Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая антагонист h2-рецептора гистамина и антацид
Группа изобретений относится к жидкой пероральной фармацевтической лекарственной форме для лечения желудочного заболевания или расстройства и способу ее применения. Предлагаемая жидкая пероральная лекарственная форма содержит: a) фармакологически эффективные количества фамотидина в качестве антагониста H2-рецептора гистамина в масле, представляющем собой триглицериды средней цепи; и b) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антацида в жидкости; причем a) и b) физически разделены друг с другом. Предлагается также способ лечения желудочного заболевания или расстройства путем применения этой жидкой пероральной лекарственной формы. Использование триглицеридов средней цепи обеспечивает улучшенную стабильность фамотидина в жидкой пероральной лекарственной форме по сравнению с другими маслами с длинными цепями жирных кислот. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей a) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, по существу не содержащей воду, и b) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антацида, причем a) и b) физически разделены друг с другом, к упаковке, содержащей множество жидких пероральных лекарственных форм, а также к способу лечения желудочного заболевания или расстройства путем применения этой жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антагонисты H2-рецептора гистамина, например циметидин, ранитидин, низетидин, роксатин и фамотидин, снижают секрецию кислоты, прямо воздействуя на секретирующие кислоту париетальные клетки, находящиеся в желудочных железах стенки желудка.
Хотя антагонисты H2-рецептора гистамина являются в высшей степени эффективными при лечении многих желудочных расстройств, в частности пептических и желудочных язв, существуют определенные группы пациентов, которые не отвечают на лечение. Кроме того, промежуток времени между введением и началом действия ограничивает потенциальное преимущество антагонистов H2-рецептора гистамина при лечении острых, самокупируемых желудочных расстройств.
Антагонисты H2-рецептора гистамина обладают потенциальными преимуществами для самостоятельного лечения острых, самокупируемых желудочных расстройств, таких как гиперацидность. Однако замедленное начало их действия вряд ли удовлетворит требование потребителя к быстрому облегчению симптомов.
Было исследовано совместное введение антагонистов H2-рецептора гистамина с другими фармацевтически активными веществами, включая антациды. Обоснованием для совместного введения с антацидом служит то, что антацид приносит быстрое облегчение симптомов избыточной кислотности желудка путем нейтрализации, тогда как антагонист H2-рецептора гистамина действует независимо путем ингибирования секреции кислоты из париетальной клетки.
Применяемые в настоящее время антациды изготовляют из различных неорганических солей, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроксид магния и гидроксид алюминия - самые сильнодействующие соли магния и алюминия, которые часто применяют в комбинации. Кроме того, также используют оксид магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магалдрат, трисиликат магния, алюминиевую соль сульфата сахарозы (сукралфат).
До настоящего времени было невозможно вводить антагонисты H2-рецептора гистамина совместно с антацидами в жидкой форме. Хорошо известно, что антагонист H2-рецептора гистамина, т. е. фамотидин, является очень нестабильным, и поэтому трудно создать стабильный жидкий состав. Фамотидин начинает разлагаться при контакте с водой или любым гидролизующим агентом, а также с антацидами. До настоящего времени на рынке не было препарата, содержащего фамотидин в жидкой форме, из-за проблем его стабильности. Имеется ряд сообщений о проблемах стабильности фамотидина при его растворении в жидкости. Однако антациды можно предоставить в жидкой форме, растворенными в жидкости на водной основе, без каких-либо проблем стабильности.
В US5229137 (дата приоритета 1992 г.) описано применение антацидов и фамотидина. Обе дозы могут представлять собой жидкости. Документ содержит 5 примеров. 4 относятся к таблеткам, а один пример (2) относится к двум жидким составам. Однако в этой заявке отсутствует указание на то, из чего специалист в данной области сможет или будет получать эти два жидких состава, или как приготовить их в лаборатории. Ничего не сказано о том, как приготовить жидкий состав антагониста H2-рецептора гистамина. Что касается антацидов, то присутствует лишь ссылка на товарный знак, т. е. Maalox Plus или Mylanta II, и специалисту в данной области невозможно выяснить, какой состав стоит за товарным знаком 1992. Кроме того, продукт под товарным знаком со временем изменяется и, таким образом, специалисту в данной области невозможно узнать состав продукта под названием Maalox Plus, 1992, в то время, когда было сделано изобретение.
В EP1992345 описана синергическая комбинация, содержащая антациды, антагонисты H2-рецептора гистамина и агент против метеоризма. Упомянуто, что эту композицию можно составить в виде суспензии. Однако в заявке отсутствуют рекомендации и примеры того, как составлять такую суспензию, и специалист в данной области, знающий, что фамотидин нестабилен, не найдет каких-либо указаний о приготовлении таких составов.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к проблеме стабильности антагонистов H2-рецептора гистамина и к тому, как стабилизировать их в жидком составе. Однако попытки разработать готовую к применению стабильную жидкость с антагонистом H2-рецептора гистамина, таким как фамотидин, до сих пор оставались безуспешными, и такой жидкий состав обычно стабилен только в течение около месяца при хранении в холодильнике и неудобен для потребителя. Кроме того, впервые стало возможным создавать одноразовую дозу, содержащую по меньшей мере антациды и антагонист H2-рецептора гистамина в жидкой форме, но физически разделенными друг с другом. Жидкая форма является предпочтительной формой для значительной доли людей, которым она требуется.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей a) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, по существу не содержащей воду, и b) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антацида в жидкости, причем a) и b) физически разделены. Готовая к применению лекарственная форма, удобная для потребителя, не требует хранения в холодильнике, а также пригодна для людей в пути. Малую дискретную лекарственную форму легко проглатывать, и она защищает от разложения антагонист H2-рецептора гистамина, такой как фамотидин. Вязкость жидкостей в a) и b) может быть приблизительно одинаковой, чтобы гарантировать надлежащее потребление антагониста H2-рецептора гистамина и антацида (-ов).
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей множество жидких пероральных фармацевтических лекарственных форм.
В последнем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения желудочного заболевания или расстройства путем применения жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы, содержащей фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина и фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антацида, как описано в данной заявке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.
Термины «физический барьер», «физически разделенный» предназначены для обозначения того, что антагонист H2-рецептора гистамина отделен от антацида так, что они никак не контактируют во время хранения. Физический барьер предотвращает вступление антагониста H2-рецептора гистамина в контакт с любым компонентом, который может изменять и/или разлагать антагонист H2-рецептора гистамина во время хранения.
Термин «по существу не содержит воду или не содержит воду» предназначен для обозначения того, что содержание воды, присутствующей в композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на полный % масс. композиции, например, менее 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, или менее 0,1, или полное отсутствие воды, т. е. 0% масс. в расчете на полный % масс. композиции.
Термин «% масс.» предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента (-ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).
Термин «антагонист H2-рецептора гистамина» предназначен для обозначения агента, ингибирующего действие гистамина и, следовательно, уменьшающего желудочную секрецию вырабатываемого количества кислоты и являющегося фармакологически приемлемым.
Термин «антациды» предназначен для обозначения агентов, которые действуют путем нейтрализации желудочной кислоты и являются фармакологически приемлемыми.
Термин «триглицерид (-ы) средней цепи (ТСЦ)» предназначен для обозначения триглицеридов, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода.
Жирные кислоты, входящие в состав ТСЦ, называются жирными кислотами средней цепи (ЖКСЦ). Как и все триглицериды, ТСЦ состоят из основной цепи глицерина и трех жирных кислот. В случае ТСЦ, присоединенные к глицерину 2 или 3 цепи жирных кислот имеют среднюю длину цепи. Примеры включают гексановую кислоту (C6:0, тривиальное название «капроновая кислота»), октановую кислоту (C8:0, тривиальное название «каприловая кислота») и декановую кислоту (C10:0, тривиальное название «каприновая кислота»), а также додекановую кислоту (C12:0, тривиальное название «лауриновая кислота»).
Термин «фармацевтически эффективное количество» включает количество, эффективное в таких дозах и в течение таких периодов времени, которые необходимы для достижения желаемых результатов. Эффективное количество композиции может изменяться в зависимости от таких факторов, как предполагаемое дозирование, расстройство или состояние заболевания, возраст и масса тела субъекта.
Термин «желудочное заболевание или расстройство» предназначен для обозначения, прежде всего, увеличения секреции вырабатываемой кислоты, которое приводит к изжоге и беспокоящим симптомам метеоризма у субъекта, и также называется расстройством пищеварения. Расстройство пищеварения, также известное как диспепсия, является состоянием нарушения пищеварения. Симптомы могут включать чувство наполнения в верхней части живота, изжогу, тошноту, отрыжку или боль в верхней части живота. Люди также могут во время еды ощущать наполнение раньше, чем ожидалось. Диспепсия представляет собой распространенную проблему и часто бывает вызвана гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) или гастритом.
Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма
Настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина и фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антацида, причем между антагонистом H2-рецептора гистамина и антацидом (-ами) существует физический барьер. Эта жидкая лекарственная форма - первая жидкая лекарственная форма, в которой антагонист H2-рецептора гистамина сохраняет стабильность с течением времени.
По меньшей мере один антагонист H2-рецептора гистамина и по меньшей мере один антацид физически разделены друг с другом, т. е. не вступают в контакт раньше, чем субъект употребит жидкую пероральную фармацевтическую лекарственную форму, с целью защиты антагониста H2-рецептора гистамина от разложения.
Антагонист H2-рецептора гистамина находится в гидрофобной/липофильной жидкости, которая по существу не содержит воду. Гидрофобная/липофильная жидкость может представлять собой масло или масляную смесь. Примеры включают триглицериды средней цепи, оливковое масло, кокосовое масло, льняное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, этилолеат или синтетическое масло. Масло также может представлять собой высокоочищенное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, триглицериды средней цепи или соевое масло. Высокоочищенное масло, например, означает, что масло очищено от присутствующих в триглицеридах полярных примесей, обычно состоящих из моноглицеридов, диглицеридов, свободных жирных кислот, растительных стеринов, красящих веществ (хлорофилл, каротин) и продуктов окисления, а также иных полярных веществ, таких как химические вещества из окружающей среды, и это придает маслу некоторые новые характеристики. Высокоочищенные масла можно приобрести в компании Croda International Inc. (http://www.crodahealthcare.com). Симетикон, или диметикон, или их смеси также можно использовать взамен или вместе с гидрофобной/липофильной жидкостью, а также в качестве противопенного агента для уменьшения вздутия, дискомфорта и боли.
Гидрофобная/липофильная жидкость может дополнительно содержать один или более эксципиентов или регуляторов pH, таких как подсластители, ароматизаторы, охлаждающие агенты, консерванты или красители. Примеры используемых эксципиентов приведены ниже. Одна из целей состоит в предоставлении лекарственной формы, которая создает гладкое покрытие глотки.
Антагонист H2-рецептора выбран из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, низатидина, роксатидина и фамотидина, их фармацевтически приемлемых солей. Один пример представляет собой фамотидин (см. примеры ниже).
Один или более антацидов можно выбирать из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата, трисиликата магния, например, выбирать из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния и гидроксида алюминия. Один пример представляет собой комбинацию карбоната кальция и гидроксида магния или гидроксида алюминия и гидроксида магния.
Антациды могут находиться в водной жидкости, содержащей один или более эксципиентов и/или регулирующий рН агент. Однако для достижения одинаковой вязкости жидкостей с антагонистом H2-рецептора гистамина и с антацидом (-ами) в двух отдельных камерах пригодны один или более усиливающих вязкость агентов, таких как полисахариды, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза, или их смеси, а также их синтетические варианты в жидкости с антацидом (-ами), а также в жидкости с антагонистом H2-рецептора гистамина таким образом, чтобы вязкости этих двух жидкостей были схожими. Примерами таких агентов являются камедь, например, ксантановая камедь, и смесь карбоксиметилцеллюлозы натрия с микрокристаллической целлюлозой. Количество ксантановой камеди составляет от около 0,05 до около 0,5% масс., например 0,1, 0,12, 0,2, 0,25, 0,3, 0,38, 0,4% масс., а количество карбоксиметилцеллюлозы натрия и микрокристаллической целлюлозы (Avicel CL 611®) составляет от около 0,4 до около 2% масс., например, 0,5, 0,6, 0,62, 0,63, 0,7, 0,71, 0,8, 0,85, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,25, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9% масс.
В альтернативном варианте осуществления антациды могут находиться в гидрофобной/липофильной жидкости, которая по существу не содержит воду. Гидрофобная/липофильная жидкость может представлять собой масло или масляную смесь. Примеры включают триглицериды средней цепи, оливковое масло, кокосовое масло, льняное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, этилолеат или синтетическое масло. Масло также может представлять собой высокоочищенное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, триглицериды средней цепи или соевое масло. Высокоочищенное масло, например, означает, что масло очищено от присутствующих в триглицеридах полярных примесей, обычно состоящих из моноглицеридов, диглицеридов, свободных жирных кислот, растительных стеринов, красящих веществ (хлорофилл, каротин) и продуктов окисления, а также иных полярных веществ, таких как химические вещества из окружающей среды, и это придает маслу некоторые новые характеристики. Высокоочищенные масла можно приобрести в компании Croda International Inc. (http://www.crodahealthcare.com). Фамотидин можно вводить в состав с другими активными ингредиентами, например, симетиконом, чтобы регулировать газообразование, или альгиновой кислотой или ее солями, чтобы действовать в качестве физического барьера.
Диметикон, или симетикон, или их смеси и другие растворители/эксципиенты также можно использовать взамен или вместе с гидрофобной/липофильной жидкостью, а также в качестве противопенного агента для уменьшения вздутия, дискомфорта и боли, чтобы находиться в гидрофобной/липофильной жидкости, такой упомянутые выше в отношении антагониста H2-рецептора.
Примеры ароматизаторов, приемлемых для жидкости антагониста H2-рецептора гистамина и/или жидкости антацида (-ов), включают перечную мяту, солодку, ароматизатор, напоминающий аромат жевательной резинки, ваниль, карамель, красные ягоды, такие как клубника, черную смородину, чернику и вишню, мяту и лимон.
Жидкие композиции изобретения представляют собой суспензии, содержащие активные ингредиенты с добавкой фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые, как правило, встречаются в суспензиях для перорального введения. Такие эксципиенты могут представлять собой приемлемые суспендирующие агенты, например альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, гуммиарабик, ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева и производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), или их смеси. Также в состав можно включать диспергирующие или смачивающие агенты, такие как сложные эфиры сорбита или лецитин, добавки, препятствующие желатинизации, модификаторы поверхности, водные или неводные несущие среды, такие как раствор сорбита, этиловый спирт, или фракционированные растительные масла, или разбавители.
Иногда при необходимости можно использовать консервант. Такой консервант можно выбирать из любого фармацевтически приемлемого консерванта. Примерами служат алкиловые сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (парабены, например, бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен) которые можно использовать отдельно или в комбинации. По существу парабены используют в концентрации около 0,02% масс. Другие консерванты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, пропил-п-гидроксибензоаты, антиоксиданты или сорбиновую кислоту.
При необходимости композиции также могут содержать красители и/или подсластители. Подслащающими агентами могут быть, например, объемные подсластители, такие как сахара (например, сахароза или фруктоза) или полиолы (например, мальтит, ксилит, сорбит, сукралоза) и/или интенсивные подсластители, такие как сахарин, аспартам или ацесульфам K.
В препарат можно добавлять другие активные агенты. Например, можно добавлять, агенты против метеоризма, анальгетики, агенты против диареи, спазмолитики или противопенные агенты, такие как симетикон, а также другие желудочно-кишечные агенты в лекарственных количествах, обычно используемых при лечении желудочно-кишечных расстройств, включая расстройство пищеварения.
