Композиции для лечения и профилактики вазомоторных симптомов

Изобретение относится к способу лечения или профилактики вазомоторных симптомов у женщин, таких как приливы и потливость, включающему введение 50 мг в день антагониста меластатина-8 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPM8), представляющего собой 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойную кислоту, а также применению антагониста TRPM8, представляющего собой 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойную кислоту, для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов. Технический результат: лечение вазомоторных симптомов у женщин путем введения 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты в дозе 50 мг в день. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается композиций и способов лечения или профилактики вазомоторных симптомов у субъектов, которые включают антагонисты меластатина-8 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPM8) и введение антагонистов TRPM8, соответственно.

Уровень техники

Вазомоторные симптомы часто встречаются, например, это симптомы менопаузы. Вазомоторные симптомы включают ночную потливость, приливы и приливы крови. Главными и наиболее распространенными вазомоторными симптомами являются приливы. В общем, приливы (или приливы крови или ночное потоотделение) представляют собой периодические эпизоды ощущения жара. Приливы – это наиболее распространенные симптомы, которые испытывают женщины в перименопаузе и в постменопаузе, а также обычно испытывают мужчины и женщины, которые проходят или проходили лечение от рака, к примеру, пациенты, получающие терапию рака молочной железы или простаты, которая ингибирует продукцию или активность половых гормонов (cм. непатентные ссылки 1 и 2). Исследования показывают, что приливам может предшествовать повышение общей температуры тела (cм. непатентную ссылку 3).

Эпизоды вазомоторных симптомов также могут быть связаны с потоотделением, гиперемией, ознобом, беспокойством и сердцебиением. Например, симптомы приливов включают внезапное ощущение жара, которое часто сопровождается потоотделением, покраснением или гиперемией кожи, ощущениями липкости и озноба. Приливы могут характеризоваться кратким, мягким ощущением тепла или же волнами жара и обильным потоотделением. Типичные приливы происходят с внезапно возникающими ощущениями жара в груди, которые затем распространяются вверх, захватывая шею и лицо, а также могут распространяться по всему телу. Другие могут почувствовать внезапное появление жара по всей верхней части тела. Приливы также могут сопровождаться головокружением, тошнотой, головной болью и сердцебиением. Приливы, сопровождающиеся потоотделением, могут возникать и ночью. Их называют ночной потливостью и связывают с хронической бессонницей и плохим субъективным качеством сна (cм. непатентную ссылку 4). Недавние исследования по полисомнографии показали, что приливы, возникающие ночью, коррелируют с повышенной фрагментацией сна, что может привести, например, к лишению сна, усталости и раздражительности. Таким образом, приливы могут нарушать сон и работоспособность и ухудшать качество жизни.

Тяжесть вазомоторных симптомов варьируется от человека к человеку и время от времени у одного и того же человека. Например, приливы могут провоцироваться несколькими факторами, такими как жаркая погода, стресс, питание, употребление алкоголя, гормональные изменения, заболевания или лечение заболеваний. Эпизоды могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут или, в более редких случаях, до часа или более. Вазомоторные симптомы могут возникать от нескольких раз в год до нескольких раз в неделю или же столь часто, как один или несколько раз в час.

Приливы широко изучались у женщин в перименопаузе и в постменопаузе. Исследования показали, что от 60% до 80% женщин испытывают приливы в период пери- и постменопаузы. В этой популяции от 40% до 60% сообщали об умеренных или сильных приливах, а от 10% до 20% считают их почти непереносимыми. Таким образом, существует потребность в эффективном лечении или предупреждении вазомоторных симптомов (например, приливов) для поддержания качества жизни у многих женщин.

Вазомоторные симптомы могут испытывать как женщины, так и мужчины как симптомы заболевания или симптомы для лечения. Например, вазомоторные симптомы испытывают многие больные раком как симптомы рака или симптомы при лечении рака.

Например, у мужчин с раком простаты, проходящих андроген-депривационную терапию (ADT), могут быть приливы. Это главная проблема качества жизни для значительной части мужчин, получающих ADT. Сообщалось, что от 40 до 80% таких мужчин страдают приливами, а от 30 до 40% сообщают о сильном дискомфорте во время таких эпизодов (см. непатентную ссылку 5).

Существует несколько известных способов лечения вазомоторных симптомов, но текущие методы лечения не совсем эффективны и могут вызывать повышенный риск серьезных осложнений. Хотя эстроген-заместительная терапия может эффективно свести к минимуму или предотвратить вазомоторные симптомы у женщин, однако многих женщин беспокоят потенциальные риски гормон-заместительной терапии. Это особенно актуально для женщин, страдающих раком молочной железы или имеющих семейную историю рака молочной железы и/или историю нарушений свертываемости крови. Для лечения вазомоторных симптомов также могут применяться избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), габапентин и клонидин, но они не всегда эффективны при лечении симптомов, а многие из них связаны с нежелательными побочными эффектами.

Список цитирования

Непатентная литература

1. R. E. Williams et al. “Frequency and severity of vasomotor symptoms among peri- and postmenopausal women in the United States” Climacteric, 11:32-43 (2008).

2. Laura J. Hanisch et al. “Increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient” Psycho-Oncology, 18:564-567 (2009).

3. Karen Elkind-Hirsch “Cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors” Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 11, No. 4, pp. 369-371 (2004).

4. Nadine Joffe et al. “A gonadotropin-releasing hormone agonist model demonstrates that nocturnal hot flashes interrupt objective sleep” Sleep, Vol. 36, No. 12, pp. 1977-1985 (2013).

5. Naseem A. Aziz “Evaluation of core and surface body temperatures, prevalence, onset, duration and severity of hot flashes in men after bilateral orchidectomy for prostate cancer” Int. Braz. J. Urol., 34:15-22 (2008).

