Фармацевтический препарат и способ его получения

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтике и паразитологии. Твердый антигельминтный фармацевтический препарат (10), содержит первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, при этом препарат (10) содержит вторую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала, где препарат (10) обеспечивается в многослойной структуре, такой что первая композиция обеспечивается в первом слое (12), и вторая композиция обеспечивается во втором слое (14), где первый слой (12) и второй слой (14) разделены барьерным слоем (16), обеспеченным между первым слоем (12) и вторым слоем (14), причем матриксный материал первой фармацевтической композиции и второй фармацевтической композиции включает один или более из поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона, гидроксиалкилцеллюлоз, coповидона, поливинилацетат-поливинилкапролактам-полиэтиленгликоль привитого сополимера (PVAc-PVCap-PEG), простых эфиров целлюлозы, алкилмакроглицеридов и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината (HPMCAS), причем барьерный слой имеет толщину в интервале от ≥ 0,1 до ≤ 5 мм, и причем матриксный материал первой фармацевтической композиции, второй фармацевтической композиции и барьерного слоя одинаковые или различные материалы. Также представлен способ получения твердого антигельминтного препарата. Техническим результатом группы изобретений является повышение стабильности фармацевтического препарата. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему множество фармацевтически активных ингредиентов. Настоящее изобретение также относится к способу получения такого препарат а.

Твердые фармацевтические препараты часто содержат множество активных ингредиентов. Особенно такие препараты требуют достаточной однородности содержимого, в частности, в случае, когда активные ингредиенты присутствуют в низкой дозировке. В связи с этим известны разные документы, касающиеся однородности содержания лекарственных средств, что может быть особой проблемой для лекарственных средств с низкой дозировкой.

В Am Ende М.Т. et al., Pharm Devel Tech 12(4) (2007) pp. 391-404, описываются исследования, которые направлены на вопрос о том, может ли на однородность лекарственного средства для гранулированного продукта с низкой дозой быть влиять обработка роликовым прессованием и измельчением. Таким образом, были достигнуты результаты для улучшения однородности содержания лекарственного средства.

В Zhang Y. et al., Int J Pharma 154 (1997) pp. 179 - описываются исследования, демонстрирующие, что размер частиц оказывает влияние на однородность содержимого смеси лекарственное средство-эксципиент в низкой дозе, и далее приведены расчеты, которые можно использовать для моделирования соответствующих результатов.

Orr N.A. et al., J Pharm Pharmac 30(1) (1978) pp. 741-747 касается распределения лекарственных средств в низкой дозе, которое происходит в партиях таблеток и, следовательно, однородности лекарственных средств в таблетках. Подробно были проведены исследования относительно однородности содержания твердой лекарственной формы, содержащей небольшое количество сильнодействующего лекарственного средства.

Rohrs R.B. et al., J Pharm Sci 95(5) (2006) pp. 1049-1059 касается исследования однородности содержимого USP с использованием определенных физических и математических параметров для соответствующих тестов. Описано, что удовлетворительные таблетки в низких дозах не могут быть изготовлены из лекарственного средства, которое не соответствует определенным характеристикам распределения частиц по размеру.

Yalkowsky S.H. et al., Pharm Res 7(9) (1990) pp. 962-966 показывает исследования, касающиеся размера частиц и однородности содержания лекарственных средств. Этот документ подробно описывает результаты, которые должны быть улучшены благодаря использованию тех же признаков размера и распределения частиц.

В Lactose - by DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co. KG, 12 pages, описывается, что для достижения хорошей однородности содержимого таблеток необходимо контролировать размер частиц лекарственного средства таким образом, чтобы в одной дозе было достаточно частиц для достижения адекватного распределения. Другими параметрами, которые, как описано, должны приниматься во внимание, являются стратегия смешивания и используемые эксципиенты.

Кроме того, известно, что разные активные ингредиенты могут взаимодействовать друг с другом, например, отрицательно влияя на стабильность соответствующих соединений.

В US 6,489,303 В2, а также в ЕР 1197215 В1, например, описаны антигельминтные композиции, объединяющие два или более активных соединения. Более подробно, в этих документах описывается антигельминтная композиция, объединяющая соединение антибиотика S541, получаемого путем ферментации микроорганизма Streptomyces или его химического производного, и другое антигельминтно активное соединение, где композиция стабилизируется посредством от около 0,15% до около 5,0% антиоксиданта по массе всей антигельминтной композиции. Такие композиции могут, в частности, образовывать растворы.

В US 7,348,027 В2 также описан способ приготовления перорального ветеринарного состава для самостоятельного приема. Ветеринарный состав включает по меньшей мере один активный компонент, который нежелателен по меньшей мере для одного из чувств целевого животного для состава. Способ включает стадии объединения активного компонента и маскирующего компонента, который может представлять собой смесь ингредиентов, которые обеспечивают маскирующие вкус или запах свойства, прессование этой первой смеси с образованием неочищенной таблетки или массы, измельчение массы с образованием частиц большей плотности, чем материал до первого прессования, и прессование состава второй раз с образованием конечной таблетки, подходящей для самостоятельного приема, приемлемой твердости.

WO 2014/095845 А1 относится к таблеткам для животных с улучшенным приемом и хорошей стабильностью при хранении. Такая таблетка содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, по меньшей мере 28 мас. % мясного ароматизатора и по меньшей мере 2 мас. % стабилизирующего агента.

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтического препарата, который имеет равномерное распределение даже при низких дозировках и который может дополнительно демонстрировать улучшенные свойства, особенно в отношении стабильности более чем одного активного ингредиента, содержащегося в нем, в частности, для ингредиентов с низкой дозировкой.

Эта задача может решаться посредством фармацевтического препарата по п. 1 и способа по п. 10. Предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения приведены в зависимых пунктах и дальнейшем описании. Они могут быть объединены свободно и могут составлять часть настоящего изобретения, если контекст явно не указывает иное.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический препарат, содержащий первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, где препарат дополнительно содержит вторую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала, где препарат обеспечивается в многослойной структуре так, что первая композиция обеспечивается в первом слое, и вторая композиция обеспечивается во втором слое, где первый слой и второй слой разделены барьерным слоем, обеспеченным между первым слоем и вторым слоем.

Такой препарат демонстрирует очень хорошее поведение в отношении стабильности обеспеченных фармацевтически активных ингредиентов и далее может быть легко получен. Фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению могут, в частности, вводиться хищным или всеядным животным, таким как кошки или собаки.

Описанный препарат особенно относится к системам пероральной доставки, содержащим сильнодействующие лекарственные средства в низких дозах, которые чувствительны к кислороду, температуре и/или высокой влажности и которые следует вводить в комбинации с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами.

Настоящее изобретение также, в частности, описывает твердый препарат, который может быть сформирован и, таким образом, вводится в форме таблетки.

Термин фармацевтически активный ингредиент, таким образом, используется во всем нижеследующем описании, в соответствии с известными выражениями «лекарственное средство», «лекарственное вещество» или "API".

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, распределенных внутри матриксного материала, и вторую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такие как Моксидектин, в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала.

Часто бывает так, что различные фармацевтически активные ингредиенты взаимодействуют друг с другом или с другими компонентами. Такое взаимодействие может отрицательно влиять на конкретные ингредиенты и, таким образом, может приводить к снижению стабильности, например, к уменьшению срока годности. Поэтому комбинация различных фармацевтически активных ингредиентов часто сопровождается дополнительными веществами, присутствующими в сравнительно большом количестве в комбинированной фармацевтической композиции. Примерами таких дополнительных веществ являются сравнительно высокие дозы антиоксидантов, которые могут предотвращать или уменьшать деградацию фармацевтически активных ингредиентов. Однако такие меры часто оставляют место для улучшений, особенно в отношении эффективности и длительного срока годности.

В соответствии с препаратом, как описано выше, эта проблема, однако, не решается путем использования дополнительных стабилизаторов и, следовательно, дополнительных добавок, присутствующих в общей композиции, содержащей множество фармацевтических активных ингредиентов, но обеспечивается, что препарат обеспечивается в многослойной структуре, такой что первая композиция обеспечивается в первом слое, и вторая композиция обеспечивается во втором слое, где первый слой и второй слой разделены барьерным слоем, обеспеченным между первым слоем и вторым слоем.

Может быть обеспечено, что препарат состоит из указанный трех слоев, или может быть обеспечено, что препарат содержит более чем три слоя, без отклонения от объема настоящего изобретения

Такое структура препарата особенно выгодна тем, что обеспечение барьерного слоя пространственно разделяет первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, распределенных внутри матриксного материала, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала. Следовательно, можно надежно избежать взаимодействия различных соединений, присутствующих в разных слоях или композициях, соответственно.

Такая структура может быть особенно ценной в случае, как указано выше, и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, как например Моксидектин, в качестве фармацевтически активного ингредиента отделен от композиции, имеющей Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов.

Авермектины представляют собой серию препаратов, используемых для лечения паразитических червей. Мильбемицины представляют собой группу макролидов, химически связанных с авермектинами, и используются в ветеринарной медицине в качестве противопаразитарных средств против глистов, клещей и блох. Среди этих классов лекарственных средств Моксидектин является очень эффективным членом этих классов. Далее, даже если описание подробно раскрыто в отношении Моксидектина, специалист в данной области однозначно знает, что все признаки и эффекты, которые описаны для Моксидектина, в той же или сопоставимой форме применимы для других примеров этих классов веществ.

Моксидектин в качестве фармацевтически активного ингредиента, например, является мощным эндектоцидом широкого спектра действия противомикробного класса макроциклических лактонов (макролидов) и тесно связан с химической группой мильбемицины. Это антигельминтный препарат, который убивает паразитических червей (гельминтов) и используется для профилактики и борьбы с сердечными гельминтами и кишечными гельминтами. Его получают посредством процесса ферментации, используя грибковый организм рода Streptomyces.

Моксидектин, таким образом, является сильнодействующим ветеринарным паразитицидом и активен даже при <25 мкг/кг массы тела и, таким образом, особенно пригоден в качестве лекарственного средства при низкой дозе. Его можно охарактеризовать как порошок от белого до бледно-желтого цвета; M.W.: 639.84; m.p. 145-154°С; практически нерастворимый в воде и легко растворимый в органических растворителях. Моксидектин обычно существует в аморфной форме (Ph. Eur., 8.0/1656). Однако сообщается об определенных кристаллических формах, как например в US 9,044,453 В2.

Моксидектин, как например дополнительные примеры авермектинов и мильбемицинов, чувствителен к окислению и влаге и/или высоким температурам. Следовательно, стабилизация лекарственного вещества в течение срока годности является проблемой, которая решается в соответствии с препаратом согласно настоящему изобретению, а также способом, описанным ниже.

