Композиция, содержащая буфер
Группа изобретений относится к мечению хелатированного нацеливающего агента. Композиция включает хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы, и по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, фумаровой кислоты и их солей, причем композиция используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом. Также раскрыты наборы для формирования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом, способы получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, лекарственные средства для диагностики или лечения заболевания, способы лечения заболевания. Группа изобретений обеспечивает подбор буфера для формирования комплекса между определенными радиоактивными металлами и хелатированным нацеливающим агентом. 12 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 пр.
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей буфер, для получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента.
Уровень техники
[0002]
Радиофармацевтические средства, используемые в области медицинской радиологии, имеют, каждый, форму, называемую набором, или форму, называемую инъекцией. Набор включает композицию для обеспечения реакции радиоактивного металла и хелатированного нацеливающего агента друг с другом для получения средства для инъекции для введения человеку в медицинском учреждении и формируется из по меньшей мере радиоактивного металла и хелатированного нацеливающего агента, который хранят отдельно от радиоактивного металла. Между тем средство для инъекции включает композицию, полученную для введения как таковая в медицинском учреждении.
Радиоактивный металл, составляющий набор, обычно поставляется как раствор в соляной кислоте, имеющий pH приблизительно 1. Например, соответствующее количество соляной кислоты добавляют в качестве добавки к 111In или 90Y с получением набора Zevalin (товарный знак), служащего RI-меченным терапевтическим антительным лекарственным средством. Множество других радиоактивных металлов поставляются как растворы в соляной кислоте.
[0003]
Хелатированный нацеливающий агент является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы. Хелатированный нацеливающий агент метят радиоактивным металлом путем формирования комплекса между хелатной группой и радиоактивным металлом. Например, ибритумомаб тиуксетан под товарным наименованием Zevalin (товарный знак) представляет собой хелатированный нацеливающий агент и является конъюгатом нацеливающей группы, называемой ибритумомаб, служащей в качестве антитела анти-CD20, и хелатной группы, называемой тиуксетан или MX-DTPA. Ибритумомаб тиуксетан используется после мечения 111In или 90Y.
[0004]
Реакция между хелатной группой и радиоактивным металлом часто проходит в слабо кислом или нейтральном водном растворе. Для регулировки pH в такой реакции мечения набор обычно дополнительно содержит буфер. Набор разрабатывают так, чтобы буфер нейтрализовал соляную кислоту, в которой растворяют радиоактивный металл, и регулировал pH до pH, оптимального для этой реакции. Zevalin (товарный знак) содержит ацетат натрия в качестве буфера.
Кроме того, например, используя ацетатный буфер, заявитель раскрыл меченное радиоактивным металлом антитело анти-кадгерин, полученное путем мечения антитела анти-кадгерин 67Ga, 111In или 90Y в присутствии ацетатного буфера (ацетат аммония-HCl) (Патентная Литература 1).
[0005]
Как описано выше, ацетатный буфер является буфером, наиболее широко использующимся в мечении радиоактивным металлом. Однако ацетатный буфер имеет константу кислотной диссоциации (pKa) 4,76, и следовательно, имеет ограниченную буфферизующую способность, покрывающую только ряд pH вокруг константы кислотной диссоциации.
[0006]
В уровне техники, в Патентной Литературе 2, исследован способ комплексообразования хелата с галлием. Раскрыто, что хелат полностью комплексуют с галлием, когда используется буфер, выбранный из лактата, тартрата, карбоната, фосфата, аскорбата, сукцината и малеата, но хелат не комплексуют полностью с галлием, когда используется цитратный буфер. Кроме того, Octreoscan (товарный знак), который является набором, используемым для диагноза нейроэндокринной опухоли, формируют из 111In и пентетреотида, и он дополнительно содержит лимонную кислоту и цитрат натрия в качестве буфера. Как описано выше, в комплексообразовании хелата с радиоактивным металлом, цитратный буфер не подходит для галлия, но подходит для индия. Указано, что некоторые буферы подходят для определенного радиоактивного металла, но другие буферы не подходят для радиоактивного металла.
[0007]
Кроме того, набор в некоторых случаях принимает форму лиофилизированного состава, но ацетатный буфер, который широко используется, сублимируется в ходе высушивания замораживанием, и следовательно, не может быть выбран в качестве буфера.
Список цитат
Патентная литература
[0008]
Патентная литература 1: JP-A-2011-99524
Патентная литература 2: JP-A-2012-517974
Сущность изобретения
Задачи, решаемые изобретением
[0009]
Как описано выше, не разъяснено, какой буфер может использоваться в случае 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu, и может ли буфер использоваться для лиофилизированного состава.
Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в получении композиции, содержащей новый буфер для использования во время мечения хелатированного нацеливающего агента 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu.
Кроме того, другая цель настоящего изобретения заключается в получении лиофилизированной композиции, содержащей новый буфер для использования во время мечения хелатированного нацеливающего агента 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu.
Кроме того, другая цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающего мечение хелатированного нацеливающего агента 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho или 177Lu в присутствии нового буфера.
Средства решения задач
[0010]
Ввиду вышесказанного, авторы настоящего изобретения провели исследования реакции мечения 90Y с использованием различных буферов и в результате обнаружили, что по меньшей мере один вид соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, является эффективным в качестве буфера. Таким образом, настоящее изобретение было осуществлено.
[0011]
Т.е. настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1]-[13].
[1] Композиция, включающая:
(a) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей,
причем композицию используют для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом.
[2] Композиция согласно [1], в которой радиоактивный металл выбран из группы, состоящей из 90Y и 177Lu.
[3] Композиция согласно [1] или [2], в которой хелатная группа включает хелатную группу, имеющую структуру DOTA, структуру DTPA или структуру NETA.
[4] Композиция согласно любому из [1] - [3], в которой хелатная группа выбрана из группы, состоящей из следующих хелатных групп:
[0012]
.
[0013]
[5] Композиция согласно любому из [1]-[4], в которой нацеливающая группа выбрана из группы, состоящей из низкомолекулярного соединения, пептида, белка, антитела, фрагмента антитела и нуклеиновой кислоты.
[6] Композиция согласно любому из [1]-[5], в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранят в одном и том же сосуде.
[7] Композиция согласно любому из [1]-[6], в которой буфер высушивают сублимацией.
[8] Композиция согласно любому из [1]-[7], дополнительно содержащая радиоактивный металл, выбранный из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu,
причем радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент размещают в состоянии, при котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом.
[9] Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающий:
смешивание радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированного нацеливающего агента в присутствии по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, с формированием комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом.
[10] Лекарственное средство для диагностики или лечения заболевания, включающее комбинацию: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
[11] Применение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, для получения лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания, причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
[12] Комбинация: (A) радиоактивного металла, выбранного из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей, для применения в диагностике или лечении заболевания,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
[13] Способ диагностики или лечения заболевания, включающий введение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
Эффекты изобретения
[0014]
Композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве композиции для получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, потому что буфер, содержащийся в композиции, показывает pH-буферное действие на реакцию мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом, не нарушая реакцию.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в форме высушенного сублимацией состава, потому что буфер, содержащийся в композиции, не сублимируется в ходе высушивания сублимацией.
Кроме того, способ получения согласно настоящему изобретению может быть использован в качестве способа получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента из-за включения использования буфера, показывающего pH-буферное действие на реакцию мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом, не нарушая реакцию.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания, являющегося мишенью хелатированного нацеливающего агента.
Способы осуществления изобретения
[0015]
Настоящее изобретение описано подробно ниже.
[0016]
Буфер является соединением, имеющим действие по уменьшению изменения pH при добавлении кислоты или основания, т.е., имеющим буферное действие. Примеры буфера могут включать смесь слабой кислоты и основания, сопряженного с ней, и смесь слабого основания и кислоты, сопряженной с ним. Однако буфер должен становиться такой смесью только при растворении в среде. Например, когда только слабая кислота растворена в воде, слабая кислота становится смесью слабой кислоты и основания, сопряженного с ней, через равновесие растворения кислоты. Поэтому случай, в котором буфер формируется из одного вида реагента, также входит в настоящее изобретение.
[0017]
Буфер согласно настоящему изобретению является по меньшей мере одним видом, выбранным из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и их солей. Примеры солей включают соли щелочного металла, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельного металла, такие как соль кальция и соль магния, и аммониевая соль. Буфер является предпочтительно по меньшей мере одним видом, выбранным из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и их солей и является более предпочтительно по меньшей мере одним видом, выбранным из группы, состоящей из бензойной кислоты и ее солей.
Для доведения pH до целевого pH можно смешать слабую кислоту и соль основания, сопряженного с ней, или смешать слабую кислоту или соль основания, сопряженного с ней, с регулятором рН, описанным ниже. Предпочтительно выбирать буфер, имеющий pKa, близкий к целевому pH реакции с точки зрения буферной способности. Когда композиция согласно настоящему изобретению превращается в меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент, раствор композиции имеет pH предпочтительно 2 или более и 8 или менее, более предпочтительно 3 или более и 7 или менее, еще более предпочтительно 4 или более и 6 или менее.
