(+)-альфа-дигидротетрабеназин для использования при лечении двигательного расстройства

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии, а именно к лечению двигательных расстройств, таких как синдром Туретта. Более конкретно описано применение (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, где лечение включает определение приблизительной массы субъекта, и: (i) когда субъект имеет массу 30-50 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 2 мг до 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; (ii) когда субъект имеет массу 50-75 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 5 мг до 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; (iii) когда субъект имеет массу 75-95 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 7,5 мг до 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или (iv) когда субъект имеет массу больше 95 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 15 мг до 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого за сутки, составляет от 15 мг до 20 мг. Кроме того, описан способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства, с использованием вышеприведенной схемы введения (+)-α-дигидротетрабеназина. Технический результат: обеспечение эффективного лечения гиперкинетического двигательного расстройства. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к применению малых доз (+)-α-дигидротетрабеназина для лечения двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.

Предпосылки создания изобретения

Двигательные расстройства, в целом, подразделяются на две категории: гиперкинетические двигательные расстройства и гипокинетические двигательные расстройства. Гиперкинетические двигательные расстройства вызваны повышением мышечной активности и могут вызывать аномальные и/или чрезмерные движения, включая тремор, дистонию, хорею, тики, миоклонус и стереотипии.

Гиперкинетические двигательные расстройства часто носят психологический характер и возникают из-за неправильной регуляции аминных нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.

Особым гиперкинетическим двигательным расстройством является синдром Туретта, который является наследственным неврологическим состоянием, характеризующимся множественными физическими и голосовыми тиками. Тики, как правило, представляют собой повторяющиеся, но непредсказуемые физические движения или голосовые шумы. Голосовые тики могут иметь различные формы и включают в себя повторение собственных слов, слов других или другие звуки. Этот синдром развивается обычно в детском возрасте и продолжается в подростковом и взрослом возрасте.

Несмотря на то, что тики, связанные с синдромом Туретта, могут быть временно подавлены, обычно больные могут подавить тики только в течение ограниченных периодов времени. До сих пор не существует эффективного лечения, охватывающего все виды тиков у всех пациентов, но были разработаны определенные лекарственные средства для подавления тиков.

Известно, что антагонисты допаминовых рецепторов способны подавлять тики у пациентов с синдромом Туретта, и в настоящее время для подавления тиков Туретта применяют такие антагонисты допаминовых рецепторов, как флуфеназин, рисперидон, галоперидол и пимозид.

Везикулярный транспортер моноаминов типа 2 (VMAT2) представляет собой мембранный белок, ответственный за транспортировку моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как допамин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические везикулы. Ингибирование этого белка препятствует высвобождению допамина пресинаптическими нейронами, что приводит к истощению уровней допамина в головном мозге.

Ингибиторы VMAT2 можно применять для лечения симптомов синдрома Туретта.

Тетрабеназин (химическое название: 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2H-бензо(а)хинолизин-2-он) применяли в качестве фармацевтического лекарственного средства с конца 1950-х. Сначала - в качестве антипсихотического средства, а в настоящее время тетрабеназин применяют для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тик, поздняя дискинезия и синдром Туретта, см., например, Jankovic et al., Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8):1279-81 и Jankovic et al., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62.

Основным фармакологическим действием тетрабеназина является снижение поступления моноаминов (например, допамина, серотонина и норэпинефрина) в центральную нервную систему путем ингибирования везикулярного транспортера моноаминов человека изоформы 2 (hVMAT2). Данное лекарственное средство также блокирует постсинаптические допаминовые рецепторы.

Центральные эффекты тетрабеназина сильно напоминают эффекты резерпина, но он отличается от резерпина тем, что проявляет недостаточную активность в отношении VMAT1 транспортера. Недостаточная активность в отношении VMAT1 транспортера означает, что тетрабеназин обладает меньшей периферической активностью, чем резерпин, и, следовательно, не дает побочных эффектов, связанных с VMAT1, таких как гипотензия.

Тетрабеназин представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств и в отличие от типичных нейролептиков не вызывает поздней дискинезии. Тем не менее тетрабеназин проявляет ряд дозозависимых побочных эффектов, в том числе вызывающих депрессию, паркинсонизм, сонливость, нервозность или тревогу, бессонницу и, в редких случаях, злокачественный нейролептический синдром, см., например, вводный раздел WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences).

Химическая структура тетрабеназина представляет собой структуру, приведенную ниже.

Структура тетрабеназина

Это соединение имеет хиральные центры при атомах углерода 3 и 11b и, следовательно, теоретически может существовать всего в четырех изомерных формах, как показано ниже.

Возможные изомеры тетрабеназина

Стереохимию каждого изомера определяют, используя «R и S» номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4-е издание, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114. В настоящей патентной заявке обозначения «R» или «S» даны в порядке номеров положений атомов углерода. Таким образом, например, RS представляет собой сокращенное обозначение для 3R, 11bS. Аналогичным образом, когда присутствуют три хиральных центра, как у дигидротетрабеназинов, описанных ниже, обозначения «R» или «S» указаны в порядке атомов углерода 2, 3 и 11b. Таким образом, 2R,3S,11bS изомер в кратком виде обозначается RSS и так далее.

Коммерчески доступный тетрабеназин представляет собой рацемическую смесь RR и SS изомеров и получается, что RR и SS изомеры представляют собой наиболее термодинамически стабильные изомеры.

Тетрабеназин имеет довольно низкую и изменчивую биодоступность. Он интенсивно метаболизируется посредством пресистемного метаболизма, и немного измененный или вообще не измененный тетрабеназин обычно определяется в моче. Известно, что по меньшей мере некоторые метаболиты тетрабеназина представляют собой дигидротетрабеназины, которые образуются восстановлением 2-кетогруппы в тетрабеназине.

Дигидротетрабеназин (химическое название: 2-гидрокси-3-(2-метилпропил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметоксибензо(а)хинолизин) имеет три хиральных центра и поэтому может существуют в любой из следующих восьми оптических изомерных форм

SSR	RRS
RSR	SRS

Изомеры дигидротетрабеназина

Синтез и характеризация всех восьми изомеров дигидротетрабеназина описаны Sun et al. (Eur. J. Med. Chem. (2011), 1841-1848).

Из восьми изомеров дигидротетрабеназина четыре изомера являются производными RR и SS изомеров исходного тетрабеназина, а именно RRR, SSS, SRR и RSS изомеры.

Изомеры RRR и SSS обычно называются как «альфа (α)» дигидротетрабеназины и могут индивидуально называться как (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин, соответственно. Альфа-изомеры характеризуются взаимной транс-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3, см., например, Kilbourn et al., Chirality, 9:59-62 (1997) и Brossi et al., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, No. 193, стр. 1793-1806 (1958).

Изомеры SRR и RSS обычно называются «бета (β)» изомеры и могут индивидуально называться как (+)-β-дигидротетрабеназин и (-)-β-дигидротетрабеназин, соответственно. Бета-изомеры характеризуются взаимной цис-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3.

Хотя полагают, что в первую очередь за активность лекарственного средства отвечает дигидротетрабеназин, до настоящего времени не было опубликовано исследований, которые содержали бы данные, демонстрирующие, какой из различных стереоизомеров дигидротетрабеназина отвечает за его биологическую активность. В частности, не было опубликованных исследований, демонстрирующих, какой из стереоизомеров отвечает за способность тетрабеназина лечить двигательные расстройства, такие как синдром Туретта.

В работе Schwartz et al. (Biochem. Pharmacol. (1966), 15: 645-655) описаны метаболические исследования тетрабеназина, проведенные на кроликах, собаках и людях. Schwartz и соавторы идентифицировали девять метаболитов, пять из которых были неконъюгированными, а остальные четыре были конъюгированы с глюкуроновой кислотой. Пять неконъюгированных метаболитов представляли собой альфа- и бета-дигидротетрабеназины, их два окисленных аналога, в которых в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа, и окисленный тетрабеназин, в котором в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа. Все четыре конъюгированных метаболита представляли собой соединения, в которых 9-метоксигруппа была деметилирована с получением 9-гидроксисоединения. Хиральность различных метаболитов не изучалась и, в частности, не была раскрыта хиральность отдельных α- и β-изомеров.

В работе Scherman et al., (Mol. Pharmacol. (1987), 33, 72-77) описана стереоспецифичность связывания VMAT2 в случае с рацемическим α- и β-дигидротетрабеназином. Авторы сообщили, что α-дигидротетрабеназин имел в 3-4 раза более высокую аффинность в отношении транспортера моноамина хромаффинных гранул, чем β-изомер при исследовании in vitro. Однако Scherman и соавторы не описывают разделение или тестирование отдельных энантиомеров α- и β-дигидротетрабеназинов.

В работе Mehvar et al. (J. Pharm. Sci. (1987), 76(6), 461-465) представлено исследование концентраций тетрабеназина и дигидротетрабеназина в головном мозге крыс после введения тетрабеназина или дигидротетрабеназина. Исследование показало, что, несмотря на более высокую полярность, дигидротетрабеназин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако стереохимия дигидротетрабеназина описана не была.

В работе Mehvar et al. (Drug Metabolism and Disposition (1987), 15:2, 250-255) описаны исследования фармакокинетики тетрабеназина и дигидротетрабеназина после введения тетрабеназина четырем пациентам, страдающим поздней дискинезией. Пероральное введение тетрабеназина привело к низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но относительно высоким концентрациям дигидротетрабеназина. Однако о стереохимии дигидротетрабеназина, образующегося in vivo, не сообщалось.

В работе Roberts et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1986), 29: 703-708) описана фармакокинетика тетрабеназина и его гидроксиметаболита у пациентов, получавших лечение непроизвольных двигательных расстройств. Roberts и соавторы сообщили, что тетрабеназин интенсивно метаболизируется после перорального приема, что приводит к очень низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но гораздо более высоким концентрациям гидроксиметаболита. Хотя они не описали сами гидроксиметаболиты, они предположили, что высокие концентрации гидроксиметаболитов в плазме могут быть терапевтически важны (поскольку известно, что метаболиты являются фармакологически активными) и что, с учетом раскрытия в работе Schwartz et al. (idem), комбинация цис- и транс-изомеров (то есть альфа- и бета-изомеров) может быть более терапевтически важной, чем исходное лекарственное средство.

