального конца 34а. Микроигла 30d имеет цилиндрический проксимальный конец 32d, который сужается к точке на дистальном конце 34d. Микроигла 30е имеет проксимальный конец 32е и дистальный конец 34е, и имеет волнообразную форму. Микроигла 30f имеет цилиндрическую форму без конусности от проксимального конца 32f до дистального конца 34f. В конечном счете, микроигла 30g имеет пирамидальную форму с конусом от проксимального конца 32g до дистального конца 34g.
Несмотря на то, что на Фиг. 5 показаны все микроиглы 30 для прокалывания рогового слоя, по существу, одинаковой высоты, следует понимать, что в других вариантах осуществления изобретения микроиглы могут иметь любое количество различных высот. В дополнение к этому микроиглы 30a, 30d, 30e, 30f и 30g содержат по меньшей мере одно вещество с лечебной эффективностью. Некоторые содержат первое вещество с лечебной эффективностью, в то время как другие содержат второе вещество с лечебной эффективностью, в результате чего массив 10 микроигл содержат микроиглы с двумя различными веществами с лечебной эффективностью. Само собой разумеется, что не все микроиглы 30 любой заданной формы или высоты необходимы для того, чтобы все содержали либо первый, либо второе вещество с лечебной эффективностью.
Массивы 10 с микроиглами в соответствии с настоящим изобретением также могут содержать микроиглы 30 для прокалывания рогового слоя, содержащие множество композиций. На Фиг. 6 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива 10 микроигл в четвертом варианте осуществления изобретения с такими микроиглами. На фигуре показаны четыре разных микроиглы, причем микроиглы имеют разную высоту и содержат по меньшей мере два различных вещества с лечебной эффективностью. Микроигла 30h имеет цилиндрический проксимальный конец 32h, который сужается к точке на дистальном конце 34h. В дополнение к этому проксимальный конец 32h микроиглы 30h имеет иной состав, чем дистальный конец 34h микроиглы 30h. Микроигла 30i является цилиндрической и имеет участок сердцевины 32i и участок оболочки 34i. В рамках настоящего документа участок сердцевины 32i имеет другой состав, чем участок оболочки 34i. Микроигла 30j имеет цилиндрический проксимальный конец 32j и цилиндрический дистальный конец 34j и имеет по существу линейную форму. В данном документе проксимальный конец 32j микроиглы 30j имеет иной состав, чем дистальный конец 34j микроиглы 30j. Наконец, микроигла 30k имеет коническую форму с конусностью от проксимального конца 32k до дистального конца 34k. Проксимальный конец 32k микроиглы 30k имеет другой состав, чем дистальный конец 34k микроиглы 30k.
Особое внимание следует уделить микроигле 30i. Микроигла 30i содержит участок сердцевины 32i и участок оболочки 34i. Участок сердцевины 32i имеет другой состав, чем участок оболочки 34i. В некоторых вариантах осуществления изобретения участок сердцевины 32i не имеет механической прочности или жесткости для проникновения через кожу, в то время как участок оболочки 34i имеет. В других вариантах осуществления изобретения внешняя часть 34i не имеет механической прочности или жесткости для проникновения через кожу, в то время как участок сердцевины 32i имеет. Поэтому по меньшей мере одна из внешних частей содержит жесткую композицию. Таким образом, материалы/действующее вещество/лекарственные средства, которые являются недостаточно концентрированными, чтобы проникнуть в кожу, все еще могут быть доставлены.
Особое внимание в данный момент следует уделить микроигле 30j. Микроигла 30j имеет цилиндрический дистальный конец 34j и имеет начальную, по существу, линейную форму. Дистальный конец 34j сконструирован так, чтобы при введении в кожу он изгибался, образуя крючковидную конструкцию или форму. Как упоминалось ранее, в некоторых вариантах осуществления изобретения первая обращенная наружу основная поверхность 22 пленки 20 имеет расположенный на ней адгезивный слой, чтобы придать массиву 10 микроигл достаточную прочность, чтобы оставаться неповрежденным на коже при воздействии типичных внешних сил. В некоторых вариантах осуществления изобретения массив 10 микроигл может иметь множество микроигл, которые образуют крючковидные конструкции. Микроиглы 30j в виде крючков, проникая в кожу, могут иметь достаточную прочность, чтобы удерживать массив 10 микроигл на коже во время использования.