[0018]
Нацеливающая группа хелатированного нацеливающего агента означает соединение, имеющее функцию селективно инкорпорироваться в целевое место человеческого организма или быть локализованным в целевом месте. В диагностике или лечении заболевания, соединение, нацеливающееся на молекулу или среду, специфичную для этого заболевания и имеющее специфичность к ним, часто выбирают в качестве нацеливающей группы. Нацеливающая группа не ограничена механизмом локализации, и ее примеры включают: антитело или фрагмент антитела, связывающийся с антигеном; агонист или антагонист, связывающийся с рецептором; аптамер, связывающийся с белком; высокомолекулярное соединение, такое как липосома, мицелла или углеродная нанотрубка, каждая из которых использует эффект EPR; и низкомолекулярное соединение, такое как соединение нитроимидазола, аккумулирующееся в сайте гипоксии.
[0019]
Нацеливающая группа может быть синтетической или натуральной, и ее молекулярная масса также не ограничена. Частные примеры этой группы включают низкомолекулярное соединение, пептид, включая линейный, кольцевой и их комбинацию, белок, антитело, фрагмент антитела, фактор роста, аффитело, монотело, нанотело, моносахарид, полисахарид, витамин, нуклеиновую кислоту, пептидную нуклеиновую кислоту, аптамер, липосому, мицеллу и углеродную нанотрубку.
Когда нацеливающая группа является антителом или фрагментом антитела, нацеливающая группа относится к поликлональному антителу, моноклональному антителу, химерному антителу, гуманизированному антителу, человеческому антителу или их фрагментам. Фрагмент антитела относится к фрагменту Fab или фрагменту F(ab')2.
[0020]
Нацеливающая группа является предпочтительно анти-CDH3 антителом (анти-P-кадгерин антителом) и является более предпочтительно анти-CDH3 антителом, описанным в Патентной Литературе 1. Примеры анти-CDH3 антитела включают антитела, продуцируемые клеточными линиями PPMX2016, PPMX2025, PPMX2029, PPAT-052-02, PPAT-052-03, PPAT-052-09, PPAT-052-24, PPAT-052-25, PPAT-052-26, PPAT-052-28, PPAT-052-02c, PPAT-052-03c, PPAT-052-09c, PPAT-052-21c, PPAT-052-24c, PPAT-052-25c, PPAT-052-26c, PPAT-052-27c, PPAT-052-28c и PPAT-052-29c.
[0021]
Радиоактивный металл означает радионуклид, который является металлическим элементом и является радиоактивным радионуклидом.
Радиоактивный металл согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu. Sm, Dy, Er, Ho и Lu называют лантаноидами, они принадлежат к редкоземельным элементам вместе с Y и имеют общие физические и химические свойства. Каждый из этих элементов предпочитает трехвалентное окисленное состояние и имеет близкие ионные радиусы за счет лантаноидного сжатия. Соответственно, Y и лантаноиды родственны друг другу в том отношении, что их обрабатывают эквивалентным друг другу образом в координационной химии и что они подобны друг другу (Liu et al., Advanced Drug Delivery Reviews 60: 1347-1370 (2008)). Радиоактивный металл согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой 90Y или 177Lu, и более предпочтительно 90Y.
[0022]
Хелатная группа означает органическую группу, которая может быть хелатированной с радиоактивным металлом. Частные примеры этой группы включают хелатные группы, имеющие в качестве основного каркаса структуру 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), структуру диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA) и структуру [2-(4,7-бискарбоксиметил[1,4,7]триазациклононан-1-ил-этил)карбонилметиламино)уксусной кислоты (NETA). NETA является хелатом, созданным в ожидании производительности комбинации следующих двух признаков: высокой стабильности комплекса, которая является признаком DOTA; и высокой скорости комплексообразования, которая является признаком DTPA и, как известно, имеет более высокую скорость комплексообразования с Y, чем DOTA (Chong et al., Journal of Medicinal Chemistry 45: 3458-3464 (2002)). В каждом из этих основных каркасов карбоксильная группа может использоваться для соединения амида с нацеливающей группой. Каждая из структуры DOTA, структуры DTPA и структуры NETA координируется с Y или лантаноидами через аминогруппу и карбоксильную группу, и карбонильную группу произвольного амида с формированием стабильного комплекса. Кроме того, в каждом из этих основных каркасов, одна из этиленовых групп может быть циклогексиленовой группой или изопропиленовой группой. Кроме того, хелатная группа конъюгирует с нацеливающей группой через карбоксильную группу или боковую цепь, включенную в этиленовую группу или метиленовую группу каждого из основных каркасов. Такая боковая цепь является предпочтительно боковой цепью, обеспечивающей простую конъюгацию хелатной группы с нацеливающей группой, и группы, имеющие активные группы, такие как ангидридная группа, бромацетамидная группа, йодацетамидная группа, изотиоцианатная группа, изотиоцианатобензильная группа, N-гидроксисукцинимидная группа и малеимидная группа, являются известными (Liu et al., Advanced Drug Delivery Reviews 60: 1347-1370 (2008)).
