Улучшение лечения гельминтов

Авторы патента:

A61P33/10 - антигельминтные средства

A61K31/18 - сульфонамиды (соединения, содержащие пара-N-бензолсульфонил-N группу A61K 31/63)

A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

A61D7/00 - Способы или устройства для введения твердых, жидких или газообразных медикаментов и других веществ в организм животных или для нанесения их на кожу животных (для размножения или оплодотворения A61D 19/00; шприцы A61M)

Владельцы патента RU 2766763:

ЭЛАНКО ТИРГЕЗУНДХАЙТ АГ (CH)

Группа изобретений относится к ветеринарии и касается способа лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающего введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона. Группа изобретений также касается применения комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект в лечении инфекции печеночной двуустки. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 пр., 5 табл.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Печеночная двуустка представляет собой паразитических червей, которые приводят к главным экономическим потерям в промышленном животноводстве преимущественно вследствие инфекции посредством Fasciola hepatica или его тропическим вариантом Fasciola gigantica. Поскольку все известные лекарственные средства, активные по отношению к F. hepatica, также активны по отношению к F. gigantica, в последующем обсуждении они обе совместно обозначаются, как Fasciola spp.

Основное воздействие инфекция Fasciola spp оказывает на домашних жвачных животных, однако она неселективна по отношению к конечному хозяину и эффективно инфицирует самых разных млекопитающих, включая людей. В случае домашних жвачных животных Fasciola spp может приводит к ежегодным мировым экономическим потерям, составляющим несколько миллиардов долларов. McVeigh et al., Trends in Parasitology, March, 2018, Vol. 34, No. 3 184-196.

Печеночная двуустка обладает сложным жизненным циклом. В своем конечном хозяине Fasciola spp можно подразделить на три стадии, ранней неполовозрелости, неполовозрелости и зрелости (обычно называемой взрослой стадией). Для овец ранняя неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 1-3 недели, неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 4-7 недель и зрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 8 недель и более. Для крупного рогатого скота ранняя неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 1-5 недель, неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 6-9 недель и зрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 10 недель и более.

Некоторые противоглистные лекарственные средства, эффективные только против взрослых паразитов, часто требуется наносить чаще, а многие в настоящее время теряют свое преимущество при химиопрофилактике фасциолеза вследствие развития лекарственной резистентности.

В Австралии лекарственная резистентность F. hepatica по отношению к разным противоглистным лекарственным средствам продемонстрирована в полевых условиях и в лаборатории ((1990) Drug resistance in Fasciola hepatica. In: Boray JC, Martin PJ, Roush RT (eds) Resistance of parasites to antiparasitic drugs MSD AGVET, Rahway, N.J., pp 51-60 and D. Boray J.C., De Bono Drug resistance in Fasciola hepatica, Outteridge PM, Richards RB (eds) Australian advances in veterinary science (1989). The Australian Veterinary Association, pp166-169). Показано, что длительное и регулярное применение салициланилидов, в особенности рафоксанида и клозантела для овец привело к образованию резистентных штаммов F. hepatica в эндемических областях Нового Южного Уэльса. Показано, что эти штаммы сохраняют свою резистентность для крупного рогатого скота и через несколько пассажей для овец. Из 17 изолятов для разных географических областей 10 (58,8%) обладали резистентностью по отношению к рафоксаниду при рекомендованных для F. hepatica дозах и была очевидна неспецифическая резистентность по отношению к клозантелу. Резистентность по отношению к лекарственным средствам, в частности, проявлялась у неполовозрелых F.hepatica, но редко у взрослых двуусток. Желательны средства лечения инфекций печеночной двуустки с улучшенной эффективностью.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающему введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона. Синергетические комбинации диамфенетида и клорсулона обладают преимуществами по эффективности по отношению к восприимчивым и резистентным Fasciola spp.

Диамфенетид также известен по химическому названию N-[4-[2-[2-(4-ацетамидофенокси)этокси]этокси]фенил]ацетамид. Получение диамфенетида хорошо известно в данной области техники. См., например, US3896235. Диамфенетид использовали для борьбы с печеночными двуустками и он быстро подвергается метаболизму путем дезацетилирования с образованием соединения, известного, как DAMD. Диамфенетид является высокоэффективным для борьбы с печеночными двуустками на ранней стадии, стадия неполовозрелости вплоть до возраста 6 недель, но обладал прогрессивной снижающейся активностью для борьбы с печеночными двуустками, когда они развивались до зрелости. Fairweather et al., The Veterinary Journal 1999, 158, 81-112. Диамфенетид продавали под торговым названием Coriban^® для лечения инфекции печеночной двуустки для овец и вывели с рынка в начале 1980-х. Рекомендованная пероральная доза для овец составляла 80-120 мг/кг.

Клорсулон также известен по химическому названию 4-амино-6-(1,2,2-трихлорэтенил)бензол-1,3-дисульфонамид. Получение клорсулона хорошо известно в данной области техники. Например, US4064239. Клорсулон считают эффективным для борьбы со зрелыми печеночными двуустками и является более эффективным для крупного рогатого скота, чем для овец. Клорсулон в комбинации с ивермектином продается под торговым названием Ivomec Plus^® и др., для борьбы со зрелыми печеночными двуустками для крупного рогатого скота.

Термин "инфекция печеночной двуустки" означает инфекцию посредством Fasciola hepatica или Fasciola gigantica. Если не указано иное термин включает инфекцию двуустками на любой стадии созревания и смесями стадий созревания.

