Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт

Авторы патента:

Тищенко Виктория Константиновна (RU)

C07F5/00 - Соединения, содержащие элементы III группы периодической системы Менделеева

A61K51/00 - Препараты, содержащие радиоактивные вещества, для использования в терапии или для исследований на живом организме

A61K103/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2757258:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ) (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Способ включает получение галлия-68 из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора раствора HCl, получаемый объем элюата ⁶⁸Ga составляет до 5 мл. При этом через колонку генератора пропускают 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин, далее в элюат ⁶⁸Ga в 0,1 Μ соляной кислоты объемом 2 мл вводится 3,23-6,46 мг стабильного галлия хлорида, растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты, с последующим введением полученной смеси в этилендиамин-Ν,Ν,Ν`,Ν`-тетракис-метилен-фосфоновую кислоту массой 25 мг, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащую 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера, состоящего из ацетата натрия и уксусной кислоты, полученная смесь выдерживается в интервале времени 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруется через фильтр. Изобретение позволяет достичь радиохимического выхода препарата более 95%, улучшить его стабильность и увеличить уровень накопления препарата в костной ткани. 1 ил., 2 пр.

Изобретение относится к области медицины, в частности к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.

Известен способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 [1], в котором галлий-68 получают из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, элюирование генератора проводят путем пропускания через генератор 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин при помощи одноразового шприца, при этом объем элюата составляет от 5 до 7 мл. Полученный элюат объемом от 1,5 до 2,5 мл вводят в лиофилизированную композицию, содержащую: окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновая кислота дигидрат (10,3 мг), натрия гидроокиси (11,2 мг), гидрофосфат натрия в пересчете на безводный (4,2 мг), фосфат натрия в пересчете на безводный (0,9 мг) и натрия хлорида (4,0 мг). Радиохимическая чистота препарата, определяемая в системе ITLC - этанол:пиридин:вода (1:2:4), более 90%. Недостатком такого способа получения препарата с галлием-68 является отсутствие в препарате носителя в виде стабильного хлорида Ga, изменяющего характеристики конечного радиофармпрепарата.

Наиболее близким по технической сущности и выбранным в качестве прототипа является способ получения соединения с галлием-68 [2], в котором галлий-68 получают из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора 5 мл 1,0 Μ раствора HCl, 2 мл элюата разбавляют 3 мл физиологического раствора, при этом получаемый объем элюата ⁶⁸Ga составляет 5 мл, после чего добавляют в набор Multibone, содержащий этилендиамин-N,N,N`,N`-тетракис-метилен-фосфоновой кислоту (ЭДТМФ), добавляют 1,75 мг галлия хлорида и выдерживают препарат при окружающей температуре в течение 30 минут. Радиохимический выход такого препарата через 30 минут - более 94%.

Технический результат направлен на повышение радиохимического выхода вышеуказанного препарата более 95%, улучшения его стабильности in vitro и in vivo и увеличения уровня накопления препарата в костной ткани, а также на снижение времени выдержки реакционной смеси при изготовлении указанного препарата.

Технический результат достигается тем, что предлагаемый способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом ПЭТ включает в себя получение галлий-68 из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора раствора HCl, при этом получаемый объем элюата ⁶⁸Ga составляет до 5 мл и выдерживание комплекса галлия-68 с этилендиамин-N,N,N`,N`-тетракис-метилен-фосфоновой кислотой (ЭДТМФ) при комнатной температуре и отличается тем, что через колонку генератора пропускают 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин, далее в элюат ⁶⁸Ga в 0,1 Μ соляной кислоты объемом 2 мл вводят 3,23-6,46 мг (1,6 мг - 3,2 мг по галлию) стабильного галлия хлорида, растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты, с последующим введением полученной смеси в ЭДТМФ массой 25 мг, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащей 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера, состоящий из ацетата натрия и уксусной кислоты. Полученную смесь выдерживают в интервале времени 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруют через фильтр.

При добавлении в элюат ⁶⁸Ga растворенного в 0,1 Μ соляной кислоты стабильного галлий хлорида в количестве менее 3,23 мг (менее 1,6 мг по галлию) происходит уменьшение накопления конечного радиофармацевтического препарата в костной ткани, при добавлении в элюат ⁶⁸Ga растворенного в 0,1 Μ соляной кислоты стабильного галлий хлорида в количестве более 6,46 мг (более 3,2 мг по галлию) не происходит эффективного связывания ⁶⁸Ga с ЭДТМФ.