На фигуре также показано, что микроиглы для прокалывания рогового слоя имеют разную длину. В этом варианте осуществления изобретения, микроигла 30h и 30i проходят от первого обращенной наружу основной поверхности 22 пленки 20 на высоту h1, микроигла 30j проходит от первой поверхности 22 пленки 20 на высоту h2, и микроигла 30k проходит от первой поверхности 22 пленки 20 до высоты h3. В этом вариант осуществления изобретения может быть предпочтительным более глубокое проникновение в кожу пользователя для различных веществ с лечебной эффективностью.
Несмотря на то, что на Фиг. 6 показаны все микроиглы 30 для прокалывания рогового слоя различной высоты, следует понимать, что в других вариантах осуществления изобретения микроиглы могут иметь одинаковую высоту или любое количество различных высот. Кроме того, важно отметить, что все микроиглы 30 также не содержат ни первое вещество с лечебной эффективностью, ни второе вещество с лечебной эффективностью. Кроме того, не все микроиглы 30 содержат множество веществ с лечебной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения некоторые из микроигл для прокалывания рогового слоя не будут содержать какое-либо вещество с лечебной эффективностью.
Различные размеры, композиции и геометрические формы прокалывающих роговой слой микроигл продемонстрированы в примере возможного использования. На Фиг. 7 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл, показанного на Фиг. 6, после того, как микроиглы были установлены и проникли в кожу пациента. На фигуре показана кожная ткань 50 с наружной поверхностью 52. Под наружной поверхностью 52 лежат слои эпидермиса 54, дермы 56 и подкожного слоя или гиподермы 54. Первая обращенная наружу основная поверхность 22 пленки 20 находится в контакте с наружной поверхностью 52 кожной ткани 50.
Микроиглы 30h, 30i, 30j и 30k проникают в наружную поверхность 52 и эпидермис 54. Микроиглы 30h, 30i и 30j проникают глубже в дерму 56, чем микроигла 30k. Кроме того, поскольку проксимальный конец 32h микроиглы 30h имеет композицию, отличную от дистального конца 34h микроиглы 30h, композиция дистального конца откладывается глубже в дерму, чем проксимального. То же самое верно для микроигл 30j и 30k. Таким образом, если существует потребность в персонализированном лечении на разных глубинах кожи, массивы 10 микроигл в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают степень гибкости, недоступную для массивов микроигл, полученных с использованием процесса микролитья.
Кроме того, как обсуждалось ранее, дистальный конец 34j микроиглы 30j выполнен с возможностью изгиба для образования развернутой формы в виде крючка непосредственно после введения в кожу. Микроигла 30j в виде крючка может иметь достаточную прочность для того, чтобы удерживать массив 10 микроигл на коже во время использования. Это может сделать возможным, чтобы на первой обращенной наружу основной поверхности 22 пленки 20 не было адгезива.
В показанных вариантах осуществления изобретения массив 10 микроигл показан плоским. В некоторых вариантах осуществления изобретения массив может быть криволинейным. На Фиг. 8 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл из пятого варианта осуществления изобретения в соответствии с настоящим изобретением. Массив 100 микроигл содержит изогнутую пленку 120, имеющую первую обращенную наружу основную поверхность 122 и вторую обращенную наружу основную поверхность 124. Первая обращенная наружу основная поверхность 122 имеет множество проходящих от нее микроигл 130 для прокалывания рогового слоя. На фигуре показано множество первых микроигл 130a для прокалывания рогового слоя и множество вторых микроигл 130b для прокалывания рогового слоя. Каждая микроигла 130а имеет проксимальный конец 132а и дистальный конец 134а, тогда как каждая микроигла 130b имеет проксимальный конец 132b и дистальный конец 134b. Множество первых микроигл 130a содержит первое вещество с лечебной эффективностью, а множество вторых микроигл 130b содержит второе вещество с лечебной эффективностью. Проксимальные концы 132a, 132b представляют собой концы микроиглы 130a, 130b, расположенные на первой обращенной наружу основной поверхности 122 массива 100 микроигл.
На Фиг. 8 проиллюстрирован массив 100 микроигл, имеющий вогнутую форму по отношению к микроиглам 130. На Фиг. 9 представлен вид в поперечном разрезе сечения массива микроигл из шестого варианта осуществления изобретения в соответствии с настоящим изобретением. В этом варианте осуществления изобретения массив 200 микроигл имеет вогнутую и выпуклую кривизну внутри массива. Массив 200 микроигл содержит изогнутую пленку 220, имеющую первую обращенную наружу основную поверхность 222 и вторую обращенную наружу основную поверхность 224. Первая обращенная наружу основная поверхность 222 имеет множество проходящих от нее микроигл 230 для прокалывания рогового слоя. Как и во всех других вариантах осуществления изобретения, массив 200 микроигл содержит по меньшей мере первое вещество с лечебной эффективностью и второе вещество с лечебной эффективностью.
Несмотря на то, что на Фиг. 8 и 9 показаны криволинейные массивы микроигл в одном направлении, массив может иметь множество осей кривизны в локализованных областях или в целом. Другие варианты осуществления изобретения могут использовать множество осей кривизны для формирования массива микроигл.
Криволинейные массивы микроигл, сформированные на поверхности тела, обеспечивают микроиглы, ориентированные перпендикулярно к этой поверхности. Это обеспечивает лучшее проникновение микроигл и удержание массива для проведения лечения.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения пленки 20, 120, 220, микроиглы 30, 130, 230 для прокалывания рогового слоя, или же и одни и другие, выполнены из биосовместимого материала или покрыты им. Микроиглы 30, 130, 230 могут быть выполнены из того же материала, что и пленки 20, 120, 220, или, альтернативно, микроиглы могут содержать материал, отличный от материала пленки. Репрезентативные примеры приемлемых материалов конструкции включают металлы и сплавы, такие как нержавеющая сталь, палладий, титан и алюминий; пластмассы, такие как полиэфиримид, поликарбонат, полиэфирэфиркетон, полиимид, полиметилпентен, поливинилиденфторид, полифенилсульфон, жидкий кристаллический полимер, полиэтилентерефталат (PET), модифицированный полиэтилентерефталат гликоль (PETG) и полиимид; и керамический материал, такой как кремний и стекло. Материал предпочтительно выбирают таким образом, чтобы микроигла была достаточно прочной при своих заданных размерах для того, чтобы микроигла могла эффективно прокалывать кожу без значительного изгиба или разрушения микроиглы. Материалы микроиглы и подложки также должны быть нереакционноспособными, так как лекарственный препарат доставляется с помощью массива микроигл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения пленки 20, 120, 220, микроиглы 30, 130, 230, или же и одни и другие, выполнены из биоразлагаемых или биоабсорбируемых материалов. Репрезентативные примеры подходящих материалов включают, но не ограничиваются ими, полимолочную кислоту (PLA), полигликолевую кислоту (PGA), полидиоксанон (PDO), полиэпсилон капролактон (PCL), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), поли (ортоэфир) (POE), сополи(эфир алкоксикислоты) (CEE), карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или комбинации таких материалов.
Пленка 20, 120, 220, микроиглы 30, 130, 230 для прокалывания рогового слоя или, возможно, и одни и другие, могут дополнительно содержать вторичные материалы конструкции, встроенные в них или покрытые ими. Например, могут быть включены микрочастицы, наночастицы, волокна, фибриды или другие материалы в виде частиц. Эти вторичные материалы могут улучшать одну или более физические или химические характеристики массива микроигл 10, 100, 200.
