Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Дмитриев Максим Викторович (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Мороз Анна Андреевна (RU)

C07D498/10 - спиро-конденсированные системы

Владельцы патента RU 2763734:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение может быть применено в органической химии, фармакологии и медицине и относится к этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилатам общей формулы, в которой Аr=С₆H₄ОМе-4 (a), C₆H₄Br-4 (b). Предложены новые соединения, обладающие противомикробной активностью. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса 2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диенов, а именно к этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилатам общей формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - спиро[1,4,2-диоксазол-5,3'-индолин]-2'-оны (Bouhfid, R., Joly, N., Essassi, E.M., Lequart, V., Massoui, M., Martin, P. Synthesis of New Spiro[1,4,2-dioxazole-5,3'-indolin]-2'-one by 1,3-Dipolar Cycloaddition // Synthetic Communications. -2011. -V. 41. -№. 14. -P. 2096-2102) формулы:

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диенов веществ с противомикробным действием и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспирор[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилатов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-Диона (I) с нитрилоксидами (III) (образующимися in situ из замещенных N-гидроксибензимидоил хлоридов (II) под действием триэтиламина) в соотношении 1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение этил 3-(4-метоксифенил)-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4] нон-2,8-диен-9-карбоксилата (IVa).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (I) в 10 мл безводного ацетонитрила последовательно добавляли 1.0 ммоль N-гидрокси-4-метоксибензимидоил хлорида (IIa) и 1.0 ммоль триэтиламина. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 64%, т.пл. 142-144°С.

Соединение. (IVa) C₂₇H₂₂N₂O₆.

Найдено, %: С 68.82; Н 4.85; N 5.86.

Вычислено, %: С 68.93; Н 4.71; N 5.95.

Соединение (IVa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр (в вазелиновом масле), ν, см^-1: 1759, 1708, 1627, 1607.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 7.83 - 7.79 м (2Н, Н_аром), 7.38 - 7.32 м (1H, Н_аром), 7.31 - 7.20 м (7Н, Н_аром), 7.00 - 6.94 м (4Н, Н_аром), 4.11 - 3.99 м (2Н, СН₂СН₃), 3.86 с (3Н, ОСН₃), 0.98 т (3Н, J=7.1 Гц, CH₂CH₃). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 170.0, 162.5, 161.5, 161.3, 158.9, 133.1, 130.8, 129.5 (2С), 129.2 (2С), 129.0 (2С), 128.4, 128.0 (2С), 127.9, 127.7 (2С), 114.9, 114.4 (2С), 107.0, 105.1, 60.4, 55.6, 13.9.

Пример 2. Получение этил 3-(4-бромфенил)-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4] нон-2,8-диен-9-карбоксилата (IVb).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (I) в 10 мл безводного ацетонитрила последовательно добавляли 1.0 ммоль 4-бром-N-гидроксибензимидоил хлорида (IIb) и 1.0 ммоль триэтиламина. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 57%, т.пл. 176-177°С. Соединение (IVb) С₂₆Н_{19 B}rN₂O₅.

Найдено, %: С 60.22; Н 3.77; N 5.21.

Вычислено, %: С 60.13; Н 3.69; N 5.39.

Соединение (IVb) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр (в вазелиновом масле), ν, см^-1: 1773, 1717, 1698, 1633, 1624.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 7.77 - 7.73 м (2Н, Н_аром), 7.64 - 7.59 м (2Н, Н_аром), 7.40 - 7.21 м (8Н, Н_аром), 7.01 - 6.97 м (2Н, Н_аром), 4.11 - 3.99 м (2Н, СН₂СН₃), 0.97 т (3Н, J=7.1 Гц, СН₂СН₃). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 169.7, 161.8, 161.2, 158.4, 133.0, 132.3 (2С), 130.9, 129.5 (2С), 129.2 (2С), 128.6 (2С), 128.5, 128.0 (2С), 127.8, 127.7 (2С), 126.5, 121.6, 107.5, 104.8, 60.4, 13.9.

Пример 3. Фармакологическое исследование этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилатов (IVa,b) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП, равной оптической плотности контрольной лунки, соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IVa,b) проявляют ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации - 1000.0 мкг/мл. Соединение (IVb) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Escherichia coli в концентрации - 1000.0 мкг/мл.

Заявляемые неописанные ранее в литературе этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты общей формулы:

где Аr=С₆Н₄ОМе-4 (a), C₆H₄Br-4 (b),

обладающие противомикробной активностью.

Изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A1 представляет собой циклобутил или 5-6-членный гетероциклоалкил, который включает 1 или 2 гетероатома, образующих кольцо, выбранных из N и O; R1 представляет собой R1A или R1B; R1A представляет собой 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил-; R1B представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил; каждый R3 представляет собой C1-4 алкил; R4 выбирают из группы, состоящей из R6, -N(R5)(C(=O)R6), -N(R5)(S(=O)2R6), -C(=O)-R6, -S(=O)2R6, -NR5R6, -SO2NR5R6 и -OR6; R5 выбирают из группы, состоящей из H или C1-4 алкила; R6 выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, (C3-4 циклоалкил)-C1-4 алкил-, (5-6-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил-, фенил-C1-4 алкил- и (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, при этом каждый из выбранных вариантов, необязательно, замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-4 алкила, C1-4 галоалкила, C1-4 алкокси и C1-4 галоалкокси; где каждый из 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарильного фрагмента включает 1 или 2 гетероатома, образующих кольцо, каждый из которых независимо выбран из N, S и O, и где каждый из 5-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкильного фрагмента включает 1 образующий кольцо O; t2 равно 0 или 1 и t3 равно 0 или 1.

Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение // 2726410

Изобретение относится к способу лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, где заболевания и/или патологические состояния представляют собой сердечную недостаточность, нефропатию и синдром апноэ во сне, при условии, что гипертензия исключается, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу [I], значения радикалов в которой указаны в формуле изобретения.

Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов рецептора р2х7 // 2724350

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему свойством ингибитора рецептора P2X7, фармацевтической композиции на его основе и способу получения такой композиции, промежуточным соединениям, способу лечения и применению для лечения различных расстройств, которые опосредуются P2X7 рецептором, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания; заболевания нервной и нервно-иммунной системы; заболевания, связанные и не связанные с нейровоспалением центральной нервной системы (ЦНС); заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем и др.

Алкильные производные 1-окса-4,9-диазаспироундекановых соединений, обладающих мультимодальной активностью, направленной против боли // 2720406

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или к его соответствующей фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой незамещенный C1-3алкил или незамещенный C3-6циклоалкил; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, выбранный из пиридина и тиазола, где фенил в R2 при замещении замещен одним или двумя заместителями, выбранными из -OR4, галогена, -CN, галоген-С1алкила, -галоген-ОС1алкила, -NR4R4''', -NO2, -NR4C(O)R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4'' и -S(O)2NR4R4'; где гетероцикл в R2 при замещении замещен одним заместителем, выбранным из -OR4, галогена, галоген-С1алкила и -NR4R4''; R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-3алкил, незамещенный C2-3алкенил, незамещенный C2-3алкинил, или незамещенный фенил, присоединенный к другому атому через одну группу (-CH2-), где алкил, как определено в R3, при замещении замещен заместителем, выбранным из OH; R3' представляет собой водород или незамещенный C1-3алкил, в качестве альтернативы, R3 и R3', взятые вместе с соединяющим C-атомом, могут образовывать незамещенный C3-5циклоалкил; R4, R4' и R4'' независимо выбраны из водорода или незамещенного метила; R4''' представляет собой водород или –Boc.

Фармацевтическое соединение // 2719446

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Производные пиридооксазинона в качестве ингибиторов tnap // 2715704

Изобретение относится к соединению общей формулы (I): или его фармакологически приемлемой соли. В формуле (I): R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя С1-6 алкоксигруппами), С6-10 арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей: гидроксильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, 3-10-членную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота или кислорода, аминокарбонильную группу (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), или R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, или С1-6 алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенный одной-тремя галогеновыми группами, которые могут быть одинаковыми или разными), или галогеновую группу, X представляет собой -CH= или -C(-R7)= , m представляет собой целое число от 1 до 4.

Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение // 2693624

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Агонисты мускариновых рецепторов // 2678835

Изобретение относится к формуле (1а) где: m равно 1 или 2; р равно 0 или 1; q равно 0 или 1; W представляет собой С или N;Z представляет собой CH2, N или О; Y представляет собой О, S или CH2; X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент: образует мостиковую бициклическую кольцевую систему; R1 может представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R2 может независимо представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R3 может независимо представлять собой Н, ОН или С1-6 алкильную группу, где один атом углерода необязательно замещен гетероатомом, выбранным из О; R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный С1-5 алкил или С1-5 алкинил, причем необязательный заместитель представляет собой один атом фтора; и при этом, если Z представляет собой О, R3 представляет собой Н или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются агонистами мускаринового рецептора M1.

Способ получения azd5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение // 2674027

Настоящее изобретение относится к способу получения AZD5363 или соли AZD5363, включающему: (а) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона: или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и (b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

Пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы применения // 2638552

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.