Примеры жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы включают упаковку со множеством камер, таких как пакет-саше или стик-пакеты, где одна из камер содержит антагонист H2-рецептора, такой как фамотидин, а другая камера содержит один или более антацидов. Камеры могут отделяться друг от друга посредством линии перфорации и могут снабжаться удобным открытием на одной стороне.
В одном варианте осуществления жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма содержит:
a) фармакологически эффективные количества фамотидина в ТСЦ, которые по существу не содержат воду, и
b) фармакологически эффективные количества карбоната кальция и гидроксида магния в жидкости, и по меньшей мере один ароматизатор, где a) и b) физически разделены друг с другом, и при этом a) и b) имеют одинаковую вязкость и, таким образом, содержат усиливающие вязкость агенты.
Дозы жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы
Антагонист H2-рецептора гистамина, такой как фамотидин, может присутствовать в количестве от около 2 мг до около 30 мг, например, от 4 мг до 20 мг, или от 8 мг до 12 мг, или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 226, 27, 28, 29 или 30 мг.
Антацид может присутствовать в количестве от около 200 мг до около 3000 мг. Если используются два разных антацида, то они могут присутствовать в одинаковых количествах или в разных количествах, в зависимости от конкретных комбинаций. Примеры представляют собой жидкую пероральную фармацевтическую лекарственную форму, содержащую карбонат кальция в количестве от около 400 до около 1000 мг, например, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, а гидроксид магния может присутствовать в количестве от около 50 до около 300 мг, например от около 100 до около 200 мг, например, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 180, 190 или 200 мг. Если используется оксид алюминия, то он будет использован в количестве от около 200 до около 600 мг, например 300, 400, 416, 500 или 600 мг.
Жидкость из пункта a) или b) соответственно может присутствовать в количестве от около 2 до около 20 мл, например, от около 2 до около 10 мл, например, в количестве 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мл. Количество в пунктах a) и b) может быть одинаковым или разным, в зависимости от того, как составлены рецептуры a) и b), а также в зависимости от вида лекарственной формы.
Настоящее изобретение также относится к упаковке, содержащей множество жидких пероральных лекарственных форм, как определено выше.
Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочного заболевания или расстройства с применением жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы, как описано выше.
С целью дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и его преимуществ приведены следующие ниже конкретные примеры, причем следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации и не служат для ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
МАТЕРИАЛЫ
Все масла приобретали в компании Croda International.
Гидроксид магния и карбонат кальция приобретали в компании Magnesia GmbH.
Фамотидин приобретали в компании Gedeon Richter в Венгрии, и покрывали пленкой в собственной лаборатории с помощью обычной технологии нанесения покрытия, хорошо известной специалисту в данной области.
СОСТАВЫ
Были изготовлены различные виды составов, приведенные в таблице 1.
Фамотидин смешивали в разных видах растворителей, включая разные масла, чтобы исследовать, какие масла пригодны для использования вместе с фамотидином (образцы 1-11 и 22-25 в таблице 1). Результаты показали, что фамотидин является стабильным во всех маслах, но наиболее стабилен в присутствии триглицеридов средней цепи (образцы 8F1/F2, 22C, 23A/B, 24A и 25B7).
Исследовали разные виды антацидных смесей, чтобы определить возможные приемлемые смеси (образцы 12-21 в таблице 1).
ДВУХКАМЕРНАЯ УПАКОВКА
Изготовили двухкамерную упаковку с двумя камерами в виде пакета-саше, выполненного из ламинированной алюминиевой фольги. Три слоя алюминиевой фольги герметично соединили друг с другом, чтобы создать двухкамерную упаковку, предназначенную для заполнения разными составами. Этот пакет-саше был изготовлен так, чтобы обеспечить одновременное открывание обеих камер. В одну из камер помещали 5 мл образца 8 (фамотидин (ФМТ) без покрытия), а в другую камеру помещали 5 мл образца 12. Двухкамерную упаковку герметично закрывали.