Особенно предпочтительно Моксидектин обеспечивают во второй композиции в аморфной форме. Кроме того, может быть особенно выгодно, чтобы Моксидектин присутствовал во второй композиции в виде твердой дисперсии, в частности с полимером, таким как матриксный материал или эксципиент. Неожиданно было обнаружено, что особенно когда Моксидектин присутствует в аморфной форме и, более того, в виде твердой дисперсии, он может быть стабилизирован препаратом, как описано выше, и способом, описанным ниже, очень эффективным образом. То же самое относится и к другим примерам авермектинов и мильбемицинов.

Что касается фармацевтически активных ингредиентов, особенно при использовании по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин, во второй фармацевтически активной композиции, может быть предпочтительным, чтобы первая фармацевтически активная композиция содержала более одного фармацевтически активного ингредиента, чтобы получить фармацевтически активную композицию, имеющую широкий спектр применения.

В этом отношении, в соответствии с препаратом согласно настоящему изобретению, первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов. Особенно предпочтительным образом может быть обеспечено, сто первая фармацевтическая композиция образована так, как она известна под наименованием Drontal Plus (DP, DP90) и как подробно описано в WO 2014/095845 А1.

Особенно комбинация по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин, вместе с препаратом, содержащим Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, обеспечивает комбинацию четырех фармацевтически активных ингредиентов, которая, в свою очередь, обеспечивает очень эффективный препарат, пригодный для использования в качестве так называемого противогельминтного средства широкого спектра для собак, которое является очень привлекательным в качестве фармацевтически активного препарата.

Подробно, предпочтительные активные вещества в соответствии с первой фармацевтически активной композицией, таким образом, включают или состоят из Фебантела (CAS №58306-30-2), Празиквантела (CAS №55268-74-1) и Пирантела (CAS №22204-24-6). Эти эндопаразитициды обычно используются с собаками. Празиквантел убивает зрелые и незрелые стадии развития ленточных червей в кишечнике после однократного лечения. В течение нескольких секунд, когда ленточный червь вступает в контакт с Празиквантелом, его взаимодействие с фосфолипидами и белками вызывает повреждение наружного покрова ленточного червя. Последующий приток ионов кальция вызывает немедленное сокращение всей стробилы. Более того, эти изменения приводят к снижению потребления глюкозы и ускоренному истощению энергетических запасов ленточного червя. Пирантел, также известный как Эмбонат Пирантела, является антигельминтным средством тетрагидропиримидиновой группы и действует аналогично левамизолу вызывая деполяризующую нервно-мышечную блокаду. Пирантел, будучи холинэргическим агонистом, действует как возбуждающий нейромедиатор на никотинергический рецептор, вызывая спастический паралич у паразита. Способ действия Фебантела прежде всего основан на вмешательстве в углеводный обмен паразитического червя. Результирующее подавление митохондриальных реакций (ингибирование фумаратредуктазы) и вмешательство в транспорт глюкозы действует не только на все стадии развития гельминтов, но и на яйца, содержащие личинки. Бензимидазолы связываются со структурным белком тубулином, тем самым предотвращая его полимеризацию в микротрубочки, которые обеспечивают транспортную систему для поглощающих клеток. Следствием блокирования этой транспортной активности является неполное поглощение и усвоение питательных частиц и клеточный автолиз посредством активации лизосомальных ферментов.

Комбинация этих трех ингредиентов в настоящее время продается как DRONTAL PLUS, и комбинация обладает чрезвычайно широким спектром действия. Ее применяют для лечения заражения собак нематодами и ленточными червями, включая: Toxocara canis, Toxascaris leonina, Uncinaria stenocephala, Ancylostoma caninum, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Dipylidium caninum, Taenia spp., Multiceps multiceps, Mesocestoides spp., и Trichuris vulpis (хлыстовик).

Однако, особенно в комбинации с другим фармацевтически активным ингредиентом Моксидектином, очень эффективный фармацевтический препарат может быть достигнут.Таким образом, было обнаружено, что особенно в случае, если одна композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел рядом с Моксидектином, стабильность последнего может быть восстановлена. Следовательно, особенно такой вариант выполнения настоящего изобретения является предпочтительным в отношении формирования препарата в виде трехслойной структуры, как описано выше. То же относится и к другим примерам авермектинов и мильбемицинов.

Из-за положительных эффектов, как описано выше, было очень многообещающе обеспечить фармацевтический препарат, имеющий по меньшей мере четыре фармацевтически активных ингредиента, как описано ранее. Однако из-за причин стабильности, особенно авермектинов и мильбемицинов, таких как Моксидектин, такую полезную композицию было трудно реализовать в предшествующем уровне техники, но она может быть достигнута очень эффективно и очень стабильно в соответствии с препаратом, как описано ранее.

Согласно настоящему изобретению, первая и вторая композиция содержат соответствующий активный ингредиент в фармацевтически эффективном количестве, причем "фармацевтически эффективное количество" означает нетоксичное количество активного ингредиента, которое может вызвать желаемый эффект. Количество используемого активного ингредиента зависит от активного ингредиента, животного, подвергаемого лечению, а также от природы, тяжести и стадии заболевания.

Что касается первой фармацевтической композиции, может быть обеспечено, что все фармацевтически активные ингредиенты присутствуют в первой композиции в количестве около от 5 до 50 мас. % активного ингредиента (ингредиентов). Первая композиция может в частности содержать от 10 до 50 мас. %, например от 15 до 40 мас. %, или от 15 до 30 мас. % активного ингредиента (ингредиентов).

Количество активного ингредиента также может быть уточнено по массе первой фармацевтической композиции, например, по меньшей мере 5 мг, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 50 мг, или по меньшей мере 100 мг активного ингредиента (ингредиентов). Например, она может содержать от 5 до 2000 мг, от 10 до 1500 мг, от 10 до 1000 мг, от 10 до 500 мг, от 20 до 2000 мг, от 20 до 1500 мг, от 20 до 1000 мг, от 20 до 500 мг, от 50 до 2000 мг, от 50 до 1500 мг, от 50 до 1000 мг или от 50 до 500 мг активного ингредиента (ингредиентов).

Фебантел предпочтительно применяют в первой фармацевтической композиции при концентрациях от 9 до 20 мас. %, предпочтительно от 11 до 17 мас. %, особенно предпочтительно от 12 до 16 мас. %, из расчета на первую композицию.

Празиквантел предпочтительно применяют в первой фармацевтической композиции при концентрациях от 1 до 10 мас. %, предпочтительно от 2 до 8 мас. %, особенно предпочтительно от 3 до 7 мас. %, из расчета на первую композицию.

Пирантел, более конкретно его эмбонат, предпочтительно применяют в первой фармацевтической композиции при концентрациях от 8 до 20 мас. %, предпочтительно от 9 до 17 мас. %, особенно предпочтительно от 11 до 15 мас. %, из расчета на первую композицию.

Далее, Фебантел может присутствовать в препарате, как например, в таблетке, в количестве от ≥ 1 мас. % до ≤ 25 мас. %, в частности от ≥ 2,5 мас. % до ≤ 20 мас. %, например от ≥ 3,8 мас. % до ≤ 16 мас. %, относительно массы всего препарата.

Далее, Празиквантел может присутствовать в препарате, как например, в таблетке, в количестве от ≥ 0,1 мас. % до ≤ 20 мас. %, в частности от ≥ 0,2 мас. % до ≤ 13 мас. %, например от ≥ 0,4 мас. % до ≤ 8 мас. % относительно массы всего препарата.

Далее, Пирантел может присутствовать в препарате, как например, в таблетке, в количестве от ≥ 0,1 мас. % до ≤ 25 мас. %, в частности от ≥ 1,5 мас. % до ≤ 20 мас. %, например от ≥ 2,5 мас. % до ≤ 16 мас. %, относительно массы всего препарата.

Что касается всего препарата, может быть обеспечено, что все фармацевтически активные ингредиенты присутствуют в первой композиции в количестве от около 0,5 до 75 мас. % активных ингредиентов из расчета на весь препарат. Образованные таким образом таблетки первой композиции могут содержать от 3,5 до 60 мас. %), например от 6 до 50 мас. %, как например от 6,5 до 40 мас. %.

Первая композиция может, например, содержать вышеуказанные фармацевтически активные ингредиенты, по меньшей мере 28 мас. % мясного ароматизатора и по меньшей мере 2 мас. % стабилизирующего средства, где другие компоненты могут быть образованы одним или более эксципиентами и другими добавками, если требуется.

Другие компоненты первой композиции могут содержать матриксный материал. Такой матриксный материал может быть сформирован с помощью эксципиента, который общеизвестен сам по себе, и, следовательно, в случае, когда эксципиент описан в этом описании, то же самое может применяться к матриксному материалу. Более подробно, эксципиенты могут содержаться, такие как поливинилпирролидоны, производные поливинилпирролидона,

полиэтиленгликоли, полигликолизированные глицериды, лауроил полиоксил глицериды, стеароил полиоксил глицериды, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, поливинил капролактам-полиэтиленгликоль-поливинилацетат-полиэтиленгликоль привитые сополимеры и/или сополимеры диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, и, кроме того, повидон, соповидон, поливинилацетат-поливинилкапролактам-полиэтиленгликоль привитой сополимер (PVAc-PVCap-PEQ продаваемый как Soluplus®, простые эфиры целлюлозы, алкилмакроглицериды (Gelucires®), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS), сополимер аминометакрилата (например, Eudragit Е®) или тому подобное.

Предпочтительными являются поливинилпирролидоны (повидоны, PVP) и их производные. Различные типы PVP коммерчески доступны. PVP с относительно низкой молекулярной массой обычно используются в качестве связующих для таблеток. Возможно использование PVP с различными молекулярными массами для изменения кинетики высвобождения в пределах определенного диапазона.

Поливинилпирролидоны или производные поливинилпирролидона обычно являются линейными и не сшиты, чтобы гарантировать их растворимость в воде. Поливинилпирролидоны или производные поливинилпирролидонов обычно имеют значение К по меньшей мере 10. Значение К поливинилпирролидонов или производных поливинилпирролидонов связано с вязкостью и молекулярной массой и может быть определено способами, известными сами по себе. В случае сомнений используются данные о значении К из Европейской Фармакопеи (Ph. Eur.). Предпочтение отдается использованию поливинилпирролидонов и/или производных поливинилпирролидона со значением К от 10 до 90, особенно предпочтительно от 22 до 3 5.

Ароматизирующий ингредиент, приятный для плотоядных, может быть добавлен в первую композицию. Таким ароматизатором может быть мясной аромат. Подходящими в качестве мясного аромата являются сухие печеночные порошки из крупного рогатого скота, домашней птицы, овец или свиней, предпочтительно из домашней птицы и свиньями, а также другие ароматизирующие препараты. В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения подходящие ароматизирующие средства и ароматизаторы представляют собой смеси белков, жиров и углеводов, которые специально обработаны; в частности, можно упомянуть Artificial Beef Flavor® от Pharma Chemie (Syracuse, Nebr., USA). Artificial Beef Flavor® представляет собой экстракт печени свиньи, в который добавляются другие белки. В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения также можно использовать только печеночные порошки.