Michael Kilbourn и сотрудники Медицинской школы Мичиганского университета опубликовали ряд исследований, касающихся различных изомеров дигидротетрабеназинов. В Med. Chem. Res. (1994), 5:113-126, Kilbourn et al. описано применение (+/-)-α-[11C]-дигидротетрабеназина в качестве визуализирующих агентов in vivo для исследования связывания VMAT2.

В Eur. J. Pharmacol (1995) 278, 249-252, Kilbourn et al. сообщается об исследованиях конкурентного связывания с использованием [3H]-тетрабеназина для изучения аффинности связывания (+)-, (-)- и (+/-)-α-DHTBZ in vitro. Анализы связывания дали значение Ki 0,97 нМ для (+)-α-дигидротетрабеназина и 2,2 мкМ для (-)-α-дигидротетрабеназина, показав, тем самым, что (+) альфа-изомер обладает гораздо большей аффинностью связывания в отношении рецептора VMAT2, чем (-) альфа-изомер. Однако не было опубликовано ни одного исследования или каких-либо выводов относительно полезности того или иного изомера при лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.

В работе Chirality (1997) 9:59-62, Kilbourn et al. описаны исследования, нацеленные на выявление абсолютной конфигурации (+)-α-дигидротетрабеназина, в результате которых сделано заключение, что он имеет конфигурацию 2R,3R,11bR, показанную выше. Авторы также ссылались на статьи Schwartz et al. и Mehvar et al., рассмотренные выше, в которых указывается, что α- и β-дигидротетрабеназины, вероятно, являются фармакологически активными агентами в головном мозге человека, но они не сделали четких выводов относительно точных стереохимических характеристик активных метаболитов тетрабеназина.

В работе Synapse (2002), 43:188-194, Kilbourn et al. описано применение (+)-α- [11C]-дигидротетрабеназина в качестве агента, используемого для измерения специфического связывания рецептора VMAT in vivo, в «способах инфузии до равновесия». Они обнаружили, что (-)-α-[11C]-дигидротетрабеназин обеспечивает равномерное распределение в головном мозге, что согласуется с более ранними наблюдениями того, что этот энантиомер имеет низкое сродство к VMAT.

В работе Sun et al. (idem) исследовали аффинность связывания с VMAT2 всех восьми изомеров дигидротетрабеназина. Авторы обнаружили, что все правовращающие энантиомеры проявляют значительно более высокую активность связывания с VMAT2, чем их соответствующие левовращающие энантиомеры, причем наиболее активный (+)- α-изомер оказался наиболее активным. Однако Sun et al. не проводили никаких исследований относительной эффективности отдельных изомеров в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.

В WO 2015/120110 (Auspex) описываются препараты с длительным высвобождением, которые могут содержать любое из широкого ряда различных фармакологических средств, включая тетрабеназин и дигидротетрабеназин. В WO 2015/120110 в общих чертах раскрывается, что препараты могут включать от 5 мг до 30 мг тетрабеназина или дигидротетрабеназина, и более конкретно раскрываются препараты с длительным высвобождением, содержащие тетрабеназин или дигидротетрабеназин в количествах 7,5 мг, 12,5 мг, 15 мг, 25 мг, 30 мг и 50 мг. Однако не были конкретно раскрыты препараты, содержащие указанные количества (+)-α-дигидротетрабеназина. Кроме того, не было представлено рабочих примеров каких-либо препаратов дигидротетрабеназина, а примеры были приведены только для препаратов, содержащих тетрабеназин.

В WO 2006/053067 (Prestwick) описывается применение комбинаций амантадина и производного тетрабеназина (которое может представлять собой тетрабеназин или дигидротетрабеназин) для лечения гиперкинетических двигательных расстройств. В WO 2006/053067 раскрывается, что количество вводимого дигидротетрабеназина может составлять 10-400 мг в сутки (хотя не приводятся примеры, показывающие, что дозы в нижних частях указанных интервалов являются эффективными), и также описываются фармацевтические композиции, содержащие всего 10 мг вещества. В WO 2006/053067 не проводится никаких конкретных связей между изомерами дигидротетрабеназина и указанными количествами, а более конкретно, не раскрывается применение 10 мг именно (+)-α-дигидротетрабеназина. В WO 2006/053067 никаких экспериментальных данных не представлено.

В WO 2011/153157 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описаны дейтерированные формы дигидротетрабеназина. Представлено много дейтерированных форм дигидротетрабеназина, но заявка лишь дает информацию, достаточную для синтеза небольшого числа из представленных соединений. Несмотря на то, что раскрыты рацемические смеси d₆-α-дигидротетрабеназина и d₆-β-дигидротетрабеназина, эти смеси не были разделены и свойства индивидуальных (+) и (-) изомеров не были изучены. Аналогичным образом, в WO 2014/047167 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описан ряд дейтерированных форм тетрабеназина и его производных. И снова индивидуальные (+) и (-) изомеры дейтерированных форм α- и β-дигидротетрабеназина не были разделены или изучены.

Очевидно, что до настоящего времени было неясно, какие именно изомеры дигидротетрабеназина ответственны за терапевтические свойства, наблюдаемые при введении тетрабеназина.

До сих пор также было неясно, будет ли (+)-α-дигидротетрабеназин обеспечивать терапевтически полезный эффект в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, без сопутствующих нежелательных побочных эффектов, таких как побочные эффекты, описанные выше. Так, например, WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences) ссылается на статью Kilbourn et al. в Chirality (idem), в которой указывается, что (+)-α-дигидротетрабеназин является активным метаболитом тетрабеназина. WO2016/127133 также ссылается на исследования, описанные в Login et al. (1982), Ann. Neurology 12:257-62 и Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983), 225:515-521, в которых указывается, что тетрабеназин ингибирует пресинаптические и постсинаптические допаминовые рецепторы в головном мозге крыс. В WO 2016/127133 выдвинуто предположение о том, что эта «нецелевая» активность тетрабеназина может быть ответственна за некоторые наблюдаемые побочные эффекты тетрабеназина.

Как обсуждалось выше, известно, что тетрабеназин проявляет ряд дозозависимых побочных эффектов, включая депрессию и паркинсонизм (см. WO 2016/127133). Оказалось, что эти побочные эффекты также могут быть вызваны ингибированием VMAT2 и что, как следствие, трудно отделить терапевтический эффект тетрабеназина и соединений, полученных из тетрабеназина, от этих побочных эффектов (см. Müller, «Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia», Expert Opin. Investig. Drugs (2015), 24(6), стр. 737 – 742). В попытке избежать или уменьшить побочные эффекты, связанные с тетрабеназином, было разработано пролекарство (+)-α-дигидротетрабеназина на основе сложного эфира валина, известное под названием (INN) валбеназин. Структура валбеназина показана ниже:

Как описано в US 8039627, валбеназин получают путем взаимодействия (+)-α-дигидротетрабеназина с карбобензилокси-L-валином в дихлорметане и 4-диметиламинопиридине (DMAP) в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) с получением интермедиата (2R,3R,1bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1-a]-изохинолин-2-илового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-метил-масляной кислоты. Этот интермедиат затем гидрируют над палладием на угле для удаления бензилоксикарбонильной защитной группы с получением валбеназина.

Müller («Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia», Expert Opin. Investig. Drugs (2015), 24(6), pp. 737 – 742) описывает фазу IIb клинического исследования валбеназина («KINECT 1») на пациентах, страдающих от поздней дискинезии. Хотя наблюдали некоторое ослабление симптомов, когда использовали дозы валбеназина 100 мг/день (эквивалентно примерно 76 мг (+)-α-дигидротетрабеназина), субъекты, получавшие 50 мг/день валбеназина (эквивалентно примерно 38 мг (+)-α-дигидротетрабеназина), не демонстрировали каких-либо значимых признаков улучшения при оценке по шкале аномальных непроизвольных движений (AIMS). Müller делает вывод, что это исследование оказалось более или менее неудачным, вероятно из-за низкой дозировки валбеназина.

В следующем исследовании («KINECT 2»), описанном в той же статье, субъектам сначала вводили дозу 25 мг/сутки, при этом диапазон доз увеличивался до 75 мг/сутки. К концу исследования, когда проводились измерения, 21 из 34 субъектов, получавших лечение валбеназином, вводили дозу 75 мг/сутки (O’Brien et al, “Kinect 2: NBI-98854 treatment of moderate to severe tardive dyskinesia” Mov. Disord. 2014;29 (Suppl 1):829). Анализ не обеспечивает разбивку снижения аномальных непроизвольных движений у пациентов, которые получали 75 мг/сутки к концу исследования, и тех, кто получал 25 мг/сутки или 50 мг/сутки к концу исследования.

В другом исследовании валбеназина в III фазе, о котором сообщалось O’Brien et al (“KINECT 3 A randomised, Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Trial of Valbenazine (NBI-98854) for Tardive Dyskinesia (PL02.003)”, Neurology (2016), 86(16), Supplement PL02.003), исследовали изменение аномальных непроизвольных движений у пациентов с поздней дискинезией при введении 40 мг или 80 мг валбеназина в сутки. Было обнаружено, что валбеназин в дозе 80 мг/сутки приводил к значительному улучшению показателей аномальных непроизвольных движений, и был сделан вывод о том, что валбеназин в дозе 80 мг/сутки ассоциировался со значительным улучшением поздней дискинезии.

В WO 2015/171802 (Neurocrine Biosciences, Inc.) описаны способы лечения гиперкинетических заболеваний путем введения терапевтических агентов, обеспечивающих такие концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме, что C_max находится в диапазоне приблизительно от 15 нг/мл до 60 нг/мл, и C_min составляет по меньшей мере 15 нг/мл за период времени, составляющий восемь часов. Хотя в WO 2015/171802 предполагается, что этого можно достичь путем введения (+)-α-дигидротетрабеназина как такового, эксперименты, описанные в WO 2015/171802, представляют данные только в отношении уровней (+)-α-дигидротетрабеназина, достигнутых после введения валбеназина. В примере 1 WO 2015/171802 делается вывод о том, что концентрация (+)-α-гидротетрабеназина в плазме, составляющая 30 нг/мл, является надлежащей целью, и что воздействия ниже 15 нг/мл являются неоптимальными в общей популяции с поздней дискинезией (TD). В примере 2 WO 2015/171802 раскрыто, что доза валбеназина, составляющая 50 мг, по-видимому, поддерживает требуемые уровни (+)-α-гидротетрабеназина в плазме крови.

В WO 2016/210180 (Neurocrine Biosciences) раскрывается применение ингибиторов VMAT2 для лечения различных неврологических расстройств. Как пример ингибитора VMAT2 упоминается (+)-α-дигидротетрабеназин, и в WO2015/171802 раскрываются терапевтические средства, которые обеспечивают концентрации в плазме, схожие с описываемыми. Примерами соединений ингибиторов VMAT2, конкретно приведенными в WO 2016/210180, являются валбеназин и [(2R, 3S, 11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол.

Изобретение

Исследования, осуществленные заявителем, показывают, что (+)-α-дигидротетрабеназин как таковой, имеющий химическое название «(R,R,R)-3-изобутил-9,10-диметилокси-1,3,4,5,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ол» и имеющий формулу (I)

(I)

эффективен при лечении двигательных расстройств в гораздо меньших дозах, чем те, которые можно было бы предсказать из литературы (например, из WO 2015/171802), и что при его использовании в этих малых дозах можно избежать или минимизировать нежелательные побочные эффекты, связанные с тетрабеназином.

Более конкретно, эксперименты, выполненные авторами настоящего изобретения, показывают, что двигательные расстройства, такие как синдром Туретта, можно эффективно лечить путем введения значительно меньших доз (+)-α-дигидротетрабеназина как такового, чем дозы валбеназина, требуемые в WO 2015/171802.

Кроме того, в отличие от того, что раскрыто в WO 2015/171802, было обнаружено, что введение (+)-α-дигидротетрабеназина в дозировке, обеспечивающей концентрации в плазме крови, не превышающие 15 нг/мл в течение периода 8 часов, позволяет добиться эффективных результатов.

Ожидается, что использование низких дозировок снизит биологические побочные эффекты, связанные с тетрабеназином и производными тетрабеназина, включая паркинсонизм и депрессию.

Преимуществом использования (+)-α-дигидротетрабеназина как такового, а не в виде пролекарства (валбеназина), является то, что можно избежать двух дополнительных стадий синтеза и дополнительной стадии очистки, требуемых для получения валбеназина из (+)-α-дигидротетрабеназина. Кроме того, высвобождение активного (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме крови не ограничено скоростью распада пролекарства.

Другим неожиданным преимуществом использования малых доз (+)-α-дигидротетрабеназина является то, что эксперименты, проведенные авторами настоящего изобретения, позволяют предположить, что в то время, как аномальные движения типа обнаруживаемых при двигательных расстройствах будут ослабевать или подавляться лекарственным средством, нормальные движения подавляться не будут. Это является отличием от рисперидона, широко используемого для лечения двигательных расстройств, где уровни как нормальных, так и аномальных движений могут снижаться в результате введения лекарственного средства.

На основании таких данных представляется, что малые дозы (+)-α-дигидротетрабеназина будут полезны при профилактике или лечении, inter alia, болезней и состояний, для которых в настоящее время используется или предлагается использовать тетрабеназин. Так, например, но без ограничения, представляется, что малые дозы (+)-α-дигидротетрабеназина можно использовать для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и, в особенности, синдром Туретта.

В соответствии с изобретением субъекту сначала можно ввести очень низкую дозу (например, от 0,5 мг до 5 мг) (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и оценить терапевтическое действие начальной дозы перед, где это необходимо и желательно, повышением дозировки. Таким образом, начиная с очень низкой начальной дозы, можно проводить титрование для определения оптимальной дозировки в отношении данного двигательного расстройства у субъекта. Такие малые начальные дозы намного ниже самых низких дозировок тетрабеназина, назначаемых в настоящее время в клинической практике.

Соответственно, в первом аспекте (воплощение 1.1) изобретение относится к способу лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, и такое лечение включает стадии:

(а) введения субъекту начальной суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, где начальная суточная доза является таким количеством (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которое соответствует от 0,5 мг до 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(b) осуществления клинической оценки субъекта на эффективность и побочные эффекты, возникающие от лечения;

(с) в случае, если клинической оценкой (b) установлено, что желательно увеличение суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, вводят повышенную суточную дозу, которая больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 0,5 мг до 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или, если клинической оценкой установлено, что увеличение суточной дозы не является желательным, либо поддерживают начальную суточную дозу, либо дозу уменьшают или лечение прекращают;

(d) в случае, если вводят повышенную суточную дозу, осуществляют дополнительную клиническую оценку субъекта на эффективность и побочные эффекты, возникающие от лечения повышенной суточной дозой;

(е) если дополнительной клинической оценкой (d) установлено, что желательно дополнительное увеличение суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, вводят дополнительно повышенную суточную дозу, которая больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 0,5 мг до 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или, если клинической оценкой установлено, что дополнительное увеличение суточной дозы не является желательным, поддерживают предшествующую суточную дозу, предшествующую дозу уменьшают или лечение прекращают; и

(f) необязательно, стадии (d) и (е) повторяют так часто, как это желательно, до достижения оптимальной суточной дозы.

В отдельных вариантах осуществления вышеуказанного способа имеет место следующее.

1.2. Способ согласно воплощению 1.1, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует от 0,5 мг до 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.3. Способ согласно воплощению 1.2, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует от 0,5 мг до 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.4. Способ согласно воплощению 1.2, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг или 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.5. Способ согласно воплощению 1.4, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует 0,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.6. Способ согласно воплощению 1.4, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует 1 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.7. Способ согласно воплощению 1.4, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует 1,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.8. Способ согласно воплощению 1.4, в котором начальная суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли является таким количеством, которое соответствует 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.9. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.8, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 0,5 мг до 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.10. Способ согласно воплощению 1.9, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 0,5 мг до 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.11. Способ согласно воплощению 1.10, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг или 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.12. Способ согласно воплощению 1.11, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 0,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.13. Способ согласно воплощению 1.11, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 1 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.14. Способ согласно воплощению 1.11, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 1,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.15. Способ согласно воплощению 1.11, в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) является таким количеством, которое больше, чем начальная суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.16. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.15, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 0,5 мг до 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.17. Способ согласно воплощению 1.16, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 0,5 мг до 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.18. Способ согласно воплощению 1.17, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг или 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.19. Способ согласно воплощению 1.18, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 0,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.20. Способ согласно воплощению 1.18, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 1 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.21. Способ согласно воплощению 1.18, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 1,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.22. Способ согласно воплощению 1.18, в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше, чем предшествующая суточная доза, на дополнительное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.23. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.22, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.24. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 17,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.25. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.26. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 12,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.27. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.28. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 9 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.29. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 8 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.30. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.31. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 7 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.32. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 6 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.33. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.34. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 4 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.35. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

1.36. Способ согласно воплощению 1.23, в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является таким количеством, которое соответствует не более чем 2,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.

Количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, можно определить, по меньшей мере вначале, определяя массу субъекта и затем вводя дозу, соответствующую массе субъекта. Таким образом, в других воплощениях изобретение относится к следующему:

1.37. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.23, в котором лечение включает определение приблизительной массы субъекта, и:

(i) когда субъект имеет массу 30 кг – 50 кг, введение максимального (например, оптимизированного) суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 2 мг до 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(ii) когда субъект имеет массу 50 кг – 75 кг, введение максимального (например, оптимизированного) суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 5 мг до 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(iii) когда субъект имеет массу 75 кг – 95 кг, введение максимального (например, оптимизированного) суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 7,5 мг до 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или

(iv) когда субъект имеет массу больше 95 кг, введение максимального (например, оптимизированного) суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 15 мг до 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого за сутки, составляет от 15 мг до 20 мг.

1.38. Способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, в котором лечение включает введение субъекту эффективного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, причем:

(i) когда субъект имеет массу 30 кг – 50 кг, указанное эффективное количество является суточным количеством (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующим от 2 мг до 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(ii) когда субъект имеет массу 50 кг – 75 кг, указанное эффективное количество является суточным количеством (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующим от 5 мг до 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(iii) когда субъект имеет массу 75 кг – 95 кг, указанное эффективное количество является суточным количеством (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующим от 7,5 мг до 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или

(iv) когда субъект имеет массу больше 95 кг, указанное эффективное количество является суточным количеством (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующим от 15 мг до 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого за сутки, составляет от 15 мг до 20 мг.

1.39. Способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, в котором лечение включает введение субъекту эффективного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное эффективное количество соответствует количеству свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг в сутки.

1.40. Способ согласно воплощению 1.39, в котором указанное эффективное количество соответствует количеству свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина от 0,1 мг/кг до 0,2 мг/кг в сутки.

Количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли можно определить по концентрациям (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме крови, которые желательно достичь у субъекта, или по желательному уровню блокирования белков VMAT2. Соответственно, изобретение также относится к следующему:

1.41. Способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, в котором лечение включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное эффективное количество достаточно для достижения средней концентрации С_ср (+)-α-дигидротетрабеназина при измерении в течение периода в три часа в диапазоне от 3 нг/мл до 15 нг/мл.

1.42. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.40, в котором суточная доза, суточное количество или эффективное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимые субъекту, достаточны для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта между 50% и 85%.

1.43. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.40, в котором суточная доза, суточное количество или эффективное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимые субъекту, достаточны для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 в головном мозгу субъекта между 55% и 85%.

1.44. Способ согласно воплощению 1.42 или воплощению 1.43, в котором лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта или, в зависимости от обстоятельств, в головном мозгу субъекта между 70% и 85%.

В других воплощениях изобретение относится к следующему:

1.45. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.44, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту один раз в сутки.

1.46. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.44, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту дважды в сутки.

1.47. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.46, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством амантадина.

1.48. Способ согласно воплощению 1.47, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят в комбинации с каким-либо количеством амантадина.

1.49. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.48, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде лекарственной формы без пролонгированного или отсроченного высвобождения (например, в стандартной лекарственной форме с немедленным высвобождением).

1.50. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.49, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

1.51. Способ согласно воплощению 1.50, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме таблетки, капсулы, раствора, сиропа или суспензии.

1.51А. Способ согласно воплощению 1.50, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме таблетки.

1.51В. Способ согласно воплощению 1.50, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме раствора.

1.51С. Способ согласно воплощению 1.50, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме сиропа.

1.51D. Способ согласно воплощению 1.50, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме суспензии.

1.52. Способ согласно воплощению 1.50, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме капсулы.

1.52А. (+)-α-Дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе по любому из воплощений 1.1-1.52.

1.52В. Применение (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для использования в способе по любому из воплощений 1.1-1.52.

Изобретение также относится к новым малодозовым единичным лекарственным формам, содержащим (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль. Соответственно, изобретение относится к следующему:

1.53. Единичная лекарственная форма, включающая от 0,5 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.54. Единичная лекарственная форма согласно воплощению 1.53, предназначенная для перорального введения.

1.55. Единичная лекарственная форма согласно воплощению 1.54, представляющая собой капсулу или таблетку.

1.56. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.57. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 2 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.58. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 0,5 мг до 10 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.59. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 0,5 мг до 7,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.60. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 1 мг до 10 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.61. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 1 мг до 7,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.62. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 3 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.63. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 2 мг до 15 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.64. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 3 мг до 15 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.65. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 4 мг до 15 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.66. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 5 мг до 15 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.67. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 0,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.68. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 1 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.69. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 1,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.70. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 2 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.71. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 2,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.72. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 3 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.73. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 3,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.74. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 4 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.75. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 4,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.76. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.77. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 7,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.78. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 10 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.79. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 12,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.80. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая приблизительно 15 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.81. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 0,5 мг до 3 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.82. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 0,5 мг до 2 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.83. Единичная лекарственная форма согласно любому из воплощений 1.53-1.55, включающая от 1 мг до 3 мг (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

1.84. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.52, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в стандартной лекарственной форме согласно любому из воплощений 1.53-1.83.

Способы и единичные лекарственные формы, определенные и описанные выше, обычно являются способами и формами, предназначенными для использования при лечении гиперкинетического двигательного расстройства, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, нервный тик, поздняя дискинезия, дистония, миоклонус и синдром Туретта.

Более конкретно единичные лекарственные формы, описанные выше, являются формами для использования при лечении гиперкинетического двигательного расстройства, выбранного из нервного тика, поздней дискинезии и синдрома Туретта.

В одном отдельном воплощении единичные лекарственные формы, описанные выше, являются формами для использования при лечении поздней дискинезии.

В другом отдельном воплощении единичные лекарственные формы, описанные выше, являются формами для использования при лечении синдрома Туретта.

Термин «лечение», используемый в настоящем описании в контексте лечения состояния или расстройства, в общем относится к лечению и терапии, при которых достигается некоторый терапевтический эффект, например ингибирование развития состояния, и включает снижение скорости развития, задержку в скорости развития, улучшение в состоянии, уменьшение интенсивности или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного состоянием, от которого лечат, и выздоровление от этого состояния. Когда гиперкинетическим двигательным расстройством, от которого лечат, является синдром Туретта, лечение расстройства может относиться к снижению частоты или тяжести тиков.

Соответственно, в других воплощениях изобретение также относится к следующему:

1.85. Способ согласно любому из воплощений 1.1-1.52 и 1.84, в котором двигательное расстройство выбирают из поздней дискинезии, синдрома Туретта и болезни Хантингтона.

1.86. Способ согласно воплощению 1.85, в котором двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

1.87. Способ согласно воплощению 1.85, в котором двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.

1.88. Способ согласно воплощению 1.85, в котором двигательное расстройство представляет собой позднюю дискинезию.

Как описано выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что схемы лечения малыми дозами (+)-α-дигидротетрабеназина полезны для блокировки рецептора VMAT2 при лечении двигательных расстройств. Соответственно, в других воплощениях изобретение относится к следующему:

1.89. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения в способе лечения двигательного расстройства, причем лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 20 мг в сутки.

1.90. Способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек), в котором лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 20 мг в сутки.

1.91. Применение (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, в котором лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 20 мг в сутки.

Другие воплощения относятся к следующему:

1.92. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 20 мг в сутки.

1.93. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 2 мг до 20 мг в сутки.

1.94. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 3 мг до 20 мг в сутки.

1.95. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 2 мг до 15 мг в сутки.

1.96. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 3 мг до 15 мг в сутки.

1.97. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 5 мг до 15 мг в сутки.

1.98. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 5 мг до 10 мг в сутки.

1.99. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 5 мг в сутки.

1.100. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 7,5 мг в сутки.

1.101. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 10 мг в сутки.

1.102. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 12,5 мг в сутки.

1.103. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 15 мг в сутки.

В каждом случае, если из контекста не следует иное, определенное количество (+)-α-дигидротетрабеназина может быть введено один раз в сутки или в нескольких (например, двух) дозах в сутки.

В некоторых воплощениях определенное количество (+)-α-дигидротетрабеназина вводят один раз ежесуточно.

Введение (+)-α-дигидротетрабеназина обычно является частью схемы длительного лечения. Поэтому (+)-α-дигидротетрабеназин может вводиться пациенту в течение периода лечения по меньшей мере неделю, чаще по меньшей мере двух недель или по меньшей мере месяца и как правило дольше, чем один месяц. Когда видно, что пациент хорошо реагирует на лечение, период лечения может быть более шести месяцев и может продолжаться годами.

Схема длительного лечения может включать введение (+)-α-дигидротетрабеназина каждый день или же схема лечения может включать дни, когда (+)-α-дигидротетрабеназин не вводят.

Доза, вводимая субъекту, может меняться в течение периода лечения. Например, начальная доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта на лечение. Субъекту может быть дана, например, начальная низкая доза для проверки переносимости субъектом (+)-α-дигидротетрабеназина, и после этого дозу повышают, насколько это необходимо, до максимального ежесуточного приема 20 мг. С другой стороны, начальная доза, вводимая пациенту, может быть выбрана так, чтобы получить предполагаемую желательную степень блокирования VMAT2, после чего может быть дана меньшая поддерживающая доза в течение остальной части периода лечения, с возможностью повышения дозы, если реакция субъекта на лечение показывает, что такое повышение необходимо.

Количество (+)-α-дигидротетрабеназина, требуемое для достижения желательного терапевтического эффекта, может зависеть от массы субъекта, которого лечат. Количества (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимые субъекту, могут выражаться в мг/кг, причем кг относится к массе субъекта, которого лечат. Поэтому соответствующее дозируемое количество может быть вычислено путем умножения количества в мг/кг на массу субъекта, которого лечат. Соответственно, изобретение также относится к следующему:

1.104. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1 мг – 20 мг).

1.105. Способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек), в котором лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.106. Применение (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, в котором лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

Другие воплощения относятся к следующему:

1.107. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.108. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.109. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,03 мг/кг до 0,3 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.110. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, причем лечение включает введение субъекту от 0,04 мг/кг до 0,3 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.111. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, причем лечение включает введение субъекту от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.112. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,02 мг/кг до 0,2 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.113. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,03 мг/кг до 0,2 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.114. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,04 мг/кг до 0,2 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.115. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,05 мг/кг до 0,2 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.116. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,02 мг/кг до 0,1 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.117. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,03 мг/кг до 0,1 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.118. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,04 мг/кг до 0,1 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

1.119. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту от 0,05 мг/кг до 0,1 мг/кг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки при условии, что общее количество вводимого (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, 1-20 мг).

В каждом из описанных выше аспектов и воплощений (+)-α-дигидротетрабеназин может быть введен в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении (+)-α-дигидротетрабеназин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении (+)-α-дигидротетрабеназин вводят в виде свободного основания. Количества (+)-α-дигидротетрабеназина вычисляют как количества свободного основания или, когда (+)-α-дигидротетрабеназин находится в форме фармацевтически приемлемой соли, как количества свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина, присутствующего в этой фармацевтически приемлемой соли.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровни (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме, требуемые для эффективного лечения двигательных расстройств, могут быть значительно ниже, чем уровни в плазме, достигаемые при введении валбеназина, описанные в WO 2015/171802.

Соответственно, в другом аспекте (1.120) изобретение относится к:

- (+)-α-дигидротетрабеназину или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения двигательного расстройства; или

- способу лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек); или

- применению (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства,

причем лечение включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, достаточном для достижения средней концентрации в плазме крови C_ср при измерении в течение пяти часов от 2 нг/мл до 15 нг/мл.

В одном воплощении (1.121) изобретение относится к:

- (+)-α-дигидротетрабеназину или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения двигательного расстройства; или

- способу лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек); или

- применению (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства,

причем лечение включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, достаточном для достижения средней концентрации в плазме крови C_ср при измерении в течение трех часов от 3 нг/мл до 15 нг/мл.

Полное блокирование VMAT2 считается нежелательным, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме, которые достаточны для получения эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют VMAT2 до степени, которая вызывает паркинсонизм и подобные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 можно определить путем исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением в различных концентрациях можно определить долю занятых сайтов связывания (см., например, Matthews et al., «Positron emission tomography molecular imaging for drug development», Br. J. Clin. Pharmacol., 73: 2, 175-186).

Соответственно, изобретение также относится к следующему:

1.122. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта до 90%.