При выдерживании комплекса галлия-68 с ЭДТМФ при комнатной температуре менее 10 минут не происходит эффективного связывания ⁶⁸Ga с ЭДТМФ, выдерживание комплекса галлия-68 с ЭДТМФ более 20 минут не имеет смысла, т.к. за время 20 минут происходит полное связывание галлия-68 с ЭДТМФ.

За счет указанной последовательности операций снижается время выдержки реакционной смеси при получении радиофармацевтического препарата, образуется стерильный препарат с радиохимическим выходом более 95% и высокой стабильностью in vitro и in vivo, увеличивается уровень накопления вышеуказанного препарата в костной ткани.

Ниже приведены примеры конкретной реализации предлагаемого способа.

Пример 1.

Галлий-68 получают из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga путем пропускания через генератор 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~2-4 мл/мин при помощи перистальтического насоса. Объем элюата составляет 5 мл.

Для приготовления препарата отбирают 2 мл элюата ⁶⁸Ga в 0,1 Μ соляной кислоте с активностью 111 МБк и добавляют 3,23 мг стабильного галлия хлорида (1,6 мг по галлию), растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты. Полученную смесь добавляют к 25 мг ЭДТМФ, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащей 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера. Полученную смесь выдерживают в течение 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Радиохимический выход, определенный методом хроматографии на бумаге Ватман-1 в системе метиловый спирт: пиридин: вода в соотношении 1:2:4, составил 96%.

Изучение накопления ⁶⁸Са-ЭДТМФ проводили на 2х группах интактных крысах Wistar с массой тела 160±40 г. Первая группа животных служила контролем, которым внутривенно (в хвостовую вену) вводили по 0,37 МБк ⁶⁸Ga-ЭДТМФ, полученного без добавления носителя, в объеме 0,1 мл. Крысам второй группы внутривенно вводили по 0,37 МБк ⁶⁸Ga-ЭДТМФ, полученного с добавлением 1,6 мг стабильного галлия соответственно, в объеме 0,1 мл. На каждую временную точку брали по 5 крыс.

По данным радиометрии биопроб костной ткани рассчитывали концентрацию активности ⁶⁸Ga по отношению к активности образцов-стандартов на 1 г ткани в процентах от введенного количества. Результаты радиометрии (Таблица 1) обрабатывали, вычисляя среднюю величину и среднеквадратичную ошибку. Сравнение уровней накопления радиоактивности в группах по сравнению с контрольной группой проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р≤0,05.

Из таблицы видно, что через 3 ч после внутривенного введения ⁶⁸Ga-ЭДТМФ с носителем концентрация активности в костной ткани статистически достоверно выше по сравнению с контролем. Увеличение концентрация активности в костной ткани через 3 ч, по сравнению с 1 ч, свидетельствует о высокой стабильности радиофармацевтического препарата.

Пример 2.

Хлорид галлия-68 получают из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga путем пропускания через генератор 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~2-4 мл/мин при помощи перистальтического насоса. Объем элюата составляет 5 мл.

Для приготовления препарата отбирают 2 мл элюата ⁶⁸Ga в 0,1 Μ соляной кислоте с активностью 111 МБк и добавляют 6,46 мг стабильного галлия хлорида (3,2 мг по галлию), растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты. Полученную смесь добавляют к 25 мг ЭДТМФ, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащей 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера. Полученную смесь выдерживают в течение 20 мин при комнатной температуре и фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Радиохимический выход, определенный методом хроматографии на бумаге Ватман-1 в системе метиловый спирт: пиридин: вода в соотношении 1:2:4 составил 96%.

Изучение накопления ⁶⁸Ga-ЭДТМФ проводили на 2х группах интактных крысах Wistar с массой тела 160±40 г. Первая группа животных служила контролем, которым внутривенно (в хвостовую вену) вводили по 0,37 МБк ⁶⁸Ga-ЭДТМФ, полученного без добавления носителя, в объеме 0,1 мл. Крысам второй группы внутривенно вводили по 0,37 МБк ⁶⁸Ga-ЭДТМФ, полученного с добавлением 3,2 мг стабильного галлия соответственно, в объеме 0,1 мл. На каждую временную точку брали по 5 крыс.