Термин "млекопитающее" означает теплокровных позвоночных животных, обладающих волосами или мехом, и самки которых вырабатывают молоко для питания молодых животных и включает людей. Конкретными млекопитающими являются жвачные животные, например, крупный рогатый скот, овцы, козы, бизоны, африканский буйвол, буйвол, антилопы, олень, мышь, лани и жирафы. В термин млекопитающее также входят так называемые псевдожвачные животные, например, ламы и альпаки. В термин млекопитающее также включены лошади и ослы. Предпочтительно, млекопитающими считаются овцы, козы, бизоны, африканский буйвол, буйвол и крупный рогатый скот. Еще более предпочтительно млекопитающими являются овцы и крупный рогатый скот.

Опытный клиницист может легко определить млекопитающее, нуждающееся в предлагаемом лечении. Например, симптомы включают жар, дискомфорт, боль в животе, эозинофилию, увеличение печени и аномальные результаты анализа характеристик печени. Кроме того, инфекцию можно обнаружить путем исследований с помощью антител, включая исследование ELISA, в частности, крови и молока. Инфекцию также можно диагностировать путем исследования образца фекалий, включая исследование ELISA. Кроме того, моделирование на основе сезона, дождя, температуры и других местных условий можно использовать для прогнозирования времени, когда инфекция печеночной двуустки будет более вероятной.

Термин "в комбинации с", а также "комбинация" и "синергетическая комбинация" при использовании в настоящем изобретении означают, что диамфенетид вводят до, во время или после введения клорсулона. Это означает, что в предлагаемой комбинации диамфенетид и клорсулон вводят млекопитающему последовательно или одновременно. Обычно последовательное введение означает введение диамфенетида или клорсулона не позже, чем через три дня после введения. Чаще диамфенетид и клорсулон вводят один после другого не позже, чем через один день и еще чаще в тот же день. Последовательное введение также означает введение диамфенетида или клорсулона одного после другого не позже, чем через час или даже несколько минут. Удобнее, если диамфенетид и клорсулон вводят одновременно.

Эффективное количество диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона вводят млекопитающему перорально или парентерально. В одном варианте осуществления эффективное количество диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона вводят млекопитающему перорально. В одном варианте осуществления эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона вводят млекопитающему парентерально.

Пероральное средство может включать вспомогательные вещества, обычно использующиеся в области приготовления препаратов, и поэтому его можно обработать известным образом и получить, например, растворы, эмульсии, растворимые порошки, смеси порошков, гранулы или микрокапсулы в полимерных веществах. Такие препараты, препаративные формы или композиции, содержащие диамфенетид и клорсулон, по отдельности или вместе, необязательно включают твердое или жидкое вспомогательное вещество и их готовят хорошо известным в данной области техники образом, например, путем тщательного смешивания и/или размола активных ингредиентов со вспомогательными веществами, например, с растворителями, твердыми носителями и т. п. Пероральное введение также можно провести с помощью смачивания, кормления через желудочный зонд, таблетки, капсулы или с кормом.

Термины "эффективное количество диамфенетида" и "эффективное количество клорсулона" означают количества диамфенетида и клорсулона, необходимые для устранения, почти полного устранения, замедления или остановки прогрессирования инфекции печеночной двуустки при введении в предлагаемой комбинации.

В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-120 мг/кг (например, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг, 60 мг/кг, 65 мг/кг, 70 мг/кг, 75 мг/кг, 80 мг/кг, 85 мг/кг, 90 мг/кг, 95 мг/кг, 100 мг/кг, 105 мг/кг, 110 мг/кг, 115 мг/кг или 120 мг/кг), и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 1-10 мг/кг (например, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг, 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг, 3,5 мг/кг, 4 мг/кг, 4,5 мг/кг, 5 мг/кг, 5,5 мг/кг, 6 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7 мг/кг, 7,5 мг/кг, 8 мг/кг, 8,5 мг/кг, 9 мг/кг, 9,5 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-80 мг/кг (например, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг) и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 1-10 мг/кг (например, 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

В некоторых вариантах осуществления для лечения овец эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 3,5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения овец эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения овец эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 35 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 5 мг/кг.

В некоторых вариантах осуществления для лечения крупного рогатого скота эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 40-120 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 3,5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения крупного рогатого скота эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения крупного рогатого скота эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 70 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 10 мг/кг.

Настоящее изобретение относится к способу лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающему введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона. В другом варианте осуществления млекопитающим является жвачное животное. В другом варианте осуществления млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота. В другом варианте осуществления млекопитающим является овца. В другом варианте осуществления млекопитающим является крупный рогатый скот. В другом варианте осуществления эффективное количество диамфенетида в комбинации равно 20-80 мг/кг (например, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг). В другом варианте осуществления эффективная доза клорсулона в комбинации равна 1-10 мг/кг (например, 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида равно 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона равно 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации диамфенетида и клорсулона для приготовления лекарственного средства для лечения инфекций печеночной двуустки. В другом варианте осуществления использующееся количество диамфенетида в комбинации равно 20-80 мг/кг (например, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг). В другом варианте осуществления использующееся количество клорсулона в комбинации равно 1-10 мг/кг (например, 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида равно 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона равно 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Разные объекты настоящего изобретения представлены в последующих пронумерованных параграфах:

Пункт 1. Способ лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающий введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона.

Пункт 2. Способ по пункту 1, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.

Пункт 3. Способ по пункту 1, где млекопитающим является овца.

Пункт 4. Способ по пункту 1, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

Пункт 5. Способ по любому из пунктов 1-4, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг.

Пункт 6. Способ по любому из пунктов 1-5, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.