1.123. Способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек), в котором лечение включает введение субъекту такого количества (+)-α-дигидротетрабеназина, которого достаточно для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта до 90%.

1.124. Применение (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, в котором лечение включает введение субъекту такого количества (+)-α-дигидротетрабеназина, которого достаточно для того, чтобы вызвать уровень блокады белков VMAT2 у субъекта до 90%.

В других воплощениях предлагается следующее.

1.125. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта до 85%.

1.126. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта до 80%.

1.127. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта до 75%.

1.128. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта до 70%.

1.129. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 25% до 85%.

1.130. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 30% до 80%.

1.131. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 35% до 75%.

1.132. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 35% до 70%.

1.133. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 75%.

1.134. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 45% до 75%.

1.135. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 35% до 80%.

1.136. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 80%.

1.137. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 45% до 80%.

1.138. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 50% до 80%.

1.139. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 55% до 80%.

1.140. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 30% до 70%.

1.141. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 30% до 65%.

1.142. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 30% до 60%.

1.143. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 80%.

1.144. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 75%.

1.145. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 70%.

1.146. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 65%.

1.147. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, описанные в настоящем описании, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта от 40% до 60%.

В других воплощениях изобретения, в частности, предусматривается, что малые дозы (+)-α-дигидротетрабеназина можно использовать для лечения гиперкинетических двигательных расстройств у молодых пациентов в возрасте от 5 лет до 16 лет.

Соответственно, изобретение также относится к следующему:

1.148. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения в способе лечения двигательного расстройства у человека в возрасте от 5 лет до 16 лет, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 12,5 мг в сутки.

1.149. Способ лечения двигательного расстройства у человека в возрасте от 5 лет до 16 лет, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек), в котором лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 12,5 мг в сутки.

1.150. Применение (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, в котором лечение включает введение человеку в возрасте от 5 лет до 16 лет (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 12,5 мг в сутки.

В других воплощениях описано следующее.

1.151. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 10 мг в сутки.

1.152. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 8 мг в сутки.

1.153. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 7,5 мг в сутки.

1.154. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 7 мг в сутки.

1.155. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 6 мг в сутки.

1.156. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 0,5 мг до 5 мг в сутки.

1.157. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 12,5 мг в сутки.

1.158. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 10 мг в сутки.

1.159. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 8 мг в сутки.

1.160. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 7,5 мг в сутки.

1.161. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 7 мг в сутки.

1.162. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 6 мг в сутки.

1.163. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве от 1 мг до 5 мг в сутки.

1.164. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 2,5 мг в сутки.

1.165. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 5 мг в сутки.

1.166. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 7,5 мг в сутки.

1.167. (+)-α-Дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.150, где лечение включает введение субъекту (+)-α-дигидротетрабеназина в количестве приблизительно 10 мг в сутки.

В каждом из воплощений 1.148-1.167 люди, которых лечат (+)-α-дигидротетрабеназином, имеют возраст от 5 лет до 16 лет. Субъекты, как правило, имеют массу 80 кг или меньше, например массу в диапазоне от 17 кг до 70 кг.

В некоторых воплощениях (воплощение 1.168) (+)-α-дигидротетрабеназин вводят молодым людям, имеющим массу от 20 до 65 кг.

В других воплощениях (воплощение 1.169) (+)-α-дигидротетрабеназин вводят молодым людям, имеющим массу от 20 до 60 кг.

В одном воплощении (воплощение 1.170) субъекты имеют возраст от 5 лет до 8 лет, и (+)-α-дигидротетрабеназин вводят в количестве от 0,5 мг до 5 мг в сутки.

В другом воплощении (воплощение 1.171) субъекты имеют возраст от 9 лет до 12 лет, и (+)-α-дигидротетрабеназин вводят в количестве от 1 мг до 8 мг в сутки.

В другом воплощении (воплощение 1.172) субъекты имеют возраст от 13 лет до 16 лет, и (+)-α-дигидротетрабеназин вводят в количестве от 2 мг до 12,5 мг в сутки.

В другом воплощении (воплощение 1.173) (+)-α-дигидротетрабеназин для применения, способ или применение, определенные в любом из воплощений 1.148-1.172, могут включать стадии (а), (b) и необязательно (с), (d), (е) и (f), определенные в любом из воплощений 1.1-1.36.

В способах и применениях в каждом из воплощений 1.1-1.52В и 1.85-1.174 количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, требуемые для введения субъекту, могут отчасти зависеть от скорости метаболизма соединения у субъекта.

В метаболизме многих лекарственных средств (приблизительно 25% всех выписываемых в настоящее время лекарственных средств) участвует фермент цитохром Р450 2D6 (CYP2D6), который экспрессируется главным образом в печени.

Приблизительно 7% популяции имеют слабодействующую форму фермента и 7% сверхбыстродействующую форму. Тридцать пять процентов являются носителями нефункционального аллеля CYP2D6.

В результате субъектов можно классифицировать согласно тому, являются ли они

• плохими метаболизаторами – со слабой или отсутствующей функцией CYP2D6;

• промежуточными метаболизаторами – у кого метаболизм лекарственных средств идет со скоростью где-то между плохими и экстенсивными метаболизаторами;

• экстенсивными метаболизаторами – с нормальной функцией CYP2D6; или

• ультрабыстрыми метаболизаторами – с несколькими экспрессированными копиями гена CYP2D6, так что функционирование CYP2D6 происходит быстрее, чем в норме.

Таким образом, между индивидуумами существуют значительные вариации в эффективности и количестве продуцируемого фермента CYP2D6. Следовательно, в отношении лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2D6, некоторые индивидуумы будут элиминировать эти лекарства быстро (ультрабыстрые метаболизаторы), в то время как другие будут это делать очень медленно (плохие метаболизаторы). Если лекарственное средство метаболизируется слишком быстро, это может снизить эффективность лекарства, в то время как если метаболизм слишком медленный, результатом может стать токсичность.

Доступен ряд коммерчески доступных диагностических тестов для определения того, является ли субъект быстрым или медленным метаболизатором, и они включают тесты для генотипирования CYP2D6, доступные от Genelex Labs LLC, Seattle, WA 98121, USA, и Trimgen Corporation, Sparks, Maryland 21152, USA.

Поэтому в каждом из способов и применений, описанных в настоящем описании, например в воплощениях 1.1-1.52В и 1.85-1.173, применение способа может включать стадию тестирования субъекта для определения статуса CYP2D6 субъекта и последующее использование результата теста как фактора при определении количеств (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для введения субъекту. Таким образом, быстрому метаболизатору может быть введено количество, близкое к верхнему пределу заданного интервала, в то время как медленному метаболизатору может быть введено меньшее количество.

В каждом из описанных выше воплощений 1.1-1.173 единичная лекарственная форма (или вещество, вводимое в способе) содержит не более 20 мас.% любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-α-дигидротетрабеназина; обычно не более 10 мас.% любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-α-дигидротетрабеназина; предпочтительно не более 5 мас.% любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-α-дигидротетрабеназина; и еще более предпочтительно не более 2 мас.% любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-α-дигидротетрабеназина.

Таким образом, (+)-α-дигидротетрабеназин, как правило, имеет изомерную чистоту по меньшей мере 80%.

Термин «изомерная чистота» в настоящем контексте относится к количеству присутствующего (+)-α-дигидротетрабеназина относительно общего количества или концентрации дигидротетрабеназинов всех изомерных форм. Например, если 90% всего дигидротетрабеназина, присутствующего в композиции, составляет (+)-α-дигидротетрабеназин, то изомерная чистота составляет 90%.

(+)-α-Дигидротетрабеназин по изобретению может иметь изомерную чистоту выше 82%, выше 85%, выше 87%, выше 90%, выше 91%, выше 92%, выше 93%, выше 94%, выше 95%, выше 96%, выше 97%, выше 98%, выше 99%, выше 99,5% или выше 99,9%.

Соли

Дигидротетрабеназин может присутствовать в виде свободного основания или в форме солей. Все ссылки в настоящем описании на (+)-α-дигидротетрабеназин включают(+)-α-дигидротетрабеназин в формах как свободного основания, так и соли, если из контекста не следует иное.

В одном воплощении (воплощение 1.174) (+)-α-дигидротетрабеназин, определенный в любом из воплощений 1.1-1.173, находится в форме свободного основания. В другом воплощении (воплощение 1.175) (+)-α-дигидротетрабеназин, определенный в любом из воплощений 1.1-1.173, находится в форме соли.

Соли обычно являются солями присоединения кислот.

Соли можно синтезировать из исходного соединения обычными химическими методами, такими как методы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, в твердой обложке, 388 страниц, август 2002. Как правило, такие соли можно получить взаимодействием соединения в форме свободного основания с кислотой в воде или в органическом растворителе или в смеси того и другого; как правило, используют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Соли присоединения кислот могут образовываться с широким рядом кислот как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот включают соли, образованные кислотой, выбранной из группы, включающей кислоты уксусную, 2,2-дихлоруксусную, адипиновую, альгиновую, аскорбиновую (например, L-аскорбиновую), L-аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, 4-ацетамидобензойную, бутановую, (+)-камфорную, камфорсульфоновую, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную, цикламовую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, D-глюконовую, глюкуроновую (например, D-глюкуроновую), глутаминовую (например, D-глутаминовую), α-оксоглутаровую, гликолевую, гиппуровую, бромоводородную, хлороводородную, иодоводородную, изэтионовую, (+)-L-молочную, (±)-DL-молочную, лактобионовую, малеиновую, яблочную, (-)-L-яблочную, малоновую, (±)-DL-миндальную, метансульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, нафталин-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памовую, фосфорную, пропионовую, L-пироглутамовую, салициловую, 4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дубильную, (+)-L-винную, тиоциановую, п-толуолсульфоновую, ундециленовую и валериановую, а также ацилировнные аминокислоты и катионообменные смолы.

