Способ определения длительности тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином после абдоминального родоразрешения у носителей мутации лейден, генотип f5 g1691a

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для определения длительности применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) после абдоминального родоразрешения для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A. Для этого определяют степень резистентности фактора Va к активированному протеину С (APC-R) по нормализованному отношению (НО) на 10 день после абдоминального родоразрешения. В том случае, если показатель АРС-R≤0,49, профилактические дозы надропарина кальция вводят в течение 42 дней послеродового периода. Способ обеспечивает эффективную профилактику тромбоэмболических осложнений за счет индивидуальной оценки состояния системы гемостаза у данной группы пациенток. 2 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для определения длительности применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) после абдоминального родоразрешения для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, по определению резистентности фактора Va к активированному протеину С (APC-R).

ВТЭ остается ведущей причиной прямой материнской смертности в развитых странах, с тенденцией роста за последние два десятилетия. Абсолютный риск ВТЭ оценивается в 0,6-2,2 на 1000 родов. По сравнению с небеременными женщинами соответствующего возраста риск ВТЭ увеличивается в 5-10 раз после родоразрешения через естественные родовые пути и 15-35 раз после абдоминального родоразрешения. Частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в течение первых 6 недель после абдоминального родоразрешения в 15 раз выше по сравнению с частотой во время беременности и остается значительно увеличенной до 180 дней послеродового периода. Летальность при ТЭЛА колеблется от 2,2 до 6,6% [Tsikouras Ρ, von Tempelhoff GF, Rath W. Epidemiology, Risk Factors and Risk Stratification of Venous Thromboembolism in Pregnancy and the Puerperium. Ζ Geburtshilfe Neonatol. 2017 Aug; 221(4):161-174. German, doi: 10.1055/s-0043-107618. Epub 2017 Aug 11. PMID: 28800668.].

Осведомленность о частоте и сроках возникновения послеродовых ВТЭ определяет необходимость проведения тромбопрофилактики, в качестве которой, в настоящее время, в основном используются НМГ. Согласно гайдлайнам международных научных сообществ, стратификация пациенток в группу риска развития ВТЭ после абдоминального родоразрешения проводится согласно индивидуальной суммарной оценки факторов тромботического риска, с последующей интерпретацией степени риска и, соответственно, рекомендациями о длительности применения НМГ в послеродовом периоде - от 10 до 42 дней.

Пациентки, бессимптомные носительницы мутации Лейден, генотип F5 G1691A, как правило, относятся к группе среднего (промежуточного) риска развития ВТЭ, что предполагает проведение тромбопрофилактики с использованием НМГ 10 дней послеродового периода. Риск развития ВТЭ в данной когорте оценивается по анамнестическим шкалам риска, однако прогностическая эффективность для индивидуального риска пациентки может быть, как низкой, так и переоцененной.

В последние годы, появился ряд работ, свидетельствующих о завышение и/или недооценке степени риска развития ВТЭ согласно выше описанной стратификации [Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium - a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:233.e1-7.; Kotaska A. Postpartum venous thromboembolism prophylaxis may cause more harm than benefit: a critical analysis of international guidelines through an evidence-based lens. BJOG 2018; 125:1109-1116.], а также представлены исследования, демонстрирующие значительное увеличение риска послеродового кровотечения в 0,1-1,3% случаев [Bauersachs RM et al. Risk stratification and heparinprophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 2007; 98:1237-45.; Rodger M. Pregnancy and venous thromboembolism: 'TIPPS' for risk stratification. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2014; 2014:387-92.] при необоснованном назначении НМГ.

Предполагается, что исследование показателей, отражающих лабораторную фенотипическую проявленность тромбофилического генотипа F5 G1691A будут способствовать решению данной проблемы.

В настоящее время нет точных и объективных лабораторных критериев для определения длительности тромбопрофилактики НМГ после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5L G1691A, обеспечивающей эффективность и безопасность профилактических мероприятий.