[0023]
Хелатная группа согласно настоящему изобретению является предпочтительно хелатной группой, имеющей структуру DOTA, структуру DTPA или структуру NETA, и является более предпочтительно хелатной группой, представленной любой из следующих формул.
[0024]
[0025]
Хелатная группа согласно настоящему изобретению является еще более предпочтительно хелатной группой, представленной любой из следующих формул.
[0026]
[0027]
Хелатированный нацеливающий агент означает конъюгат, в котором хелатная группа и нацеливающая группа конъюгированы друг с другом через ковалентную связь. Каждая из вышеупомянутых групп, имеющих активные группы, обычно используется для конъюгации. Во время конъюгации группа, называемая линкером, спейсером и т.п. может быть соответственно вставлена между хелатной группой и нацеливающей группой, и, например, линкеры различных типов приведены в Патентной Литературе 1. Линкер используется для контроля заряда, липофильностм и гидрофильности так, чтобы распределение нацеливающей группы in vivo было оптимизировано, и также служит для предотвращения стерически затрудненного связывания нацеливающей группы большого комплекса с мишенью in vivo.
[0028]
Высушивание сублимацией означает технологическое удаление остаточной воды из замороженной композиции до сублимации под вакуумной средой. Буфер согласно настоящему изобретению не сублимируется при высушивании сублимацией, и, следовательно, может также быть использован для высушенного сублимацией состава. Высушивание сублимацией обычно используется, в частности, в области обработки белка как способ для решения проблем, являющихся следствием физической нестабильности, таких как денатурация или агрегация, и химической нестабильности, таких как дезамидирование или окисление, и может продлить срок хранения композиции. Соответственно, когда хелатированный нацеливающий агент согласно настоящему изобретению является белком, высушенный сублимацией состав, в котором хелатированный нацеливающий агент и буфер хранятся в одном и том же сосуде, является предпочтительным. Композиция согласно настоящему изобретению может быть высушена сублимацией. В частности, когда композицию согласно настоящему изобретению, к которой добавлена вода, высушивают сублимацией, композиция согласно настоящему изобретению может быть приведена в состояние высушенной сублимацией.
[0029]
Эффективное содержание буфера является предпочтительно таким количеством, что, когда буфер смешивают с содержащим радиоактивный металл раствором, буфер может нейтрализовать кислоту, содержащуюся в растворе, и может поддерживать оптимальный pH реакции. Количество радиоактивного металла уменьшается от момента к моменту в соответствии с его периодом полужизни, и, следовательно, количество радиоактивного металла, требуемое во время получения средства для инъекции, вычисляется назад от времени введения человеку. Т.е., в целом количество содержащего радиоактивный металл раствора, который будет использоваться во время получения средства для инъекции, не является постоянным. Соответственно, содержание буфера предпочтительно устанавливают в количестве, способном к ответу на максимальное рассчитанное количество содержащего радиоактивный металл раствора, и буфер может использоваться во всем количестве или в переменном количестве в соответствии с количеством содержащего радиоактивный металл раствора во время получения средства для инъекции. Содержание буфера особенно не ограничено, при условии, что pH реакции может быть отрегулирован для попадания в целевой ряд pH, но является предпочтительно таким количеством, что pH реакционной жидкости во время мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом может быть отрегулирован для попадания в диапазон предпочтительных значений pKa буфера, который будет использоваться, плюс или минус 1,5, более предпочтительно значений pKa буфера, который будет использоваться, плюс или минус 1,0, и еще более предпочтительно значений pKa буфера, который будет использоваться, плюс или минус 0,5. Содержание буфера должно составлять только такое количество, чтобы концентрация буфера в реакционной жидкости во время мечения хелатированного нацеливающего агента радиоактивным металлом составляло 2 ммоль/л или более и 1000 ммоль/л или менее, и таким количеством, чтобы концентрация буфера в реакционной жидкости предпочтительно составляла 10 ммоль/л или более и 500 ммоль/л или менее, более предпочтительно 50 ммоль/л или более и 250 ммоль/л или менее.
Специалист может установить количество содержащего радиоактивный металл раствора для использования в зависимости от дизайна продукта и соответственно установить количество буфера в соответствии с количеством содержащего радиоактивный металл раствора.
[0030]
Фармакологически приемлемая дополнительная добавка может быть соответственно примешана в композицию согласно настоящему изобретению. Как добавка, Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать, например, эксципиент, поверхностно-активное вещество, регулятор рН, изотонический агент или стабилизатор.
Примеры эксципиента включают: сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахара, такие как белый мягкий сахар, сахарная пудра, лактоза, сахароза, трегалоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и натриевая соль сульфобутилокси-β-циклодекстрина; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; и крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурил сульфат натрия, диоктил сульфосукцинат натрия, полисорбат и полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло.
Примеры регулятора рН включают соляную кислоту и гидроксид натрия. Регулятор рН может использоваться вместе с буфером для регулировки pH.
Примеры изотонического агента включают хлорид натрия, глюкозу, маннит и глицерин.
Примеры стабилизатора включают аскорбиновую кислоту, бензиловый спирт, гентизиновую кислоту, α-тиоглицерин, повидон и этанол.
Эти добавки могут использоваться индивидуально или в комбинации. Смешиваемые количества этих добавок особенно не ограничены, и добавки могут быть соответственно смешаны, чтобы в достаточной степени демонстрировать их действия в зависимости от целей.
[0031]
В композиции согласно настоящему изобретению хелатированный нацеливающий агент и буфер могут храниться в одном и том же сосуде или в отдельных сосудах, но предпочтительно хранятся в одном и том же сосуде. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранятся в одном и том же сосуде, меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент может быть получен только путем смешивания композиции и радиоактивного металла. В медицинском учреждении предпочтительно, чтобы операция была максимально проста с точки зрения предотвращения ошибочной операции. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранятся в отдельных сосудах, следует смешать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешать к этому радиоактивный металл, смешать хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к этому буфер или смешать буфер и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к этому хелатированный нацеливающий агент, но предпочтительно смешивать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешивать к ним радиоактивный металл. Когда сначала смешивают хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл, существует риск того, что хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл будут контактировать друг с другом без регулировки pH, и следовательно, произойдет другая реакция. Также, когда сначала смешивают буфер и радиоактивный металл, существует риск того, что среда будет нейтрализовываться, и радиоактивный металл будет осаждаться в форме гидроксида.
[0032]
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть композицией, дополнительно содержащей, в дополнение к хелатированному нацеливающему агенту и буферу, радиоактивный металл. Такая композиция означает набор, в котором все материалы, необходимые для получения эффективного компонента радиофармацевтического средства, представлены в форме набора. Хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл часто получают от разных предприятий, но для пользователя удобно, что хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл поставляются вместе в форме набора. Однако радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент должны храниться в состоянии, в котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом. Радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент предпочтительно хранятся в отдельных сосудах.
[0033]
Комбинация: (A) радиоактивного металла; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) буфера (в частности, смесь: комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом; и буфером) может быть использована в качестве лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания, являющегося мишенью хелатированного нацеливающего агента. В рамках изобретения заболевание, являющееся мишенью лекарственного средства для диагностики или лечения, определяется нацеливающей группой. Например, когда нацеливающая группа является анти-CDH3 антителом, заболевание представляет собой: эпителиальный рак, такой как рак горла, рак гортани, рак языка, рак легких, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак матки, рак яичника, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак почек, рак предстательной железы, злокачественная меланома или рак щитовидной железы; или неэпителиальный рак, такой как остеосаркома, хондросаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, ангиосаркома, фибросаркома, лейкоз, злокачественная лимфома или миелома.
[0034]
Когда композиция согласно настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства для лечения, его путь введения обычно является парентеральным путем введения. Композицию согласно настоящему изобретению вводят, например, инъекцией (например, подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией или внутрибрюшинной инъекцией) или вводят чрескожным путем, трансмукозальным путем, трансназальным путем или транспульмонарно. Доза лекарственного средства для лечения варьирует в зависимости от, например, симптома, пути введения, массы тела и возраста пациента, но, например, разовая доза для взрослого предпочтительно составляет от 37 МБк до 3700 МБк.
[0035]
Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента может быть осуществлен, например, как описано ниже. Когда радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент смешивают в присутствии буфера, радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент формируют комплекс, и таким образом может быть получен меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент. Как описано выше, способ смешивания этих компонентов варьирует в зависимости от условия хранения хелатированного нацеливающего агента и буфера. Т.е., хелатированный нацеливающий агент и буфер могут храниться в одном и том же сосуде или в отдельных сосудах, но предпочтительно их хранят в одном и том же сосуде. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранят в одном и том же сосуде, меченный радиоактивным металлом хелатированный нацеливающий агент может быть получен только путем смешивания композиции и радиоактивного металла. В случае композиции, в которой хелатированный нацеливающий агент и буфер хранят в отдельных сосудах, следует смешать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешать к ним радиоактивный металл, смешать хелатированный нацеливающий агент и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к ним буфер или смешать буфер и радиоактивный металл друг с другом и затем примешать к ним хелатированный нацеливающий агент, но предпочтительно смешать хелатированный нацеливающий агент и буфер друг с другом и затем примешать к ним радиоактивный металл.