Чтобы сделать таблетку привлекательной для плотоядных животных, таких как собаки, может быть включено значительное количество ароматизатора (например, так называемые гранулы свиной печени в количестве от 10 до 55 мас. %, предпочтительно от 20 до 50 мас. % и более предпочтительно от 25 до 45 мас. %, причем массовый процент основан на общей массе композиции). Гранулы ароматизатора могут быть получены путем уплотнения между прессующими роликами смеси порошка свиной печени с подходящими инертными фармацевтически известными эксципиентами, такими как кукурузный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза.

Первая композиция может, таким образом, содержать Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, один или более эксципиентов, ароматизаторов и других добавок. В случае, если назван Пирантел, последний может содержать форму его солей, такую как эмбонат пирантела.

Так как авермектины и мильбемицины, такие как Моксидектин, могут также быть чувствительными к таким ароматизаторам, чтобы предотвратить деградацию, например, Моксидектина в присутствии мясного аромата, таким образом, особенно предпочтительно обеспечить трехслойную таблетку, содержащую барьерный слой между, например, слоями Моксидектина и Drontal Plus в случае, когда первая композиция и, следовательно, слой Drontal Plus содержит ароматизирующий ингредиент, такой как определено выше.

Что касается количества фармацевтического активного ингредиента и, таким образом, количества меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, например Моксидектина, во второй фармацевтической композиции, может быть обеспечено, что такое соединение в общем присутствует в соответствии с желаемой потребностью. В дальнейшем, даже если описано количество Моксидектина, последние также применимо и для других примеров авермектинов и мильбемицинов, в частности для всех присутствующих авермектинов и мильбемицинов. В случае, когда композицию, например, таблетку, содержащую такую композицию, формируют на 10 кг массы тела животного, особенно собаки, может быть обеспечено, что Моксидектин присутствует во второй композиции препарата в количестве от ≤ 250 мкг, как например в количестве от ≥ 0,005 мас. % до ≤ 0,5 мас. %, в частности в количестве от ≥ 0,02 мас. % до ≤ 0,3 мас. %, даже более конкретно в количестве от ≥ 0,035 мас. % до ≤ 0,15 из расчета на вторую композицию.

Рассматривая весь препарат, может быть обеспечено, что концентрация, например, Моксидектина в препарате, как например в таблетке, которая готова к применению, может лежать в интервале от ≥ 0,00005 мас. % до ≤ 0,5 мас. %, в частности от ≥ 0,0001 мас. % до ≤ 0,3 мас. %, например от ≥ 0,0002 мас. % до ≤ 0,15 мас. %, из расчета на весь препарат.

Подобно указанному выше, Моксидектин или другие авермектины или мильбемицины является очень сильнодействующим лекарственным средством и может присутствовать в сравнительно низких дозировках. Указанные выше дозы уже достаточны для обеспечения эффективного фармацевтического препарата. Дополнительные компоненты, рядом с по меньшей мере одним из авермектинов и мильбемицинов, таким как Моксидектин, и антиоксидант второй фармацевтической композиции, могут включать матриксный материал. Такой матриксный материал второй фармацевтической композиции может быть эксципиентом, как описано выше в отношении первой композиции.

Как правило, может быть обеспечено, что Моксидектин присутствует только в качестве лекарственного средства во второй композиции и, следовательно, в качестве единственного лекарственного средства из группы авермектинов и мильбемицинов. Однако, как правило, может быть обеспечено более чем одно лекарственное средство, такое как Моксидектин, и один или более других авермектинов и мильбемицинов или один или более других примеров авермектинов и мильбемицинов, чем Моксидектин.

Для дальнейшей стабилизации авермектинов и мильбемицинов, таких как Моксидектин, может быть выгодно, чтобы вторая композиция и, таким образом, композиция, содержащая по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, дополнительно содержала антиоксидант. Согласно этому варианту выполнения настоящего изобретения стабильность по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов в композиции может быть значительно улучшена. Подходящие антиоксиданты в общем могут быть выбраны из известных в данной области техники. Однако было обнаружено, что чувствительность к окислению по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов можно особенно эффективно нейтрализовать, если антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), пропилгаллата и токоферола. Кроме того, может быть предусмотрено, что антиоксидант присутствует во второй фармацевтической композиции в количестве от ≥ 0,005 мас. % до ≤ 1,5 мас. %, в частности в количестве от ≥ 0,05 мас. % до ≤ 1,0 мас. %, еще более конкретно в количестве от ≥ 0,062 мас. % до ≤ 0,7 мас. %. Как правило, антиоксидант может присутствовать в количестве от ≥ 0,5-кратной концентрации в мас. % до ≤ 4-кратной концентрации в мас. % по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, таких как Моксидектин.

Может быть предусмотрено, что вторая композиция содержит, по меньшей мере, один из авермектинов и мильбемицинов, например Моксидектин, один или более антиоксидантов и один или более эксципиентов. Например, вторая композиция может состоять только из этих компонентов.

Что касается барьерного слоя, может быть выгодно, чтобы этот слой состоял из одного или более инертных материалов. В связи с этим может быть предусмотрено, что барьерный слой состоит исключительно из одного или более материалов, которые не проявляют взаимодействия или реакций с компонентами, присутствующими в первой и второй композиции. В частности, термин инертный материал в смысле настоящего изобретения должен означать, что один или более материалов барьерного слоя не оказывают негативного влияния на стабильность фармацевтически активных ингредиентов первой и второй фармацевтически активной композиции.

Например, один или более материалов барьерного слоя могут быть выбраны из материалов, известных как пригодные для использования в качестве матриксных материалов, как подробно описано выше. Например, первая композиция может содержать матриксный материал, и вторая композиция может содержать матриксный материал, где матриксный материал первого слоя и второго слоя одинаковые, а барьерный слой сформирован из матриксного материала, использованного для первой композиции и второй, композиция. В качестве альтернативного примера, первая композиция может содержать матриксный материал, и вторая композиция может содержать матриксный материал, где матриксный материал первого слоя и второго слоя различны, и где барьерный слой сформирован из матриксного материала, используемого для первой композиция или второй композиции или другого материала. В качестве альтернативного примера, первая композиция может содержать матриксный материал, и вторая композиция может содержать матриксный материал, где матриксный материал первого слоя и второго слоя является одинаковым или различным, и где барьерный слой образован из матриксного матриксного материала, отличного от матриксного материала первого и второго слоя.

Чтобы получить очень эффективный эффект разделения барьерного слоя, может быть предусмотрено, что барьерный слой имеет толщину в интервале от ≥ 0,1 мм до ≤ 5 мм. Такая толщина может обеспечить очень эффективный барьерный эффект, надежно избегая отрицательных воздействий на стабильность фармацевтически эффективных ингредиентов, и, кроме того, позволяет формировать препарат сравнительно тонким и с небольшим количеством материала, что обеспечивает преимущества в отношении применимости и стоимости.

Пероральные дозированные формы для собак, например, содержащие сильнодействующие лекарственные средства в низких дозах, особенно когда они чувствительны к кислороду, влажности или температуре, должны быть равномерно распределены в матриксном материале для получения хорошей однородности смеси гранул. В качестве примера таких лекарственных препаратов низких дозировок, особенно Моксидектина, в качестве примера авермектинов и мильбемицинов, следует назвать те, которые могут иметь дозу менее 40 мкг/кг массы тела (масса тела). Как указано выше, очень выгодно использовать такой фармацевтически активный ингредиент в комбинации с так называемым Drontal Plus или Moxid Plus, соответственно, который представляет собой комбинацию Празиквантела, Эмбоната пирантела и Фебантела в качестве фармацевтически активных ингредиентов.

В соответствии с предшествующим уровнем техники очень трудно достичь цели, то есть смеси, демонстрирующей хорошую однородность смеси, с помощью традиционных методов грануляции, используемых в фармацевтической промышленности для таких сильнодействующих лекарственных средств с низкой дозировкой. Однако такие требования могут быть достигнуты в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, некоторые разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, высушенный распылением маннит, высушенный распылением сорбит, дикальция фосфат или коммерчески доступная смесь эксципиентов, например, известная под названиями Prosolv® SMCC, могут использоваться в интервале от 5 до 99,5 мас. % на основе общей массы первой и/или второй композиции и/или барьерного слоя.

Чтобы облегчить растворение таблетки, супер дезинтегрирующие средства, такие как кросповидон, кроскармелеза натрия, гликолят крахмала натрия, кармеллоза кальция, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC), совместно обработанные материалы, такие как Ludiflash (совместно обработанный маннит, кросповидон, PVA и повидон), ParteckODT (высушенный распылением маннит и кроскармелеза натрия), Pearlitol Flash (непосредственно сжимаемый маннит и крахмал) и т.д. или их комбинация могут быть использованы в интервале от 5 до 20 мас. %, предпочтительно от 7,5 до 15 мас. %, на основе общей массы первой и/или второй композиции и/или барьерного слоя.

Чтобы избежать сегрегации во время процесса таблетирования, смесь материалов должна равномерно течь в матрицы таблеточного пресса. Чтобы облегчить это, определенные вещества, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, могут быть добавлены в диапазоне от 0.1 до 1.0 мас. %, предпочтительно в интервале от 0.15 до 0.75 мас. % и наиболее предпочтительно 0.2-0.5 мас. %, на основе общей массы первой и/или второй композиции и/или барьерного слоя.

Чтобы избежать прилипания материалов к пуансонам и матрицам таблеточного пресса, небольшие концентрации смазывающих веществ, таких как стеарат магния или натрия стеарил фумарат, могут быть добавлены в диапазоне от 0.1 до 1.0 мас. %, предпочтительно в интервале от 0.15 до 0.75 мас. % и наиболее предпочтительно от 0.2 до 0.5 мас. %, на основе общей массы первой и/или второй композиции и/или барьерного слоя.

Кроме того, может быть благоприятным, чтобы матриксный материал первой композиции и/или второй композиции и/или барьерный слой дополнительно содержал поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) ≥10 и предпочтительно неионное поверхностно-активное вещество (например, лаурилсульфат натрия, полиоксиловые касторовые масла и/или блок-сополимеры ЕО/РО), особенно полезны для повышения доступности фармацевтически активного ингредиента (I) в водной среде.