Солевые формы соединения по изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts,» J. Pharm. Sci., Vol. 66, стр. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также можно получить как промежуточные формы, которые затем можно превратить в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы фармацевтически неприемлемых солей, которые можно использовать, например, при очистке или разделении соединений по изобретению, также представляют собой часть изобретения.

Изотопы

(+)-α-Дигидротетрабеназин может содержать одну или несколько изотопных замен, и ссылка на определенный элемент охватывает все изотопы этого элемента. Например, ссылка на водород охватывает ¹H, ²H (D) и ³H (T). Аналогичным образом, ссылки на углерод и кислород охватывают, соответственно, ¹¹C, ¹²C, ¹³C и ¹⁴C и ¹⁶O и ¹⁸O.

Как правило, (+)-α-дигидротетрабеназин по изобретению не содержит изотопы (такие как ¹¹C или ³H) в количествах, превышающих их распространение в природе.

В одном воплощении процент всех атомов водорода в (+)-α-дигидротетрабеназине, которые являются атомами дейтерия, составляет меньше 2%, типично меньше 1%, чаще меньше 0,1%, предпочтительно меньше 0,05% и наиболее предпочтительно не более 0,02%.

Аналогичным образом, ссылка на определенную функциональную группу также охватывает ее изотопные вариации, если из контекста не следует иное.

Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоктивными. В одном воплощении изобретения (+)-α-дигидротетрабеназин содержит нерадиоктивные изотопы. Такие соединения предпочтительны для терапевтического применения. Однако в другом воплощении (+)-α-дигидротетрабеназин может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в диагностическом контексте.

Сольваты

(+)-α-Дигидротетрабеназин может образовывать сольваты.

Примерами сольватов являются сольваты, образованные путем включения в структуру твердого состояния (например, кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты можно получить перекристаллизацией соединений по изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Образуется или нет сольват в любом конкретном случае можно определить, подвергая кристаллы соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методов, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеновская кристаллография. Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими сольватами.

Особыми сольватами являются гидраты, и отдельные примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.

Для более детального обсуждения сольватов и методов, используемых для их получения и характеризации, см. Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликованное SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

В альтернативном варианте соединение по изобретению может быть скорее безводным, чем гидратом. Поэтому в альтернативном воплощении (+)-α-дигидротетрабеназин находится в безводной форме.

Способы получения (+)-α-дигидротетрабеназина

(+)-α-Дигидротетрабеназин (соединение формулы (I)) можно получить из тетрабеназина согласно методу синтеза, показанному на схеме 1.

Схема 1

Рацемический тетрабеназин (3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-он), содержащий RR и SS изомеры тетрабеназина, восстанавливают борогидридом натрия, и получают смесь четырех изомеров дигидротетрабеназина, из которых рацемическая смесь α-дигидротетрабеназинов (RRR и SSS изомеров) составляет основной продукт, а рацемическая смесь β-дигидротетрабеназинов (SRR и RSS изомеры) представляет собой второстепенный продукт. β-Дигидротетрабеназины можно удалить во время процедуры первоначальной очистки, например хроматографией или перекристаллизацией, а затем рацемические α-дигидротетрабеназины расщепляют (например, перекристаллизацией с ди-п-толуоил-L-винной кислотой или (R)-(-)-камфорсульфоновой кислотой, или хиральной хроматографией), и получают (+)-α-дигидротетрабеназин (I) ((2R, 3R, 11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-ол).

Стереохимическую конфигурацию (+)-α-дигидротетрабеназина можно определить, например, получив соль, такую как мезилат, в кристаллической форме и определив ее структуру рентгеновской кристаллографией.

(+)-α-Дигидротетрабеназин также можно получить согласно Yao et al., «Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors», Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, стр. 1841-1848.

Фармацевтические препараты

В каждом из воплощений 1.1-1.175, где соединения вводят в виде фармацевтической единичной лекарственной формы или другой фармацевтической композиции, фармацевтические композиции по изобретению могут иметь любую форму, подходящую для перорального, парентерального, топического, интраназального, интрабронхиального, офтальмического введения, введения в уши, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут иметь форму, предназначенную для внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного введения или для прямого введения в орган-мишень или ткань путем инъекции, инфузии или других способов доставки.

Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, лепешки, сиропы, растворы, спреи, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, пастилки или пэтчи и трансбуккальные пэтчи. В одном воплощении лекарственная форма представляет собой таблетку. В другом воплощении лекарственная форма представляет собой капсулу.

Отдельная группа фармацевтических лекарственных форм для применения согласно воплощениям 1.1-1.175 состоит из таблеток, капсул, растворов, сиропов, суспензий и гелей.

Фармацевтические композиции, содержащие производное дигидротетрабеназина по изобретению, можно получить согласно известным методам, см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Так, композиции-таблетки могут содержать стандартную дозу активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например, лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или разбавителем, не являющимся сахаром, таким как карбонат натрия, фосфат кальция, тальк, карбонат кальция или целлюлоза или ее производные, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гироксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и гранулирующие агенты, такие как поливинипирролидон, дезинтеграторы (например, набухающие сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, ВНТ), буферирующие вещества (например, фосфатный или цитратный буфер) и шипучие агенты, такие как смеси цитрат/бикарбонат. Такие эксципиенты хорошо известны и не нуждаются в подробном обсуждении в настоящем описании.

Капсульные препараты могут иметь различные оболочки из твердого желатина или мягкого желатина и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы можно получить из животного желатина или из его синтетических или растительных эквивалентов.

Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут иметь или не иметь покрытие, но обычно они имеют покрытие, например защитное пленочное покрытие (например, воск или лак) или покрытие, регулирующее высвобождение. Можно создать покрытие (например, из полимера типа Eudragit™) для высвобождения (+)-α-дигидротетрабеназина в нужном месте в желудочно-кишечном тракте. Так, можно выбрать покрытие, разрушающееся в желудочно-кишечном тракте при определенных значениях рН, посредством чего соединение высвобождается в желудке или в подвздошной кишке или в двенадцатиперстной кишке.

Можно создать регулирующее высвобождение покрытие для высвобождения (+)-α-дигидротетрабеназина с такой скоростью, что терапевтически эффективная концентрация поддерживается в течение по меньшей мере 2 часов, типично по меньшей мере 3 часов, например по меньшей мере 4 часа или по меньшей мере 5 часов.

Композиция может включать несколько отдельных единиц, таких как гранулы или минитаблетки, каждая из которых содержит (+)-α-дигидротетрабеназин, и каждая из которых может иметь покрытие из регулирующего высвобождение вещества.

Вместо или в дополнение к наличию покрытия лекарственное средство может быть представлено в твердой матрице, включающей регулирующее высвобождение вещество, например агент, задерживающий высвобождение, который может быть адаптирован для селективного высвобождения соединения в условиях изменяющейся кислой или щелочной среды в желудочно-кишечном тракте. С другой стороны, материал матрицы или задерживающего высвобождение покрытия можно взять в форме разрушаемого полимера (например, полимера малеинового ангидрида), который по существу непрерывно разрушается, когда лекарственная форма проходит по желудочно-кишечному тракту.

Композиции для топического применения включают мази, кремы, спреи, пэтчи, гели, жидкие капли и вставки (например, внутриглазные вставки). Такие композиции можно получить согласно известным методам.

Композиции для парентерального введения, как правило, представлены в виде стерильных водных или масляных растворов или суспензий, или могут быть представлены в форме тонкоизмельченного стерильного порошка для восстановления с водой непосредственно перед применением для инъекции.

Примеры препаратов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые можно получить из сформованного формуемого или воскообразного материала, содержащего активное соединение.

Композиции для введения ингаляцией могут принимать форму вдыхаемых порошковых композиций или жидких или порошковых спреев и могут вводиться в стандартной форме с использованием порошковых ингаляторов или аэрозольных диспенсеров. Такие устройства хорошо известны. Для введения ингаляцией порошкообразные препараты типично включают активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.

Отдельные фармацевтические композиции по изобретению являются композициями, выбранными из

• сублингвальных композиций;

• интаназильных композиций;

• гранул или таблеток, полученных для обеспечения кинетики высвобождения, соответствующей нулевому порядку кинетики высвобождения активного соединения;

• гранул или таблеток, полученных для обеспечения первоначально быстрого высвобождения с последующей постоянной скоростью высвобождения (нулевой порядок) активного соединения;

• гранул или таблеток, полученных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, представляющей собой комбинацию первого и нулевого порядков; и

• гранул или таблеток, полученных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, представляющей собой комбинацию нулевого и первого порядка; и необязательно для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения другого порядка, выбранного из второго, третьего и четвертого порядков высвобождения и их комбинаций.

Гранулы и таблетки, полученные для обеспечения кинетики высвобождения определенных выше типов, можно получить методами, хорошо известными специалисту, например так, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences (цит. выше) и в Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, 2006, ISBN 0-7817-4673-6.

Соединения по изобретению, как правило, будут представлены в единичной лекарственной форме, которая, как таковая, обычно будет содержать достаточно соединения для обеспечения желательного уровня биологической активности. Такие количества определены выше.

Активное соединение будет вводиться субъекту (пациенту), нуждающемуся в этом (например, человеку или животному), в количестве, достаточном для достижения желательного терапевтического действия.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график зависимости % связывания VMAT2 от массы тела после введения (+)-α-дигидротетрабеназина субъектам-людям в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг.

Фиг. 2 представляет собой график зависимости % связывания VMAT2 от количества (+)-α-дигидротетрабеназина в мг/кг массы тела, введенного субъектам-людям.

Фиг. 3 показывает среднее общее расстояние, пройденное крысами, обработанными носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у индуцированных амфетамином крыс, как описано ниже в примере 2, исследование 1.

Фиг. 4 показывает среднее общее стереотипное поведение крыс, обработанных носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у индуцированных амфетамином крыс, как описано ниже в примере 2, исследование 1.

Фиг. 5 показывает среднее общее расстояние, пройденное крысами, обработанными носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у индуцированных амфетамином крыс, как описано ниже в примере 2, исследование 2.