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Итак, существует потребность в новых безопасных и эффективных способах лечения вазомоторных симптомов. Авторы настоящего изобретения открыли новый способ лечения вазомоторных симптомов путем введения активного вещества, которое является антагонистом меластатина-8 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPM8).

Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) – это неселективные катионные каналы, которые активируются различными физическими (например, температурными, осмотическими, механическими) и химическими стимулами. Одна подгруппа каналов суперсемейства TRP является термочувствительной, причем каждый канал активируется в дискретном диапазоне температур, в совокупности охватывающих температуры от пагубного холода до вредного тепла. TRPM8 относится к подгруппе меластатина в суперсемействе каналов TRP. TRPM8 чувствителен к холоду и ментолу и поэтому также называется рецептором-1 холода и ментола (CMR-1): McKemy et al. “Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation” Nature, Vol. 416, No. 6876, pp. 52-58 (2002). Известно, что TRPM8 стимулируется при прохладной или низкой температуре (от 8°C до 28°C), а также химическими веществами типа ментола и ицилина.

TRPM8 локализуется в первичных ноцицептивных нейронах (волокна A-δ и C) и также модулируется вызванными воспалением сигналами вторичных мессенджеров: Abe et al. “Ca²⁺-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8” Neuroscience Letters, Vol. 397, No. 1-2, p. 140-144 (2006); Premkumar et al. “Downregulation of transient receptor potential melastatin 8 by protein kinase C-mediated dephosphorylation” Journal of Neuroscience, Vol. 25, No. 49, p. 11322-11329 (2005). TRPM8 сильно экспрессируется в сенсорных нейронах ганглиев тройничного нерва и дорзальных корешков. Известно, что TRPM8 также экспрессируется в мозге, легких, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, предстательной железе и иммунных клетках.

Антагонисты TRPM8 и их применение при лечении были описаны в предшествующих патентных делах (например, см. U.S. Patent No. 8,987,445; U.S. Patent No. 9,096,527; International Patent Publication No. WO 2014/042238). В этих описаниях приводится их применение, например, для лечения хронической боли (например, нейропатической боли), урологических заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний и цефалгии. Однако ни в одном из них не описано лечение или предотвращение вазомоторных симптомов с помощью антагонистов TRPM8.

Решение проблемы

Настоящее изобретение касается способа лечения или профилактики вазомоторных симптомов у нуждающихся в этом субъектов, который включает введение субъектам эффективного количества антагониста TRPM8.

Настоящее изобретение также касается композиций, содержащих эффективное количество антагониста TRPM8 для лечения или профилактики вазомоторных симптомов у субъектов и фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящее описание включены прилагаемые чертежи, которые входят в состав настоящего описания.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлено влияние введения антагониста TRPM8 (в частности, соединения A, как описано здесь) на ректальную температуру у крыс.

На фиг. 2 представлена схема запланированного рандомизированного, двойного слепого, контролируемого по плацебо исследования фазы I для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики соединения A при нескольких дозах, как описано здесь, у женщин, испытывающих вазомоторные симптомы.

На фиг. 3 представлено изменение среднего наблюдавшегося значения частоты вазомоторных симптомов (VMS) за 24 часа по времени после первой дозы в течение 14 дней периода лечения. На фиг. 3 каждый треугольник или квадратик означает результат для 50 мг соединения A или плацебо, соответственно.

На фиг. 4 представлено изменение температуры тела от исходного уровня по времени в течение 24 часов после введения дозы при посещении в день 1, 7, 10 или 14. На фиг. 4 квадратики, треугольники, светлые кружочки или темные кружочки означают результаты при посещении в день 1, 7, 10 или 14, соответственно.

Осуществление изобретения

Описание

Следует понимать, что и приведенное выше общее описание, и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают заявленное изобретение. Следует также понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными активными веществами, составами, схемами дозирования и пр., так как они могут варьироваться.

Далее описаны более подробно определенные аспекты изобретения. Термины и определения, которые применяются и разъясняются в настоящей заявке, представляют их значения в настоящем изобретении.

В настоящем изобретении формы единственного числа включают и значения множественного числа, если контекстом не предписано иначе.

Термины “примерно” и “около” означают, что измеряемое количество почти такое же, как и референтное число или значение, включая приемлемую степень погрешности для него с учетом характера или точности измерений. В настоящем изобретении термины “приблизительно” и “около” в общем должны охватывать ± 20% от указанного количества, частоты или значения. Численные величины, приведенные здесь, являются приблизительными, если не указано иначе, а это значит, что термин “примерно” или “приблизительно” может подразумеваться, если он не указан прямо.

“Вазомоторные симптомы” в настоящем изобретении, которые известны в данной области, охватывают все приливы, легкие, умеренные или тяжелые. Вазомоторные симптомы также могут включать, без ограничения, ночную потливость и приливы крови.

“Приливы” в настоящем изобретении означают эпизодические ощущения жара, необязательно сопровождающиеся приливом крови и потоотделением, а также необязательно сопровождаемые тахикардией и ознобами. “Приливы” в настоящем изобретении могут означать приливы, связанные с менопаузой, с симптомами или последствиями заболевания, с побочными эффектами лечения заболевания, например, в виде побочных эффектов лечения рака, или с любыми другими пусковыми механизмами или причинами приливов. Термин также включает “приливы крови”. “Ночная потливость” – это приливы, которые возникают во время сна.

Термин “активное вещество” относится к химическим соединениям, которые вызывают требуемый эффект. Настоящее изобретение касается антагонистов TRPM8, хотя
в рамки настоящего изобретения также входит и комбинированная терапия, при которой антагонист TRPM8 вводится с одним или несколькими дополнительными активными веществами. Такая комбинированная терапия может проводиться путем введения различных активных веществ в одной композиции, путем одновременного введения различных активных веществ в разных композициях или путем последовательного введения различных активных веществ. В рамки настоящего изобретения входят производные и аналоги активных веществ и приведенные здесь классы активных веществ, вызывающие требуемый эффект.