Известен способ оценки эффективности тестов для отражения коагуляционного состояния пациенток, получавших НМГ в раннем послеродовом периоде [Koltsova ЕМ, Balandina AN, Grischuk ΚΙ et al. The laboratory control of anticoagulant thromboprophylaxis during the early postpartum period after cesarean delivery. J Perinat Med. 2018 Apr 25; 46(3):251-260. doi: 10.1515/jpm-2016-0333. PMID: 28599392.], включающий проведение стандартных коагуляционных тестов (фибриноген, АЧТВ, протромбин, D-димер), анти-Ха-анализа, ротационной тромбоэластометрии и тромбодинамики-4D. Анализ коагуляции выявил гиперкоагуляцию после родов. В группе женщин, получавших НМГ в послеродовом периоде, в большем проценте показателей свертываемости крови определялся в пределах нормы. Авторы предлагают использовать метод тромбодинамики-4D в мониторинге коагуляции у пациентов с высоким риском ВТЭ, для определения длительности тромбопрофилактики гепарином.

Недостатком известного способа является его трудоемкость, т.к. требуется специальное импортное дорогостоящее оборудование и реактивы, а также не возможность осуществлять персонификацию профилактических подходов у пациенток, носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A.

Автор предлагает простой, доступный способ определения длительности применения НМГ после абдоминального родоразрешения для профилактики ВТЭ у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, по определению APC-R, обеспечивающей эффективность и безопасность тромбопрофилактики.

Технический результат достигается продлением применения тромбопрофилактики надропарином кальция в профилактической дозе после определении показателя APC-R≤0,49 по нормализованному отношению (НО) на 10 день после абдоминального родоразрешения. При показателе АРС-R≤0,49 по НО профилактические дозы надропарина кальция пациентки получают 42 дня послеродового периода (Фиг. 1).

Профилактические дозы надропарина кальция рассчитываются по массе тела пациентки:

- до 130 кг по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 1 раз в сутки

- более 130 кг по 0,6 мл (5700 ME анти-Ха) 1 раз в сутки

Заявляемый способ иллюстрирован фигурой 2 в виде таблицы, на которой даны показатели эффективности профилактики ВТЭ после абдоминального родоразрешения у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, при показателе APC-R≤0,49 по НО на 10 сутки послеродового периода.

Способ осуществляют следующим образом.

Для подтверждения эффективности заявляемого способа создана группа исследования, в которую была включена 171 женщина с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, в первые сутки после абдоминального родоразрешения. Все пациентки группы исследования получали профилактику надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки 10 дней послеродового периода согласно клиническим рекомендациям. На 10 день послеродового периода всем пациенткам группы исследования выполнено определение показателя APC-R по НО. У 17 пациенток показатель APC-R по НО определен в диапазоне>0,5 и они выбыли из дальнейшего исследования, так как не нуждались в дальнейшем применении надропарина кальция. Пациентки (n=154) с показателем APC-R≤0,49 по НО на 10 день использования надропарина кальция в профилактических дозах были рандомизированы в 2 группы: основную и группу сравнения.

Основную группу составили 99 женщин с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, на 10 сутки после абдоминального родоразрешения, с показателем APC-R≤0,49 по НО. Пациенткам была продлена тромбопрофилактика надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки до 42 дня послеродового периода. На 42 день антикоагулянтной терапии проводилось исследование показателя APC-R, который составил >0,5 по НО, что не требовало продолжения применения НМГ (Фиг. 1).

Назначение надропарина кальция одобрено к применению у беременных и внесено в клинический протокол "Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии" (Письмо МЗ РФ от 27.05.2014 №15-4/10/2-3792) на основании рекомендаций American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2011), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG, 2009).

Группу сравнения составили 55 пациенток с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, на 10 сутки после абдоминального родоразрешения, с показателем APC-R≤0,49 по НО, не получавших профилактику надропарином кальция.

Эффективность назначения надропарина кальция с целью ВТЭ оценивалась по числу случаев ВТЭ, зарегистрированных в основной группе по отношению к группе сравнения. Статистическая обработка полученных результатов показала отсутствие эпизодов ВТЭ в основной группе (Фиг. 2).

В группе сравнения зарегистрировано 7 случаев ВТЭ: 4 наблюдения (16, 18, 21 и 37 сутки послеродового периода) - тромбоз глубоких вен бедра, один из которых осложнился развитием ТЭЛА; 3 случая - тромбоз глубоких вен голени (19, 21 и 27 сутки).

Клинический пример.