Фиг. 6 показывает среднее общее стереотипное поведение крыс, обработанных носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у индуцированных амфетамином крыс, как описано ниже в примере 2, исследование 2.

Фиг. 7 показывает среднее общее расстояние, пройденное крысами, обработанными носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг или 5 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у крыс без индукции амфетамином, как описано ниже в примере 2, исследование 2.

Фиг. 8 показывает среднее общее стереотипное поведение крыс, обработанных носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг или 5 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у крыс без индукции амфетамином, как описано ниже в примере 2, исследование 3.

Фиг. 9 показывает среднее общее расстояние, пройденное крысами, обработанными носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином и валбеназином, каждым в дозе 1 мг/кг или 1,5 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у индуцированных амфетамином крыс, как описано ниже в примере 2, исследование 4.

Фиг. 10 показывает среднее общее стереотипное поведение крыс, обработанных носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином и валбеназином, каждым в дозе 1 мг/кг или 1,5 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у индуцированных амфетамином крыс, как описано ниже в примере 2, исследование 4.

ПРИМЕРЫ

Приведенные далее неограничивающие примеры иллюстрируют синтез и свойства соли (+)-альфа-дигидротетрабеназина по изобретению.

ПРИМЕР 1

(+)-α-Дигидротетрабеназин в определенных количествах вводят путем перорального дозирования пяти добровольцам. У четырех добровольцев берут образцы крови через 30, 60, 120 и 180 минут после введения лекарства. У пятого добровольца образцы крови не берут. Через 60 минут после введения лекарства начинают получать сканы ПЭТ и прекращают через 120 минут после введения лекарства.

Эксперимент осуществляют при дозировках 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Таблица 1 показывает концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме у пяти добровольцев в нанограммах/мл через 0,5, 1, 1,5, 2 и 3 часа после введения доз 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг. Таблица 2 показывает % блокирования VMAT2 после введения 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина у всех пяти субъектов.

Таблица 1

		Субъект №
		1	2	3	4	5	6
Масса тела (кг)		112	76	129	59	91	68
Доза (перор.)	Время (ч)
7,5 мг
	0,5	BLQ	0,531	0,216	8,43	6,68	BLQ
	1	0,94	13,7	4,35	15,0	9,8	3,77
	1,5	2,39	10,8	6,91	20,7	13,5	3,06
	2	2,44	14,0	5,03	17,6	10,7	4,33
	3	3,01	22,2	6,96	19,6	11,2	9,18
15 мг
	0,5	4,02	7,99	1,2	26,7	15,6	5,41
	1	11,1	22,8	14,3	53,8	34,2	10,6
	1,5	10,7	46,4	17,9	42,5	27,1	16,1
	2	10,2	35,7	12,0	53,3	31,8	17,4
	3	10,6	46,5	18,2	60,2	27,1	14,9
22,5 мг
	0,5	9,61	5,23	9,04	ND	55,3	5,58
	1	18,0	21,8	34,7	ND	45,1	8,01
	1.5	16,8	36,2	29,8	ND	46,2	5,87
	2	14,9	40,2	26,3	ND	41,9	12,5
	3	13,2	51,8	17,3	ND	42,5	18,7

BLQ – ниже уровня количественного определения, ND – не измерялось

Таблица 2

		Субъект №
		1	2	3	4	5	6
Масса тела (кг)		112	76	129	59	91	68
Доза (перор.)	7,5 мг	54	73	62	84	73	60
	15 мг	73	83	69	89	79	76
	22,5 мг	75	82	74	ND	82	62

Хотя у субъектов с меньшей массой тела наблюдают более высокие концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме крови при заданной дозе, можно видеть, что даже у самых тяжелых индивидуумов наблюдается по меньшей мере 50% блокирование VMAT2 при таких низких дозах, как 7,5 мг, а у более легких индивидуумов имеет место существенно более высокий % связывания VMAT2. Также наблюдают, что в течение периода ПЭТ-сканирования средние уровни в плазме менее 15 нг/мл дают возрастание % связывания VMAT2 по меньшей мере на 50%.

Данные показывают, что очень низкие дозы (+)-α-дигидротетрабеназина, приводящие к концентрации в плазме менее 15 нг/мл, тем не менее могут приводить к высоким уровням блокирования VMAT2.

Данные для субъектов 1-5 используют для построения графиков (фиг. 1) зависимости % связывания VMAT2 от массы тела при всех трех уровнях дозировки и графиков (фиг. 2) зависимости % связывания VMAT2 от количества введенного (+)-α-дигидротетрабеназина (в мг/кг массы тела). Результаты для субъекта 6, которые в некоторой степени являются аномальными, не включены ни в фиг. 1, ни в фиг. 2.

Фиг. 1 показывает зависимость % связывания VMAT2 от массы тела для каждой дозы введенного (+)-α-DHTBZ (7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг) на основании приведенных выше данных. Как можно видеть, для заданной дозы существует хорошая корреляция между массой тела и % связывания VMAT2.

Фиг. 2 показывает зависимость % связывания VMAT2 от количества (+)-α-DHTBZ на кг массы тела субъекта на основании приведенных выше данных. Как можно видеть, существует хорошая корреляция между массой субъекта (величина мг/кг) и % связывания VMAT2.

Поэтому ожидается, что количество (+)-α-DHTBZ, которое необходимо ввести для достижения заданного уровня связывания VMAT2, будет значительно зависеть от массы субъекта.

ПРИМЕР 2. Сравнение действия дигидротетрабеназинов и рисперидона на индуцированную амфетамином гиперлокомоцию

В дофаминергических моделях синдрома Туретта используют системное или очаговое введение агонистов дофамина, таких как амфетамин. После инъекции амфетамина подопытное животное показывает стереотипное поведение. В частности, вовлечение дофаминергической системы, предполагаемое в синдроме Туретта, у мышей и крыс дикого типа может быть простимулировано амфетамином, и полученные в результате гиперактивность и стереотипы могут быть нивелированы с использованием антагонистов дофамина, таких как рисперидон и галоперидол (Tourette’s syndrome – Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finland).

Амфетамин приводит к повышению внеклеточных концентраций дофамина в головном мозге и сопутствующие поведенческие манифестации у крыс и других видов. В относительно малых дозах (1,2 нг/кг, i.p.) амфетамин усиливает локомоторное поведение, вызывает движение и вызывает неподвижную позу, сопровождаемую часто повторяющимися быстрыми движениями головы. Последняя нелокомоторная фаза стимуляции называется целенаправленной стереотипией. Стереотипия может длиться больше часа, и за ней обычно следует период локомоторной стимуляции (Schiorring 1971).

Известно, что введение агонистов дофамина (таких как амфетамин) вызывает поведенческие стереотипы и появление сенсорно-моторного нарушения. Также известно, что дофаминергические, холинергические (TAN) и HDC модели (после стресса и/или инъекции амфетамина) показывают усиление стереотипного поведения (Yaol et al., 2016).

Вызванное амфетамином стереотипное поведение также оценивают как модель состояния двигательного расстройства поздней дискинезии (см. Rubovitis et al (1972)).

Обычно для лечения синдрома Туретта используют атипичное лекарственное антипсихотическое средство рисперидон (J. D. Walkup, A Guide to Tourette Syndrome Medications, Publ., 2008, The National Tourette Syndrome Association, Inc.), как средство, являющееся, вероятно, наилучшим атипичным антипсихотиком для подавления тиков с потенциально меньшим риском двигательных побочных эффектов, чем у галоперидола и флуфеназина.

Осуществляли три стадии для сравнения действия дигидротетрабеназинов и рисперидона на индуцированную амфетамином и без индукции амфетамином гиперлокомоцию у крыс на том основании, что по причинам, указанным выше, локомоторные исследования являются полезными моделями в случае синдрома Туретта и других двигательных расстройств.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Оборудование

Арена открытого поля, Med Associates Inc.

Пластиковые шприцы 1 мл, Terumo. Ref: SS-01T1

Игла для кормления животных 15 G, Instech Solomon, кат: 72-4446

Лабораторные весы Sartorius Mechatronics Scale A22101, Sartorius Weighting Technology, Германия

Игла 27 G Terumo Myjector, 0,5 мл, Ref: 8300010463

Пластиковые шприцы 3 мл, Soft-Ject, Ref: 8300005761

Пробирки BD Microtainer K2EDTA, Ref: 365975

Матрица 0,75 мл, пробирки Alphanum, Thermo Scientific, Ref: 4274

Микропланшеты, Uniplate 24 лунки, 10 мл, Ref: 734-1217

Thermo Electron Corp. Heraeus Fresco 17, центрифуга с охлаждеинем

Подопытные животные

Все эксперименты на животных осуществляют согласно руководству Национального института здоровья (NIH) по уходу и использованию лабораторных животных, и одобрены Национальным советом по экспериментам на животных, Финляндия. Используют для экспериментов самцов CD (Charles River Laboratories, Germany) с массой в диапазоне 200-250 г (165-200 г после прибытия). Животных содержали при стандартной температуре (22 ± 1°C) и в среде с контролируемым освещением (светло с 7 до 20 часов) с неограниченным доступом к корму и воде.

Методы

Локомоторную активность крыс тестировали на арене открытого поля. Тест в открытом поле выполняли в течение светлого цикла для крыс и при нормальном освещении, равномерно распределенном в испытательных камерах. Проходы крыс регистрируют по монитору активности (Med. Associates Inc.).

Перед тестом LMA давали дозы носителя, амфетамина в носителе, (+)-DHTBZ или рисперидона. Крыс помещали в центр арены и путь регистрировали в течение 60 минут.