Примеры
[0036]
Далее настоящее изобретение описано более подробно посредством Примеров, но настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
[0037]
1. Оценка буфера
Винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, гистидин, глутаминовая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, 2-морфолиноэтансульфоновая кислота и молочная кислота были выбраны в качестве буфера, и буферная способность и выход мечения в реакции мечения хелатированного нацеливающего агента 90Y были исследованы. Одновременно в качестве контроля была исследована уксусная кислота.
[0038]
Буферный раствор получали путем смешивания водного раствора, содержащего каждый из буферов, и водного раствора, содержащего кислоту, сопряженную с основанием, или основание, сопряженное с кислотой, или смешивания водного раствора, содержащего каждый из буферов, и водного раствора соляной кислоты или гидроксида натрия для доведения pH буферного раствора до 5,5.
DOTA-PPAT-052-28c, описанный в Патентной Литературе 1, служащий в качестве DOTA-анти-CDH3 антитела, использовался в качестве хелатированного нацеливающего агента. DOTA-PPAT-052-28c был получен в форме буферного раствора антитела, в котором DOTA-PPAT-052-28c был растворен в буферном растворе в концентрации 2,5 мг/мл или 5 мг/мл.
[0039]
DOTA-PPAT-052-28c смешивали с раствором 90YCl3 (0,04 моль/л соляной кислоты: производство Cisbio Co., Ltd.) в присутствии буфера для мечения 90Y. Выход мечения подтверждали, как описано ниже. Жидкость для реакции мечения разбавляли водным раствором, содержащим DTPA, имеющим хелатообразующую способность в отношении 90Y, и аликвоту этого раствора подвергали определению на полоске для тонкослойной хроматографии (производство Biodex, Tec-Control Chromatography 150-771) и проявляли солевым раствором. После этого выход мечения подтверждали радиохроманайзером (производства raytest, RITA). На полоске для тонкослойной хроматографии, DOTA-PPAT-052-28c, меченный 90Y остался в начале, и непрореагировавший 90Y сформировал комплекс с DTPA и был проявлен во фронте растворителя.
[0040]
Оценка винной кислоты, малеиновой кислоты и янтарной кислоты
100 мкл буферного раствора антитела, имеющего концентрацию, показанную в Таблице 1, и 38 мкл раствора 90YCl3 были смешаны друг с другом и подвергнуты реакции при 40°C в течение 15 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией. Кроме того, 1000 мкл буферного раствора и 382 мкл 0,04 моль/л соляной кислоты были смешаны друг с другом, и измеряли pH.
[0041]
[Таблица 1]
| Буферный раствор | Концентрация буфера (ммоль/л) |
|
| Сравнительный пример 1 | Буферный раствор ацетата натрия | 125 |
| Тестовый пример 1 | Буферный раствор тартрата натрия | 125 |
| Тестовый пример 2 | Буферный раствор тартрата натрия | 12,5 |
| Тестовый пример 3 | Буферный раствор малеата натрия | 125 |
| Тестовый пример 4 | Буферный раствор малеата натрия | 12,5 |
| Тестовый пример 5 | Буферный раствор сукцината натрия | 125 |
| Тестовый пример 6 | Буферный раствор сукцината натрия | 12,5 |
[0042]
Результаты показаны в Таблице 2.
Было показано, что каждый из буферных растворов был способен демонстрировать буферную способность, сопоставимую с таковой буферного раствора ацетата натрия при концентрации 125 ммоль/л. Однако буферный раствор тартрата натрия имел низкий выход мечения несмотря на то, что был достигнут pH, подходящий для реакции мечения. Это позволяет предположить, что винная кислота нарушает реакцию мечения 90Y. Буферный раствор малеата натрия и буферный раствор сукцината натрия были, каждый, способны достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия.
[0043]
[Таблица 2]
| pH после смешивания | Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 1 | 5,1 | 99,4 |
| Тестовый пример 1 | 4,7 | 1,8 |
| Тестовый пример 2 | 3,2 | 1,0 |
| Тестовый пример 3 | 5,2 | 97,3 |
| Тестовый пример 4 | 2,2 | 0,1 |
| Тестовый пример 5 | 5,3 | 95,6 |
| Тестовый пример 6 | 3,8 | 80,9 |
[0044]
Оценка гистидина, глутаминовой кислоты, бензойной кислоты и малеиновой кислоты
Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 3, и раствор 90YCl3 были смешаны в отношении 50:41 и подвергнуты реакции при 40°C в течение 15 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией. Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 3, и 0,05 моль/л соляной кислоты были смешаны в отношении 50:41, и измеряли pH.