Пункт 7. Способ по любому из пунктов 1-6, где эффективное количество клорсулона составляет 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 8. Способ по любому из пунктов 1-7, где эффективное количество клорсулона составляет 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 9. Способ по любому из пунктов 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 10. Способ по любому из пунктов 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 11. Способ по любому из пунктов 1-10, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 12. Способ по любому из пунктов 1-10, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 13. Способ по любому из пунктов 1-10, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 14. Применение комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.

Пункт 15. Применение по пункту 14, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.

Пункт 16. Применение по пункту 14, где млекопитающим является овца.

Пункт 17. Применение по пункту 14, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

Пункт 18. Применение по любому из пунктов 14-17, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг.

Пункт 19. Применение по любому из пунктов 14-18, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.

Пункт 20. Применение по любому из пунктов 14-19, где эффективное количество клорсулона составляет 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 21. Применение по любому из пунктов 14-20, где эффективное количество клорсулона составляет 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 22. Применение по любому из пунктов 14-21, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 23. Применение по любому из пунктов 14-21, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 24. Применение по любому из пунктов 14-23, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 25. Применение по любому из пунктов 14-23, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 26. Применение по любому из пунктов 14-23, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 27. Применение комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для приготовления лекарственного средства для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.

Пункт 28. Применение по пункту 27, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.

Пункт 29. Применение по пункту 27, где млекопитающим является овца.

Пункт 30. Применение по пункту 27, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

Пункт 31. Применение по любому из пунктов 27-30, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг.

Пункт 32. Применение по любому из пунктов 27-31, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.

Пункт 33. Применение по любому из пунктов 27-32, где эффективное количество клорсулона составляет 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 34. Применение по любому из пунктов 27-33, где эффективное количество клорсулона составляет 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 35. Применение по любому из пунктов 27-34, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 36. Применение по любому из пунктов 27-34, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 37. Применение по любому из пунктов 27-36, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 38. Применение по любому из пунктов 27-36, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 39. Применение по любому из пунктов 27-36, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 40. Синергетическая комбинация диамфенетида и клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.

Пункт 41. Комбинация по пункту 40, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.

Пункт 42. Комбинация по пункту 40, где млекопитающим является овца.

Пункт 43. Комбинация по пункту 40, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

Пункт 44. Комбинация по любому из пунктов 40-43, содержащая 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг диамфенетида.

Пункт 45. Комбинация по любому из пунктов 40-44, содержащая 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг диамфенетида.

Пункт 46. Комбинация по любому из пунктов 40-45, содержащая 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг клорсулона.

Пункт 47. Комбинация по любому из пунктов 40-46, содержащая 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг клорсулона.

Пункт 48. Комбинация по любому из пунктов 40-47, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 49. Комбинация по любому из пунктов 40-47, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 50. Комбинация по любому из пунктов 40-49, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 51. Комбинация по любому из пунктов 40-49, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 52. Комбинация по любому из пунктов 40-49, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 53. Способ по любому из пунктов 1-13, применение по любому из пунктов 14-39 или комбинация по любому из пунктов 40-52, где диамфенетид и клорсулон вводят последовательно.

Пункт 54. Способ по любому из пунктов 1-13, применение по любому из пунктов 14-39 или комбинация по любому из параграфов 40-52, где диамфенетид и клорсулон вводят одновременно.

Пункт 55. Способ по любому из пунктов 1-4, где, эффективное количество диамфенетида равно 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.

Пункт 56. Способ по пункту 55, где эффективное количество диамфенетида составляет 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.

Пункт 57. Способ по пункту 55 или пункту 56, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 58. Способ по любому из пунктов 55-57, где эффективное количество клорсулона составляет 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 59. Способ по пункту 3, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.

Пункт 60. Способ по пункту 4, где эффективное количество диамфенетида составляеет 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.

Пункт 61. Способ по любому из пунктов 55-60, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 62. Способ по любому из пунктов 55-60, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 63. Способ по любому из пунктов 55-60, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 64. Способ по любому из пунктов 55-60, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 65. Способ по любому из пунктов 55-60, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 66. Применение по любому из пунктов 14-17, где, эффективное количество диамфенетида составляет 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.

Пункт 67. Применение по пункту 66, где эффективное количество диамфенетида равно 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.

Пункт 68. Применение по пункту 66 или пункту 67, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 69. Применение по любому из пунктов 66-68, где эффективное количество клорсулона равно 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 70. Применение по пункту 16, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.

Пункт 71. Применение по пункту 17, где эффективное количество диамфенетида составляет 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.

Пункт 72. Применение по любому из пунктов 66-71, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 73. Применение по любому из пунктов 66-71, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 74. Применение по любому из пунктов 66-71, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 75. Применение по любому из пунктов 66-71, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 76. Применение по любому из пунктов 66-71, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 77. Применение по любому из пунктов 27-30, где, эффективное количество диамфенетида составляет 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.

Пункт 78. Применение по пункту 77, где эффективное количество диамфенетида равно 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.

Пункт 79. Применение по пункту 77 или пункту 78, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 80. Применение по любому из пунктов 77-79, где эффективное количество клорсулона составляет 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 81. Применение по пункту 29, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.

Пункт 82. Применение по пункту 30, где эффективное количество диамфенетида составляет 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.

Пункт 83. Применение по любому из пунктов 77-82, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 84. Применение по любому из пунктов 77-82, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 85. Применение по любому из пунктов 77-82, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 86. Применение по любому из пунктов 77-82, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 87. Применение по любому из пунктов 77-82, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 88. Комбинация по любому из пунктов 40-43, где эффективное количество диамфенетида составляет 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.

Пункт 89. Комбинация по пункту 88, где эффективное количество диамфенетида составляет 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.

Пункт 90. Комбинация по пункту 88 или пункту 89, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.