Таблица 1
| Образец | Композиция образца | Количество |
| 1 A/B | ФМТ без покрытия+глицерин | 250 мг+50 мл/500 мг+50 мл |
| 2 A/B | ФМТ без покрытия+глицерин | 125 мг+25 мл/250 мг+25 мл |
| 3 A1/A2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенное сафлоровое масло | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 4 B1/B2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенное хлопковое масло | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 5 C1/C2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенное соевое масло | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 6 D1/D2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенное кукурузное масло | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 7 E1/E2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенное кунжутное масло | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 8 F1/F2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенные триглицериды средней цепи | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 9 G1/G2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+высокоочищенный этилолеат | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 10 H1/H2 | ФМТ без покрытия/с покрытием+оливковое масло | 25 мг+5 мл/290 мг+5 мл |
| 11 A | ФМТ без покрытия+ПЭГ+стандартные триглицериды средней цепи | |
| 12 A | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+вода | 165 мг+800 мг+4035 мг |
| 13 A | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+ГПМЦ Methocel E3+вода | 165 мг+800 мг+500 мг+ 3535 мг |
| 14 C | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+ГПМЦ Methocel E3+сукралоза+ацесульфам K+ароматизатор+краситель+вода | 165 мг+800 мг+500 мг+30 мг+15 мг+50 мг+5 мг+ 3535 мг |
| 15 D | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+ГПМЦ Methocel E3+вода | 165 мг+800 мг+ 1000 мг+3535 мг |
| 16 A1 | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+высокоочищенный этилолеат | 165 мл+800 мг+5 мл |
| 17 A2 | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+высокоочищенные триглицериды средней цепи | 165 мл+800 мг+5 мл |
| 18 B | Гидроксид магния тяжелый+карбонат кальция тяжелый+вода | 165 мл+800 мг+5 мл |
| 19 E/С | ФМТ без покрытия+симетикон | 10 мг+2 мл/20 мг+4 г |
| 20 A | Гидроксид магния+карбонат кальция легкий+высокоочищенные триглицериды средней цепи | 165 мл+800 мг+5 мл |
| 21 B | Гидроксид магния+карбонат кальция легкий+вода | 165 мл+800 мг+5 мл |
| 22 C | ФМТ без покрытия+высокоочищенные триглицериды средней цепи | 10 мг+5 мл |
| 23 A/B | ФМТ без покрытия+высокоочищенные триглицериды средней цепи | 5 мг+20 мл/5 мг+10 мл |
| 24 A | ФМТ без покрытия+симетикон+высокоочищенные триглицериды средней цепи | 100 мг+5000 мг+24 900 мг |
| 25 B7 | ФМТ без покрытия+стандартные триглицериды средней цепи | 80 мг+39 920 мг |
ПРИМЕР 2
Анализ стабильности фамотидина, суспендированного в разных маслах.
Фамотидин без покрытия смешивали в одном из следующих масел: сафлоровое масло (B1), соевое масло (B2), кунжутное масло (B3), кукурузное масло (B4), хлопковое масло (B5), высокоочищенные ТСЦ (B6) и стандартные ТСЦ (B7). Для каждой партии готовили 3 образца, и образцы инкубировали при температурах 40/75 °C, 50 °C или 60 °C. 10 мг фамотидина смешивали с 5 г масла. Образцы извлекали через 14 суток, 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца, и оценивали стабильность фамотидина.
Для анализа стабильности готовили и анализировали образцы с помощью метода, представленного ниже.