Реализация вышеописанного способа позволит создать радиофармацевтический препарат (РФП) на основе ⁶⁸Ga-ЭДТМФ для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.

Список источников:

[1] Котенко К.В., Бушманов А.Ю., Кодина Г.Ю. и др. Остеотропный радиофармацевтический препарат для ПЭТ-визуализации. Патент RU №2614235 МПК: A61K 49/00, A61K 51/04, A61K 103/00. 20.06.2014 г.Заявка №2014147835 от 27.11.2014

[2] Toegel S., Wadsak W., Mien L.K., et al. Preparation and pre-vivo evaluation of no-carrier-added, carrier-added and cross-complexed [68Ga]-EDTMP formulations //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2008. - V. 68. - P. 406-412.

Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом ПЭТ, включающий в себя получение галлия-68 из генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора раствора HCl, при этом получаемый объем элюата ⁶⁸Ga составляет до 5 мл, и выдерживание комплекса галлия-68 с этилендиамин-N,N,N`,N`-тетракис-метилен-фосфоновой кислотой при комнатной температуре, отличающийся тем что через колонку генератора пропускают 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин, далее в элюат ⁶⁸Ga в 0,1 Μ соляной кислоты объемом 2 мл вводится 3,23-6,46 мг стабильного галлия хлорида, растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты, с последующим введением полученной смеси в этилендиамин-Ν,Ν,Ν`,Ν`-тетракис-метилен-фосфоновую кислоту массой 25 мг, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащую 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера, состоящего из ацетата натрия и уксусной кислоты, полученная смесь выдерживается в интервале времени 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруется через фильтр.

Изобретение относится к области химии, более конкретно к новому термочувствительному цветовому обратимому индикатору, и может быть использовано для визуального контроля и индикации температуры и температурных полей в различных технологических процессах. Результат достигается тем, что в качестве исходных веществ используются гекса(изотиоцианато)хромат(III) калия и никотиновая кислота, выпускаемая промышленностью как недорогое лекарственное средство (витамин РР), что обусловливает ее невысокую стоимость и доступность.

Термохромный индикатор // 2754306

Изобретение относится к области химии, более конкретно к новому термохромному обратимому индикатору, и может быть использовано для меток, визуального контроля, индикации температуры и температурных полей в различных технологических процессах. Согласно заявленному решению в качестве исходных веществ используются гекса(изотиоцианато)хромат(III) калия и никотиновая кислота, выпускаемая промышленностью как недорогое лекарственное средство (витамин РР), что обусловливает ее невысокую стоимость и доступность.

Металлоорганический каркас // 2741968

Настоящее изобретение относится к металлоорганическому каркасу, содержащему ион металла, первый лиганд, второй лиганд и дополнительный третий лиганд. Ион металла представляет собой ион алюминия.

Обратимый термохимический цветовой индикатор // 2741011

Изобретение может быть использовано при индикации и визуальном контроле температуры в технологических процессах. Предложен обратимый термохимический цветовой индикатор на основе двойного биметаллического координационного соединения - дигидрата гекса(изотиоцианато)хромата(III)диакватрис(никотиновая кислота) тербия(III), обладающий обратимым изменением окраски при нагревании до 120°С.

Промежуточное соединение гадобутрола и способ получения гадобутрола с использованием такого промежуточного соединения // 2740901

Изобретение относится к способу получения гадобутрола, который включает взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с образованием комплекса циклен-литий галоген с последующей реакцией с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном при температуре от 85 до 95°С, чтобы получить комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1 (где X представляет собой галоген); взаимодействие комплекса литий галоген, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2; алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния.

Димерные контрастные средства // 2739834

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R представляет собой -CH(R1)-COOH, R1 представляет собой H; n представляет собой 1; R2 выбирают из группы, состоящей из: C1-C5 алкила, замещенного с помощью одной или нескольких C3-C8 гидроксиалкоксильных групп; группы формулы -(CH2)sCH(R3)-G, и C5-C12 гидроксиалкила, содержащего по меньшей мере 2 гидроксильные группы; s представляет собой 0; R3 представляет собой H; G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR4)2 и -COOH; R4 независимо друг от друга представляют собой H; L представляет собой C1-C6 алкилен, необязательно прерываемый одной или несколькими группами -N(R'2)-, R'2 независимо представляет собой то, что определено для R2.