В некоторых вариантах осуществления изобретения микроиглы 30, 130, 230 для прокалывания рогового слоя сформированы из биоразлагаемых материалов, в то время как пленка 20, 120, 220 не является биоразлагаемой. В этих вариантах осуществления изобретения материал вещества с лечебной эффективностью может содержать растворимые материалы или нерастворимые, но диспергируемые материалы. Таким образом, механизм доставки вещества с лечебной эффективностью может представлять собой, например, одновременное биоразложение микроигл с растворением или диспергированием вещества с лечебной эффективностью. Скорость расщепления микроигл можно регулировать, чтобы обеспечить заранее определенные скорости доставки лекарственного средства из вещества с лечебной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения скорость высвобождения первого вещества с лечебной эффективностью может отличаться от таковой второго вещества с лечебной эффективностью. В тот момент, когда все прокалывающие роговой слой микроиглы, разложатся, пленка 20, 120, 220 может быть удалена с места обработки.
В другом варианте осуществления изобретения ряд микроигл 30j в виде крючка может иметь достаточную прочность для того, чтобы удерживать массив 10 микроигл на коже во время использования. Это может сделать возможным, чтобы на первой обращенной наружу основной поверхности 22 пленки 20 не было адгезива. В этом варианте осуществления изобретения проксимальный конец 32j микроиглы 30j имеет иной состав, чем дистальный конец 34j микроиглы 30j. Если композиция на дистальном конце 34j является биоразлагаемой, массив 10 микроигл может оставаться неповрежденным на коже до тех пор, пока не произойдет расщепление дистального конца крючкообразных микроигл 30j. В этот момент массив 10 микроигл может быть легко удален с кожи пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения массив 10 микроигл может быть дополнительно покрыт веществом с лечебной эффективностью, либо микроиглы отдельно, либо в комбинации с подложкой.
В качестве альтернативы, чтобы удерживать микроиглы на месте, микроиглы могут иметь желаемую структуру поверхности, такую как небольшие направленные ребра. Вещества с лечебной эффективностью могут включать смазывающие вещества, скользящие вещества и тому подобное. В альтернативном варианте вещества с лечебной эффективностью могут предоставлять одно или более преимуществ целевой локальной области. Такие вещества с лечебной эффективностью могут быть любыми из множества композиций, включая, без ограничения, воски, масла, смягчающие средства, увлажнители и тому подобное.
Вещества с лечебной эффективностью могут включать гиалуроновую кислоту; гидроксикислоты (например, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, винная кислота); агенты против угревой сыпи (например, салициловая кислота, ретинол, ретиноиды или другие кератолитики и бензоилпероксид или другие противомикробные средства для лечения угревой сыпи); агенты для регулирования блеска (например, рисовый белок, хлопковый порошок, элюбиол (дихлорфенил имидазол-диоксалан); ретиноид или его производные, такие как третиноин, изотретиноин, мотретинид, адапален, тазаротен, азелаиновая кислота и ретинол; ингибитор 5 альфа-редуктазы аминокислот, например производные глицина; гидролизованные растительные белки, включая соевый белок и пшеничный белок и т. д.; экстракт зеленого чая (camellia sinesis) и экстракт коры коричного дерева; увлажнители; противомикробные агенты (например, катионные противомикробные средства, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, триклокарбон, полигексаметиленбигуанид, хлорид цетилпиридиния, хлорид метилбензетония; соли хлоргексидина, такие как бутилкарбамат йодопропинила, диазолидинил мочевина, диглюконат хлоргексидина, ацетат хлоргексидина, изетионат хлоргексидина и гидрохлорид хлоргексидина; галогенированные фенольные соединения, такие как 2,4,4′,-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (триклозан); парахлорметаксиленол (PCMX); короткоцепочечные спирты, такие как этанол, пропанол и т. п.); антибиотики или антисептики (мупироцин, неомицина сульфат, бацитрацин, полимиксин B, 1-офлоксацин, тетрациклины (хлортетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина-10 гидрохлорид и тетракциклина гидрохлорид), клиндамицина фосфат, гентамицина сульфат, метронидазол, гексилрезорцин, метилбензетония хлорид, фенол, четвертичные соединения аммония, масло чайного дерева, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства), противовоспалительные средства (приемлемые стероидные противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидроксилтриамцинолон альфаметил дексаметазон, дексаметазона