Предпочтительно, композиции или барьерный слой содержат крахмал или производное крахмала в качестве наполнителя, которое также действует в определенной степени в качестве дезинтегрирующего средства. Крахмалом может быть, например, крахмал из пшеницы, риса, кукурузы, тапиоки, ржи, овса или картофеля. Модифицированные крахмалы могут представлять собой физически предварительно обработанные крахмалы, такие как предварительно приготовленный крахмал или химически измененные крахмалы, такие как гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, метилкрахмал, карбоксиметилкрахмал, ацетат крахмала, гидроксипропилкрахмала ацетат, ацетат гидроксиэтилкрахмала, фосфаты крахмала, сульфаты крахмала, или химически или ионносшитые крахмалы, такие как фосфаты дикрахмала, фосфаты гидроксипропилированных крахмалов, дикарбоновые сложные диэфиры крахмала или соли анионных производных крахмала. Предпочтительно, крахмал, такой как кукурузный крахмал, например, присутствует в качестве наполнителя, в частности, в количестве обычно от 5 до 30 мас. %, предпочтительно от 8 до 20 мас. %, особенно предпочтительно от 10 до 15 мас. %, на основе общей массы таблетки.

Композиции или барьерный слой могут дополнительно содержать дополнительный наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин; сахар, такой как сахароза, глюкоза или лактоза; неорганические наполнители, такие как карбонат кальция, дикальцийфосфат или карбонат магния. Предпочтение отдается использованию микрокристаллической цкллюлозы или, в частности, лактозы. Лактоза является коммерчески доступным фармацевтическим наполнителем, который доступен в различных формах, например, высушенных распылением или в виде безводной лактозы. Согласно настоящему изобретению предпочтительным вяляется применение моногидрата лактозы (например, молочного сахара, тонко измельченного, от DMV International). Препарат согласно настоящему изобретению может содержать от 5 до 20 мас. % лактозы, предпочтительно от 6 до 15 мас. %, особенно предпочтительно от 8 до 12 мас. %, на основе общей массы таблетки.

Композиции или барьерный слой согласно настоящему изобретению предпочтительно могут содержать микрокристаллическую целлюлозу или сопоставимый эксципиент. Микрокристаллическая целлюлоза является коммерчески доступным фармацевтическим эксципиентом (например, Avicel® РН 101 от FMC). Препарат согласно настоящему изобретению содержит от 2 до 10 мас. %, предпочтительно от 5 до 10 мас. %, особенно предпочтительно от 5.5 до 8 мас. %, на основе общей массы таблетки. В альтернативном варианте выполнения настоящего изобретения, таблетки содержат предпочтительно от 3 до 8 мас. % и особенно предпочтительно от 4 до 6 мас. %, на основе общей массы таблетки.

Композиции или барьерный слой могут предпочтительно содержать диоксид кремния, более предпочтительно коллоидный безводный диоксид кремния, в количествах от 0.01 до 0.3 мас. %, более конкретно от 0.05 до 0.2 мас. %, на основе общей массы таблетки.

Кроме того, композиции или барьерный слой могут содержать связующее, такое как повидон например. Повидон относится к гидрофильным поливинилпирролидоновым полимерам, причем в качестве связующего предпочтительно используются те, которые имеют значение К 30 или менее. Повидон применяют при концентрациях от 0.5 до 5 мас. %, предпочтительно от 1 до 3 мас. %).

Кроме того, композиции или барьерный слой могут содержать натрия лаурил сульфат или сравнимый эксципиент. Натрия лаурил сульфат применяют при концентрациях от 0.05 до 1 мас. %, предпочтительно от 0.1 до 0.3 мас. %.

Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтического препарата, как описано выше, где способ включает стадии:

А) Обеспечение первой фармацевтической композиции, имеющей матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов;

B) Обеспечение второй фармацевтической композиции, имеющей матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала;

C) Обеспечение барьерного слоя; и

D) Формирование многослойной структуры, так что первая композиция обеспечивается в первом слое, и вторая композиция обеспечивается во втором слое, где первый слой и второй слой разделены барьерным слоем, обеспеченным между первым слоем и вторым слоем.

Таким образом, такой способ обеспечивает фармацевтически активный препарат, который демонстрирует значительно улучшенную стабильность соответствующих фармацевтически активных ингредиентов, в частности, по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин.

Как указано выше в отношении препарата, такой способ обеспечивает особенно выгодную структуру, заключающуюся в том, что обеспечение барьерного слоя пространственно разделяет первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, распределенных внутри матриксного материала, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала. Следовательно, можно надежно избежать взаимодействия различных соединений, присутствующих в разных слоях или композициях, соответственно.

Такая структура может быть особенно благоприятной в случае, как указано ранее, когда по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента отделен от композиции, содержащей Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов.

Согласно способу, как описано ранее, согласно стадии способа А), обеспечивается первая фармацевтическая композиция, и согласно стадии способа В), обеспечивается вторая фармацевтическая композиция.

В связи с этим фармацевтически активные ингредиенты, присутствующие в первой или второй композиции, обычно могут быть выбраны в соответствии с конкретными потребностями. Однако, как указывалось ранее, это может быть особенно выгодно в том случае, если вторая композиция содержит по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, особенно Моксидектин, и первая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, и, таким образом, смесь, названную Drontal Plus.

Что касается конкретных концентраций, а также добавок, это относится к описанию препарата.

Как указано выше, чрезвычайно трудно достичь цели, то есть смеси, демонстрирующей хорошую однородность смеси традиционными методами грануляции, используемыми в фармацевтической промышленности для таких сильнодействующих лекарственных средств с низкой дозой, как например, Моксидектин. Однако такие требования выполняются в соответствии с настоящим способом.

Неожиданно было обнаружено, что описанный выше способ обеспечивает значительные преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники. В частности, можно обнаружить, что описанный выше способ является лучшим в случае, когда по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, применяют в качестве фармацевтически активного ингредиента. Последнее может быть правдой, особенно в том случае, если по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, применяют в аморфной форме в сочетании с DP90, подобно тому, как это подробно описано выше в отношении препарата.

Подробно, фармацевтическая композиция, полученная, как описано, имеет значительные преимущества в отношении стабильности, например, по сравнению с растворами предшествующего уровня техники, в которых, например, Моксидектин растворен в растворителе, в конечном счете с добавками, и этот раствор добавляют к смеси DP90 и формируют последнюю смесь в таблетку.

Если количество водной гранулирующей жидкости связующего, такого как, например, НРМС 5 сП, достаточно велико, можно потенциально гомогенно распределить Моксидектин, например, в виде порошка, в эксципиенте-носителе при гранулировании в грануляторе. Используемая вода должна быть удалена путем высушивания гранулята, например в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение относительно длительного времени, в течение которого, например, Моксидектин подвергается воздействию тепла и кислорода. Это наносит ущерб стабильности лекарственного средства.

Другой альтернативой является использование невоспламеняющихся и фармацевтически приемлемых растворителей, в которых растворим Моксидектин в качестве примера авермектинов и мильбемицинов, м антиоксидант, такой как, например, ВНТ, как например пропиленгликоль. Для поглощения растворителя необходимо использовать значительно большее количество материала носителя, что приводит к недопустимому увеличению объема и массы конечной лекарственной формы. Следовательно, концентрация Моксидектина в конечной смеси уменьшается, что, в свою очередь, потенциально вызывает проблемы с однородностью содержания в конечной лекарственной форме.

Кроме того, в случае, когда этанольный раствор Моксидектина в качестве примера авермектинов и мильбемицинов и антиоксиданта добавляют к водному раствору НРМС, и полученную суспензию сушат в вакуумной печи, где высушенную смесь измельчают и разбавляют с МСС или частично желатинизированным крахмалом (крахмал 1500), смесь демонстрирует неоднородное распределение активного ингредиента. Несмотря на смешивание с веществами, способствующими скольжению, такими как коллоидный диоксид кремния, смесь не текла равномерно в матрицу таблеточного пресса.

Когда суспензию, описанную выше, применяют в качестве гранулирующей жидкости и гранулируют с такими эксципиентами, как МСС, в грануляторе, однородность смеси высушенной смеси также является неудовлетворительной. Когда МСС заменяется крахмалом 1500, высушенная смесь не может быть размолота и подвергнута дальнейшей обработке.

Вышеуказанные проблемы и недостатки, однако, эффективно преодолеваются путем использования способа, как описано ранее, и особенно в случае применения описанных ранее вариантов выполнения настоящего изобретения.

Это может быть особенно предпочтительно, что стадию В) обеспечивают посредством применения по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин, в аморфной форме, и путем образования твердой дисперсии аморфного лекарственного средства и полимерного материала.

В качестве другого объекта настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую матриксный материал и, по меньшей мере, один из авермектинов и мильбемицинов, в частности Моксидектин, распределенный в матриксном материале, где по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов обеспечивают в композиции в виде твердой дисперсии.

Хотя характеристики твердых дисперсий авермектинов и/или мильбемицинов поясняются в настоящей заявке главным образом со ссылкой на вышеупомянутый фармацевтический препарат, в частности, со ссылкой на упомянутую вторую фармацевтическую композицию в фармацевтическом препарате и способ получения препарата, эти характеристики и соответствующие преимущества также применимы к таким твердым дисперсиям согласно другому аспекту настоящего изобретения из вышеупомянутого абзаца.

Термин «твердая дисперсия» может быть определен как дисперсия лекарственного средства в аморфной полимерной матрице, где лекарственное средство предпочтительно находится в молекулярно диспергированном состоянии.

Двухкомпонентные системы твердых дисперсий могут образовывать множество структур в зависимости от их состава и истории обработки образцов. Когда загрузка лекарственного средства ниже равновесной растворимости лекарственного средства в полимере, лекарственное средство молекулярно диспергируется в полимере и должно образовывать термодинамически стабильный гомогенный раствор. Это наиболее желательная структура твердой дисперсии. Однако для большинства пар лекарственное средство-полимер такая ситуация имеет место только при очень низкой загрузке лекарственного средства и/или высокой температуре. При понижении температуры смесь становится перенасыщенным раствором, и лекарственное средство имеет тенденцию выпадать в осадок. Это может привести к дисперсии кристаллических частиц лекарственного средства в полимерной матрице, в которой концентрация лекарственного средства соответствует его равновесной растворимости при этой температуре. Альтернативно, поскольку кристаллизация лекарственного средства представляет собой медленный процесс с более высоким энергетическим барьером по сравнению с разделением аморфной фазы, может образоваться промежуточная метастабильная структура, в которой аморфные агрегаты лекарственного средства диспергированы в полимерной матрице, содержащей лекарственное средство, при его аморфной растворимости при этой температуре.