Конечная точка, образцы крови и обработка тканей

В течение 10 минут после завершения испытания животных умерщвляют сверхдозой СО₂. Последние образцы крови собирали пункцией сердца у всех обработанных соединением крыс в каждой группе, исключая крыс с носителем. Брали 0,5 мл крови шприцом, присоединенным к иглам 18G, и помещали в предварительно охлажденные микропробирки с K2-ЭДТК. Микропробирку с ЭДТК несколько раз переворачивали для того, чтобы смешать ЭДТК и кровь. Затем пробирки сразу же помещали на мокрый лед и центрифугировали (Heraeus Fresco 17) в течение 10-15 минут после сбора (9,6 ×1000 G/ 10 × 1000 об/мин, +4°C в течение 2 мин), и собирали 200 мкл плазмы в 96-пробирочные планшеты (Matrix Technologies ScreenMates, 0,75-мл пробирки круглодонные для хранения с буквенно-цифровой маркировкой, PP) на сухом льду согласно карте образцов.

После сбора крови шею смещали у основания черепа. Собирали и взвешивали головной мозг. Массы головного мозга регистрировали, и головной мозг замораживали на сухом льду в 24-луночном планшете.

Образцы плазмы и головного мозга хранили при -80°С до отправки на анализ или уничтожения.

ИССЛЕДОВАНИЕ 1

Исследовали влияние введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозах 0,5 мг/кг – 2 мг/кг, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг на стереотипное поведение и расстояние, пройденное крысами.

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t=0 мин) и носителем (t=30 мин)

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 6: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 7: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, получавших носитель, 0,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 2 мг/кг (+)-α-DHTBZ или 1 мг/кг рисперидона, подвергали LMA-тестированию сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после получения носителя или амфетамина. Полученную локомоторную активность оценивают с 3-мин интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время испытания, представлено на фиг. 3.

По сравнению с группой носитель-носитель группа носитель-амфетамин существенно отличалась. При сравнении с группой носитель-амфетамин группы носитель-носитель, 0,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 2 мг/кг (+)-α-DHTBZ и 1 мг/кг рисперидона существенно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, получавших носитель, 0,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 2 мг/кг (+)-α-DHTBZ или 1 мг/кг рисперидона, подвергали LMA-тестированию сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после получения носителя или амфетамина. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-мин интервалах и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время испытания представлено на фиг. 4.

По сравнению с группой носитель-носитель группы носитель-амфетамин, 0,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ и 1,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ существенно отличались. По сравнению с группой носитель-амфетамин группы носитель-носитель, 0,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 1,5 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 2 мг/кг (+)-α-DHTBZ и 1 мг/кг рисперидона существенно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивали влияние (+)-α-DHTBZ в дозах 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг и 2 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на индуцированную амфетамином локомоторную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ во всех испытываемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к меньшей локомоторной активности по сравнению с группой носитель-амфетамин. (+)-α-DHTBZ во всех испытываемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к ослабленному стереотипному поведению по сравнению с группой носитель-амфетамин. Оба измеренных параметра позволяют предположить, что (+)-α-DHTBZ оказывает седативное действие, схожее с рисперидоном.

ИССЛЕДОВАНИЕ 2

Изучали влияние введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозах 0,1 мг/кг – 0,25 мг/кг, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг на стереотипное поведение и расстояние, пройденное крысами.

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t=0 мин) и носителем (t=30 мин)

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 5: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, получавших носитель, 0,1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 0,25 мг/кг (+)-α-DHTBZ или 1 мг/кг рисперидона, подвергали LMA-тестированию сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после получения носителя или амфетамина. Полученную локомоторную активность оценивали с 3-мин интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время испытания, представлено на фиг. 5.

По сравнению с группой носитель-амфетамин группы носитель-носитель, 0,25 мг/кг (+)-α-DHTBZ и 1 мг/кг рисперидона существенно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, получавших носитель, 0,1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 0,25 мг/кг (+)-α-DHTBZ или 1 мг/кг рисперидона, подвергали LMA-тестированию сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после получения носителя или амфетамина. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-мин интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время испытания представлено на фиг. 6.

По сравнению с группой носитель-амфетамин группы носитель-носитель, 0,1 мг/кг (+)-α-DHTBZ, 0,25 мг/кг (+)-α-DHTBZ и 1 мг/кг рисперидона существенно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивали влияние (+)-α-DHTBZ в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на индуцированную амфетамином локомоторную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидон в дозе 1 мг/кг ведут к меньшей локомоторной активности по сравнению с группой носитель-амфетамин. (+)-α-DHTBZ в обеих исследованных дозировках и рисперидон в дозировке 1 мг/кг привели к ослаблению стереотипного поведения по сравнению с группой носитель-амфетамин.

ИССЛЕДОВАНИЕ 3

Изучали действие (+)-α-дигидротетрабеназина и рисперидона на крыс без индукции амфетамином. Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем

• Группа 2: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 5 мг/кг

• Группа 4: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг

Результаты

У крыс без индукции общее перемещение и стереотипное поведение крыс, обработанных носителем, были сравнимы с крысами, обработанными (+)-α-дигидротетрабеназином (см. фиг. 7 и 8). Однако крысы, обработанные рисперидоном, показывали сниженное общее перемещение и ослабленное общее стереотипное поведение.

ИССЛЕДОВАНИЕ 4

Исследовали влияние введения (+)-α-дигидротетрабеназина и валбеназина в дозах 1 мг/кг и 1,5 мг/кг того и другого, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг на стереотипное поведение и расстояние, пройденное крысами.

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t=0 мин) и носителем (t=30 мин)

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 5: 10 крыс, обработанных валбеназином в дозе 1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 6: 10 крыс, обработанных валбеназином в дозе 1,5 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

• Группа 7: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t=0 мин) и амфетамином (t=30 мин)

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, получавших носитель, (+)-α-DHTBZ, валбеназин или рисперидон, подвергали LMA-тестированию сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после получения носителя или амфетамина. Полученную локомоторную активность оценивали с 3-мин интервалами и в целом за период тестирования. Общее расстояние, пройденное за время испытания, представлено на фиг. 9.

По сравнению с группой носитель-амфетамин группы носитель-носитель, (+)-α-DHTBZ (1 мг/кг и 1,5 мг/кг), валбеназин (1 мг/кг и 1,5 мг/кг) и 1 мг/кг рисперидона существенно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, получавших носитель, (+)-α-DHTBZ (1 мг/кг и 1,5 мг/кг), валбеназин (1 мг/кг и 1,5 мг/кг) и 1 мг/кг рисперидона, подвергали LMA-тестированию сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после получения носителя или амфетамина. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-мин интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время испытания представлено на фиг. 10.

При сравнении с группой носитель-амфетамин группы носитель-носитель, (+)-α-DHTBZ (1 мг/кг и 1,5 мг/кг), валбеназин (1 мг/кг и 1,5 мг/кг) и 1 мг/кг рисперидона существенно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивают влияние (+)-α-DHTBZ и валбеназина (оба в дозах 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) и рисперидона в дозе 1 мг/кг на индуцированную амфетамином локомоторную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ в дозах 1 мг/кг и 1,5 мг/кг ведет к меньшей локомоторной активности по сравнению с группой носитель-амфетамин и валбеназином в соответствующей дозе. (+)-α-DHTBZ в обеих испытываемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг ведут к ослабленному стереотипному поведению по сравнению с группой носитель-амфетамин и валбеназином в соответствующей дозе.

Комментарии

Исследования 1 и 2 в примере 2 показывают эффективность столь малых доз (+)-α-DHTBZ, как 0,1 мг/кг, в отношении снижения подвижности крыс с индукцией амфетамином. Поэтому ожидается, что схема лечения такими малыми дозами также может применяться при лечении гиперкинетических двигательных расстройств у людей.

Исследование 3 в примере 2 предполагает, что после введения малых доз (+)-α-дигидротетрабеназина, хоть аномальные движения типа обнаруживаемых при двигательных расстройствах будут уменьшаться или подавляться лекарственным средством, нормальные движения подавляться не будут. Это является отличием от рисперидона – широко известного средства для лечения двигательных расстройств, где в результате введения лекарственного средства могут снижаться уровни как нормальных, так и аномальных движений.

Исследование 4 в примере 2 показывает улучшенную эффективность (+)-α-дигидротетрабеназина по сравнению с валбеназином.

Эквиваленты

Должно быть понятно, что можно осуществить многочисленные модификации и изменения в конкретных воплощениях изобретения, описанных выше, не отклоняющиеся от принципов, лежащих в основе изобретения. Предполагается, что все такие модификации и изменения охватываются настоящей заявкой.

1. Применение (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, где лечение включает определение приблизительной массы субъекта, и:

(i) когда субъект имеет массу 30-50 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 2 мг до 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(ii) когда субъект имеет массу 50-75 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 5 мг до 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(iii) когда субъект имеет массу 75-95 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 7,5 мг до 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или

(iv) когда субъект имеет массу больше 95 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 15 мг до 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого за сутки, составляет от 15 мг до 20 мг.

2. Применение по п. 1, где гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из поздней дискинезии, синдрома Туретта и болезни Хантингтона.

3. Применение по п. 2, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

4. Применение по п. 2, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту один раз в сутки.

6. Применение по любому из пп. 1-4, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту дважды в сутки.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде лекарственной формы без пролонгированного или отсроченного высвобождения.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством амантадина.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль имеют изомерную чистоту более 90%.

10. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, где лечение включает определение приблизительной массы субъекта, и:

(i) когда субъект имеет массу 30-50 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 2 мг до 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(ii) когда субъект имеет массу 50-75 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 5 мг до 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;

(iii) когда субъект имеет массу 75-95 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 7,5 мг до 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или

(iv) когда субъект имеет массу больше 95 кг, введение максимального суточного количества (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующего от 15 мг до 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого за сутки, составляет от 15 мг до 20 мг.

11. Способ по п. 10, где гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из поздней дискинезии, синдрома Туретта и болезни Хантингтона.

12. Способ по п. 11, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

13. Способ по п. 11, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.

14. Способ по любому из пп. 10-13, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту один раз в сутки.

15. Способ по любому из пп. 10-13, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту дважды в сутки.

16. Способ по любому из пп. 10-15, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде лекарственной формы без пролонгированного или отсроченного высвобождения.

17. Способ по любому из пп. 10-16, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством амантадина.

18. Способ по любому из пп. 10-17, где (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль имеет изомерную чистоту более 90%.