фосфат, дипропионат беклометазона, валерат клобетазола, дезонид, дезоксиметазон, ацетат дезоксикортикостерона, дексаметазон, дихлоризон, диацетат дифлоразона, валерат дифлукортолона, флуадренолон, ацетонид флукларолона, флудрокортизон, пивалат флуметазона, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, бутиловый эфир флукортина, флукортолон, ацетат флупреднидена (флупреднилидена), флурандренолон, гальцинонид, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, метилпреднизолон, ацетонид триамцинолона, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, диацетат дифлуорозона, ацетонид флурадреналона, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон, хлорпреднизон, ацетат хлорпреднизона, клокортолон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флукоронид, флунизолид, флуорометолон, флуперолон, флупреднизолон, валерат гидрокортизона, циклопентилпропионат гидрокортизона, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолон и их соли, нестероидные противовоспалительные средства, пиретрум девичий (Tanacetum parthenium), дереза обыкновенная (Lycium barbarum), экстракт чертополоха морского (Silybum marianum), масло амаранта (Amaranthus cruentus), гранатовое дерево (Punica granatum), трава мате (экстракт листьев Ilex paraguariensis), экстракт цветов лилии белой (Lilium Candidum), экстракт листьев оливы (Olea europaea) и флоретин (экстракт яблока)); противогрибковые средства (например, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, толнафтат, нистатин, циклопироксоламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элубиол, гризеофульвин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства; азол, аллиламин или их смесь); наружные анальгетики (например, ибупрофен или диклофенак; капсаицин, фентанил и его соли, такие как цитрат фентанила; парацетамол (в виде ацетаминофена); нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как салицилаты; опиоидные лекарственные средства, такие как морфин и оксикодон; гель, содержащий ибупрофен или диклофенак); антиоксиданты (например, сульфгидрильные соединения и их производные (например, метабисульфит натрия и N-ацетилцистеин), липоевая кислота и дигидролипоевая кислота, ресвератрол, лактоферрин; аскорбиновая кислота, сложные эфиры аскорбиновой кислоты и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и полипептид аскорбила); бутилгидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол (бутилгидрокситолуол), ретиноиды (например, ретинол и пальмитат ретинола), токоферолы (например, ацетат токоферола), токотриенолы и убихинон; цистеин, N-ацетилцистеин, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, бисульфит ацетон-натрия, токоферолы и нордигидрогваяретовая кислота; экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды, а также их производные (например, генистеин и диадзеин); экстракты, содержащие ресвератрол, и т. п.; экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры и прополиса; полифенольные антиоксиданты растительного происхождения, такие как гвоздика, корица, орегано, куркума, тмин, петрушка, базилик, порошок карри, семена горчицы, имбирь, перец, порошок чили, паприка, чеснок, кориандр, лук и кардамон; обычные травы, такие как шалфей, тимьян, майоран, тархун, перечная мята, орегано, чабер, базилик и укроп)); депилирующие агенты (например, тиогликолят кальция или тиогликолят калия); витамины (например, витамин А, витамин В, витамин C, витамин E; альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы, ниацин или ниацинамид) и соли или производные витаминов, такие как диглюкозид аскорбиновой кислоты и ацетат или пальмитат витамина E; солнцезащитные вещества (например, диоксид титана) и/или солнцезащитные средства (например, неорганические солнцезащитные средства, такие как диоксид титана и оксид цинка; органические солнцезащитные средства, такие как октил-метокси циннаматы, октилсалицилат, гомосалат, авобензон); сосудорасширяющие средства (например, ниацин); увлажнители (например, глицерин); антивозрастные агенты (например, ретиноиды; диметиламиноэтанол (DMAE); медьсодержащие пептиды); альфа-гидроксикислоты или фруктовые кислоты и их предшественники, такие как гликолевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, альфа-гидроксимасляная кислота, альфа-гидроксиизомасляная кислота, альфа-гидроксиизокапроновая кислота, атролактиновая кислота, альфа-гидроксиизовалериановая кислота, этилпируват, галактуроновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкогептоно-1,4-лактон, глюконовая кислота, глюконолактон, глюкуроновая кислота, глюкуронолактон, изопропилпируват, метилпируват, муциновая кислота, пировиноградная кислота, сахарная кислота, 