В настоящем изобретении “антагонист меластатина-8 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPM8)” означает любое соединение, которое при введении индивидам обладает активностью антагониста TRPM8 или превращается в метаболит, обладающий активностью антагониста TRPM8, будь то избирательного или неизбирательного.

“Лечение” или “предотвращение” вазомоторных симптомов либо “лечение” или “профилактика” вазомоторных симптомов в настоящем изобретении включает одно или несколько из следующего: (1) уменьшение, сведение к минимуму или устранение возникновения или частоты вазомоторных симптомов; (2) облегчение вазомоторных симптомов, если они возникают; (3) уменьшение или минимизация тяжести (или ослабление) или устранение одного или нескольких вазомоторных симптомов; и (4) замедление прогрессирования или развития вазомоторных симптомов. Описанные здесь композиции и способы могут лечить или предупреждать вазомоторные симптомы (например, приливы), которые возникают ночью (то есть ночную потливость). В этих воплощениях лечение или профилактика, как описано здесь, также может включать в себя сокращение времени до засыпания, увеличение общего времени сна, уменьшение количества нарушений сна или пробуждений и усиление более глубоких уровней сна.

В настоящем изобретении термин “субъект” может относиться к человеку или животным.

В настоящем изобретении термин “температура тела” относится к внутренней температуре тела у субъекта. Температура тела может измеряться известными в данной области методами. В некоторых воплощениях применяются инвазивные средства, как-то введение температурного зонда в пищевод, легочную артерию или мочевой пузырь. В некоторых воплощениях температура тела измеряется в пищеварительном органе. В некоторых воплощениях температура тела измеряется в неинвазивных участках, таких как прямая кишка, ротовая полость, подмышечная артерия, височная артерия или наружный слуховой проход. В некоторых воплощениях температура тела последовательно измеряется в одном и том же месте, например, при оценке факта и/или степени снижения температуры тела у субъекта.

Термин “вводить”, “введение” или “применение” означает операцию обеспечения, предоставления, дозирования и/или назначения лекарственного средства по изобретению индивиду или операцию индивидуального приема, нанесения, приема и/или потребления лекарственного средства по изобретению. Способом введения активного вещества или композиции по настоящему изобретению может быть любой способ введения, например, перорально, парентерально, трансмукозально, интраназально, посредством ингаляции или трансдермально.

“Эффективное количество” в настоящем изобретении означает количество соединения, достаточное для получения требуемого эффекта, т.е. в данном случае лечения или профилактики вазомоторных симптомов, как описано здесь. Кроме того, “эффективное количество” может означать и такое количество соединения, которое обеспечивает требуемый эффект без оказания или усиления нежелательного эффекта, т.е. нежелательного побочного эффекта. В некоторых воплощениях эффективное количество антагониста TRPM8 выбирают так, чтобы осуществлялось лечение или профилактика вазомоторных симптомов (например, приливов), возникающих ночью (т.е. ночной потливости), как описано здесь. Как это понимается в клиническом контексте, введение какого-то количества лекарственного средства, соединения или композиции может быть сопряжено с введением другого лекарственного средства, соединения или композиции. Таким образом, “эффективное количество” можно рассматривать в контексте введения одного или нескольких активных веществ, причем введение одного вещества можно считаться введением в эффективном количестве, если в сочетании с одним или несколькими другими веществами достигается или может быть достигнут требуемый результат.

“Фармацевтически приемлемый” в настоящем изобретении означает такой материал, который не является нежелательным в биологическом или ином отношении. То есть этот материал можно включать в композиции, которые вводятся индивидам, не вызывая нежелательных биологических эффектов или без вредоносного взаимодействия с другими компонентами композиции, в которой он содержится.

“Женщина в перименопаузе” относится к женщинам в таком промежуточном периоде, в котором женский организм совершает переход от более или менее регулярных циклов овуляции и менструации к перманентному бесплодию или менопаузе. Этот период может составлять от нескольких месяцев до нескольких лет, вплоть до 15 лет и более до менопаузы. “Перименопауза” также известна как менопаузальный переход. “Женщина в постменопаузе” относится к женщинам, перенесшим менопаузу, то есть перенесшим 12 месяцев подряд без менструации. В настоящем изобретении “женщина в менопаузе” охватывает как женщин в перименопаузе, так и женщин в постменопаузе, как определено здесь. Менопауза у таких женщин может быть естественной (как-то в связи с возрастом), хирургической (как-то при удалении обоих яичников) либо вызванной химическим путем (как-то при лечении антагонистами эстрогенов, например, фулвестрантом, ралоксифеном, тамоксифеном или торемифеном).

Авторы настоящего изобретения открыли новый способ лечения вазомоторных симптомов путем введения активного вещества, которым являются антагонисты TRPM8. Не желая связывать себя какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что антагонисты TRPM8 используют методы пассивного охлаждения организма для перспективного снижения температуры тела. На практике авторы настоящего изобретения полагают, что антагонисты TRPM8 должны обеспечить новый баланс сенсорных импульсов, приводящий к новому равновесию на слегка меньшем и заново стабилизированном, но все же нормальном уровне температуры тела. Будет предотвращаться потребность организма в излишнем терморегуляторном переходе и тепло, которое в противном случае перешло бы на поверхность кожи в виде прилива, окажется ненужным.

Настоящее изобретение направлено на способ лечения или профилактики вазомоторных симптомов у нуждающихся в этом субъектов, который включает введение субъекту эффективного количества антагониста TRPM8. В некоторых воплощениях вазомоторный симптом означает приливы. В некоторых воплощениях субъектом является человек. Субъект может быть мужского или женского пола. Предусматривается, что способы будут применяться для субъектов, которые склонны к появлению, испытывают или должны испытывать такие вазомоторные симптомы, как приливы. Нуждающийся в этом субъект может страдать или предполагать страдания от вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, с симптомами или последствиями заболевания, с побочными эффектами лечения заболевания или с любыми другими пусковыми механизмами или причинами вазомоторных симптомов.

Субъекты включают, без ограничения, женщин в менопаузе, субъектов, которые принимают или предполагают принимать антиэстрогенные препараты (типа тамоксифена или ингибиторов ароматаз), субъектов, ожидающих или прошедших хирургическую операцию, или субъектов, имеющих или ожидающих какого-либо заболевания либо проходящих или ожидающих какого-либо лечения, вызывающего изменения уровня гормонов.

Субъекты также включают, без ограничения, пациентов с онкологией. Например, субъекты могут включать тех, кто ожидает, проходит или подвергался лечению от рака типа хирургии или лучевой терапии. Например, субъекты могут включать тех, кто ожидает, подвергается или подвергался гонадально-абляционной терапии или гонадально-гормональной супрессионной терапии. Если субъект проходит или подвергался лечению рака, то лечение рака может означать лечение, которое влияет на уровень гормонов у субъекта, например, лечение типа гормональной терапии при раке молочной железы, раке яичников и раке простаты. Примеры гормональной терапии рака включают селективные антагонисты эстрогеновых рецепторов, включая тамоксифен (Nolvadex^®), ралоксифен (Evista^®), лазофоксифен (Fablyn) и торемифен (Fareston^®); антиэстрогенные препараты, включая фулвестрант (Faslodex^®); ингибиторы ароматаз, включая анастрозол (Arimidex^®), летрозол (Femara^®), ворозол (Rivizor), форместан (Lentaron), фадрозол (Afema) и экземестан (Aromasin^®); агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), включая госерелин (Zoladex^®), лейпролид (Lupron^®); блокаторы лютеинизирующего гормона (LH), включая бусерелин, лейпрорелин (Prostap^®), гистрелин (Vantas^®), деслорелин (Suprelorin^®), нафарелин (Synarel^®) и трипторелин (Decapeptyl^®); антиандрогены, включая флутамид (Drogenil^®), нилутамид (Nilandron (США) / Anandron (Канада)) и бикалютамид (Casodex^®); блокаторы рилизинг-фактора гонадотропина (GnRH), включая дегареликс (Firmagon^®); и абиратерон (Zytiga^®).

Субъекты также включают, без ограничения, субъектов, которые ожидают или проходили хирургически индуцированные гормональные вариации типа гистерэктомии, оофорэктомии и орхиэктомии.

Эффективное количество антагониста TRPM8 можно вводить в виде композиции, содержащей антагонист TRPM8 и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых воплощениях композиция является фармацевтической композицией.

Введение эффективного количества антагониста TRPM8 или его композиции может быть по мере необходимости или же по графику, как-то в режиме непрерывного дозирования. Например, эффективное количество можно вводить по мере необходимости, как-то сразу после появления вазомоторных симптомов типа приливов. Регулярное введение может проводиться по единообразной схеме или не по единообразной схеме, при этом частота введения коррелируется с циркадным ритмом вазомоторных симптомов в симптоматической популяции либо у проходящего лечение индивида. Даже при регулярном введении можно вводить соединения по мере необходимости, если все еще появляются вазомоторные симптомы. В некоторых воплощениях эффективное количество антагониста TRPM8 или его композиции вводится ежедневно, как-то один раз в день или два раза в день. В некоторых воплощениях сроки и частоту введения выбирают так, чтобы осуществлялось лечение или профилактика вазомоторных симптомов (например, приливов), возникающих ночью (т.е. ночной потливости), как описано здесь. В некоторых воплощениях эффективное количество антагониста TRPM8 или его композиции вводится вечером, как-то по схеме, включающей введение раз в день по вечерам. В некоторых воплощениях эффективное количество антагониста TRPM8 или его композиции вводится перед сном, как-то по схеме, включающей введение 1 раз в день перед сном.

Введение антагониста TRPM8 или его композиции не ограничивается каким-то конкретным способом введения типа перорального введения.

Антагонисты TRPM8 по настоящему изобретению не ограничиваются каким-то конкретным соединением или классом соединений. Соединения и классы соединений, которые не упомянуты конкретно, но обладают активностью антагонистов TRPM8, входят в рамки настоящего изобретения. Примеры антагонистов TRPM8 включают, без ограничения, сульфонамиды (US 9,887,445), сульфамиды (WO 2010/080397), амиды (US 9,096,527), 2-арилоксазолы (US 2014/0371276), 2-арилтиазолы (US 2014/0371276), спироциклические пиперидины (WO 2010/103381), нафтиловые производные (US 8,906,946) и производные бензимидазола (WO 2010/144680), содержание которых включено сюда путем ссылки во всей полноте. Например, антагонист TRPM8 может быть выбран из сульфонамидных соединений. В некоторых воплощениях сульфонамидное соединение представлено следующей формулой (I):

,

где: кольцо A означает бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из (a) пиридина, конденсированного с бензолом; или (b) пиридина, конденсированного с 5–6-членным моноциклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, причем кольцо A связано с сульфониламиногруппой по атому углерода, прилегающему к атому азота у кольца пиридина, входящего в состав кольца A;

кольцо B означает (a) моноциклический или бициклический ароматический углеводород с 6–11 атомами углерода в составе кольца; (b) моноциклический или бициклический алициклический углеводород с 3–12 атомами углерода в составе кольца; (c) 5–11-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота; или (d) 4–12-членный моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота;

кольцо C означает (a) бензол; или (b) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота;