Пункт 91. Комбинация по любому из пунктов 88-90, где эффективное количество клорсулона составляет 3 мг/кг, 4, мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.

Пункт 92. Комбинация по пункту 42, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг (например, 35 мг/кг) и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг (например, 5 мг/кг).

Пункт 93. Комбинация по пункту 43, где эффективное количество диамфенетида составляет 40-80 мг/кг (например, 70 мг/кг) и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг (например, 10 мг/кг).

Пункт 94. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

пункт 95. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 96. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 97. Комбинация по любому из параграфов 88-93, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 98. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 99. Способ по любому из пунктов 55-60, применение по любому из пунктов 66-71 или 77-82 или комбинация по любому из пунктов 88-93, где диамфенетид и клорсулон вводят последовательно.

Пункт 100. Способ по любому из пунктов 55-60, применение по любому из пунктов 14-39 или комбинация по любому из пунктов 88-93, где диамфенетид и клорсулон вводят одновременно.

Пункт 101. Способ по пункту 1, применение по пункту 14 или пункту 27 или комбинация по пункту 40, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг или более, 30 мг/кг или более, 40 мг/кг или более, 50 мг/кг или более, 60 мг/кг или более, 70 мг/кг или более, 80 мг/кг или более, 90 мг/кг или более, 100 мг/кг или более, 110 мг/кг или более, или 120 мг/кг или более.

Пункт 102. Способ по пункту 1, применение по пункту 14 или пункту 27 или комбинация по пункту 40, где эффективное количество диамфенетида составляет 120 мг/кг или менее, 110 мг/кг или менее, 90 мг/кг или менее, 80 мг/кг или менее, 70 мг/кг или менее, 60 мг/кг или менее, 50 мг/кг или менее, 40 мг/кг или менее, 30 мг/кг или менее, 20 мг/кг или менее.

Пункт 103. Способ по пунктам 1, 101 или 102, применение по пунктам 14, 27, 101, или 102 или комбинация по пунктам 40, 101, или 102, где эффективное количество клорсулона составляет 1 мг/кг или более, 1,5 мг/кг или более, 2 мг/кг или более, 2,5 мг/кг или более, 3 мг/кг или более, 3,5 мг/кг или более, 4 мг/кг или более, 4,5 мг/кг или более, 5 мг/кг или более, 5,5 мг/кг или более, 6 мг/кг или более, 6,5 мг/кг или более, 7 мг/кг или более, 7,5 мг/кг или более, 8 мг/кг или более, 8,5 мг/кг или более, 9 мг/кг или более, 9,5 мг/кг или более, или 10 мг/кг или более.

Пункт 104. Способ по пунктам 1, 101 или 102, применение по пунктам 14, 27, 101 или 102 или комбинация по пунктам 40, 101 или 102, где эффективное количество клорсулона составляет 10 мг/кг или менее, 9,5 мг/кг или менее, 9 мг/кг или менее, 8,5 мг/кг или менее, 8 мг/кг или менее, 7,5 мг/кг или менее, 7 мг/кг или менее, 6,5 мг/кг или менее, 6 мг/кг или менее, 5,5 мг/кг или менее, 5 мг/кг или менее, 4,5 мг/кг или менее, 4 мг/кг или менее, 3,5 мг/кг или менее, 3 мг/кг или менее, 2,5 мг/кг или менее, 2 мг/кг или менее, 1,5 мг/кг или менее, или 1 мг/кг или менее.

Пункт 105. Способ по пункту 1, применение по пункту 14 или пункту 27 или комбинация по пункту 40, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, и эффективное количество клорсулона составляет 3,5-10 мг/кг.

Пункт 106. Способ по любому из пунктов 101-105, применение по любому из пунктов 101-105 или комбинация по любому из пунктов 101-105, где млекопитающим является овца.

Пункт 107. Способ по любому из пунктов 101-105, применение по любому из пунктов 101-105 или комбинация по любому из пунктов 101-105, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

Пункт 108. Способ, применение или комбинация по пункту 106, где эффективное количество диамфенетида составляет 35 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5 мг/кг.

Пункт 109. Способ, применение или комбинация по пункту 107, где эффективное количество диамфенетида составляет 70 мг/кг и эффективное количество клорсулона равно 10 мг/кг.

Пункт 110. Способ по любому из пунктов 101-109, применение по любому из пунктов 101-109 или комбинация по любому из пунктов 101-109, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

Пункт 111. Способ по любому из пунктов 101-109, применение по любому из пунктов 101-109 или комбинация по любому из пунктов 101-109, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Пункт 112. Способ по любому из пунктов 101-111, применение по любому из пунктов 101-111 или комбинация по любому из пунктов 101-111, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.

Пункт 113. Способ по любому из пунктов 101-111, применение по любому из пунктов 101-111 или комбинация по любому из пунктов 101-111, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.

Пункт 114. Способ по любому из пунктов 101-111, применение по любому из пунктов 101-111 или комбинация по любому из пунктов 101-111, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.

Пункт 115. Способ, применение или комбинация по любому предыдущему пункту, где способ, применение или комбинация обладает эффективностью, составляющей 80% или более, 85% или более, 86% или более, 87% или более, 88% или более, 89% или более, 90% или более, 91% или более, 92% или более, 93% или более, 94% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более, или 99% или более для лечения инфекции печеночной двуустки.

Пункт 116. Способ, применение или комбинация по любому предыдущему пункту , где способ, применение или комбинация обладает эффективностью, составляющей 85-99%.

Пункт 117. Способ, применение или комбинация по любому предыдущему пункту, где способ, применение или комбинация обладает эффективностью, составляющей 85-96%.