Молекулярные дисперсии в виде твердых дисперсий представляют собой последнее состояние при уменьшении размера частиц, и после растворения носителя лекарственное средство молекулярно диспергируется в среде для растворения. Твердые дисперсии применяют этот принцип к высвобождению лекарственного средства путем создания смеси плохо растворимого в воде лекарственного средства и высокорастворимых носителей. Образуется большая площадь поверхности, что приводит к увеличению скорости растворения и, следовательно, к улучшению биодоступности фармацевтически активных ингредиентов, которые в противном случае едва ли были бы биодоступными, как например, в частности, Моксидектин или другие примеры авермектинов и мильбемицинов.

Неожиданно было обнаружено, что описанный выше способ, особенно с использованием твердой дисперсии, обеспечивает значительные преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники. В частности, может быть достигнута очень хорошая однородность смеси, которая может быть предпочтительной, особенно для фармацевтически активных ингредиентов с низкой дозировкой.

В случае авермектинов и мильбемицинов, таких как, в частности, Моксидектин, особенно в том случае, если лекарственное вещество само по себе существует в аморфной форме, специалисту в данной области никогда не придет идея сделать твердую дисперсию, например Моксидектина. Это тем более немыслимо, так как аморфные формы по своей природе, то есть термодинамически нестабильны, чувствительны к механическим воздействиям, влаге и т.д. и, следовательно, не являются выбором ученого-разработчика. На самом деле последние обычно предпочитают использовать термодинамически стабильные кристаллы с определенным распределением частиц по размерам для разработки твердой лекарственной формы. Если необходимо, разработчик уменьшает размер частиц кристаллического лекарственного вещества (что приведет к увеличению площади поверхности и более быстрому растворению в желудочной среде), чтобы получить необходимую биодоступность.

Авторы неожиданно обнаружили, что технология, применяющая превращение кристаллических веществ в их аморфную форму, чрезвычайно подходит для стабилизации аморфного Моксидектина, т.е. для сохранения первоначальной аморфной природы Моксидектина при хранении в течение срока годности системы доставки, содержащей Моксидектин. Соответствующие твердые дисперсии демонстрируют пересыщение Моксидектином, поскольку последний существует в аморфной форме в твердых дисперсиях, и, следовательно, вероятность того, что лекарственное средство абсорбируется в желудочно-кишечной среде из-за высокого трансмембранного потока без его перекристаллизации, является относительно высокой. Это также справедливо для других примеров авермектинов и мильбемицинов.

Этот гранулированный Моксидектин или другие примеры авермектинов и мильбемицинов, полученных таким образом, смешивают с другими обычными эксципиентами и применяют в качестве одного из трех слоев таблетки, как подробно показано ниже.

Подводя итог вышесказанному, неожиданно было обнаружено, что при использовании способа, описанного выше, может быть достигнута очень хорошая однородность смеси, особенно Моксидектина, или других примеров авермектинов и мильбемицинов, которая может быть дополнительно улучшена при использовании конкретных вариантов выполнения настоящего изобретения, таких как описанные ниже, Кроме того, такой метод прост и экономичен. Требования, в соответствии с которыми гранулят способен точно дозироваться в головку таблеточной машины, причем гранулят содержит, например, Моксидектин в качестве фармацевтически активного ингредиента, хорошо реализуются с помощью описанного в настоящей заявке способа.

Твердые дисперсии в соответствии с настоящим изобретением могут, например, быть получены путем совместного растворения лекарственного средства и эксципиентов, таких как полимеры, в одном или более растворителях, которые являются смешиваемыми. Растворитель или смесь растворителей впоследствии удаляют для образования твердой дисперсии. Другой вариант выполнения настоящего изобретения может включать добавление лекарственного средства к расплавленным эксципиентам и затем охлаждение смеси. Этот метод является основой распылительного охлаждения (распылительной кристаллизации), расплавления/эмульгирования/ отверждения при резком охлаждении, экструзии горячего расплава и литья под давлением.

Что касается стадии способа А), первый препарат в общем может быть образован как описано в WO 2014/095845 А1. В связи с этим может быть предусмотрено, что фармацевтические ингредиенты и матриксный материал, а также другие добавки можно смешивать, гранулировать и, например, измельчать. Эти стадии могут быть реализованы со всеми компонентами первой композиции. Кроме того, может быть предусмотрено, что после измельчения добавляются дополнительные компоненты, такие как мясной ароматизатор.

Подробно, первая композиция может быть получена согласно способу, в котором

(a) активный ингредиент (ингредиенты) и любые другие эксципиенты смешивают, гранулируют, и гранулы могут быть измельчены при необходимости,

(b) мясной ароматизатор и любые другие эксципиенты добавляют к смеси со стадии (а), и все обрабатывают, как например смешивают, с образованием гомогенной сжимаемой смеси.

Кроме того, таблетки согласно настоящему изобретению могут быть получены согласно способу, в котором

(a) активный ингредиент (ингредиенты) и любые другие эксципиенты смешивают, гранулируют, и гранулы могут быть измельчены при необходимости,

(b) мясной ароматизатор гомогенно смешивают и гранулируют сухим образом, возможно с другими эксципиентами, и

(c) любые другие эксципиенты добавляют в смесь со стадии (а) и (b), и все обрабатывают, как например смешивают, с образованием гомогенной сжимаемой смеси.

Стадии получения (а) можно проводить в виде влажной грануляции. Альтернативно, стадии получения (а) могут быть выполнены в виде сухой грануляции; недостающие компоненты затем обрабатываются в отдельной процедуре влажной грануляции. Все компоненты также могут быть гранулированы сухим способом с помощью кроскармелезы натрия за одну стадию. После этого проводят смешивание, например, со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, чтобы получить сжимаемую смесь.

Что касается компонентов первой композиции, это относится к препарату, подобно тому, как описано выше.

Что касается стадии В), согласно варианту выполнения настоящего изобретения, стадия способа В) и, таким образом, в частности образование твердой дисперсии, содержащей по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, в качестве фармацевтически активного ингредиента, может быть реализована способом, включающим следующие стадии:

B1) Обеспечение раствора по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, в частности Моксидектина, и эксципиента, такого как полимер, в растворителе;

B2) Нанесение раствора на носитель; и

B3) Выпаривание растворителя.

Что касается раствора, полученного согласно стадии способа В1), этот раствор может содержать или состоять только, соответственно, из меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин, эксципиента, такого как полимер, и растворителя. Однако для улучшения стабильности лекарственного средства может быть предусмотрено, что раствор, который обеспечивают на стадии В1), дополнительно содержит антиоксидант. Что касается антиоксиданта и других компонентов первой композиции, то делается ссылка на приведенное выше описание препарата.

Подробно, Моксидектин или другой пример авермектинов и мильбемицинов, наряду с гидрофильным полимером в качестве эксципиента, таким как эксципиент, как описано выше, растворяют в одном или более смешивающихся органических растворителях с получением прозрачного раствора. Примеры растворителей включают этанол, простой диэтиловый эфир, дихлорметан, этилацетат, ацетон или смеси ранее названных растворителей. Антиоксидант, такой как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, токоферол или тому подобное, также может быть растворен в вышеуказанном растворе. Концентрация Моксидектина или другого примера авермектинов и мильбемицинов может лежать в интервале от ≥ 5 мас. % до ≤ 50 мас. %, предпочтительно в интервале от ≥ 10 мас. % до ≤ 40 мас. %, наиболее предпочтительно в интервале от ≥ 10 мас. % до ≤ 40 мас. %. алее, концентрация эксципиента может лежать в интервале от ≥ 5 мас. % до ≤ 75 мас. %, предпочтительно в интервале от ≥ 15 мас. % до ≤ 65 мас. %, наиболее предпочтительно в интервале от ≥ 25 мас. % до ≤ 60 мас. % и/или концентрация антиоксиданта может лежать в интервале от ≥ 5 мас. % до ≤ 40 мас. %, предпочтительно в интервале от ≥ 7,5 мас. % до ≤ 30 мас. %,

Согласно стадии способа В2, раствор, такой как раствор Моксидектина, который был обеспечен на стадии В1), наносят, как например, распыляют на носитель, такой как полимер. В связи с этим носитель может быть образован из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия или другого эксципиента, как описано выше, или смесей этих компонентов. Эта стадия может быть реализована с использованием соответствующего гранулятора с псевдоожиженным слоем, например.

Кроме того, согласно стадии способа В3), растворитель раствора, такой как содержащий Моксидектин, выпаривают. Это может быть реализовано при использовании взрывобезопасной печи, такой как вакуумная печь, при соответствующих условиях. Фактически, температура печи может регулироваться в зависимости от используемых растворителей, например.

После выпаривания растворителя, первая композиция может быть завершена. В этом отношении, даже хотя по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, имеет сопоставимо низкую концентрацию, было обнаружено, что он обеспечивается при очень хорошей однородности содержимого, обеспечивая очень хорошую применимость.

Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, стадия способа В) и, таким образом, образование твердой дисперсии, содержащей по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин, в качестве фармацевтически активного ингредиента, может быть реализована способом, включающим следующие стадии:

В1) Обеспечение раствора по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин, и эксципиента, такого как полимер, в растворителе;

B4) Выпаривание растворителя; и

B5) Измельчение продукта со стадии В4).

Что касается стадии способа В1), она может упоминаться как стадия В1), как описано ранее,

Согласно этому варианту выполнения настоящего изобретения, однако, согласно стадии способа В4), растворитель выпаривают, непосредственно после чего согласно стадии способа В5) продукт со стадии способа В4) измельчают.

В частности, опять же, может быть предусмотрено, что на стадии способа В1) может быть обеспечен раствор фармацевтического активного ингредиента, в частности, вместе с добавками. В качестве примера может быть предусмотрено, что в способе согласно настоящему изобретению используется этанольный раствор Моксидектина, ВНТ и повидона. Полученный таким образом раствор может быть высушен путем выпаривания растворителя (стадия В4) и высушен, например, в вакуумной печи, и продукт может быть затем измельчен (стадия В5). Когда полученный материал размалывают, его можно смешать с другими инертными эксципиентами, такими как МСС, чтобы получить вторую фармацевтическую композицию.

В качестве неограничивающего примера, Моксидектин или другой пример авермектинов и мильбемицинов, наряду с антиоксидантом, таким как ВНТ, и носителем (таким как Повидон, НРМС) растворяют в подходящем растворителе, таком как этанол. Полученный раствор лекарственного средства, полимера и антиоксиданта в органическом растворителе (растворителях) выливают на поддоны до толщины от 0,3 до 5 см и сушат во взрывозащищенной печи при температурах <40°С до тех пор, пока не будут установлены пределы остаточного растворителя в пределах, утвержденных согласно Ph. Eur. Высушенный кек измельчают/просеивают (например, сито <0,5 мм) и используют на следующем этапе, то есть при изготовлении таблеток. Чтобы облегчить процесс сушки, даже частично высушенный кек может быть просеян через грубое сито (например, 3 мм) и высушен до тех пор, пока не будет достигнута вышеупомянутая цель в отношении остаточного растворителя (растворителей). Высушенный материал измельчают и смешивают с подходящими инертными эксципиентами, чтобы получить смесь, демонстрирующую хорошую однородность смеси, и которую можно использовать для прессования твердых лекарственных форм, таких как таблетки, проявляющих приемлемую однородность содержания.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения стадия способа В) и, в частности, обеспечение и по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектрин, включает образование твердой дисперсии, содержащей по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов, такой как Моксидектин в качестве фармацевтически активного ингредиента, который может быть реализован способом, включающим следующие стадии:

B6) обеспечение эксципиента, такого как полимер;

B7) обеспечение по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин;

В8) экструдирование эксципиента с использованием, по меньшей мере, одного из авермектинов и мильбемицинов, такого как Моксидектин; и

В9) Измельчение продукта со стадии В8).

