Применение фосфолипидной эмульсии, содержащей эффективное количество дигидрокверцетина, для лечения синдрома ишемии-реперфузии у пациентов с ишемическими поражениями органов и конечностей

Авторы патента:

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K9/107 - эмульсии

A61K36/15 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K31/351 - не конденсированные с другим кольцом

Владельцы патента RU 2766681:

Евтеев Антон Владимирович (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к применению фосфолипидной эмульсии, содержащей эффективное количество дигидрокверцетина, у пациентов с ишемическими поражениями органов и конечностей. Изобретение может быть использовано в хирургии, кардиологии, реаниматологии, неотложной медицине, реабилитации, в том числе и инфарктом миокарда(ИМ), а также в фармакологии для создания новых лекарственных композиций при лечении пациентов с синдромом ишемии-реперфузии. 4 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

Синдром ишемии-реперфузии - комплекс клинических проявлений, связанных с повреждением клеток, тканей и органов в результате ишемии и последующего восстановления кровообращения, сопровождающийся полиорганной недостаточностью. Одной из наиболее актуальных задач является проблема купирования синдрома ишемии-реперфузии при инфаркте миокарда. Индуцированная реперфузией смерть кардиомиоцитов, которые должны были остаться жизнеспособными после наступления ишемического события, определяется как летальное реперфузионное повреждение миокарда. Летальное реперфузионное повреждение миокарда сводит на нет все преимущества реперфузии миокарда (говоря об уменьшении размера ИМ) и, таким образом, представляет собой важную цель для кардиопротекции у пациентов. На данный момент не существует эффективной терапии для снижения летального повреждения.

Уровень техники

В настоящее время известен ряд разработок, направленных на решение проблемы ишемии-реперфузии.

Известна разработка (патент RU 2488404), повышающая устойчивость к реперфузионным повреждениям, относящееся к блокаторам опиоидных рецепторов.

Недостатком данного способа является узкий интервал применения, что делает невозможным его применение в клинической практике.

Известен способ применения расбуриказы (патент RU 2482187) для профилактики и лечения осложнений, вызванных ишемией и реперфузией на сердце.

Недостатком этого способа является применение препарата до развития короноокклюзии и инфаркта миокарда, что делает его неприменимым в клинической практике.

Известно применение соединений лития для уменьшения повреждения миокарда при синдроме ишемии-реперфузии, (LI F.J. et al. Protective effect and mechanism of lithium chloride pretreatment on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats //Asian Pacific journal of tropical medicine. - 2014. - V. 7. - No. 9. P. 744-748 и патент RU 2712448), где показан эффект применения LiCl для уменьшения поражающего воздействия свободных радикалов и уменьшения зоны инфаркта. Недостатком указанных способов является недостаточная эффективность купирования синдрома ишемии-реперфузии. Данные по патенту RU 2712448 С1 в эксперименте на 12 самцах крыс при окклюзии 25 минут и реперфузии 90 минут, показывают, что соотношение площади зоны инфаркта к общей площади зоны риска в контрольной группе составило 41,61±2,44%, а в экспериментальной 30,55±5,46%. Короткий период окклюзии и отсутствие данных по отсроченным результатам не позволяют судить об отсроченной эффективности применения данного способа.

Известно применение соединения с химической формулой Tyr-dAla-Phe-Gly-Phe-Leu-NH₂ (RU 2642826), увеличивающее устойчивость сердца к реперфузионному повреждению. Из описания изобретения, препарат, содержащий Tyr-dAla-Phe-Gly-Phe-Leu-NH₂, растворяли extempore в физиологическом растворе и вводили внутривенно в дозе 0,1 мг/кг после 40 минут ишемии за 5 минут до начала реперфузии. В описании представлен короткий период окклюзии, затрудняющий возможность применения в клинической практике. Данный препарат не является конечной формой лекарственного препарата, и может применяться только в экспериментальной практике.

Наиболее близким по составу является препарат Липин. При лечении острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии Липин назначают в дозе 35 мг/кг массы тела 4 раза в день. Препарат вводят в/в медленно. Курс лечения 4-5 дней. При проведении тромболитической терапии для предотвращения реперфузионных повреждений миокарда Липин назначают в дозе 30 мг/кг массы тела за 30 мин до введения тромболитика, а в дальнейшем - по 15 мг/кг массы тела 4 раза в день.

Применение препарата Липин в раннем периоде инфаркта миокарда значительно снижало риск развития небезопасных нарушений ритма желудочков, повышало эффективность и безопасность лечения наиболее тяжелой категории больных, однако данные об эффективности препарата в отношении поражения миокарда при синдроме ишемии-реперфузии отсутствуют.

Недостатком данного препарата является ограниченная возможность клинического применения, особенно в неотложных случаях. Условия хранения и приготовления композиции существенно ограниченны: хранить в морозильной камере при температуре от -20 до -10°С. Готовую эмульсию хранить при температуре 2-6°С не более 6 часов. Липосомальную эмульсию готовят непосредственно перед использованием. Перед приготовлением флакон с препаратом следует выдержать при комнатной температуре около 30 минут.

Раскрытие изобретения

Изобретение нацелено на лечение ишемических поражений различных тканей (острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, хронической/острой ишемии нижних конечностей). Задачей, которую решает данное изобретение, является ограничение размера участка ишемического поражения, в частности последствий синдрома ишемии-реперфузии.

Техническим результатом является уменьшение зоны ишемического поражения при введении эмульсии. Результат достигается за счет купирования оксидативного стресса, вызываемого синдромом ишемии-реперфузии, а также за счет восстановления клеточных мембран.

Поставленная задача решается за счет применения фософолипидной эмульсии, содержащей эффективное количество дигидрокверцетина, для лечения синдрома ишемии-реперфузии у пациентов с ишемическими поражениями органов и конечностей, где фосфолипидная эмульсия имеет следующий состав в г на 100 мл:

глицин 3,5±0,5

яичный лецитин 3,5±0,8

дигидрокверцетин 0, 35±0,1

вода - остальное.

Применение эмульсии предусматривает внутривенное введение эмульсии.

Ишемическим поражением органов и конечностей может являться, в частности, инфаркт или инсульт.

Указанная фосфолипидная эмульсия применяется в составе комплексной терапии.

Указанная фосфолипидная эмульсия дополнительно может содержать загустители и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Фосфолипидную эмульсию вводят внутривенно за 2 минуты до реперфузии в дозах 0,29 - 5,7 мл/кг массы для млекопитающих.

Преимуществами заявляемого способа, по сравнению с известными, являются:

- применение Эмульсии значительно уменьшает поражение клеток, тканей и органов при синдроме ишемии-реперфузии;

- универсальность способа предотвращения развития поражения за счет купирования оксидативного стресса и восстановления клеточных мембран;

- возможность применения, как в момент окклюзии, так и после восстановления кровотока;

- возможность сокращения сроков лечения и реабилитации пациентов с ишемическими поражениями органов и синдромом ишемии-реперфузии;

- высокая степень безопасности применяемой композиции.

Заявленный результат продемонстрирован в эксперименте по моделированию ишемии-реперфузии миокарда, с последующим реперфузионным повреждением, максимально приближенным к реальной клинической картине.

Работа была проведена на 80 половозрелых самцах белых беспородных крыс массой 371 (349; 391) г с соблюдением требований приказа МЗ РФ от 1 апреля 2016 г. №199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики". Инфаркт миокарда моделировали обратимой 2,5-часовой перевязкой левой коронарной артерии (ЛКА) без вскрытия грудной клетки, без использования аппарата искусственной вентиляции легких. Размер некроза оценивали через 72 часа после ИР планиметрически в срезах сердца толщиной 1,5 мм, окрашенных 1% раствором 2,3,5-трифенилтетразолия хлорида. Эмульсию вводили внутривенно струйно в подъязычную вену в дозах:

• 0,29 мл/кг (группа F-0,1),

• 0,73 мл/кг (группа F-0,25),

• 1,45 мл/кг (группа F-0,5) или

• 2,9 мл/кг (группа F-1)

в течение 1 минуты, начиная за 2 минуты до реперфузии. Физиологический раствор вводили аналогично в дозе 1,45 мл/кг (группа С-0,5). В эксперименте соблюдали стерильность. Была обнаружена тенденция к уменьшению общей смертности животных на фоне введения больших объемов комплекса по сравнению с малым объемом: в группе F-0,1 смертность составляла 47%, а в группах F-0,5 и F-1 - 33%.

Через 72 часа после ИР размер поражения миокарда в группе с введением физиологического раствора С-0,5 составлял 17,0%; в группах с введением эмульсии:

• F-0,1 -13,2%,

• F-0,25 - 12,7%,

• F-0,5 - 9,2% и

• F-1 - 6,0%.

Эмульсия, введенная в объемах - 1,45 мл/кг (F-0,5) и 2,9 мл/кг в 1,85 и 2,83 раз, соответственно, снижала размер поражения миокарда по сравнению с контрольной группой С-0,5.

При проведении частотного анализа случаев возникновения малого и крупного инфарктов было показано, что с увеличением объема вводимой эмульсии возрастала и доля инфарктов малого размера в общем количестве инфарктов. Так было показано, что в группе F- 0,1 процент малых инфарктов составлял 17%, в группе F-0,25 -14%, в группе F-0,5 - 50% и в группе F-1 - 58%.

Литература:

1. Уминский А.А., Хавстеен Б.Х., Баканева Б.Ф. Пущино, Биохимия флавоноидов и их значение в медицине2007, ISBN - 978-5-903789-01-6

2. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. "Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии.",2010.

3. Липин / Биолек. Инструкция по применению, https://tabletki.ua

4. Краснопольский Ю.М., Дудниченко А.С., Швец В.И. "Фармацевтическая биотехнология: бионанотехнология в фармации и медицине". ""Информация по Липину - на стр. 118

5. Piper НМ, Garcia-Dorado D, Ovize М. A fresh look at reperfusion injury. Cardiovasc Res. 1998; 38(2):291-300.

6. Ito H, et al. Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis. A predictor of poor recovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation. 1992; 85(5):1699-1705.

