4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'h,5'h)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-триону указанной ниже структуры. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре индивидуального соединения класса спиро[фуран-2,3'-индол]ов, обладающего противомикробной активностью, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - 3-бензоил-1'-(4-бромфенил)-4-[2-(гидроксиметил)фениламино]-6',6'-диметил-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион и 1'-бензил-4-[2-(гидроксиметил)фениламино]-6',6'-диметил-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион, получаемые из 3-ароилпирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трионов (Maslivets A.A., Maslivets A.N. //Russian Journal of Organic Chemistry. - 2015. - V. 51. - №. 8. - PP. 1194-1195.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

Ar=Ph, R=4-ВrС6Н4; Аr=4-СlС6Н4, R=Вn.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[фуран-2,3'-индол]ов веществ с выраженным антибактериальным действием, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается синтезированием 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-триона формулы:

который проявляет высокую противомикробную активность.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 3-(4-хлорбензоил)-пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона с 3-((2-фторфенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в кипящем безводном хлороформе в течение 30 мин по следующей схеме:

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион.

Раствор 1.0 ммоль соединения 1 и 1.0 ммоль енамина 2 в 10 мл безводного хлороформа кипятили 30 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 1), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 55%, т.пл. 135-136°С. Соединение 3 C33H26ClFN2O6.

Найдено, %: -

Вычислено, %: С 65.95; Н 4.36; Сl 5.90; F 3.16; N 4.66.

Соединение 3 - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, толуоле, хлороформе, этаноле, этилацетате, умеренно растворимое в ацетонитриле, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения 3, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH при 3468 см-1 и ОН при 3377 см-1, лактонной карбонильной группы при 1776 см-1, лактамной карбонильной группы при 1758 см-1, карбонильных групп (С4'=O, С(Аr)=O) при 1655 см-1 и 1631 см-1.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., ДМСО-d6: 0.71 s (3Н, СН3), 1.03 s (3Н, СН3), 2.01 d, 2.36 d (J=16.1 Hz, 2Н, С7'Н2), 2.27 d, 2.76 d (J=18.4 Hz, 2H, C5'H2), 4.22 d, 4.49 d (J=13.4 Hz, 2H, СH2ОН), 5.26 s (1H, OH), 6.77-7.69 m (12H, СНAr), 8.75 s (1H, NH).

Пример 2. Фармакологическое исследование 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион 3 на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, 1353.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринтый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С с последующим высевом на твердую питательную среду. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар. Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение 3 проявляет выраженное ингибирующее действие в концентрации 15,6 мкг/мл в отношении S. aureus, в отношении дрожжевых грибков С.albicans показало фунгистатическое действие в концентрации 500,0 мкг/мл.

Заявляемый ранее неописанный в литературе 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'Н,5'Н)-трион формулы:

обладающий противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: , где X представляет собой CR1R2, карбонильную группу или группу формулы (Ia): ; R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, необязательно замещенную C1-С6алкильную группу или необязательно замещенную C1-С6алкоксигруппу, где термин «замещенный» относится к замещению по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, гидроксигруппы и C1-С6алкоксигруппы; р и q, независимо друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 3 при условии, что сумма р и q равна 2 или более.

Изобретение относится к новым соединениям производных тетрагидроизохинолина формулы (I), а также применению и способам лечения заболевания или состояния, чувствительного к модуляции сокращения саркомера скелетной мышцы. Технический результат: получены новые соединения, которые модулируют сокращения саркомера скелетной мышцы и могут быть применимы для лечения опосредованных заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где X выбран из CH или N; Y CR3, и R3 представляет собой метил; R1 выбран из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом, C1-3 алкоксила, галогена, гидроксила, -SO2CH3, -COCH3, оксогруппы, и оксетанила, -O-4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями C1-3 алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, и С1-6 алкоксила; и R2 представляет собой где Z1 и Z2 независимо представляют собой N или CR7, и где R7 представляет собой H или C1-3 алкоксил, но Z1 и Z2 не могут оба быть CR7, Ra выбран из группы, состоящей из CN, C1-3 алкила, C1-3 алкоксила, -O-C1-3 галогеналкила, и C3-6 циклоалкила; и Rb выбран из группы, состоящей из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила, C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, -CONHCH3, -NHCOCH3, 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, CN, -CONHCH3,оксетанила, C1-3 алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, которые ингибируют активность киназы LRRK2, способам их получения, к композициям, содержащим их, и к их использованию при лечении или профилактике заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза (ALS).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где радикалы A1-A5, A7-A10, R1-R10 и R6’ имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Также изобретение относится к конкретным соединениям, промежуточным соединениям формулы IIIb, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I).