Растворы
| Буферный раствор (50 мМ фосфата натрия/калия, pH 6,2) | |
| Динатрийгидрофосфат (Na2HPO4), безводный (г) | 1,64 |
| Фосфат калия одноосновный (K3PO4) (г) | 5,55 |
| Вода Milli-Q, до (мл) | 1000 |
| Разбавитель | |
| Метанол (мл) | 200 |
| Буферный раствор, до (мл) | 1000 |
Подвижные фазы
| Подвижная фаза A | |
| Буферный раствор (мл) | 200 |
| Вода Milli-Q (мл) | 780 |
| Ацетонитрил (мл) | 20 |
| Гексафторфосфат калия (KPF6) (г) | 7,36 |
| Смешать и фильтровать (нейлоновый фильтр 0,45 мкм) | |
| Подвижная фаза B | |
| Буферный раствор (мл) | 200 |
| Вода Milli-Q (мл) | 100 |
| Ацетонитрил (мл) | 700 |
| Гексафторфосфат калия (KPF6) (г) | 7,36 |
| Смешать и фильтровать (нейлоновый фильтр 0,45 мкм) |
Стандарты фамотидина
Фамотидин: № CAS 76824-35-6, C8H15N7O2S3, мол. масса: 337,45
| Исходный раствор фамотидина (400 мкг ФМТ/мл) | |
| Фамотидин (мг) на мерную колбу объемом 200 мл | 80 |
| Метанол (мл) | Около 125 |
| Растворить в ультразвуковой бане | |
| Метанол, до (мл) | 200 |
| Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) | |
| Исходный раствор фамотидина (мл) | 20 |
| Буферный раствор, до (мл) | 100 |
| Стандарт фамотидина (40 мкг/мл) | |
| Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) | 10 |
| Разбавитель, до (мл) | 20 |
| Стандарт фамотидина (8 мкг/мл) | |
| Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) (мл) | 1 |
| Разбавитель, до (мл) | 10 |
| Тест на пригодность системы (SST) | |
| SST (SST фамотидина по Евр. Фарм.) | 1 крупинка |
| Разбавитель, до (мл) | 1 |
Приготовление образца
• Образец из пробного флакона переливали в мерную колбу на 100 мл.
• Флакон по меньшей мере 3 раза промывали разбавителем и сливали в мерную колбу.
• Наполняли мерную колбу разбавителем до объема около 70 мл.
• Образец встряхивали в течение 45 минут.
• Доводили разбавителем объем в мерной колбе до 100 мл.
• Перемешивали образец.
• Фильтровали образец и переносили во флакон для жидкостной хроматографии (ЖХ) для проведения анализа УФ ЖХ. (MilleX HV, гидрофильный ПВДФ 0,45 мкм)
Параметры прибора
Колонка: ACE, C8, 3 мкм, 150 мм × 4,6 мм
Поток: 1,0 мл/мин.
| Градиент: Время (мин) | % Подв. фаза A | % Подв. фаза B |
| 0,0 | 100 | 0 |
| 1,0 | 100 | 0 |
| 16,0 | 35 | 65 |
| 16,1 | 100 | 0 |
| 18,0 | 100 | 0 |
Объем введенного образца: 10 мкл
Темп. колонки: 35 °C
Обнаружение: УФ, 278 нм
| Анализ | ||||||
| № образца | Условия хранения | 0 | 14 суток | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца |
| B1 | 40/75 | 93% | 98% | 95% | 84% | 90% |
| B1 | 50°C | 93% | 99% | 91% | 88% | н/а |
| B1 | 60°C | 93% | 96% | 94% | 82% | н/а |
| B2 | 40/75 | 98% | 88% | 81% | 81% | 85% |
| B2 | 50°C | 98% | 102% | 92% | 81% | н/а |
| B2 | 60°C | 98% | 93% | 93% | 72% | н/а |
| B3 | 40/75 | 96% | 84% | 97% | 88% | 87% |
| B3 | 50°C | 96% | 101% | 95% | 84% | н/а |
| B3 | 60°C | 96% | 98% | 88% | 68% | н/а |
| B4 | 40/75 | 91% | 88% | 90% | 77% | 84% |
| B4 | 50°C | 91% | 90% | 84% | 80% | н/а |
| B4 | 60°C | 91% | 78% | 87% | 74% | н/а |
| B5 | 40/75 | 101% | 96% | 93% | 84% | 80% |
| B5 | 50°C | 101% | 100% | 91% | 73% | н/а |
| B5 | 60°C | 101% | 99% | 93% | 81% | н/а |
| B6 | 40/75 | 103% | 104% | 98% | 93% | 99% |
| B6 | 50°C | 103% | 99% | 97% | 88% | н/а |
| B6 | 60°C | 103% | 98% | 95% | 85% | н/а |
| B7 | 40/75 | 103% | 104% | 101% | 100% | 103% |
| B7 | 50°C | 103% | 103% | 101% | 96% | н/а |
| B7 | 60°C | 103% | 101% | 99% | 92% | н/а |
н/а - не анализировали
Результаты испытаний на стабильность показали, что фамотидин стабилен во всех маслах, но наиболее стабилен при смешивании с маслом ТСЦ либо стандартной чистоты, либо с очищенным ТСЦ (образцы B6 и B7).