Пункт 118. Способ, применение или комбинация по любому из пунктов 115-117, где оценка эффективности основана на количестве живой двуустки, удаленной из печени млекопитающего по сравнению с контролем без лечения.

Пункт 119. Способ, применение или комбинация по пункту 118, где оценку проводят по неповрежденной печени с желчным пузырем и общим желчным протоком, отделенными через 40-80 дней после лечения (например, через 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 дней после лечения).

Приведенные ниже примеры иллюстрируют улучшенную эффективность комбинации диамфенетида и клорсулона для овец и крупного рогатого скота. Следует понимать, что примеры представлены для иллюстрации, а не для ограничения.

В приведенных ниже примерах для всех животных подтверждено отсутствие инфекции F. hepatica и до включения в исследование ветеринар установил, что они являются клинически здоровыми. Дозы вводили перорально с помощью одноразовых шприцев соответствующего размера.

Количества двуусток и массы тела подвергали логарифмическому преобразованию (после добавления равной 1 константы только к количеству двуусток) и проверяли, соответствуют ли преобразованные данные допущению о нормальном распределении. Разности для групп лечения анализировали по методикам дисперсионного анализа (ANOVA), поскольку допущения о нормальном распределении выполнялись для подвергнутого логарифмическому преобразованию количества двуусток и подвергнутой логарифмическому преобразованию массы тела, а также для результатов (непреобразованных) измерений для двуусток.

Средние арифметические (Amean), средние геометрические (Gmean), медианные значения и диапазоны приведены для количеств двуусток, результатов измерений для двуусток и массы тела. Для расчета средних геометрических количеств двуусток использовали константу, равную 1.

Эффективность в процентах для каждой группы лечения рассчитывали следующим образом:

Эффективность, % = 100×(FC_C - FC_T) / FC_C

где FC_C означает среднее арифметическое количества двуусток для контрольной группы и FC_T означает среднее арифметическое количества двуусток для группы лечения. Формулу также применяли с использованием средних геометрических количеств двуусток; их рассчитывали с использованием подвергнутых логарифмическому преобразованию данных с добавлением 1 в качестве константы к каждому количеству двуусток с последующим вычитанием после преобразования.

Приходили к заключению о синергетическом эффекте, если:

(1 - эффективность_D+C) < (1 - эффективность_D)×(1 - эффективность_C)

где D=диамфенетид и C=клорсулон и эффективности определяли в виде абсолютных значений (не в %).

Следует отметить, что ожидающаяся синергия определяется, как:

1 - эффективность(ожидающаяся без синергии) = (1 - эффективность_D)×(1 - эффективность_C).

Пример 1

Типичные препараты диамфенетида и клорсулона приведены в примере 1. Суспензию диамфенетида получали следующим образом: Пропиленгликоль помещали в стеклянный стакан. Добавляли оба парабена и перемешивали до растворения. Добавляли полисорбат 80, эмульсию противовспенивателя и воду и перемешивали до однородности. Очень медленно при перемешивании добавляли Avicel RC591. Затем гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax^® в течение нескольких минут, медленно при перемешивании добавляли диамфенетид и повторно гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax^® в течение не менее 10 мин и получали суспензию, обладающую приведенным ниже составом:

1. Диамфенетид 15% (мас./об.)

2. Пропиленгликоль 5% (мас./об.)

3. Метилпарабен 0,11% (мас./об.)

4. Пропилпарабен 0,04% (мас./об.)

5. Полисорбат 80 0,5% (мас./об.)

6. Avicel RC 591 1,2% (мас./об.)

7. Эмульсия противовспенивателя 0,6% (мас./об.)

8. Деминерализованная вода до 100.

Суспензию клорсулона получали следующим образом: Нагревали воду, добавляли оба парабена и перемешивали до растворения. Охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли SDS и эмульсию противовспенивателя и перемешивали до однородности. Очень медленно при перемешивании добавляли Avicel RC591. Затем гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax^® в течение нескольких минут.

Медленно при перемешивании добавляли клорсулон и повторно гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax^® в течение не менее 10 мин и получали суспензию, обладающую приведенным ниже составом:

1. Клорсулон 3,5% (мас./об.)

2. Метилпарабен 0,11% (мас./об.)

3. Пропилпарабен 0,04% (мас./об.)

4. SDS (лаурилсульфат натрия) 0,1% (мас./об.)

5. Avicel RC 591 1,2% (мас./об.)

6. Эмульсия противовспенивателя 0,5% (мас./об.)

7. Деминерализованная вода до 100.

Пример 2

Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на стадии неполовозрелости для овец

Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (40 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (3,5 мг/кг), только диамфенетида (40 мг/кг) и только клорсулона (3,5 мг/кг) по отношению к F. hepatica для овец при лечении в день 42. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием с использованием ягнят мериносов в возрасте 3-4 месяцев.

В день 0 овец экспериментально инфицировали целевым количеством, равным 200 "Sunny Corner" (лабораторный штамм Fashep-66) метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили для инфицирования в воде и 4% растворе карбоксиметилцеллюлозы. После каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду. Затем после инфицирования шприцы проверяли на наличие оставшихся метацеркариев и было установлено, что овцам вводили от 93,5% до 100% (в среднем 98,3%) целевой инфицирующей дозы.

Овец рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 41 и распределяли по группам, как указано в таблице 2.1.

Таблица 2.1

Группа	Средство лечения	Доза (мг/кг)	n
1	Без лечения	-	5
2	Диамфенетид	40	5
3	Клорсулон	3,5	5
4	Диамфенетид и клорсулон	40 и 3,5	5

Массу тела определяли за день до лечения и определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 42 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 2.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили не позже, чем через 1 ч. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.

Неповрежденную печень с желчным пузырем и общим желчным протоком отделяли в день 91 у каждого животного и обрабатывали для определения количества F. hepatica. Оценка эффективности основывалась на количестве живой двуустки, извлеченной из печени.

Для сопоставления количеств двуусток в группах лечения использовали модель ANOVA. Модель использовали для подвергнутых логарифмическому преобразованию количеств. Был один постоянный эффект, группа лечения.

Все контрольные овцы в группе 1 были инфицированы посредством F. hepatica со средним геометрическим, равным 87,02. Выраженную в процентах эффективность для подвергнутых лечению овец сопоставляли с данными для овец в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 2.2.

Таблица 2.2

Группа	Средство лечения	Количество двуусток¹	Эффективность, %²	Количество двуусток³	Эффективность, %⁴
1	Контроль без лечения	90,2	-	87,0	-
2	Диамфенетид	57,6	36,1	50,9	41,5
3	Клорсулон	81,8	9,3	79,7	8,4
4	Диамфенетид и клорсулон	18,2	79,8	11,3	87,0

¹ Среднее арифметическое; ² С использованием среднего арифметического; ³ Среднее геометрическое; ⁴ С использованием среднего геометрического

Парные сопоставления показали, что одновременное лечение приводит к значительно меньшим количествам двуусток, чем в группах без лечения и лечения одним препаратом, как показано в таблице 2.3.

Таблица 2.3

Группа	2	3	4
1	0,1947	0,8268	<0,0001
2		0,2768	0,0013
3			<0,0001
4

Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 2.4.

Таблица 2.4

Группа	Средство лечения	Amean	Gmean
Ожидающаяся	Наблюдающаяся	Ожидающаяся	Наблюдающаяся
4	Диамфенетид+Клорсулон	42,1	79,8	46,4	87,0

Наблюдающаяся эффективность одновременного лечения диамфенетидом и клорсулоном была больше ожидающегося аддитивного эффекта, что демонстрировало синергетический эффект.

Пример 3

Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на ранней стадии неполовозрелости для овец

Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (20 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (10 мг/кг), только диамфенетида (20 мг/кг) и только клорсулона (10 мг/кг) по отношению к F. hepatica для овец при лечении в день 14. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием с использованием овец.

Овец рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 13 и распределяли по группам, как указано в таблице 3.1. Животных лечили в день 14 одной дозой, указанной в таблице 3.1.

Таблица 3.1

Группа	Средство лечения	Доза (мг/кг)	n
1	Без лечения	-	5
2	Диамфенетид	20	5
3	Клорсулон	10	5
4	Диамфенетид и клорсулон	20 и 10	5

Массу тела определяли за день до лечения и определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 14 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 3.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.

Все контрольные овцы в группе 1 были инфицированы посредством F. hepatica со средним геометрическим, равным 137,3. Выраженную в процентах эффективность для подвергнутых лечению овец сопоставляли с данными для овец в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 3.2.

Таблица 3.2

Группа	Средство лечения	Количество двуусток¹	Эффективность, %²	Количество двуусток³	Эффективность, %⁴
1	Контроль без лечения	139,0	-	137,3	-
2	Диамфенетид	89,0	40,0	87,5	36,3
3	Клорсулон	99,8	28,2	90,6	34,0
4	Диамфенетид и клорсулон	9,8	92,9	7,8	94,3

Парные сопоставления показали, что одновременное лечение приводит к значительно меньшим количествам двуусток, чем в группах без лечения и лечения одним препаратом и лечения одним активным ингредиентом существенно не отличались друг от друга по количеству двуусток, как показано в таблице 3.3.

Таблица 3.3

Группа	2	3	4
1	0,1510	0,1831	< 0,0001
2		0,9086	< 0,0001
3		< 0,0001

Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 3.4.

Таблица 3.4

Группа	Средство лечения	Amean	Gmean
Ожидающаяся	Наблюдающаяся	Ожидающаяся	Наблюдающаяся
4	Диамфенетид+Клорсулон	53,9	92,9	57,9	94,3

Пример 4

Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на стадии неполовозрелости для крупного рогатого скота

Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (60 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (5 мг/кг), только диамфенетида (60 мг/кг) и только клорсулона (5 мг/кг) по отношению к F. hepatica для крупного рогатого скота при лечении в день 49. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием.

В день 0 овец экспериментально инфицировали целевым количеством, равным примерно 382 Sunny Corner (Fashep-66) изолята метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили в 2% карбоксиметилцеллюлозе. После инфицирования шприцы проверяли на наличие оставшихся метацеркариев. Инфекцию вводили перорально и после каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду. Крупный рогатый скот рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 48 и распределяли по группам, как указано в таблице 4.1.

Таблица 4.1

Группа	Средство лечения	Доза (мг/кг)	n
1	Без лечения	-	5
2	Диамфенетид	60	5
3	Клорсулон	5	5
4	Диамфенетид и клорсулон	60 и 5	5

Массу тела определяли за день до лечения. Для всех лечений ее определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 49 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 4.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили не позже, чем через 1 ч. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.

Неповрежденную печень с желчным пузырем и желчным протоком отделяли у каждого животного в день 91 или 92 и обрабатывали для определения количества F. hepatica. Оценка эффективности основывалась на количестве живой двуустки, извлеченной из печени.

Выраженную в процентах эффективность для подвергнутого лечению крупного рогатого скота сопоставляли с данными для крупного рогатого скота в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 4.2.