1,4-лактон-сахарная кислота, винная кислота и тартроновая кислота; бета-гидроксикислоты, такие как бета-гидроксимасляная кислота, бета-фенилмолочная кислота и бета-фенилпировиноградная кислота; цинк и цинк-содержащие соединения, такие как оксиды цинка; растительные экстракты, такие как экстракт зеленого чая, сои, расторопши, морских водорослей, алоэ, дягиля, горького апельсина, кофе, коптиса, грейпфрута, Пории, жимолости, кукушкиных слезок, воробейника, шелковицы, пиона, пуэрарии лопастной, риса и сафлора, а также их соли и пролекарства); каротиноиды, церамиды, жирные кислоты, ферменты, ингибиторы ферментов, минеральные вещества, стероиды, пептиды, аминокислоты, растительные экстракты, красящие вещества и т. д. Вещества могут влиять на кожу любым из множества способов, таким как увлажнение; улучшение тона или цвета кожи (например, при помощи пигментов); лечение или по меньшей мере уменьшение различных кожных патологий (таких как сухая или очень сухая кожа, экзема, псориаз, атопический дерматит, аллергические реакции, угревая сыпь, угорь черный, пустулы, комедоны, розацеа, опоясывающий лишай, морщины, герпетические язвы, герпес, мозоли, бородавки, солнечные ожоги, укусы насекомых, дерматиты, вызванные плющом ядовитым, и т. д.); применение механического усилия (такого как усадка) для разглаживания морщин; или больше по существу лечение или уменьшение симптомов и проявлений нежелательных дефектов кожи (таких как темные круги под глазами, покраснение угревой сыпи, мелкие мимические морщинки и морщины, поствоспалительная гиперпигментация (ПВГ), покраснение, воспаление, целлюлит, морщины, возрастные пятна, пятнистая пигментация, темные точки, лентиго, отечность под глазами); удаление нежелательных волос на лице или теле; содействие заживлению ран; и т. д. Например, на кожу можно наносить лосьоны, кремы, масла и даже маски для оказания лечебного или любого другого воздействия на нее. Кожа адсорбирует такие вещества для личной гигиены или народного потребления, по существу следуя принципам диффузии, согласно которым скорость диффузии или транспорта через кожу соотносится с разницей концентрации активного вещества с обеих сторон кожи.
Как упомянуто ранее, процесс микрообработки или микролитья для получения массивов микроигл ограничен производством массивов из одной композиции. В настоящем изобретении персонализированное лечение использует прокалывающие роговой слой микроиглы с более чем одним веществом с лечебной эффективностью. Таким образом, невозможно использовать процесс микрообработки или микролитья.
Массивы с микроиглами в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены с использованием технологии аддитивного производства. Аддитивное производство - это группа технологий, используемых для быстрого изготовления физической детали или узла с использованием данных трехмерного автоматизированного проектирования (CAD). Создание изделия или узла обычно осуществляется с использованием технологий «аддитивного производства», таких как 3D-печать. Аддитивное производство - это простой, эффективный и экономичный способ изготовления массивов микроигл, которые одновременно доставляют более одного вещества с лечебной эффективностью.
В целом, автоматизированное проектирование - автоматизированное производство CAD-CAM - это традиционный процесс аддитивного производства. Процесс начинается с создания геометрических данных либо в виде трехмерного тела с использованием рабочей станции CAD, либо с помощью 2D-срезов с использованием сканирующего устройства. Для аддитивного производства эти данные должны представлять собой действительную геометрическую модель; а именно, те граничные поверхности, которые ограничивают конечный объем, не содержат отверстий, обнажающих внутреннюю часть, кроме случаев, когда они встроены в конструкцию и не складываются обратно на себя. Другими словами, объект должен иметь «внутреннюю» часть. Модель действительна, если для каждой точки в 3D пространстве алгоритм может однозначно определить, находится ли эта точка внутри, сверху или снаружи границы поверхности модели. Постпроцессоры CAD будут аппроксимировать внутренние геометрические формы CAD с упрощенной математической формой, которая, в свою очередь, выражается в указанном формате данных, который является общей чертой в аддитивном производстве. Чтобы получить необходимые траектории управления движением для управления механизмом аддитивного производства, подготовленную геометрическую модель обычно разбивают на слои, и срезы сканируют в линии (создавая «2D чертеж», используемый для создания траектории, как в траектории компьютерного числового управления), приводя к физическому процессу создания слоя.