ПРИМЕР 3
Оценка вязкости и консистенции различных антацидных составов.
Использовали разные количества ксантановой камеди Xanthan Gum 180 и Avicel CL 611 NF.
| Образец | TE007 | TF0035 | TF0036 | TF0042 | TF0043 | TF0053 | TF0054 | TF0055 | TF0056 | TF0057 | |
| Ингредиенты | Цель | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. | % масс. |
| Карбонат кальция, CalEssence 70 | Активное вещество | 10,67 | 14,34 | 25,72 | 14,18 | 14,29 | 14,29 | 14,25 | 14,27 | 14,33 | 14,36 |
| Гидроксид магния, Magnesia 725 | Активное вещество | 2,21 | 2,96 | 5,31 | 2,93 | 2,95 | 2,95 | 2,94 | 2,94 | 2,96 | 2,96 |
| Сорбит | Подсластитель | 10,17 | 9,12 | 8,18 | 9,01 | 9,08 | 9,08 | 9,06 | 9,07 | 9,11 | 9,13 |
| Ксилит кристаллический | Подсластитель | 0,55 | 0,49 | 0,44 | 0,49 | 0,49 | 0,49 | 0,49 | 0,49 | 0,49 | 0,49 |
| Ксантановая камедь 180 | Суспендирующий агент | 0,14 | 0,13 | 0,11 | 0,12 | 0,13 | 0,13 | 0,12 | 0,13 | 0,25 | 0,38 |
| Avicel CL 611 NF | Суспендирующий агент | 0,70 | 0,63 | 0,56 | 0,62 | 0,63 | 0,71 | 0,80 | 1,25 | 0,63 | 0,63 |
| Ацесульфам K | Подсластитель | 0,01 | |||||||||
| Сукралоза | Подсластитель | 0,01 | |||||||||
| Очищенная вода | Растворитель | 75,53 | 72,34 | 59,68 | 72,65 | 72,44 | 72,35 | 72,34 | 71,85 | 72,23 | 72,05 |
| Суммарный объем (мл) | 7500 | 5000 | 2500 | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 |
1. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма для лечения желудочного заболевания или расстройства, содержащая:
a) фармакологически эффективные количества фамотидина в качестве антагониста H2-рецептора гистамина в масле, представляющем собой триглицериды средней цепи; и
b) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антацида в жидкости;
причем a) и b) физически разделены друг с другом.
2. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, в которой масло является высокоочищенным.
3. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере один антацид выбран из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.
4. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 3, в которой по меньшей мере один антацид выбран из группы, состоящей из карбоната кальция, гидроксида магния и гидроксида алюминия.
5. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 4, в которой по меньшей мере один антацид выбран из группы, состоящей из комбинации карбоната кальция и гидроксида магния или комбинации гидроксида алюминия и гидроксида магния.
6. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой a) и/или b) содержит по меньшей мере один ароматизатор.
7. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая в a) и/или b) симетикон, или диметикон, или их смесь.
8. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-7, в которой a) и b) содержат агент, усиливающий вязкость.
9. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 8, в которой агент, усиливающий вязкость, выбран из группы, состоящей из камедей, полисахаридов, целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и микрокристаллической целлюлозы или их смесей, а также их синтетических вариантов.
10. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой фамотидин присутствует в количестве от около 2 до около 30 мг.
11. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой по меньшей мере один антацид присутствует в количестве от около 200 до около 3000 мг.
12. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой жидкие составы в каждом из a) и b) присутствуют в количестве от около 2 до около 20 мл.
13. Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, находящаяся в форме упаковки со множеством камер, причем a) и b) находятся в отдельных камерах.
14. Способ лечения желудочного заболевания или расстройства с применением жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы по любому из пп. 1-13.