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомеру, где R1, R2, X, Y, Р, W и Ar являются такими, как определено в формуле изобретения. Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно использовать в получении лекарственного средства для лечения раковых заболеваний, опосредованных аномальностями мультикиназ.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или его соответствующему энантиомеру. Соединения обладают активностью в отношении метаботропного рецептора глутамата 4 и могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, рака, депрессии, диабета 2 типа и для нейропротекции.

Изобретение относится к композиционному материалу, обратимо изменяющему цвет под действием деформации, который может быть использован для покрытия кабелей. Описывается композиционное изделие, содержащее экструдируемую термопластичную матрицу и фотохромное красящее вещество.

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду индолиновых спиробензопиранов (SP), а именно к сложноэфирным производным 5'-гидроксиметил-6-нитро-1',3',3'-триметилспиро[2H-1-бензопиран-2,2'-индолина] общей формулы , где R = HS-(CH2)n-; где n=1 (SP 1), n=2 (SP 2), n=10 (SP 3);HOOC(CH2)2SS(CH2)2-(SP 4); которые могут быть использованы в качестве фотоактивных комплексообразователей с квантовыми точками и катионами металлов.

Изобретение относится к соединению формулы (1b) или его фармацевтически приемлемым солям, где Q представляет собой пяти-, или шести-, или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 члена гетероатомного кольца, выбранных из N, О и S, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из (L)-R10, где L представляет собой связь или группу СН2 и R10 независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома, циано, оксо, гидрокси, OR15, NR15R16, COR15, CSR15, COOR15, COSR15, CONR15R16, CSNR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, С1-6алкильной, С3-6циклоалкильной, С4-6циклоалкилалкильной, С4-6алкилциклоалкильной или С5-6алкилциклоалкилалкильной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все, атомы углерода могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, N и S; и 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группы, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N и S, которая необязательно замещена C1-6алкильной, С3-6циклоалкильной, С4-6циклоалкилалкильной, С4-6алкилциклоалкильной или С5-6алкилциклоалкилалкильной группой; где R15 и R16 являются одинаковыми или разными или могут быть соединены вместе с образованием кольца и каждый независимо выбран из водорода, C1-6алкильной, С3-6циклоалкильной, С4-6циклоалкилалкильной, С4-6алкилциклоалкильной или С5-6алкилциклоалкилалкильной группы, которая необязательно замещена 1-3 атомами фтора и в которой один или два, но не все, атомы углерода могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, N и S; или группы формулы -CH2CH2NHC(О)OCH2-фенил; или 5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ильной группы; или группы формулы (L)-R18, где L представляет собой связь или группу СН2 либо СН2СН2 и R18 представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и S, которое необязательно замещено одним или двумя атомами фтора, хлора или брома; R3 выбран из водорода, циано, гидрокси, амино и С1-9алкильной, С3-9циклоалкильной, С4-9циклоалкилалкильной, С4-9алкилциклоалкильной или С5-9алкилциклоалкилалкильной группы, в которой один атом углерода может быть необязательно заменен О; и R4 представляет собой водород или С1-6алкильную, С3-6циклоалкильную, С4-6циклоалкилалкильную, С4-6алкилциклоалкильную или С5-6алкилциклоалкилалкильную группу, которая необязательно замещена одним атомом фтора, которые представляют собой агонисты мускаринового М1 рецептора и/или М4 рецептора и которые пригодны для лечения опосредованных мускариновыми М1/М4 рецепторами заболеваний.

Предложено применение иммуногенной композиции для иммунизации пациента против инфекции S. pneumoniae серотипов 18A, 18B и 18F.
Наверх