1. Применение фософолипидной эмульсии, содержащей эффективное количество дигидрокверцетина, в дозе 0,29 – 5,7 мл/кг за 2 минуты до реперфузии для лечения синдрома ишемии-реперфузии у пациентов с ишемическими поражениями органов и конечностей, где фосфолипидная эмульсия имеет следующий состав в г на 100 мл:

глицин 3,5±0,5

яичный лецитин 3,5±0,8

дигидрокверцетин 0,35±0,1

вода - остальное.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что предусматривает внутривенное и/или пероральное введение эмульсии.

3. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что ишемическим поражением органов и конечностей является инфаркт или инсульт.

4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что у пациентов с ишемическими поражениями органов и конечностей фософлипидная эмульсия применяется в составе комплексной терапии.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где фосфолипидная эмульсия дополнительно содержит загустители и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к кардиологии, и предназначена для лечения семейной гиперхолестеринемии у нуждающегося в том субъекта, включающего введение указанному субъекту комбинации с фиксированными дозами ЕТС-1002 и эзетимиба, причем комбинация с фиксированными дозами содержит 180 мг ETC-1002 и 10 мг эзетимиба.

Калмангафодипир, новое химическое соединение и другие смешанные комплексные соединения с металлами, способы получения, композиции и способы лечения // 2765805

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения патологического состояния у пациента, обусловленного наличием образуемых из кислорода свободных радикалов. Фармацевтическая композиция образована путем объединения смешанного комплексного соединения с металлами соединения формулы I или его соли, с одним или более физиологически приемлемыми эксципиентами, где по меньшей мере один эксципиент выбран из группы, состоящей из стабилизаторов, антиоксидантов, средств регуляции осмоляльности, буферов, средств регуляции pH, связывающих средств и наполнителей, где смешанные металлы включают кальций и марганец.

Композиция для предотвращения или лечения инсульта // 2765151

Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности и относится к применению (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфоната в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и лечения инсульта. Изобретение позволяет уменьшить размер очага омертвения во внутренней капсуле головного мозга и восстановить нарушение двигательных функций, вызванное инсультом.

Применение натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрата в качестве средства лечения и профилактики поздних осложнений сахарного диабета // 2765117

Изобретение относится к применению натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрата формулы I в качестве средства лечения и профилактики отдаленных последствий сахарного диабета. Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат является эффективным средством лечения и профилактики формирования таких диабетических осложнений, как нефропатия, кардиомиопатия, нейропатия, энцефалопатия, эндотелиальная дисфункция и гемореологические нарушения, и может найти широкое применение в медицине в области терапии поздних осложнений сахарного диабета.

Связывающие белки, специфичные в отношении lox1, и пути их применения // 2764993

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к выделенному антителу к лектиноподобному рецептору 1 окисленных липопротеинов низкой плотности (LOX1) или его фрагменту, которые специфически связывают LOX1, содержащей его композиции, а также к способу его получения. Также раскрыта выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая указанное антитело к LOX1 или его фрагмент, а также содержащие ее вектор и клетка.

Оптимизированные варианты анти-vegf антител // 2763916

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты анти-VEGF антитела, конъюгаты, слитые белки и композиции, включающие указанные антитела, а также их использование для лечения расстройств, связанных с патологическим ангиогенезом.

Способ коррекции микроциркуляторных нарушений сетчатки асиалированным эритропоэтином // 2762892

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии и офтальмологии, и предназначено для коррекции микроциркуляторных нарушений при ишемических состояниях сетчатки. Способ коррекции микроциркуляторных нарушений сетчатки в эксперименте включает введение лабораторному животному асиалированного эритропоэтина в количестве 2,4 мкг/кг однократно в 1-й день эксперимента внутрибрюшинно за 30 мин до моделирования патологии.

Производное п-фенилендиамина как регулятор калиевых каналов, способ его получения и медицинского применения // 2762562

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений // 2762189

Настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли, цитратной соли, фосфатной соли или сульфатной соли соединения 1, а также к кристаллическим формам вышеуказанных солей и способу их получения. Соединение по изобретению предназначено для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

Образуемые среднецепочечными жирными кислотами сложные эфиры бета-гидроксибутирата и бутандиола и композиции и способы на их основе // 2761829

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой незамещенный C(1-6) алкил и R2 и R3 независимо представляют собой линейный незамещенный C(4-30) алкил. Также предложены способы лечения субъекта путем введения указанному субъекту соединения формулы I.

Система доставки сверхнасыщаемых самонаноэмульгирующихся лекарственных средств (snedds) для слаборастворимых в воде фармацевтических композиций и способ ее приготовления // 2765946

Настоящее изобретение обеспечивает пероральную безмасляную суперпересыщающуюся самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства (SNEDDS) для фармацевтических композиций, содержащих гидрофобные природные активные фармацевтические ингредиенты (API), эмульгаторы/со-растворители и стабилизированную водную фазу.