Способ получения транс-1-алкенил(хлордиизопропиламино)боранов // 2734345

Изобретение относится к способу получения транс-1-алкенил(хлордиизопропиламино)-боранов общей формулы (1а-г): где (a) R = пара-Ме, (б) R = мета-Ме, (в) R = орто-Ме, (г) R = Н. Способ включает взаимодействие ароматического α-олефина (пара-метилстирол, или мета-метилстирол, или орто-метилстирол, или стирол) с i-Pr2NBCl2 при охлаждении до 0°С в течение 1 ч в присутствии Mg (порошок) и катализатора Cp2TiCl2 при мольном соотношении i-Pr2NBCl2 : α-олефин : Mg : Cp2TiCl2 = (10÷14) : 10 : 20 : (1.5÷2.5) в тетрагидрофуране в инертной атмосфере и дальнейшем перемешивании при комнатной температуре (~ 22-25°С) в течение 6-8 ч.

Способ получения органомагнийоксаналюмоксансилоксанов // 2726365

Изобретение относится к способам получения органомагнийоксаналюмоксансилоксанов для использования в качестве прекурсоров высокочистой керамики на основе оксидов магния, алюминия и кремния. Предложен способ получения органомагнийоксаналюмоксансилоксанов общей формулы (1), где k, р=0,1-12, m=3-12; k/m+p/m+l+g+x+2y+z=3; R-CnH2n+1, n=2-4; R*-C(CH3)=CHC(O)OC2H5; R**-C(CH3)=CHC(O)CH3, взаимодействием полиалкоксиалюмоксанов с ацетилацетонатом магния и тетраэтоксисиланом или алкоксисилоксанами, либо взаимодействием органомагнийоксаналюмоксанов с тетраэтоксисиланом или алкоксисилоксанами, либо взаимодействием органоалюмоксансилоксанов с ацетилацетонатом магния в среде органического растворителя при температуре 30-70°C с последующей отгонкой растворителя сначала при атмосферном давлении, а затем при пониженном давлении и температуре до 150°С.

Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения // 2720989

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой [11], или его соли, включающий: (1) стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [1], или его соли: где R1 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, которая выбрана из C1-6 алкоксикарбонильной группы, хромансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами, или дигидробензофурансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; L1 представляет собой группу формулы [18a] где R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6; и L2 представляет собой группу формулы [18b] где R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6; с соединением, представленным формулой [3], или его солью в присутствии конденсирующего агента где L3 представляет собой группу формулы [18c] где R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6; A1 представляет собой любую из групп формул [4] или [5]: где * представляет собой положение связывания; R7 являются одинаковыми и представляют собой C1-6 алкильную группу; и m представляет собой целое число от 1 до 3; с получением тем самым соединения, представленного формулой [10], или его соли: и (2) стадию снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], или его соли в присутствии кислоты, с получением соединения [11], в котором А2 представляет собой любую из групп формул [12] или [13]: Изобретение относится также к способу получения комплекса металла, к соединению формулы [19], к соединению формулы [3], к соединению формулы [11], к соединению формулы [38], к комплексам соединений, структурные формулы соединений приведены в формуле изобретения.

Комплексные соединения редкоземельных металлов с органическими лигандами в качестве радиационно-стойких люминесцентных материалов // 2720792

Изобретение относится к применению люминесцентных комплексных соединений редкоземельных металлов в качестве радиационно-стойких люминесцентных материалов. Описываются комплексные соединения редкоземельных металлов: La, Се, Nd, Sm, Eu, Tb, Yb с органическими лигандами, такими как бензоксазолил-фенол (а), бензотиазолил-фенол (b), бензоксазолил-нафтол (с), бензотиазолил-нафтол (d), пентафторфенол (е), 1-трифторметил-3-тионил-1,3-дикетон (f) и меркаптобензотиазол (g), функционирующие в условиях воздействия импульсного и стационарного ионизирующего гамма-нейтронного излучения.

Способ диагностики рака ободочной кишки // 2755010

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики рака ободочной кишки путем введения радиофармпрепарата (РФП) с последующим проведением сцинтиграфических исследований. Пациенту вводят внутривенно в дозе 500 МБк РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы.