Неоантигены и способы их использования

Авторы патента:


Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования
Неоантигены и способы их использования

Владельцы патента RU 2773273:

БайоНТек ЮЭс Инк. (US)

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к фармацевтической композиции, содержащей неоантигенный пептид, для применения при лечении рака молочной железы. Полученная фармацевтическая композиция содержит неоантигенный пептид, содержащий опухолеспецифичный неоэпитоп, содержащий одну или несколько смежных мутантных аминокислот, кодируемых последовательностью, полученной мутацией сдвига рамки считывания в GATA3 гене, где опухолеспецифичный неоэпитоп кодируется GATA3 геном раковых клеток субъекта или экспрессируется раковыми клетками субъекта, и может быть использована для эффективного лечения рака молочной железы. 22 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 9 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ

[1] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 62/316530, зарегистрированной 31 марта 2016 года, предварительной заявки США № 62/316533, зарегистрированной 31 марта 2016 года, предварительной заявки США № 62/316547, зарегистрированной 31 марта 2016 года, предварительной заявки США № 62/316552, зарегистрированной 31 марта 2016 года, предварительной заявки США № 62/316567, зарегистрированной 1 апреля 2016 года, и предварительной заявки США № 62/316571, зарегистрированной 1 апреля 2016 года, каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[2] Настоящее изобретение относится к области иммунотерапевтических пептидов, нуклеиновых кислот, кодирующих пептиды, связывающих пептиды средств, и их использованию, например, в иммунотерапии злокачественной опухоли. В одном из аспектов изобретение относится к неоантигенным пептидам, пригодным отдельно или в комбинации с другими опухолеассоциированными пептидами, средствами против злокачественной опухоли или иммуномодулирующими средствами для лечения злокачественной опухоли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

[3] Противоопухолевые вакцины, как правило, состоят из опухолевых антигенов и иммуностимулирующих молекул (например, адъювантов, цитокинов или лигандов TLR), которые действую совместно, индуцируя антиген-специфичные цитотоксические T-клетки (CTL), которые распознают и лизируют опухолевые клетки. Такие вакцины содержат общие тканеспецифические опухолевые антигены или смесь общих и специфических для пациента антигенов в форме препаратов на основе целых опухолевых клеток. Общие тканеспецифические опухолевые антигены в идеале являются иммуногенными белками с избирательной экспрессией в опухолях у многих индивидуумов, и обычно их доставляют пациентам в виде синтетических пептидов или рекомбинантных белков. В противоположность этому, препараты на основе целых опухолевых клеток доставляют пациентам в виде аутологичных облученных клеток, клеточных лизатов, слияний клеток, препараты на основе белков теплового шока или тотальной иРНК. Вследствие того, что целые опухолевые клетки выделяют у аутологичного пациента, клетки могут содержать специфические для пациента опухолевые антигены, а также общие опухолевые антигены. Наконец, существует третий класс опухолевых антигенов, неоантигены, которые редко используют в вакцинах, которые состоят из белков с опухолеспецифичными мутациями (которые могут быть специфическими для пациента или общими), которые приводят к измененным аминокислотным последовательностям. Такие мутантные белки: (a) являются уникальными для опухолевой клетки, т.к. мутация и соответствующей ей белок присутствуют только в опухоли; (b) избегают центральной толерантности и следовательно с большей вероятностью будут являются иммуногенными; (c) обеспечивают прекрасную мишень для иммунологического распознавания, включая гуморальный и клеточный иммунитет. Однако для использования персонализированных неоантигенов необходимым является секвенирование генома каждого пациента, а затем получение композиции со специфическими для пациента неоантигенами. Таким образом, все еще существует необходимость в разработке дополнительных терапевтических средств против злокачественных опухолей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] В настоящем описании предоставлен выделенный неоантигенный пептид, содержащий опухолеспецифичный неоэпитоп, где выделенный неоантигенный пептид не является нативным полипептидом, где неоэпитоп содержит по меньшей мере 8 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, представленной: AxByCz, где каждый из A и C представляет собой аминокислоту, соответствующую нативному полипептиду, y представляет собой по меньшей мере 1, и B представляет собой замену или вставку аминокислоты нативного полипептида, x+y+z составляет по меньшей мере 8, по меньшей мере 8 смежных аминокислот содержат By, и нативный полипептид кодируется геном, выбранным из группы, состоящей из: (a) ABL1, где AxByCz представляет собой (i) VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGKVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC, (ii) VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGVVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC, (iii) LLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSATEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKF, (iv) SLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLA или (v) STVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQHGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLG; (b) ALK, где AxByCz представляет собой (i) SSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFIHRDIAARNCLLTCPGPGRVAKIADFGMARDIYRASYYRKGGCAMLPVKWMPPEAFMEGIFTSKTDTWSFGVLL или (ii) QVAVKTLPEVCSEQDELDFLMEALIISKFNHQNIVRCIGVSLQSLPRFILMELMAGGDLKSFLRETRPRPSQPSSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFI; (c) BRAF, где AxByCz представляет собой MIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELM; (d) BTK, где AxByCz представляет собой MIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGSLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVND; (e) EEF1B2, где AxByCz представляет собой MGFGDLKSPAGLQVLNDYLADKSYIEGYVPSQADVAVFEAVSGPPPADLCHALRWYNHIKSYEKEKASLPGVKKALGKYGPADVEDTTGSGAT; (f) EGFR, где AxByCz представляет собой (i) SLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIIRNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLL или (ii) IPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA; (g) ERBB3, где AxByCz представляет собой ERCEVVMGNLEIVLTGHNADLSFLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRMVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNTNSSHALRQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDK; (h) ESR1, где AxByCz представляет собой (i) HLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYGLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGEA, (ii) NQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLPSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSH, (iii) IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLCDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, (iv) IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLNDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE или (v) IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE; (i) FGFR3, где AxByCz представляет собой HRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERCPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVG; (j) FRG1B, где AxByCz представляет собой AVKLSDSRIALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALSASNSCFIRCNEAGDIEAKSKTAGEEEMIKIRSCAEKETKKKDDIPEEDKG; (k) HER2, где AxByCz представляет собой GSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGLGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCM; (l) IDH1, где AxByCz представляет собой (i) RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM, (ii) RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGCHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM, (iii) RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGGHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM, или (iv) RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGSHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM; (m) НАБОР, где AxByCz представляет собой (i) VEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYK, или (ii) VEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYK; (n) MEK, где AxByCz представляет собой (i) ISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHESNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSI или (ii) LGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSLYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVI; (o) MYC, где AxByCz представляет собой (i) MPLNVSFTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSDLQPPAPSEDIWKKFELLPTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGG, (ii) FTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLSTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLG или (iii) TNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLPIPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLGG; (p) PDGFRa, где AxByCz представляет собой VAVKMLKPTARSSEKQALMSELKIMTHLGPHLNIVNLLGACTKSGPIYIIIEYCFYGDLVNYLHKNRDSFLSHHPEKPKKELDIFGLNPADESTRSYVILS; (q) PIK3CA, где AxByCz представляет собой (i) IEEHANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSKITEQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPP, (ii) HANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSEITKQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPPIKP, или (iii) LFINLFSMMLGSGMPELQSFDDIAYIRKTLALDKTEQEALEYFMKQMNDARHGGWTTKMDWIFHTIKQHALN; (r) POLE, где AxByCz представляет собой QRGGVITDEEETSKKIADQLDNIVDMREYDVPYHIRLSIDIETTKLPLKFRDAETDQIMMISYMIDGQGYLITNREIVSEDIEDFEFTPKPEYEGPFCVFN; (s) PTEN, где AxByCz представляет собой KFNCRVAQYPFEDHNPPQLELIKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGQTGVMICAYLLHRGKFLKAQEALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSY; (t) RAC1, где AxByCz представляет собой MQAIKCVVVGDGAVGKTCLLISYTTNAFSGEYIPTVFDNYSANVMVDGKPVNLGLWDTAGQEDYDRLRPLSYPQTVGET; и (u) TP53, где AxByCz представляет собой (i) IRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGSMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEP, (ii) TYSPALNKMFCQLAKTCPVQLWVDSTPPPGTRVRAMAIYKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEV, (iii) EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNQRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE, (iv) EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNWRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE или (v) PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVCVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL.

[5] В вариантах осуществления нативный полипептид кодируется геном EGFR, ERBB3 или FGFR3, и по меньшей мере один By экспрессируется внеклеточно.

[6] В настоящем описании предоставлен выделенный неоантигенный пептид, содержащий опухолеспецифичный неоэпитоп, где выделенный неоантигенный пептид не является нативным полипептидом, где неоэпитоп содержит по меньшей мере 8 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, представленной: AxByCz, где каждый A представляет собой аминокислоту, соответствующую нативному полипептид; By отсутствует; каждый C представляет собой аминокислоту, кодируемую сдвигом рамки считывания последовательности, кодирующей нативный полипептид; x+y+z составляет по меньшей мере 8; по меньшей мере 8 смежных аминокислот содержат по меньшей мере один Cz; и нативный полипептид кодируется геном, выбранным из группы, состоящей из: (a) APC, где Cz представляет собой (i) AKFQQCHSTLEPNPADCRVLVYLQNQPGTKLLNFLQERNLPPKVVLRHPKVHLNTMFRRPHSCLADVLLSVHLIVLRVVRLPAPFRVNHAVEW, (ii) APVIFQIALDKPCHQAEVKHLHHLLKQLKPSEKYLKIKHLLLKRERVDLSKLQ или (iii) MLQFRGSRFFQMLILYYILPRKVLQMDFLVHPA; (b) ARID1A, где Cz представляет собой (i) ALGPHSRISCLPTQTRGCILLAATPRSSSSSSSNDMIPMAISSPPKAPLLAAPSPASRLQCINSNSRITSGQWMAHMALLPSGTKGRCTACHTALGRGSLSSSSCPQPSPSLPASNKLPSLPLSKMYTTSMAMPILPLPQLLLSADQQAAPRTNFHSSLAETVSLHPLAPMPSKTCHHK, (ii) AHQGFPAAKESRVIQLSLLSLLIPPLTCLASEALPRPLLALPPVLLSLAQDHSRLLQCQATRCHLGHPVASRTASCILP, (iii) PILAATGTSVRTAARTWVPRAAIRVPDPAAVPDDHAGPGAECHGRPLLYTADSSLWTTRPQRVWSTGPDSILQPAKSSPSAAAATLLPATTVPDPSCPTFVSAAATVSTTTAPVLSASILPAAIPASTSAVPGSIPLPAVDDTAAPPEPAPLLTATGSVSLPAAATSAASTLDALPAGCVSSAPVSAVPANCLFPAALPSTAGAISRFIWVSGILSPLNDLQ, (iv) PCRAGRRVPWAASLIHSRFLLMDNKAPAGMVNRARLHITTSKVLTLSSSSHPTPSNHRPRPLMPNLRISSSHSLNHHSSSPLSLHTPSSHPSLHISSPRLHTPPSSRRHSSTPRASPPTHSHRLSLLTSSSNLSSQHPRRSPSRLRILSPSLSSPSKLPIPSSASLHRRSYLKIHLGLRHPQPPQ, (v) RTNPTVRMRPHCVPFWTGRILLPSAASVCPIPFEACHLCQAMTLRCPNTQGCCSSWAS или (vi) TNQALPKIEVICRGTPRCPSTVPPSPAQPYLRVSLPEDRYTQAWAPTSRTPWGAMVPRGVSMAHKVATPGSQTIMPCPMPTTPVQAWLEA; (c) β2M, где Cz представляет собой (i) RMERELKKWSIQTCLSARTGLSISCTTLNSPPLKKMSMPAV или (ii) LCSRYSLFLAWRLSSVLQRFRFTHVIQQRMESQIS; (d) CDH1, где Cz представляет собой (i) RSACVTVKGPLASVGRHSLSKQDCKFLPFWGFLEEFLLC, (ii) IQWGTTTAPRPIRPPFLESKQNCSHFPTPLLASEDRRETGLFLPSAAQKMKKAHFLKTWFRSNPTKTKKARFSTASLAKELTHPLLVSLLLKEKQDG, (iii) PTDPFLGLRLGLHLQKVFHQSHAEYSGAPPPPPAPSGLRFWNPSRIAHISQLLSWPQKTEERLGYSSHQLPRK, (iv) FCCSCCFFGGERWSKSPYCPQRMTPGTTFITMMKKEAEKRTRTLT или (v) WRRNCKAPVSLRKSVQTPARSSPARPDRTRRLPSLGVPGQPWALGAAASRRCCCCCRSPLGSARSRSPATLALTPRATRSRCPGATWREAASWAE; (e) GATA3, где Cz представляет собой (i) PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH; или (ii) PRPRRCTRHPACPLDHTTPPAWSPPWVRALLDAHRAPSESPCSPFRLAFLQEQYHEA; (f) MLL2, где Cz представляет собой TRRCHCCPHLRSHPCPHHLRNHPRPHHLRHHACHHHLRNCPHPHFLRHCTCPGRWRNRPSLRRLRSLLCLPHLNHHLFLHWRSRPCLHRKSHPHLLHLRRLYPHHLKHRPCPHHLKNLLCPRHLRNCPLPRHLKHLACLHHLRSHPCPLHLKSHPCLHHRRHLVCSHHLKSLLCPLHLRSLPFPHHLRHHACPHHLRTRLCPHHLKNHLCPPHLRYRAYPPCLWCHACLHRLRNLPCPHRLRSLPRPLHLRLHASPHHLRTPPHPHHLRTHLLPHHRRTRSCPCRWRSHPCCHYLRSRNSAPGPRGRTCHPGLRSRTCPPGLRSHTYLRRLRSHTCPPSLRSHAYALCLRSHTCPPRLRDHICPLSLRNCTCPPRLRSRTCLLCLRSHACPPNLRNHTCPPSLRSHACPPGLRNRICPLSLRSHPCPLGLKSPLRSQANALHLRSCPCSLPLGNHPYLPCLESQPCLSLGNHLCPLCPRSCRCPHLGSHPCRLS; (g) PTEN, где Cz представляет собой (i) SWKGTNWCNDMCIFITSGQIFKGTRGPRFLWGSKDQRQKGSNYSQSEALCVLL, (ii) KRTKCFTFG, (iii) PIFIQTLLLWDFLQKDLKAYTGTILMM, (iv) QKMILTKQIKTKPTDTFLQILR, (v) GFWIQSIKTITRYTIFVLKDIMTPPNLIAELHNILLKTITHHS, (vi) NYSNVQWRNLQSSVCGLPAKGEDIFLQFRTHTTGRQVHVL или (vii) YQSRVLPQTEQDAKKGQNVSLLGKYILHTRTRGNLRKSRKWKSM; (h) TP53, где Cz представляет собой (i) SSQNARGCSPRGPCTSSSYTGGPCTSPLLAPVIFCPFPENLPGQLRFPSGLLAFWDSQVCDLHVLPCPQQDVLPTGQDLPCAAVG, (ii) GAAPTMSAAQIAMVWPLLSILSEWKEICVWSIWMTETLFDIVWWCPMSRLRLALTVPPSTTTTCVTVPAWAA, (iii) TGGPSSPSSHWKTPVVIYWDGTALRCVFVPVLGETGAQRKRISARKGSLTTSCPQGALSEHCPTTPAPLPSQRRNHWMENISPFRSVGVSASRCSES, (iv) FHTPARHPRPRHGHLQAVTAHDGGCEALPPP, (v) CCPRTILNNGSLKTQVQMKLPECQRLLPPWPLHQQLLHRRPLHQPPPGPCHLLSLPRKPTRAATVSVWASCILGQPSL, (vi) VRKHFQTYGNYFLKTTFCPPCRPKQWMI, или (vii) LARTPLPSTRCFANWPRPALCSCGLIPHPRPAPASAPWPSTSSHST; или (i) VHL, где Cz представляет собой (i) ELQETGHRQVALRRSGRPPKCAERPGAADTGAHCTSTDGRLKISVETYTVSSQLLMVLMSLDLDTGLVPSLVSKCLILRVK, (ii) KSDASRLSGA, (iii) RTAYFCQYHTASVYSERAMPPGCPEPSQA, (iv) TRASPPRSSSAIAVRASCCPYGSTSTASRSPTQRCRLARAAASTATEVTFGSSEMQGHTMGFWLTKLNYLCHLSMLTDSLFLPISHCQCIL, (v) SSLRITGDWTSSGRSTKIWKTTQMCRKTWSG, или (vi) RRRRGGVGRRGVRPGRVRPGGTGRRGGDGGRAAAARAALGELARALPGHLLQSQSARRAARMAQLRRRAAALPNAAAWHGPPHPQLPRSPLALQRCRDTRWASG; (j) ACVR2A, где AxByCz представляет собой (i) GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKRQP, или (ii) GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKTALKYIFVAVRAICVMKSFLIFRRWKSHSPLQIQLHLSHPITTSCSIPWCHLC; (k) C15ORF40, где AxByCz представляет собой TAEAVNVAIAAPPSEGEANAELCRYLSKVLELRKSDVVLDKVGLALFFFFFETKSCSVAQAGVQWRSLGSLQPPPPGFKLFSCLSFLSSWDYRRMPPCLANFCIFNRDGVSPCWSGWS; (l) CNOT1, где AxByCz представляет собой (i) LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFSVIFSTRCLTDSRYPNICWFK, или (ii) LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFCYILNTMFDR; (m) EIF2B3, где AxByCz или Cz представляет собой VLVLSCDLITDVALHEVVDLFRAYDASLAMLMRKGQDSIEPVPGQKGKKKQWSSVTSLEWTAQERGCSSWLMKQTWMKSWSLRDPSYRSILEYVSTRVLWMPTSTV; (n) EPHB2, где AxByCz или Cz представляет собой