[0045]
[Таблица 3]
| Буферный раствор антитела | Концентрация буфера (ммоль/л) |
|
| Сравнительный пример 2 | Буферный раствор ацетата натрия | 250 |
| Тестовый пример 7 | Буферный раствор гистидина | 200 |
| Тестовый пример 8 | Буферный раствор глутамата натрия | 250 |
| Тестовый пример 9 | Буферный раствор бензоата натрия | 250 |
| Тестовый пример 10 | Буферный раствор малеата натрия | 200 |
[0046]
Результаты показаны в Таблице 4.
Было показано, что буферный раствор глутамата натрия, буферный раствор бензоата натрия и буферный раствор малеата натрия были, каждый, способны показать буферную способность, сопоставимую с таковой буферного раствора ацетата натрия. Однако буферный раствор глутамата натрия имел низкий выход мечения несмотря на то, что был достигнут pH, подходящий для реакции мечения. Это позволяет предположить, что глутаминовая кислота нарушает реакцию мечения 90Y. Буферный раствор бензоата натрия и буферный раствор малеата натрия были, каждый, способны достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия.
Кроме того, было показано, что буферный раствор гистидина не имел достаточной буферной способности в концентрации Тестового примера 7.
[0047]
[Таблица 4]
| pH после смешивания | Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 2 | 4,9 | 99,5 |
| Тестовый пример 7 | 1,9 | 0,1 |
| Тестовый пример 8 | 4,8 | 22,2 |
| Тестовый пример 9 | 4,6 | 98,8 |
| Тестовый пример 10 | 5,1 | 97,1 |
[0048]
Оценка лимонной кислоты, 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты и молочной кислоты
Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 5, и раствор 90YCl3 были смешаны в отношении 50:41 и подвергнуты реакции при 40°C в течение 20 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией. Буферный раствор антитела, показанный в Таблице 5, и 0,05 моль/л соляной кислоты смешивали в отношении 50:41, и измеряли рН.
[0049]
[Таблица 5]
| Буферный раствор антитела | Концентрация буфера (ммоль/л) |
|
| Сравнительный пример 3 | Буферный раствор ацетата натрия | 250 |
| Тестовый пример 11 | Буферный раствор цитрата натрия | 250 |
| Тестовый пример 12 | Буферный раствор 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты | 250 |
| Тестовый пример 13 | Буферный раствор молочной кислоты | 250 |
[0050]
Результаты показаны в Таблице 6.
Было показано, что каждый из буферных растворов были способны показать буферную способность, сопоставимую с таковой буферного раствора ацетата натрия. Однако буферный раствор цитрата натрия и буферный раствор молочной кислоты имели низкий выход мечения несмотря на то, что был достигнут pH, подходящий для реакции мечения. Это позволяет предположить, что лимонная кислота и молочная кислота нарушают реакцию мечения 90Y. Буферный раствор 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты смог достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия.
[0051]
[Таблица 6]
| pH после смешивания | Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 3 | - | 99,3 |
| Тестовый пример 11 | 5,5 | 0,2 |
| Тестовый пример 12 | 4,3 | 99,4 |
| Тестовый пример 13 | 4,3 | 4,3 |
[0052]
2. Получение высушенного сублимацией состава и мечение 90Y
Из буферов, каждый из которых демонстрирует буферную способность и выход мечения, сопоставимые с таковыми ацетатного буфера, бензойная кислота была выбрана для получения высушенного сублимацией состава. Кроме того, мечение 90Y проводили посредством использования высушенного сублимацией состава.
[0053]
1,4 мл буферного раствора 250 ммоль/л бензоата натрия, содержащего 5 мг/мл DOTA-PPAT-052-28c и 100 мг/мл трегалозы, высушивали сублимацией в условиях, которые, как показано в Таблице 7, давали лиофилизированный состав в форме белого осадка.
Затем мечение 90Y проводили посредством использования лиофилизированного состава. 1,4 мл воды для инъекции добавляли к полученному осадку (Тестовый пример 14). Кроме того, буферный раствор 250 ммоль/л ацетата натрия, содержащий 5 мг/мл DOTA-PPAT-052-28c, использовали в качестве контроля (Сравнительный Пример 4). Каждый из этих растворов антитела и раствор 90YCl3 были смешаны в отношении 50:41 и подвергнуты реакции при 40°C в течение 15 минут. После реакции выход мечения вычисляли тонкослойной хроматографией.