R¹ означает (a) водород; (b) C₁-C₆-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₃-C₇-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси, галогена, оксо и гидрокси; (c) C₃-C₇-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и галогена; (d) C₁-C₆-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₃-C₇-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси, галогена и гидрокси; (e) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (f) галоген; или (g) нитрил;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d каждый независимо означает (a) водород; (b) C₁-C₆-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкокси, C₃-C₇-циклоалкила, галогена, оксо и гидрокси; (c) C₃-C₇-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и галогена; (d) C₁-C₆-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкокси, C₃-C₇-циклоалкила и галогена; (e) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (f) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (g) 4–7-членный моноциклический неароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (h) галоген; или (i) нитрил;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d каждый независимо означает (a) водород; (b) C₁-C₆-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила (причем циклоалкил и галогенциклоалкил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-галогеналкила), C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, фенила, 5–6-членного моноциклического ароматического гетероциклила, 4–7-членного моноциклического неароматического гетероциклила (причем фенил, ароматический гетероциклил и неароматический гетероциклил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена), галогена, оксо и гидрокси; (c) C₃-C₇-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, галогена и гидрокси; (d) C₁-C₆-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила (причем циклоалкил и галогенциклоалкил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-галогеналкила), C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, фенила, 5–6-членного моноциклического ароматического гетероциклила, 4–7-членного моноциклического неароматического гетероциклила (причем фенил, ароматический гетероциклил и неароматический гетероциклил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена), галогена и гидрокси; (e) C₃-C₇-циклоалкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, галогена и гидрокси; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (g) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (h) 4–7-членный моноциклический неароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (i) фенокси, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (j) галоген; или (k) гидрокси;

или же два заместителя из числа R^3a, R^3b, R^3c и R^3d объединяются друг с другом с образованием оксогруппы;

R⁵ и R⁶ каждый независимо означает (a) водород; (b) C₁-C₆-алкил; (c) C₁-C₆-галогеналкил; (d) C₃-C₇-циклоалкил; или (e) C₃-C₇-галогенциклоалкил; или же R⁵ и R⁶ объединяются друг с другом по своим концам и вместе с прилегающим атомом углерода образуют 3–7-членный моноциклический алициклический углеводород;

n равно 0, 1 или 2;

X означает (a) карбокси; (b) C₁-C₆-алкоксикарбонил; (c) гидрокси-C₁-C₆-алкил; (d) аминокарбонил, у которого атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и нитрила; или (e) C₂-C₇-алканоил, который необязательно может быть замещен 1–3 галогенами;

либо его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении сульфонамидного соединения частичная структура по формуле 2:

представлена группой по формуле 3:

,

кольцо B означает бензол или пиридин, а частичная структура по формуле 4:

представлена группой по формуле 5:

,

где: R¹ означает (a) C₁-C₆-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 галогенами; (b) C₃-C₇-циклоалкил; (c) C₁-C₆-алкокси; или (d) галоген;

R^2d означает (а) водород; (b) C₁-C₆-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 галогенами; (c) C₃-C₇-циклоалкил; или (d) C₁-C₆-алкокси;

R^3a и R^3b каждый независимо означает (a) водород; (b) C₁-C₆-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₃-C₇-циклоалкила (причем циклоалкил необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-галогеналкила), C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси и галогена; (c) C₃-C₇-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила и галогена; (d) C₁-C₆-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C₃-C₇-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси и галогена; или (e) галоген;

R^3c и R^3d означают водород;

R⁵ и R⁶ означают водород;

n равно 1;

либо его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых воплощениях сульфонамидное соединение выбирают из группы, в которую входят:

4-({(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,

4-({(1-изопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,

4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,

4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,

4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,

4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,

4-({[4-(трифторметокси)бензил][4-(трифторметил)изохинолин-3-ил]амино}сульфонил)бензойная кислота,

4-[((4-циклопропилизохинолин-3-ил){[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}амино)сульфонил]бензойная кислота,

4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-циклопропилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота

и их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых воплощениях сульфонамидное соединение представлено соединением по формуле 6:

(т.e. это 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота) (в дальнейшем именуется “соединением A”); либо его фармацевтически приемлемой солью.

Сульфонамидные соединения по формуле (I) можно синтезировать способами, известными специалистам в данной области. Некоторые из этих способов описаны, к примеру, в U.S. Patent Nos. 8,987,445 и 9,096,527 и в International Patent Publication No. WO 2014/042238.

Хотя точный механизм действия еще не полностью ясен, но известно, что эти сульфонамидные соединения работают не по тем же механизмам, что и большинство других известных способов лечения вазомоторных симптомов. При этом сульфонамидные соединения пригодны для применения в качестве единственного или дополнительного средства для лечения или профилактики вазомоторных симптомов либо в сочетании с другими активными веществами, взывающими вазомоторные симптомы в качестве побочного эффекта, с тем, чтобы минимизировать или устранить этот побочный эффект. В некоторых воплощениях антагонист TRPM8 выбирают из сульфонамидных соединений, представленных формулой (I), типа соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, а лечение или профилактика вазомоторных симптомов, как описано здесь, включает снижение температуры тела у субъекта, как-то снижение от 0,5°C до 1°C, от 0,5°C до 1,5°C или от 0,5°C до 2°C, как-то на 0,5°C, на 1°C, на 1,5°C или на 2°C или же на любое число между ними.

Кроме того, к примеру, антагонист TRPM8 может быть выбран из амидных соединений. В некоторых воплощениях амидное соединение представлено следующей формулой 7:

его фармацевтически приемлемой солью, таутомером, фармацевтически приемлемой солью таутомера, стереоизомером либо их смесью,

где: m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0 или 1;

X¹ означает C(R⁴);

X² означает N;

R¹ означает C_1-6-алкил либо связанное простой связью или через C_1-2-алкил, C_1-2-O-алкил, насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10- или 11-членное бициклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, но не более одного атома О или S, причем C_1-6-алкил и кольцо замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными независимо из гало, оксо, C_1-6-алкила, C_1-6-алкил-OH, C_1-6-алкил-(C=O)R^a, C_1-6-алкил-C(=O)OR^a, C_1-4-галоалкила, циано, нитро, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OR^a, -OC(=O)R^a, -OC(=O)NR^aR^a, -OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a, -OC_2-6-алкил-NR^aR^a, -OC_2-6-алкил-OR^a, -SR^a, =S, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^a, -S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a, -S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a, -S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -NR^aR^a, -N(R^a)C(=O)R^a, -N(R^a)C(=O)OR^a, -N(R^a)C(=O)NR^aR^a, -N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a, -N(R^a)S(=O)₂R^a, -N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aC_2-6-алкил-NR^aR^a и -NR^aC_2-6-алкил-OR^a, причем кольцо дополнительно замещено 0 или 1 связанным простой связью или через SO₂, через C(=O) или через CH₂ насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, но не более одного атома O или S, и замещенное 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из гало, оксо, C_1-6-алкила, C_1-4-галоалкила, циано, нитро, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=NR^a)NR^aR^a, -OR^a, -OC(=O)R^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^a, -NR^aR^a, и -N(R^a)C(=O)R^a;

R² означает -F или -CF₃;

R³ означает -OCF₃ или -CF₃;

R⁴ в каждом случае независимо означает H, C_1-6-алкил, -C_1-3-галоалкил, -OC_1-6-алкил, -OC_1-3-галоалкил, -N(C_1-6-алкил)C_1-6-алкил, -NHC_1-6-алкил, -NC(=O)C_1-6-алкил, -N(C_1-6-алкил)C_1-6-алкил, F, Cl, Br, CN, OH или NH₂; или же R³ и R⁴ вместе образуют четырехатомный ненасыщенный мостик, содержащий 0 или 1 атом N, причем мостик замещен 0, 1 или 2 заместителями R⁵;

R⁵ в каждом случае независимо означает гало, OR^a, CH₃ или CF₃;

R⁶ означает F, C_1-6-алкил или OR^a;

R^a в каждом случае независимо означает H или R^b; и

R^b в каждом случае независимо означает фенил, бензил или C_1-6-алкил, причем фенил, бензил и C_1-6-алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, оксо, C_1-4-алкила, C_1-3-галоалкила, -OC_1-4-алкила, -OH, -NH₂, -OC_1-4-алкила, -OC_1-4-галоалкила, -NHC_1-4-алкила и -N(C_1-4-алкил)C_1-4-алкила.

В некоторых воплощениях амидное соединение выбирают из группы, в которую входят:

(S)-N-((3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-((3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-((2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-5-фтор-N-((3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

(S)-6-(((3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)(3-фторпиридин-2-ил)метил)карбамоил)‌никотиновая кислота;

их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли таутомеров и их смеси.

В некоторых воплощениях антагонисты TRPM8 выбирают из сульфонамидных соединений по формуле (I) типа соединения A либо их фармацевтически приемлемых солей, а эффективное количество для перорального введения составляет от 0,01 до 100 мг/кг в день, как-то от 0,1 до 10 мг/кг в день или любое количество между ними. В некоторых воплощениях антагонисты TRPM8 выбирают из сульфонамидных соединений по формуле (I) типа соединения A, а эффективное количество для перорального введения составляет от 10 до 400 мг, к примеру, от 10 мг до 400 мг в день. Эффективное количество антагониста TRPM8 может варьироваться и зависит от ряда факторов, таких как конкретное активное вещество, тип композиции или дозовая форма, выбранный способ введения и подлежащий лечению субъект, включая такие факторы, как возраст, вес, пол и заболевание у субъекта.

В некоторых воплощениях антагонисты TRPM8 выбирают из сульфонамидных соединений по формуле (I) типа соединения A либо их фармацевтически приемлемых солей, а эффективное количество антагониста TRPM8 или его композиции вводится по мере необходимости, как-то сразу после появления вазомоторных симптомов типа приливов, или в режиме непрерывного дозирования. В некоторых воплощениях антагонисты TRPM8 выбирают из сульфонамидных соединений по формуле (I) типа соединения A либо их фармацевтически приемлемых солей, а эффективное количество антагониста TRPM8 или его композиции вводится ежедневно, к примеру, раз в день, как-то один раз в день по вечерам. В некоторых воплощениях эффективное количество антагониста TRPM8 или его композиции вводится ежедневно типа раз в день. В некоторых воплощениях антагонисты TRPM8 выбирают из сульфонамидных соединений по формуле (I) типа соединения A либо их фармацевтически приемлемых солей, а сроки и частоту введения выбирают так, чтобы осуществлялось лечение или профилактика вазомоторных симптомов (например, приливов), возникающих ночью (т.е. ночной потливости), как описано здесь.

Вместе с антагонистом TRPM8 можно вводить одно или несколько дополнительных активных веществ в виде комбинированной терапии. Введение других активных веществ может проводиться в виде одной композиции, путем одновременного введения различных активных веществ в разных композициях или же путем последовательного введения различных активных веществ.