Особенно в случае, если эксципиент имеет относительно низкую температуру плавления, такой как, например, Gelucires®, лекарственное вещество, например Моксидектин, может быть включено в полимер, который пластифицируется во время экструзии. Лекарственное средство и полимер с антиоксидантом (антиоксидантами) экструдируют, например, в двухшнековом экструдере, снабженном соплом, например, диаметром 0,6 мм, при температуре, которая может составлять 25°С.Трение, создаваемое внутри экструдера из-за перемешивающих блоков, присутствующих в шнеках, является достаточным для размягчения полимера. Лекарственное вещество и антиоксидант равномерно распределяются в размягченном полимере. Экструдированную нить обрабатывают далее путем бережного измельчения с получением дисперсии с желаемым размером частиц (например,<0.5 мм).

Следовательно, этот вариант выполнения настоящего изобретения может быть особенно предпочтительным в том случае, если температура плавления или температура размягчения эксципиента достаточно низкая, чтобы введение лекарственного средства в эксципиент могло быть реализовано за счет энергии, которая обеспечивается шнеком или шнеками экструдера. Что касается стадии измельчения, приводится ссылка на приведенное выше описание.

Что касается первой композиции, второй композиции и барьерного слоя, то способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает стадию D) Формирование многослойной структуры, так что первая композиция обеспечивается в первом слое, и вторая композиция обеспечивается во втором слое, где первый слой и второй слой разделены барьерным слоем, обеспеченным между первым слоем и вторым слоем. Что касается конкретной структуры, это относится к описанию препарата, как можно видеть ранее. Кроме того, что касается приготовления таблетки, обычно можно использовать способы, как это обычно известно в данной области техники.

В секторе здравоохранения животных, то есть в области ветеринарной медицины, твердые фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению могут быть использованы для борьбы с животными паразитами, в частности эктопаразитами. Эктопаразитами обычно и предпочтительно являются членистоногие, особенно насекомые, такие как мухи (кусающие и лижущие), паразитические личинки мух, вши, волосяные вши, пухоеды, паразитирующие на птицах, блохи и тому подобное; или акариды, такие как клещи, например, твердые клещи или мягкие клещи, или клещи, такие как клещи конские, краснотелковые клещи, клещи, паразитирующие на птицах, и тому подобное. Эти паразиты включают следующих эктопаразитов (в частности, насекомые, акариды):

Из отряда Anoplurida, например, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phthirus spp. и Solenopotes spp.; конкретными примерами являются: Linognathus setosus, Linognathus vituli, Linognathus ovillus, Linognathus oviformis, Linognathus pedalis, Linognathus stenopsis, Haematopinus asini macrocephalus, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phylloera vastatrix, Phthirus pubis, Solenopotes capillatus;

Из отряда Mallophagida и подотрядов Amblycerina и Ischnocerina, например, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp.и Felicola spp.; конкретными примерами являются: Bovicola bovis, Bovicola ovis, Bovicola limbata, Damalina bovis, Trichodectes canis, Felicola subrostratus, Bovicola caprae, Lepikentron ovis, Werneckiella equi;

Из отряда Diptera и отрядов Nematocerina и Brachycerina, например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Odagmia spp., Wilhelmia spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp., Rhinoestrus spp., Tipula spp.; конкретными примерами являются: Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles gambiae, Anopheles maculipennis, Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Simulium reptans, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus longipalpis, Odagmia ornata, Wilhelmia equina, Boophthora erythrocephala, Tabanus bromius, Tabanus spodopterus, Tabanus atratus, Tabanus sudeticus, Hybomitra ciurea, Chrysops caecutiens, Chrysops relictus, Haematopota pluvialis, Haematopota italica, Musca autumnalis, Musca domestica, Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Haematobia stimulans, Hydrotaea irritans, Hydrotaea albipuncta, Chrysomya chloropyga, Chrysomya bezziana, Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Przhevalskiana silenus, Dermatobia hominis, Melophagus ovinus, Lipoptena capreoli, Lipoptena cervi, Hippobosca variegata, Hippobosca equina, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus haemorroidalis, Gasterophilus inermis, Gasterophilus nasalis, Gasterophilus nigricornis, Gasterophilus pecorum, Braula coeca;

Из отряда Siphonapterida, например, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Tunga spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.; конкретными примерами являются: Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis;

Из отряда Heteropterida, например, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp.и Panstrongylus spp.;

Из отряда Blattarida, например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica и Supella spp.(например, Suppella longipalpa);

Из подкласса Acari (Acarina) и отрядов Meta- и Mesostigmata, например, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Rhipicephalus (Boophilus) spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Dermanyssus spp., Rhipicephalus spp.(исходный род многохостовых клещей), Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp., Acarapis spp.; конкретными примерами являются: Argas persicus, Argas reflexus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini, Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus, Rhipicephalus (Boophilus) annulatus, Rhipicephalus (Boophilus) calceratus, Hyalomma anatolicum, Hyalomma aegypticum, Hyalomma marginatum, Hyalomma transiens, Rhipicephalus evertsi, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Ixodes canisuga, Ixodes pilosus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Haemaphysalis concinna, Haemaphysalis punctata, Haemaphysalis cinnabarina, Haemaphysalis otophila, Haemaphysalis leachi, Haemaphysalis longicorni, Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor pictus, Dermacentor albipictus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma mauritanicum, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus capensis, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus zambeziensis, Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Amblyomma hebraeum, Amblyomma cajennense, Dermanyssus gallinae, Ornithonyssus bursa, Ornithonyssus sylviarum, Varroa jacobsoni;

Из отряда Actinedida (Prostigmata) и Acaridida (Astigmata), например, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.; конкретными примерами являются: Cheyletiella yasguri, Cheyletiella blakei, Demodex canis, Demodex bovis, Demodex ovis, Demodex caprae, Demodex equi, Demodex caballi, Demodex suis, Neotrombicula autumnalis, Neotrombicula desaleri, Neoschongastia xerothermobia, Trombicula akamushi, Otodectes cynotis, Notoedres cati, Sarcoptis canis, Sarcoptes bovis, Sarcoptes ovis, Sarcoptes rupicaprae (=S. caprae), Sarcoptes equi, Sarcoptes suis, Psoroptes ovis, Psoroptes cuniculi, Psoroptes equi, Chorioptes bovis, Psoergates ovis, Pneumonyssoidic mange, Pneumonyssoides caninum, Acarapis woodi.

Препараты согласно настоящему изобретению также являются подходящими для борьбы с членистоногими, которые нападают на животных. Животные включают сельскохозяйственный скот, например, крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, свиней, ослов, верблюдов, буйволов, кроликов, цыплят, индеек, уток, гусей. Животные также включают домашних животных - также называемых животными-компаньонами - например, собак, кошек, птиц в клетках, аквариумных рыб и так называемых подопытных животных, например хомяков, морских свинок, крыс и мышей.

Борьба с этими эктопаразитами должна снижать количество случаев смерти и улучшать эффективность (для мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и т.д.) и здоровье животного-хозяина, и поэтому использование препаратов согласно изобретению позволяет более экономически выгодное и простое животноводство.

Например, желательно предотвратить или прервать захват крови у хозяина паразитами (если это уместно). Борьба с паразитами также может способствовать предотвращению передачи инфекционных веществ.

Используемый здесь термин «борьба» в отношении здоровья животных означает, что активные соединения действуют путем снижения встречаемости паразита у животного, зараженного такими паразитами, до безвредного уровня. Более конкретно, термин «борьба» в контексте настоящего описания означает, что активное соединение убивает паразита, замедляет его рост или ингибирует его пролиферацию.

Примеры

Следующие примеры предназначены только для дополнительной иллюстрации и пояснения настоящего изобретения. Следовательно, примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения или способ его практического применения. Для примеров процентное содержание гранул ароматизатора в таблетке может варьироваться в зависимости от принятия таблеток собаками.

В частности, следующие примеры показаны с Моксидектином в качестве неограничивающего примера авермектинов и мильбемицинов. Однако такие же эффекты проявляются при использовании других примеров авермектинов и мильбемицинов, в частности, в тех же или сопоставимых условиях.

Количества, приведенные в примерах ниже, являются частями по массе.

Препарат содержит три отдельных слоя, а именно: слой моксидектина (второй слой), слой плацебо, называемый промежуточным или барьерным слоем, и слой Drontal Plus (первый слой, содержащий Празиквантел, Фебантел и Пирантел-Эмбонат).

I. Получение второго слоя, содержащего Моксидектин

Второй слой образуется путем образования раствора Моксидектина и последующего формирования его твердой дисперсии либо путем сушки на поддоне, либо грануляторе с псевдоожиженным слоем. После этого Твердая дисперсия смешивается с матриксным материалом.

I. (i) Получение раствора и образование его твердой дисперсии

Следующие растворы применяли для образования твердой дисперсии (количество растворителя может быть выбрано так, чтобы все компоненты находились в растворе):

№1

Моксидектин	1 часть
ВНТ	1.5 части
Повидон K17	2 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№2

Моксидектин	1 часть
ВНТ	1.5 части
Повидон K17	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№3

Моксидектин	1 часть
ВНТ	2 части
Повидон K17	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№4

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Повидон K17	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№5

Моксидектин	1 часть
ВНТ	2 части
Пропилгаллат	1 часть
Повидон K17	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№6

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Повидон K25	4 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№7

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Пропилгаллат	1 часть
Повидон K25	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№8

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Соповидон	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№9

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Soluplus®	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя

№10

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
НРМС 5 сР	3 части

Этанол и метиленхлорид применяют в качестве растворителей.

№11

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
НРС -L	3 части

Этанол применяют в качестве растворителя.

№12

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
HPMCAS	3 части

Этанол и ацетон применяют в качестве растворителей.