Таблица 4.2

Группа	Средство лечения	Количество двуусток¹	Эффективность, %²	Количество двуусток³	Эффективность, %⁴
1	Контроль без лечения	84,0	-	83,5	-
2	Диамфенетид	73,8	12,1	61,8	26,0
3	Клорсулон	72,6	13,6	70,7	15,3
4	Диамфенетид и клорсулон	5,2	93,8	4,5	94,6

Таблица 4.3

Группа	2	3	4
1	0,3440	0,5979	< 0,0001
2		0,6679	< 0,0001
3		< 0,0001

Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 4.4.

Таблица 4.4

Группа	Средство лечения	Amean	Gmean
Ожидающаяся	Наблюдающаяся	Ожидающаяся	Наблюдающаяся
4	Диамфенетид+Клорсулон	24,1	93,8	37,2	94,6

Пример 5

Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на стадии ранней неполовозрелости для крупного рогатого скота

Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (40 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (7 мг/кг), только диамфенетида (40 мг/кг) и только клорсулона (7 мг/кг) по отношению к F. hepatica для крупного рогатого скота при лечении в день 21. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием.

В день 0 телят экспериментально инфицировали одним изолятом, содержащим примерно 350 Sunny Corner (Fashep-66) метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили в 2% карбоксиметилцеллюлозе. После инфицирования шприцы проверяли на наличие оставшихся метацеркариев. Инфекцию вводили перорально и после каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду. Крупный рогатый скот рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 20 и распределяли по группам, как указано в таблице 5.1.

Таблица 5.1

Группа	Средство лечения	Доза (мг/кг)	n
1	Без лечения	-	5
2	Диамфенетид	40	5
3	Клорсулон	7	5
4	Диамфенетид и клорсулон	40 и 7	5

Массу тела определяли за день до лечения. Для всех лечений ее определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 21 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 4.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили не позже, чем через 1 ч. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.

Эффективность в процентах для подвергнутого лечению крупного рогатого скота сопоставляли с данными для крупного рогатого скота в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 5.2.

Таблица 5.2

Группа	Средство лечения	Количество двуусток¹	Эффективность, %²	Количество двуусток³	Эффективность, %⁴
1	Контроль без лечения	78,2	-	73,2	-
2	Диамфенетид	54,2	30,7	53,1	27,5
3	Клорсулон	45,2	42,2	42,4	42,1
4	Диамфенетид и клорсулон	3,8	95,1	2,5	96,6

Таблица 5.3

Группа	2	3	4
1	0,3875	0,1504	< 0,0001
2		0,5425	< 0,0001
3		< 0,0001

Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 5.4.

Таблица 5.4

Группа	Средство лечения	Amean	Gmean
Ожидающаяся	Наблюдающаяся	Ожидающаяся	Наблюдающаяся
4	Диамфенетид+Клорсулон	59,9	95,1	58,0	96,6

1. Способ лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающий введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона.

2. Способ по п. 1, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.

3. Способ по п. 1, где млекопитающим является овца.

4. Способ по п. 1, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где эффективное количество клорсулона составляет 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

10. Способ по любому из пп. 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

11. Применение комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.

12. Применение по п. 11, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.

13. Применение по п. 11, где млекопитающим является овца.

14. Применение по п. 11, где млекопитающим является крупный рогатый скот.

15. Применение по любому из пп. 11-14, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг.

16. Применение по любому из пп. 11-15, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.

17. Применение по любому из пп. 11-16, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг.

18. Применение по любому из пп. 11-17, где эффективное количество клорсулона составляет 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.

19. Применение по любому из пп. 11-18, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.

20. Применение по любому из пп. 11-18, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтике и паразитологии. Твердый антигельминтный фармацевтический препарат (10), содержит первую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и фармацевтически активные ингредиенты, распределенные внутри матриксного материала, где первая фармацевтическая композиция содержит Празиквантел, Пирантел и Фебантел в качестве фармацевтически активных ингредиентов, при этом препарат (10) содержит вторую фармацевтическую композицию, имеющую матриксный материал и по меньшей мере один из авермектинов и мильбемицинов в качестве фармацевтически активного ингредиента, распределенного внутри матриксного материала, где препарат (10) обеспечивается в многослойной структуре, такой что первая композиция обеспечивается в первом слое (12), и вторая композиция обеспечивается во втором слое (14), где первый слой (12) и второй слой (14) разделены барьерным слоем (16), обеспеченным между первым слоем (12) и вторым слоем (14), причем матриксный материал первой фармацевтической композиции и второй фармацевтической композиции включает один или более из поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона, гидроксиалкилцеллюлоз, coповидона, поливинилацетат-поливинилкапролактам-полиэтиленгликоль привитого сополимера (PVAc-PVCap-PEG), простых эфиров целлюлозы, алкилмакроглицеридов и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината (HPMCAS), причем барьерный слой имеет толщину в интервале от ≥ 0,1 до ≤ 5 мм, и причем матриксный материал первой фармацевтической композиции, второй фармацевтической композиции и барьерного слоя одинаковые или различные материалы.

Антинематодозная композиция для ветеринарии и способ ее получения // 2758054

Группа изобретений относится к области ветеринарной медицины, а именно к противопаразитарным средствам, и может быть использована в качестве антигельминтного препарата с профилактической или терапевтической целью в отношении сельскохозяйственных, домашних и диких птиц. Антинематодозная композиция для ветеринарии содержит 5,7-динитро-4,6-бис-(3-нитрофениламино)бензофуроксан, н-гексадецилтрифенилфосфоний бромид, глюкозу, активированный уголь и полиэтиленгликоль 1500 при следующем соотношении компонентов (вес.