Примеры дополнительных активных веществ включают, без ограничения, активные вещества для лечения или профилактики вазомоторных симптомов или применимые для лечения других признаков и симптомов гормональных изменений, как-то эстрогены, модуляторы эстрогеновых рецепторов, агонисты эстрогенов, модуляторы андрогеновых рецепторов, пептидные гормоны, седативные, снотворные, анксиолитические, антипсихотические, успокоительные средства, малые транквилизаторы, бензодиазепины, барбитураты, агонисты серотонина (5-HT), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антагонисты 5HT-2, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные контрацептивы, прогестерон, прогестин, ингибиторы моноаминоксидазы, смеси углеводов и т.п., либо физические методы типа охлаждающих веществ. Другие примеры дополнительных активных веществ включают, без ограничения, эстрогены, прогестерон, клонидин, венлафаксин, мегестролацетат, миртазапин, нестероидные противовоспалительные средства, как-то ацетаминофен, альпростадил, аспирин, диклофенак, этодолак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак-трометамин, мизопростол, набуметон, напроксен, натриевый напроксен, оксапрозин, пироксикам, спиронолактон, спиронолактон с гидрохлортиазидом или тровафлоксацин; кортикостероиды; селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, как-то целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, мелоксикам, флосулид, нимесулид, MK-663, NS 398, DuP 697, SC-58125, SC-58635 или RS 57067; адиназолам, абиратерон, аллобарбитал, алонимид, альпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, анастрозол, бентразепам, бензоктамин, бикалютамид, бротизолам, бупропион, бусерелин, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлорал, хлоральбетаин, хлоральгидрат, хлордиазепоксид, клометерон, кломипрамин, клоперидон, клоразепат, клоретеат, клозапин, ципразепам, дегареликс, делмадинон, дезипрамин, деслорелин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивальпроекс, дифенгидрамин, доксепин, дролоксифен, эстазолам, эстрадиол, эстроген, этхлорвинол, этомидат, экземестан, фадрозол, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флутамид, флувоксамин, флуоксетин, форместан, фосазепам, фулвестрант, глутетимид, госерелин, галазепам, гистрелин, гидроксизин, идоксифен, имипрамин, лазофоксифен, лейпролид, литий, летрозол, лейцин, лейпролид, лейпрорелин, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нафарелин, нафоксидин, нефазодон, нитромифен, нилутамид, низобамат, нитразепам, ноцицептин, нортриптилин, ормелоксифен, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прогестерон, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, ралоксифен, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, тамоксифен, темазепам, тиоридазин, торемифен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триоксифен, триазолам, трипторелин, трепипам, трицетамид, триклофос, трифторперазин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, вальпроат, венлафаксин, ворозол, залеплон, золазепам, золпидем, их соли и комбинации, а также их смеси и комбинации. Другие примеры дополнительных активных веществ включают, без ограничения, селективные антагонисты эстрогеновых рецепторов, включая тамоксифен (Nolvadex^®), ралоксифен (Evista^®) и торемифен (Fareston^®); антиэстрогенные препараты, включая фулвестрант (Faslodex^®); ингибиторы ароматаз, включая анастрозол (Arimidex^®), летрозол (Femara^®) и экземестан (Aromasin^®); агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), включая госерелин (Zoladex^®), лейпролид (Lupron^®); блокаторы лютеинизирующего гормона (LH), включая бусерелин, лейпрорелин (Prostap^®), гистрелин (Vantas^®) и трипторелин (Decapeptyl^®); антиандрогены, включая флутамид (Drogenil^®) и бикалютамид (Casodex^®); блокаторы рилизинг-фактора гонадотропина (GnRH), включая дегареликс (Firmagon^®); и абиратерон (Zytiga^®).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены композиции, содержащие эффективное количество антагониста TRPM8 для лечения или профилактики вазомоторных симптомов и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых воплощениях композиции являются фармацевтическими композициями. Композиции могут применяться с инертным носителем, подходящим для каждого способа введения, и могут быть составлены в виде стандартных препаратов (например, таблеток, гранул, капсул, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, инъекций, вливаний и т.п.). В качестве таких носителей можно привести, к примеру, связующие (например, гуммиарабик, желатин, сорбит, поливинилпирролидон и др.), эксципиенты (например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, сорбит и др.), смазывающие вещества (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и др.), разрыхлители (например, картофельный крахмал и др.) и пр., которые фармацевтически приемлемы. Если композиция применяется в виде раствора для инъекций или раствора для вливаний, то её можно составить, например, с использованием дистиллированной воды для инъекций, физиологического раствора, водного раствора глюкозы и т.п.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрено применение антагонистов TRPM8 или содержащих их композиций в качестве активного ингредиента для лечения или профилактики вазомоторных симптомов у нуждающихся в этом субъектов. Также в некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрено применение антагонистов TRPM8 при получении лекарственных средств для лечения или профилактики вазомоторных симптомов.

Следует иметь в виду, что вышеприведенное описание, а также следующие за ним примеры предназначаются для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в рамках изобретения станут очевидными для специалистов в той области, к которой относится изобретение.

Примеры

Пример 1. Оценка действия антагониста TRPM8 на температуру тела у крыс

Методы. Соединение A (0,3 и 3 мг/кг) или носитель вводили перорально наивным крысам SD (n = 6). Измеряли ректальную температуру до и через 1, 2, 3 и 6 часов после введения. Рассчитывали AUC за период 0–6 часов и проводили статистический анализ.

Результаты. Как видно из фиг. 1, соединение A значительно снижало ректальную температуру по сравнению с носителем (p <0,01). Максимальное снижение ректальной температуры наблюдалось через 2 часа после введения 3 мг/кг, а его амплитуда составляла 0,82°C. Ректальная температура перед пероральным введением составляла от 37,0°C до 37,8°C.

Пример 2. Рандомизированное, двойное слепое, контролируемое по плацебо исследование фазы I для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики соединения A при нескольких дозах у испытуемых женщин, испытывающих вазомоторные симптомы

План исследования. Это было рандомизированное, двойное слепое, контролируемое по плацебо исследование фазы Ib. План исследования представлен на фиг. 2. После первого посещения для скрининга приемлемым субъектам предоставляли регистратор проявления активности (actigraph в виде часов) для регистрации числа приливов в качестве проявления вазомоторных симптомов (VMS) в течение 2 недель во время скрининга, чтобы проверить критерии приемлемости VMS (в среднем ≥ 7 VMS в день в течение 2 недель). Субъектам может потребоваться вернуться на сайт в период скрининга, чтобы считать показания или обменять регистратор проявления активности. Субъектов, признанных приемлемыми после рассмотрения данных по VMS, приглашали посетить Отдел клинических исследований (CRU) на один период проживания в 16 дней, включая 14 дней введения исследовательского лекарственного продукта (IMP). Субъектов принимали в CRU за 1 день до введения дозы (день -1). В день -1 лекарства не вводились. В день 1 испытуемых, удовлетворяющих критериям приемлемости для исследования, рандомизировали на получение одного уровня дозы соединения A (6 субъектов) либо соответствующего плацебо (2 субъекта) двойным слепым способом. Рандомизированное введение проводили раз в сутки на ночь, начиная с 1-го дня, общей продолжительностью в 14 дней.