№13

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Gelucire® 50/13	3 части

№14

Моксидектин	1 часть
ВНТ	3 части
Gelucire® 46/14	3 части

Моксидектин-полимер комплекс в форме твердой дисперсии получают вместе с антиоксидантом (антиоксидантами) с использованием методик, описанных выше. Подробно, раствор, полученный, как описано выше, либо переносят в лотки и сушат во взрывобезопасной вакуумной печи при <40°С (процесс сушки на лотке), либо распыляют на инертные полимерные носители (такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелеза натрия или смеси инертных эксципиентов и т.д.) в соответствующем грануляторе с псевдоожиженным слоем, как указано выше. Твердый материал, полученный в конце, просеивают (<0,5 мм) и анализируют на содержание лекарственного вещества.

I. (ii) Обработка твердой дисперсии, соответствующей высушенному на лотке комплексу Моксидектин-полимер, в конечную смесь, которая образует вторую дисперсию, готовую к прессованию для формирования таблеток

Аликвоту высушенного порошка, эквивалентную 100 мкг или 250 мкг моксдектина, на основе анализа из любого из приведенных выше примеров 2, 3 и 4, смешивают с эксципиентом Prosolv® SM СС и стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, последний при концентрации, в интервале от 0,2 до 1,25 мас. %, и полученную смесь применяют для изготовления слоя Моксидектина конечного продукта. Соотношение моксидектин-полимер комплекса и Prosolv® SM СС составляет 1:400, предпочтительно 1:200 или наиболее предпочтительно 1: 144 по массе.

Аликвоту высушенного порошка, эквивалентную 375 мкг или 750 мкг моксдектина на основе анализа из любого из приведенных выше примеров 8, 9, 10 и 11, смешивают с эксципиентом Prosolv® SM СС и стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, последний в концентрации в интервале от 0,2 до 1,25%, и полученную смесь применяют для получения Моксидектинового слоя конечного продукта. Соотношение между моксидектин-полимер комплексом и Prosolv® SM СС составляет 1: 400, предпочтительно 1:200 или наиболее предпочтительно 1:144 по массе.

I. (iii) Обработка комплекса Моксидектин-полимер (твердая дисперсия), полученного методом грануляции в псевдоожиженном слое, в конечную смесь, которая готова к прессованию для формирования таблеток

Органический раствор, упомянутый в любом из примеров 1-12, распыляют на материал-носитель моногидрат лактозы (соотношение Моксидектина и моногидрата лактозы составляет 1:200) и сушат до тех пор, пока уровни остаточного растворителя не соответствуют требованиям Ph. Eur. Аликвоту этого высушенного материала, эквивалентную 100 или 250, или 375, или 750 мкг Моксидектина, смешивают с веществом, способствующем скольжению, (например, коллоидный диоксид азота или тальк) и, наконец, со смазывающим веществом (например, стеарат магния или натрия фумарил стеарат) с получением готовой к сжатию смеси слоя Моксидектина.

Согласно другому примеру, материалом носителя является кроскармелеза натрия вместо моногидрата лактозы.

I. (iv) Обработка комплекса Моксидектин-полимер (твердая дисперсия), полученного методом экструзии, в конечную смесь, которая готова к прессованию для формирования таблеток

Композиция согласно примерам 13 и 14 экструдирована, как указано выше. Она экструдируется, например, в двухшнековом экструдере, снабженном соплом с диаметром, например, 0,6 мм при температуре, которая может составлять 25°С. Трение, создаваемое внутри экструдера из-за перемешивающих блоков, присутствующих в шнеках, является достаточным для размягчения полимера. Лекарственное вещество и антиоксидант равномерно распределены в размягченном полимере. Экструдированную нить обрабатывают далее путем бережного измельчения, с получением твердой дисперсии частиц желаемого размера (например < 0.5 мм).

Согласно другому примеру, материалом носителя является микрокристаллическая целлюлоза, вместо моногидрата лактозы.

Согласно другому примеру, материалом носителя является смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

Соотношение Моксидектина может варьироваться от 1:50 до 1:400 или 1:800.

Концентрация вещества, способствующего скольжению, в слое Моксидектина находится в интервале 0.2-1.5%. Подобным образом, концентрация смазывающего вещества находится в интервале 0.2-1.25%.

II. Получение барьерного слоя

Смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (30: 70) смешивают и гранулируют влажным способом с водным раствором повидона K17 (4%) в смесителе с высоким сдвиговым усилием. Влажную смесь сушат и пропускают через сито (<0,5 мм) для получения сухого гранулята. Смешивают с веществом, способствующим скольжению, таким как стеарат магния, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, как описано в слое моксидектина.

Аликвотное количество гранулята плацебо применяется для создания промежуточного слоя, то есть слоя между слоями Моксидектина и Drontal plus. Толщина слоя плацебо составляет <5 мм в окончательной таблетке.

III. Композиция первого слоя (слой Drontal Plus)

Композиция, а также процесс изготовления могут быть выполнены, как описано в WO 2014/095845 А1.

Таким образом, во-первых, может быть сформирована предварительная смесь, где в смесительном грануляторе смешивают Празиквантел, Фебантел и Пирантел-Эмбонат, а также кукурузный крахмал и лактозы моногидрат. Смесь гранулируют с водной смесью повидона и лаурилсульфата натрия. Впоследствии продукт сушат и просеивают.

Во-вторых, чтобы сформировать пост-смесь, мясной ароматизатор, кукурузный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу смешивают в сухом виде, уплотняют и просеивают. Для того чтобы получить смесь, имеющую хорошую текучесть, мясной ароматизатор может иметь содержание влаги в соответствии с титрованием по Карлу-Фишеру равное ≥5,5 мас. %.

Чтобы получить конечную смесь и, следовательно, готовую к прессованию смесь, количество конечной смеси должно быть рассчитано на собаку весом 4 или 10 или 15 или 30 кг. Доза Моксидектина составляет 25 мкг/кг веса собаки. Соответствующее количество предварительной смеси и пост-смеси смешивают с кроскармеллозой натрия, стеаратом магния и безводным диоксидом кремния. Эту смесь затем можно прессовать в форме таблеток.

IV. Получение таблетки, которая готова для применения

Далее приведены примеры изготовления трехслойных таблеток, предназначенных для собаки массой 10 кг.

IV. (i) Примеры моксидектина

Приведены различные примеры, показывающие композиции второго слоя, содержащего 250 мкг Моксидектина.

Пример моксидектина 1

Твердая дисперсия согласно примеру 2	1.375 мг
Prosolv® SMCC	198 мг
Стеарат магния	0.6 мг
Общая масса	199.975 мг

Пример моксидектина 2

Твердая дисперсия согласно примеру 2	1.375 мг
Prosolv® SMCC	550 мг
Стеарат магния	1.2 мг
Общая масса	552.575 мг

Пример моксидектина 3

Твердая дисперсия согласно примеру 3	1.5 мг
Prosolv® SMCC	216 мг
Стеарат магния	0.6 мг
Общая масса	218.1 мг

Пример моксидектина 4

Твердая дисперсия согласно примеру 3	1.5 мг
Prosolv® SMCC	600 мг
Стеарат магния	1.2 мг
Общая масса	602.7 мг

Пример моксидектина 5

Твердая дисперсия согласно примеру 6	2.0 мг
Prosolv® SMCC	288 мг
Стеарат магния	0.6 мг
Общая масса	290.6 мг

Пример моксидектина 6

Твердая дисперсия согласно примеру 10	1.75 мг
Prosolv® SMCC	252 мг
Стеарат магния	0.6 мг
Общая масса	254.35 мг

Пример моксидектина 7

Твердая дисперсия согласно примеру 10	1.75 мг
Prosolv® SMCC	700 мг
Стеарат магния	1.2 мг
Общая масса	702.95 мг

Пример моксидектина 8

Твердая дисперсия согласно примеру 11	1.75 мг
Prosolv® SMCC	700 мг
Стеарат магния	1.2 мг
Общая масса	702.95 мг

Пример моксидектина 9

Твердая дисперсия согласно примеру 12	1.75 мг
Prosolv® SMCC	252 мг
Стеарат магния	0.6 мг
Общая масса	254.35 мг

IV. (ii) Состав промежуточного или барьерного слоя или слоя плацебо

Микрокристаллическая целлюлоза	360.6 мг
Безводный дикальция фосфат	270.6 мг
Повидон K-25	33.6 мг
Коллоидный диоксид кремния	3.4 мг
Стеарат магния	1.8 мг
Общая масса	670.0 мг

IV. (iii) Примеры первого слоя (слой Drontal Plus)

Далее показан пример первого слоя, содержащего Drontal Plus.

Пример 1 Drontal Plus

Фебантел	150.0 мг
Празиквантел	50.0 мг
Эмбонат пирантела	144.0 мг
Моногидрат лактозы	100.0 мг
Кукурузный крахмал	143.0 мг
Повидон 25	18.00 мг
Натрия лаурил сульфат	2.0 мг
Печеночный порошок, высушенный сушкой	355.4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	49.0 мг
Кроскармелеза натрия	40.0 мг
Стеарат магния	3.0 мг
Безводный коллоидный диоксид кремния	1.0 мг
Общая масса	1055.4 мг

Чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение (не ограничиваясь этим), можно получить трехслойные таблетки для собаки весом 10 кг, взяв композицию слоя Drontal Plus, слоя моксидектина и промежуточного барьерного слоя с использованием соответствующего коммерчески доступного таблеточного пресса. Если необходимо приготовить таблетку для маленькой собаки, то вышеуказанные количества пропорционально подбираются в соответствии с весом собаки.

Если трехслойная таблетка предназначена для собаки весом 35 кг, масса слоев моксидектина и плацебо увеличивается пропорционально. Состав слоя Drontal plus приведен ниже:

Пример 2 Drontal Plus

Фебантел	525.0 мг
Празиквантел	175.0 мг
Эмбонат пирантела	504.0 мг
Моногидрат лактозы	350.0 мг
Кукурузный крахмал	500.5 мг
Повидон 25	63.0 мг
Натрия лаурил сульфат	7.0 мг
Печеночный порошок, высушенный сушкой	1243.9 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	171.5 мг
Кроскармелеза натрия	280.0 мг
Стеарат магния	10.5 мг
Безводный коллоидный диоксид кремния	3.5 мг
Общая масса	3833.9 мг

V. Стабильность трехслойных таблеток моксидектина

Как описано ранее, химическая стабильность моксидектина является очень важным аспектом настоящего изобретения. Трехслойные таблетки, изготовленные в соответствии с изобретением, показали высокую стабильность и низкую степень разложения, как показано ниже.

Три твердые дисперсии Моксидектина (SD), отличающиеся содержанием в них антиоксиданта (ВНТ), были получены в соответствии с композицией, приведенной ниже, и в соответствии с процедурой сушки на поддоне, описанной ранее. Позже соответствующую твердую дисперсию смешали с эксципиентами, а именно Prosolv® SMCC 50 и стеаратом магния при соотношениях, указанных ниже, и получали гранулированную смесь, которая готова для использования для слоя моксидектина трехслойного лекарственного продукта.