[0054]
[Таблица 7]
| Температура (°C) | Время (часы:минуты) | |
| Сегмент 1 | -40 | 16:00 |
| Сегмент 2 | -35 | 0:40 |
| Сегмент 3 | -25 | 0:40 |
| Сегмент 4 | -10 | 10:20 |
| Сегмент 5 | 0 | 2:20 |
| Сегмент 6 | 10 | 2:20 |
| Сегмент 7 | 20 | 5:20 |
[0055]
Результаты показаны в Таблице 8.
Буферный раствор 250 ммоль/л бензоата натрия смог достигнуть выхода мечения, сопоставимого с таковым буферного раствора ацетата натрия, даже после высушивания сублимацией. Это указывает, что бензоатный буфер не сублимируется даже на стадии высушивания сублимацией и может поддерживать достаточную буферную способность во время своего использования и подходит в качестве буфера для лиофилизированного состава.
[0056]
[Таблица 8]
| Выход мечения (%) | |
| Сравнительный пример 4 | 98,5 |
| Тестовый пример 14 | 99,2 |
Промышленная применимость
[0057]
Композиция согласно настоящему изобретению может быть использована для получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, потому что буфер, содержащийся в композиции, может показать pH буферное действие, не нарушая реакцию между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом.
1. Композиция, включающая:
(a) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем композиция используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом.
2. Композиция по п.1, в которой радиоактивный металл выбран из группы, состоящей из 90Y и 177Lu.
3. Композиция по п.1, в которой хелатная группа включает хелатную группу, имеющую структуру DOTA, структуру DTPA или структуру NETA.
4. Композиция по п.1, в которой хелатная группа выбрана из группы, состоящей из следующих хелатных групп:
.
5. Композиция по п.1, в которой нацеливающая группа выбрана из группы, состоящей из низкомолекулярного соединения, пептида, белка, антитела, фрагмента антитела и нуклеиновой кислоты.
6. Набор, включающий:
(a) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере один вид буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем набор используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом, и
дополнительно включающий радиоактивный металл, выбранный из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu,
причем радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент размещают в состоянии, в котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом.
7. Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающий:
смешивание радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированного нацеливающего агента в присутствии по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей, с формированием комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом.
8. Способ по п.7, в котором буфер высушивают сублимацией.
9. Лекарственное средство для диагностики или лечения заболевания, включающее комбинацию: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
10. Применение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей, для получения лекарственного средства для диагностики или лечения заболевания,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
11. Комбинация: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей, для диагностики или лечения заболевания,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
12. Способ лечения заболевания, включающий введение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного вида буфера, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и их солей,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
13. Композиция, включающая:
(а) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из бензойной кислоты, фумаровой кислоты, сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты, и
причем композиция используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом.
14. Композиция по п.13, в которой содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 10 ммоль/л или более и 500 ммоль/л или менее.
15. Композиция по п.13, в которой содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 50 ммоль/л или более и 250 ммоль/л или менее.
16. Набор, включающий:
(а) хелатированный нацеливающий агент, который является конъюгатом хелатной группы и нацеливающей группы; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты,
причем набор используется для формирования комплекса между радиоактивным металлом, выбранным из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированным нацеливающим агентом, и
дополнительно включающий радиоактивный металл, выбранный из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu,
причем радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент размещают в состоянии, в котором радиоактивный металл и хелатированный нацеливающий агент не могут контактировать друг с другом.
17. Лекарственное средство для диагностики или лечения заболевания, включающее комбинацию: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
18. Способ получения меченного радиоактивным металлом хелатированного нацеливающего агента, включающий:
смешивание радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu, и хелатированного нацеливающего агента в присутствии по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты с формированием комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом,
в котором содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 10 ммоль/л или более и 500 ммоль/л или менее.
19. Способ по п.18, в котором содержание соединения таково, что концентрация соединения в реакционной жидкости для образования комплекса между радиоактивным металлом и хелатированным нацеливающим агентом составляет 50 ммоль/л или более и 250 ммоль/л или менее.
20. Способ лечения заболевания, включающий введение комбинации: (A) радиоактивного металла, выбранного из группы, состоящей из 90Y, 153Sm, 165Dy, 165Er, 166Ho и 177Lu; (B) хелатированного нацеливающего агента; и (C) по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты сопряженного основания бензойной кислоты, сопряженного основания малеиновой кислоты, сопряженного основания фумаровой кислоты, смеси бензойной кислоты и сопряженного основания бензойной кислоты, смеси малеиновой кислоты и сопряженного основания малеиновой кислоты и смеси фумаровой кислоты и сопряженного основания фумаровой кислоты,
причем заболевание является мишенью хелатированного нацеливающего агента.