Предварительный уровень дозы соединения A при введении составляет 50 мг для группы 1, 200 мг для группы 2 и 400 мг для группы 3. Переход на следующий уровень дозы и выбор дозы для введения в группе 2 и группе 3 основывается на поступающих данных по безопасности и переносимости и имеющихся данных по температуре тела из группы с предыдущей дозой. Если выполняются критерии прекращения повышения дозы, то доза для последующей группы снижается. Наименьшая возможная доза для оценки составляет 10 мг, а максимальная доза для исследования не превышает 400 мг. Трем группам вводили дозы последовательно, а четвертой дополнительной группе – при необходимости, для исследования других уровней дозы.

Испытуемых выписывали из CRU по завершении всех процедур через 24 часа после дозирования вечером на 15-й день или ранним утром на 16-й день, если это было более удобным для испытуемых, и они возвращались для последующего наблюдения на 21-й день. Общая продолжительность участия для каждого субъекта составляет не более 63 дней (от первого посещения для скрининга в день -42 до последующего наблюдения в день 21).

Задачи исследования

Первичные оценки

Безопасность и переносимость: основные показатели, параметры ЭКГ, клинические лабораторные показатели, физический осмотр, неблагоприятные события и оценка общей переносимости.

Вторичные оценки

Фармакокинетические показатели.

Оценка температуры тела

Изменение температуры тела от исходного состояния.

Исследовательские оценки

Частота VMS и показатели сна.

Настроение и субъективное качество сна.

Испытуемым женщинам, испытывающим вазомоторные симптомы (VMS), вводили по 50 мг соединения A, а в качестве вышеприведенных показателей проводили оценку частоты VMS и температуры тела.

В отношении частоты VMS наблюдалось изменение среднего наблюдаемого значения частоты вазомоторных симптомов (VMS) за 24 часа по времени после первой дозы в течение 14 дней периода введения. При этом в качестве частоты VMS подсчитывали случаи умеренных VMS и тяжелых VMS. Средние наблюдавшиеся значения частоты VMS за каждый день пребывания представлены в табл. 1.

Таблица 1

День посещения	Среднее наблюдавшееся значение
плацебо	соединение A
Исходно	14,8	11,2
День 1	13,5	11,7
День 2	11,3	6,0
День 3	9,2	4,7
День 4	9,3	4,7
День 5	9,0	2,7
День 6	8,3	2,8
День 7	9,8	3,0
День 8	7,8	3,3
День 9	7,3	1,3
День 10	8,3	3,2
День 11	8,7	2,8
День 12	6,5	2,7
День 13	7,0	2,3
День 14	8,3	2,3

Каждое из средних наблюдавшихся значений частоты VMS для плацебо и соединения A наносили на график, приведенный на фиг. 3. На фиг. 3 треугольниками или квадратиками представлены результаты для 50 мг соединения A или плацебо, соответственно. Как видно из фиг. 3, соединение A значительно снижает частоту VMS, причем соединение A оказывает немедленное действие, так как эффект снижения частоты VMS проявлялся на 2-й день или позже, то есть через несколько дней после введения, по сравнению с эстрогеном или селективным ингибитором обратного захвата серотонина типа пароксетина.

В отношении измерения температуры тела наблюдалось изменение температуры тела испытуемых от исходного уровня по времени в течение 24 часов после введения дозы в день 1, 7, 10 или 14. Результаты испытаний представлены на фиг. 4. Квадратиками, треугольниками, светлыми кружочками или темными кружочками представлены результаты в день 1, 7, 10 или 14, соответственно. Как видно из фиг. 4, соединение A значительно снижает температуру тела.

Другие воплощения настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области из рассмотрения описания и практики раскрытого здесь изобретения. Предполагается, что спецификация и примеры приводятся только для примера, а истинный объем и сущность изобретения изложены в нижеследующей формуле изобретения.

1. Способ лечения или профилактики вазомоторных симптомов у нуждающегося в этом человеческого субъекта, представляющего собой женщину, включающий:

введение субъекту эффективного количества антагониста меластатина-8 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPM8),

в котором эффективное количество TRPM8 составляет 50 мг в день и

TRPM8 представляет собой 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойную кислоту.

2. Способ по п. 1, в котором антагонист TRPM8 вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей антагонист TRPM8 и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ по п. 1, в котором субъектом является женщина в менопаузе, женщина в перименопаузе или женщина в постменопаузе.

4. Способ по п. 1, в котором вазомоторные симптомы представляют собой приливы.

5. Способ по п. 1, в котором вазомоторные симптомы представляют собой ночную потливость.

6. Способ по п. 1, в котором антагонист TRPM8 вводят сразу после появления вазомоторного симптома.

7. Способ по п. 1, в котором антагонист TRPM8 вводят ежедневно.

8. Способ по п. 7, в котором антагонист TRPM8 вводят 1 раз в день.

9. Способ по п. 7, в котором антагонист TRPM8 вводят 2 раза в день.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором введение человеческому субъекту эффективного количества антагониста TRPM8 снижает внутреннюю температуру тела у человеческого субъекта примерно на 0,5-2°C.

11. Применение антагониста TRPM8 или содержащей его фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у нуждающегося в этом человеческого субъекта, представляющего собой женщину, в котором эффективное количество TRPM8 составляет 50 мг в день и TRPM8 представляет собой 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойную кислоту.

12. Применение по п. 11, в котором вазомоторные симптомы представляют собой приливы.

13. Применение по п. 12, в котором вазомоторные симптомы представляют собой ночную потливость.