Твердые дисперсии Моксидектина"a, b и с":

Твердая дисперсия (а): Моксидектин (0.25 частей), Повидон K 17 (0.75 частей), ВНТ (0.125 частей) и Этанол (10.3 части).

Твердая дисперсия (b): Моксидектин (0.25 частей), Повидон K 17 (0.75 частей), ВНТ (0.25 частей) и Этанол (10.3 части).

Твердая дисперсия (с): Моксидектин (0.25 частей), Повидон K 17 (0.75 частей), ВНТ (0.5 частей) и Этанол (10.3 части).

Твердые дисперсии "а", "b" и "с", полученные выше, смешивали с Prosolv® SMCC 50 и стеаратом магния при соотношениях, указанных ниже, и получали гранулированную смесь, готовую для применения в слое моксидектина в трехслойном лекарственном продукте.

Моксидектиновый слой SD "a": SD "а" (1.13 мг), Prosolv® SMCC 50 (198.27 мг), Стеарат магния (0.60 мг).

Моксидектиновый слой SD "b": SD "b" (1.25 мг), Prosolv® SMCC 50 (198.10 мг), Стеарат магния (0.60 мг).

Моксидектиновый слой SD "с": SD "с" (1.50 мг), Prosolv® SMCC 50 (197,85 мг), Стеарат магния (0.60 мг).

Промежуточный или барьерный слой или плацебо-слой является таким же, как описанный выше. Слой Drontal Plus из примера 1 использовали для одного из трех слоев. Готовили трехслойные таблетки с различными моксидектиновым слоями SD. Содержание моксидектина в таблетке составляет 250 мкг (для собаки весом 10 кг). Таблетки помещали в алюминиевые пакеты, герметично закрывали и хранили при 30°C/75%RH. Через 3 месяца анализировали моксидектин, а также содержание родственных продуктов (деградантов).

Чтобы показать деградацию, структуры Моксидектина (структура 1) и деградантов показаны ниже (структура 2 соответствует деграданту, называемому 23-2-Моксидектином, а структура 3 соответствует деграданту, называемому 23-кето F-альфа). В таблицах, в конечном счете, недостающие проценты, которые не определены Моксидектином или описанными деградантами, могут быть образованы другими, не определенными деградантами.

Данные испытания стабильности (30°C/75%RH) приведены ниже:

Сравнительный пример 1

Готовили три разные трехслойные таблетки, содержащие идентичные количества всех ингредиентов в каждом слое, как указано выше. Состав всех трех слоев такой же, как указано выше, за исключением того, что готовый к использованию слой моксидектина не содержит SD моксидектина. Ингредиенты, а именно: моксидектин, Повидон K 17, ВНТ, Prosolv® SMCC 50 и стеарат магния, гомогенно смешаны в сухом виде и используются в качестве слоя моксидектина. Слои плацебо и Drontal Plus идентичны слоям вышеуказанных составов.

Содержание моксидектина в таблетке также составляет 250 мкг (рассчитано на собаку весом 10 кг). Таблетки помещают в алюминиевые пакеты, герметично закрывают и хранят при 30°C/75%RH. Через 3 месяца анализировали моксидектин, а также содержание родственных продуктов (деграданты). Данные приведены ниже:

Сравнительный пример 2

Моксидектин легко окисляется, и поэтому необходим антиоксидант, как в случае со всеми примерами, упомянутыми ранее. В этом примере моксидектиновый слой готовят сухим смешиванием, как в сравнительном примере 1. Точный состав моксидектинового слоя приведен ниже:

Моксидектин	0.25 мг
ВНТ	1.5 мг
Prosolv® SMCC 50	197.6 мг
Стеарат магния	0.6 мг

Плацебо/барьерный или промежуточный слой, а также слой Drontal Plus идентичны упомянутым ранее.

Получают трехслойные таблетки, помещают в алюминиевые пакеты, герметично закрывают и хранят при 30°C/75%RH. Через 3 месяца анализировали моксидектин, а также содержание родственных продуктов (деградантов). Данные приведены ниже:

Хотя содержание антиоксиданта в сравнительном примере 2 в 6 раз превышает количество лекарственного вещества, последнее значительно ухудшилось.

Это ясно показывает высокую изобретательскую способность изобретения, то есть аморфный моксидектин должен быть стабилизирован путем создания комплекса с полимером, подобным повидону в присутствии антиоксиданта.

Следовательно, согласно настоящему изобретению может быть предусмотрено, что вторая композиция содержит, из расчета на вторую композицию, количество ≤ 20 мас. %, в частности ≤ 10 мас. %, предпочтительно ≤ 5 мас. %, наиболее предпочтительно ≤ 1 мас. % деградантов Моксидектина, таких как деграданты, указанные ранее, или другие деграданты.

Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующую фигуру и примеры, без ограничения ими.

Фиг. 1 показывает препарат согласно настоящему изобретению.

На Фиг. 1, препарат 10 согласно настоящему изобретению показан 1. Препарат 10 содержит первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов. Препарат 10 дополнительно содержит вторую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и Моксидектин в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала. Как можно увидеть на Фиг. 1, препарат 10 обеспечивается в многослойной структуре, такой что первая композиция обеспечивается в первом слое 12, и вторая композиция обеспечивается во втором слое 14, где первый слой 12 и второй слой 14 разделены барьерным слоем 16, обеспеченным между первым слоем 12 и вторым слоем 16.

Далее показано, что препарат 10 обеспечен в твердой форме и в частности может быть обеспечен в форме таблетки.

1. Твердый антигельминтный фармацевтический препарат (10), содержащий первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, отличающийся тем, что

препарат (10) содержит вторую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала, где препарат (10) обеспечивается в многослойной структуре, такой что первая композиция обеспечивается в первом слое (12), и вторая композиция обеспечивается во втором слое (14), где первый слой (12) и второй слой (14) разделены барьерным слоем (16), обеспеченным между первым слоем (12) и вторым слоем (14),

причем матриксный материал первой фармацевтической композиции и второй фармацевтической композиции включает один или более из поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона, гидроксиалкилцеллюлоз, coповидона, поливинилацетат-поливинилкапролактам-полиэтиленгликоль привитого сополимера (PVAc-PVCap-PEG), простых эфиров целлюлозы, алкилмакроглицеридов и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината (HPMCAS),

причем барьерный слой имеет толщину в интервале от ≥ 0,1 до ≤ 5 мм, и

причем матриксный материал первой фармацевтической композиции, второй фармацевтической композиции и барьерного слоя одинаковые или различные материалы.

2. Препарат по п. 1, где указанный по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов представляет собой Моксидектин.

3. Препарат по п. 1, где указанный по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов обеспечивают во второй композиции в виде твердой дисперсии.

4. Препарат по п. 1, где указанный по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов обеспечивают во второй композиции в аморфной форме.

5. Препарат по п. 1, где указанный по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов присутствует во второй композиции в количестве от ≥ 0,005 мас.% до ≤ 0,5 мас.%, в частности в количестве от ≥ 0,02 мас.% до ≤ 0,3 мас.%, даже более конкретно в количестве от ≥ 0,035 мас.% до ≤ 0,15 мас.% из расчета на вторую композицию.

6. Препарат по п. 1, где первая фармацевтическая композиция дополнительно содержит ароматизирующий ингредиент.

7. Препарат по п. 1, где вторая фармацевтическая композиция дополнительно содержит антиоксидант.

8. Препарат по п. 1, где барьерный слой (16) состоит из одного или более инертных материалов, таких как материал, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона, полиэтитленгликолей, полигликолизированных глицеридов, лаурилполиоксил глицеридов, стеароилполиоксил глицеридов, гидроксиалкилцеллюлоз, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, поливинилкапролактам-полиэтиленгликоль-поливинилацетат-полиэтиленгликоль привитых сополимеров и/или сополимеров диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, и, кроме того, повидона, соповидона, привитого сополимера поливинилацетата-поливинилкапролактама-полиэтиленгликоля, простых эфиров целлюлозы, алкилмакроглицеридов, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцината, сополимера аминометакрилата.

9. Препарат по любому из пп. 1-8, где первая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически активные ингредиенты в количестве от ≥ 5 мас.% до ≤ 50 мас.%, например от ≥ 10 мас.% до ≤ 50 мас.%, как например от ≥ 15 мас.% до ≤ 40% мас.%, в частности от ≥ 15 мас.% до ≤ 30 мас.% из расчета на первую композицию.

10. Способ получения твердого антигельминтного препарата по любому из пп. 1-9, включающий стадии:

A) обеспечение первой фармацевтической композиции, имеющей матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов;

B) обеспечение второй фармацевтической композиции, имеющей матриксный материал, и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала;

C) обеспечение барьерного слоя (16); и

D) формирование многослойной структуры, такой что первая композиция обеспечивается в первом слое (12), и вторая композиция обеспечивается во втором слое (14), где первый слой (12) и второй слой (14) разделены барьерным слоем (16), обеспеченным между первым слоем (12) и вторым слоем (14),

причем матриксный материал первой фармацевтической композиции и второй фармацевтической композиции включает один или более из поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона, гидроксиалкилцеллюлоз, coповидона, поливинилацетат-поливинилкапролактам-полиэтиленгликоль привитого сополимера (PVAc-PVCap-PEG), простых эфиров целлюлозы, алкилмакроглицеридов и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината (HPMCAS),

причем барьерный слой имеет толщину в интервале от ≥ 0,1 до ≤ 5 мм, и

причем матриксный материал первой фармацевтической композиции, второй фармацевтической композиции и барьерного слоя одинаковые или различные материалы.

11. Способ по п. 10, где указанный по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов представляет собой Моксидектин.

12. Способ по п. 10, где на стадии B) по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов обеспечивают вместе с полимером, таким как эксципиент, в форме твердой дисперсии, в частности, где по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов обеспечивают в аморфной форме.

13. Способ по п. 10, где стадия B) включает стадии:

B1) обеспечение раствора по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, и эксципиента в растворителе;

B2) нанесение раствора на носитель; и

B3) выпаривание растворителя.

14. Способ по п. 10, где стадия B) включает стадии:

B1) обеспечение раствора по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов, и эксципиента в растворителе;

B4) выпаривание растворителя; и

B5) измельчение продукта со стадии B4).

15. Способ по п. 10, где стадия B) включает стадии:

B6) обеспечение эксципиента;

B7) обеспечение по меньшей мере одного из авермектинов и мильбемицинов;

B8) экструдия эксципиента с по меньшей мере одним из авермектинов и мильбемицинов; и

B9) Измельчение продукта со стадии B8).

16. Способ по п. 13 или 14, где раствор, который обеспечивают на стадии B1), дополнительно содержит антиоксидант.