Антинематодозная композиция для ветеринарии и способ ее получения // 2750798

Изобретение относится к антинематодозной композиции и способу ее получения. Антинематодозная композиция содержит 5,7-динитро-4,6-бис(3-нитрофениламино)бензофуроксан, н-гексадецилтрифенилфосфоний бромид, глюкозу, 4,6-бис(4-гидроксифениламино)-5,7-динитробензофуроксан, активированный уголь, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль 1500, при следующем соотношении компонентов, вес.

Способ лечения и профилактики гельминтозов мелкого рогатого скота // 2742808

Изобретение относится к ветеринарной медицине. Способ лечения и профилактики гельминтозов мелкого рогатого скота включает введение мелкому рогатому скоту лекарственного средства, содержащего действующие вещества - празиквантел и ивермектин, а также глицерин, камедь, воду дистиллированную, твин-80, бензоат натрия, в следующем соотношении в мас.%: празиквантел - 2,5%, ивермектин - 0,5%, камедь - 2,0%, глицерин - 20,0%, твин-80 - 2,0%, бензоат натрия - 0,2%, вода дистилированная - остальное, при этом при помощи перечисленных компонентов в обычных лабораторных условиях, условиях сельскохозяйственных предприятий или в условиях ветеринарной аптеки, в которой согласно рецепту ветеринарного врача готовятся лекарственные формы, можно приготовить суспензию, которая удобна в полевых условиях и эффективна в дозе 0,4 мл/10 кг при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и мониезиозе мелкого рогатого скота.

Способ получения микрокапсулированного препарата для лечения рыб при гельминтозах // 2733981

Способ характеризуется тем, что празиквантель и албендазол смешивают и растворяют в диметилсульфоксиде. Полученную смесь диспергируют в натрий карбоксиметилцеллюлозу.

Комбинация неоникотиноидного и пиретроидного соединений для контроля распространения дирофиляриоза собак сердечной формы // 2732965

Изобретение относится к применению комбинации динотефурана, перметрина и пирипроксифена в способе контроля распространения дирофиляриоза, такого как сердечный глист, от по меньшей мере одной собаки, инфицированной филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, и имеющей микрофилярии, циркулирующие в кровотоке, к неинфицированной собаке путем ингибирования поглощения микрофилярий неинфицированными комарами при контакте с указанной по меньшей мере одной инфицированной собакой, где указанная комбинация вводится по меньшей мере одной инфицированной собаке.

Супрамолекулярный антигельминтный комплекс для лечения и профилактики животных при основных гельминтозах // 2732293

Настоящее изобретение относится к области ветеринарной фармакологии, а именно к супрамолекулярному антигельминтному комплексу для лечения и профилактики животных при основных гельминтозах, включающему нерастворимые в воде субстанции албендазола и триклабендазола с водорастворимыми полимерами - низкомолекулярным поливинилпирралидоном-17 и арабиногалактаном из лиственницы сибирской Larix sibirica, который представляет собой водорастворимый супрамолекулярный комплекс в виде твердодисперсного порошка с размером частиц 1-10 микрон, при следующем соотношении в масс.

Лекарственное средство на основе синтетического сополимера винилпиридинового ряда для лечения тканевых гельминтозов // 2727935

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к лекарственному средству в твёрдой лекарственной форме для лечения тканевых гельминтозов, выбранных из эхинококкоза и альвеококкоза. Предложенное средство содержит в качестве действующего вещества 35-65 мас.% сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина формулы (I) , где М мономерное звено формулы (II) , n составляет 30-38 мол.% и средневязкостная молекулярная масса сополимера Мμ равна 15-28 кДа, а в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ: а) 55-33,5 мас.% по меньшей мере одного вещества, используемого в качестве наполнителя и связующего, выбранного из лактозы моногидрата, микрокристаллической целлюлозы, двухосновного кальция фосфата дигидрата, изомальта, маннита, сахарозы, крахмала картофельного, крахмала кукурузного, декстранов, циклодекстранов, прежелатинизированного крахмала, и по меньшей мере одного связующего, выбранного из воды очищенной, поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; б) 10-1,5 мас.% по меньшей мере одного скользящего, выбранного из кремния диоксида коллоидного, натрия стеарилфумарата, талька, кислоты стеариновой.

Жидкая дезинфицирующая и антисептическая композиция для применения в медицине и ветеринарии // 2725991

Группа изобретений относится к области санитарии и дезинфекции, а именно к созданию новой противомикробной композиции для применения в медицине и ветеринарии. Жидкая антисептическая и дезинфицирующая композиция содержит солюбилизирующий компонент, в качестве которого использован хлорид цинка, раствор хлоргексидина биглюконата в качестве биологически активного компонента и комплексообразователь трилон Б, при следующем содержании компонентов в мас.%: хлоргексидин биглюконат — 0,1–0,3; хлорид цинка — 0,3–0,5; трилон Б — 0,5–1,5; вода умягченная — остальное.

Способ восстановления и укрепления эндоэкологической защиты организма человека // 2724020

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам немедикаментозного оздоровления организма человека, укрепления всех его защитных функций и систем. Способ восстановления и укрепления эндоэкологической защиты организма человека в течение тринадцатидневного курса заключается в том, что предварительно проводят опрос, замеры и компьютерную диагностику состояния здоровья пациента, определяют его исходное физиологическое и психологическое состояние, выявляют биологический возраст, жизненную емкость легких, адаптационный потенциал, уровень глюкозы в крови.

Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена // 2765749

Изобретение относится к новым хиральным цис-миртанилсульфонамидам структурной формулы (I) где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-). Технический результат: получены новые монотерпеновые сульфопроизводные, которые могут быть использованы в качестве потенциальных биологически активных соединений.