Пациентка З.Р.С., возраст 31 год, повторнородящая. Первые роды в 26 лет в сроке гестации 38 недель абдоминальным путем по причине угрожающей внутриутробной гипоксии плода (мальчик, вес при рождении 2780, рост 50 см). Течение анализируемой беременности со второго триместра сопровождалось рецидивирующим нарушением кровообращения в маточных артериях по данным доплерометрического исследования, что и послужило поводом для проведения генетического тестирования на тромбофилии.

Определено носительство мутации Лейден, генотип F5 G1691A, с лабораторным фенотипом APC-R=0,5 по НО. Согласно шкал стратификации риска развития ВТЭ пациентка не нуждалась в антенатальном назначение НМГ. В сроке гестации 39 недель родоразрешена абдоминальным путем, учитывая наличие рубца на матке после предыдущего родоразрешения. Родилась девочка: вес 2710, рост 49 см. В первые сутки произведена переоценка риска развития ВТЭ, риск определен как средний (промежуточный). Первые 10 дней послеродового периода с целью профилактики ВТЭ применялся надропарин кальция по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 1 раз в сутки и далее отменен. На 10 сутки послеродового периода проведено исследование APC-R, НО которой составил 0,47. На 16 сутки послеродового периода (6 сутки отмены НМГ) пациентка поступила в отделение сосудистой хирургии с клиническими признаками острого тромбоза глубоких вен бедра. При ультразвуковом ангиосканировании вен нижних конечностей определена локализация - илеофеморальный сегмент. Начата антикоагулянтная терапия. До начала терапии показатель APC-R по НО составил 0,45 (определен повторно при остром тромбозе). На 2 сутки проводимого лечения состояние пациентки ухудшилось, появились одышка, боли за грудиной, тахикардия. Проведены дополнительные методы обследования, диагностирована субмассивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Продолжено стационарное лечение в течение 21-го дня. Пациентка выписана в удовлетворительном состояние с рекомендациями длительной терапии пероральными антикоагулянтами.

Таким образом, заявляемый способ определения длительности тромбопрофилактики НМГ после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5 G1691A при показателе APC-R≤0,49 по НО, определяемого на 10 сутки послеродового периода, путем продления тромбопрофилактики надропарином кальция в профилактических дозах до 42 дней высокоэффективен, прост в применении и позволяет избежать развития ВТЭ: RR: 0,0373; 95%CI: 0,0021-0,6416; р=0,0235. Для оценки эффективности медицинского вмешательства лекарственным препаратами используется показатель NNT (number needed to treat), который показывает среднее число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход, в сравнении с контрольной группой. При использование заявленного метода необходимо пролечить 8 пациентов (NNT=7,7; 95%CI: 5,05-16,76; р=0,0223), чтобы избежать 1 случай развития ВТЭ после абдоминального родоразрешения.

Способ определения длительности тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5 G1691 А, заключающийся в том, что сразу после абдоминального родоразрешения применяется надропарин кальция в профилактических дозах, при этом доза надропарина кальция рассчитывается по массе тела пациентки: до 130 кг по 0,3 мл - 2850 ME анти-Ха 1 раз в сутки; более 130 кг по 0,6 мл -5700 ME анти-Ха 1 раз в сутки, далее на 10-й день определяют показатель резистентности фактора Vа к активированному протеину С (APC-R) и при показателе APC-R≤0,49 по нормализованному отношению пролонгируют профилактические дозы надропарина кальция в течение 42 дней послеродового периода.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции агрегационной способности тромбоцитов. Способ снижения агрегационной способности тромбоцитов включает индукцию агрегации тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата.

Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающего активностью избирательного ингибитора Btk, полезной для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания. Также изобретение относится к применению гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта и его компонентов для ингибирования агрегации тромбоцитов человека. Применение метанольного экстракта семян Acanthus mollis для ингибирования агрегации тромбоцитов человека, опосредованной путями арахидоновой кислоты и рецептора PAR-1, где экстракт содержит 2-O-β-D-глюкопиранозил-4-гидрокси-1,4-бензоксазин-3-он (димер) (DIBOA-Glc), изовербаскозид и вербаскозид.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к пептидным ингибиторам тромбина, и может быть использовано в медицине для профилактики или лечения заболевания, связанного с тромбозом, а также для обнаружения накопления тромбина у субъекта. Изобретение обеспечивает получение пептидов, которые способны связываться с высоким уровнем специфичности с тромбином и ингибировать его активность.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкохирургии. Способ профилактики тромбоза зоны реконструкции после протезирования системы воротной вены при раке поджелудочной железы включает введение нефракционированного гепарина под контролем параметров гемостаза в раннем послеоперационном периоде, причем при восстановлении энтерального питания отменяют введение нефракционированного гепарина, затем больной принимает таблетку ривароксабана в дозе 20 мг в сутки, через 4 часа после приема в плазме крови таблетированного антикоагулянта производят повторный забор крови для определения антикоагулянтной активности ривароксабана - анти-Ха в плазме.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и коагулологии, и касается коррекции гиперкоагуляции, возникающей при введении цисплатина. Для этого после однократного введения цисплатина, с 6-х по 9-е сутки экспериментальным животным внутрижелудочно вводят экстракт клеточной культуры болиголова пятнистого в дозе 30 мг/кг.

Изобретение относится к соединению формулы (AI): или его фармацевтически приемлемой соли, в котором: кольцо А представляет собой 6-членный арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, при этом указанный 6-членный арил возможно конденсирован с кольцом 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, или 3-8-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N в качестве атомов кольца;или представляет собой R1 представляет собой -C(O)R7; каждый R2 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкокси, где С1-6 алкокси, возможно замещен одним или более чем одним дейтерием; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 алкокси, где C1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой R9; каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и 3-5-членного циклоалкила, где С1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия и 3-5-членного циклоалкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, амино и 3-5-членного циклоалкила; R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, гидрокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним C1-6 алкилом и оксо; R12 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и 3-5-членного циклоалкила; R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, и циано; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; m равен 0, 1 или 2; и s равен 0,1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к медицине и фармакологии. Способ защиты организма от гиперкоагуляции при стрессе у животных путем введения животным комплекса гепарина с аргинином перорально в течение 4-5 суток до стресса из расчета 2,5-3,0 мл на 1 кг массы тела животного.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены моноклональное антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают человеческий фактор XI.

Изобретение относится к соединению, представленному приведенными далее формулами (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, которые обладают свойством ингибирования агрегации тромбоцитов. В формулах (I) и (II) R1 представляет собой гидрокси или C1-C10-алкокси, X представляет собой N или O, R2 представляет собой -(CH2)p-(5-12-членный гетероцикл)-(CH2)p-C6-C12-арил, 5-12-членный гетероцикл, -(CH2)p-NHC(=O)-C6-C12-арил, -CHR4R5, 5-12-членный гетероарил, C6-C12-арил, -C6-C12-арил-O-(5-12-членный гетероарил) или -(CH2)p-(5-12-членный гетероарил), причем p равен целому числу от 1 до 10, R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, C1-C6-алкоксикарбонил или -CH2-(5-12-членный гетероарил), указанные гетероцикл и гетероарил могут содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, указанный арил замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, нитрила и гидрокси-C1-C6-алкила, указанный гетероцикл замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо, указанный гетероарил замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, аминокарбонила, C1-C6-алкила, C1-C6-алкиламинокарбонила, гидрокси и гидрокси-C1-C6-алкила, при условии, что когда R2 представляет собой -(CH2)p-(5-12-членный гетероарил), то гетероарил не является пиразином, индолом или пиридином, и когда R2 представляет собой 5-12-членный гетероарил, то гетероарил не является бензотиазолом, R3 представляет собой водород, когда X представляет собой O, R3 не существует, когда X представляет собой N, X, взятый вместе с R2 и R3, может образовывать 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, причем указанный гетероцикл может быть замещен C6-C12-арилом или -O-CHR6R7, причем R6 и R7 представляют собой, каждый независимо, C6-C12-арил или 6-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N и S, которые оба являются незамещенными или замещены галогеном.
Изобретение относится к медицине. Способ выбора дозы нефракционированного гепарина (НФГ) для продленной системной гепаринизации при выполнении новорожденным с синдромом полиорганной недостаточности гемофильтрации в непрерывном экстракорпоральном контуре на аппарате «multiFiltrate» фирмы «Fresenius», Германия, в режиме непрерывной вено-венозной гемофильтрации CVVH с использованием программы «пед.
Наверх