Процесс 3D-печати позволяет создавать микроиглы разных размеров и форм, а также дает возможность создавать массива микроигл с более чем одним веществом с лечебной эффективностью. Расположение, резкость, кавитация и материал внутри отдельных микроигл можно намного легче контролировать с помощью 3D-печати, чем с помощью микрообработки или микролитья. Мягкие материалы, твердые материалы и даже жидкости могут быть включены в отдельные микроиглы. Изменения в профиле доставки могут быть встроены в систему для создания интеллектуального массива микроигл. Несовместимые соединения также могут быть встроены в различные участки массива микроигл без риска перекрестного загрязнения.
Микроиглы должны доставлять действующее вещество/лекарственное средство по меньшей мере на 100 микрон или глубже, но могут быть разработаны так, чтобы иметь переменное проникновение на уровне или выше 20 микрон. Для различных сфер применения и применений потребуются различные уровни проникновения, растворимости и конструктивных особенностей (размер, форма, угол, растворимость и т. д.). В некоторых случаях вещество с лечебной эффективностью может растворяться в материале микроиглы, тогда как в других случаях оно может храниться в резервуаре и доставляться через микрожидкостный канал в микроигле.
Хотя показанные и описанные варианты осуществления считаются наиболее практичными и предпочтительными, для специалистов в данной области техники будут очевидны возможности отступления от описанных и показанных установленных конфигураций способов, которые могут быть использованы, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными и проиллюстрированными конструкциями, но его следует рассматривать в согласовании со всеми модификациями в пределах объема, определенного прилагаемой формулой изобретения.
1. Массив микроигл, содержащий пленку, имеющую первую и вторую обращенные наружу основные поверхности, причем первая обращенная наружу основная поверхность имеет проходящие от нее микроиглы для прокалывания рогового слоя, и при этом микроиглы включают первые микроиглы, имеющие первое вещество с лечебной эффективностью, и вторые микроиглы, имеющие второе вещество с лечебной эффективностью, причем микроиглы для прокалывания рогового слоя образованы из биоразлагаемого материала.
2. Массив микроигл по п. 1, дополнительно содержащий адгезив, расположенный на первой обращенной наружу основной поверхности.
3. Массив микроигл по п. 1, отличающийся тем, что каждая из микроигл имеет высоту, проходящую от первой обращенной наружу основной поверхности, от около 1 микрометра до около 5000 микрометров.
4. Массив микроигл по п. 3, отличающийся тем, что все из микроигл имеют практически одинаковую высоту.
5. Массив микроигл по п. 3, отличающийся тем, что микроиглы имеет различную высоту.
6. Массив микроигл по п. 1, отличающийся тем, что отдельные микроиглы сужаются от первой обращенной наружу основной поверхности к точке, удаленной от нее.
7. Массив микроигл по п. 1, отличающийся тем, что отдельные микроиглы содержат по меньшей мере одно вещество с лечебной эффективностью.
8. Массив микроигл по п. 7, отличающийся тем, что отдельные микроиглы содержат по меньшей мере два отдельных вещества с лечебной эффективностью.
9. Массив микроигл по п. 8, отличающийся тем, что по меньшей мере одна отдельная микроигла содержит участок сердцевины и участок оболочки.
10. Массив микроигл по п. 9, отличающийся тем, что участок сердцевины по меньшей мере одной отдельной микроиглы содержит жесткую композицию.
11. Массив микроигл по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере одна микроигла имеет исходную по существу линейную форму, проходящую по существу перпендикулярно первой обращенной наружу основной поверхности, и вторую развернутую форму, в которой дистальный конец изгибается в форме крючка.
12. Массив микроигл по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из первого и второго веществ с лечебной эффективностью растворено в материале микроигл.
13. Массив микроигл по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из первого и второго веществ с лечебной эффективностью хранится в резервуаре и доставляется через микрожидкостный канал по меньшей мере в одной микроигле.