SIQVMRAQMNQIQSVEGQPLARRPRATGRTKRCQPRDVTKKTCNSNDGKKREWEKRKQILGGGGKYKEYFLKRILIRKAMTVLAGDKKGLGRFMRCVQSETKAVSLQLPLGR; (o) ESRP1, где AxByCz представляет собой (i) LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKKHEGQIC, или (ii) LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKT; (p) FAM11B, где AxByCz представляет собой GALCKDGRFRSDIGEFEWKLKEGHKKIYGKQSMVDEVSGKVLEMDISKKKHYNRKISIKKLNRMKVPLMKLITRV; (q) GBP3, где AxByCz представляет собой RERAQLLEEQEKTLTSKLQEQARVLKERCQGESTQLQNEIQKLQKTLKKKPRDICRIS; (r) JAK1, где AxByCz представляет собой (i) VNTLKEGKRLPCPPNCPDEVYQLMRKCWEFQPSNRTSFQNLIEGFEALLKTSN или (ii) CRPVTPSCKELADLMTRCMNYDPNQRPFFRAIMRDINKLEEQNPDIVSEKNQQLKWTPHILKSAS; (s) LMAN1, где AxByCz представляет собой (i) DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRGIPEGPPRPPRAACGGNI, или (ii) DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRNSRRATPTSKGSLRRKYLRV; (t) MSH3, где AxByCz представляет собой (i) TKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKKGQHFYWHCGSAACHRRGCV, или (ii) LYTKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKRATFLLALWECSLPQARLCLIVSRTLLLVQS; (u) NDUFC2, где AxByCz представляет собой (i) LPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFFCWILSCKT, или (ii) SLPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFLLDIIL; (v) RBM27, где AxByCz представляет собой NQSGGAGEDCQIFSTPGHPKMIYSSSNLKTPSKLCSGSKSHDVQEVLKKKTGSNEVTTRYEEKKTGSVRKANRMPKDVNIQVRKKQKHETRRKSKYNEDFERAWREDLTIKR; (w) RPL22, где AxByCz представляет собой (i) MAPVKKLVVKGGKKKEASSEVHS, или (ii) MAPVKKLVVKGGKKRSKF; (x) SEC31A, где AxByCz представляет собой (i) MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKN или (ii) MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKLMLLRLNLRKMCGPF; (y) SEC63, где AxByCz представляет собой (i) AEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKKETFKKKTYTCAITTVKATETKAGKWSRWE, или (ii) MAEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKRNL; (z) SLC35F5, где AxByCz представляет собой NIMEIRQLPSSHALEAKLSRMSYPVKEQESILKTVGKLTATQVAKISFFFALCGFWQICHIKKHFQTHKLL; (aa) SMAP1, где AxByCz представляет собой (i) YEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKKGREKERKGARKAGKTTYS, или (ii) KYEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKRKRKREKRSQKSRQNHLQLKSCRRKISNWSLKKVPALKKLRSPLWIF; (bb) TFAM, где AxByCz представляет собой (i) IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKRVNTAWKTKKTSFSL, или (ii) IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKS; (cc) TGFBR2, где AxByCz представляет собой (i) KPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKAW, или (ii) EKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKSLVRLSSCVPVALMSAMTTSSSQKNITPAILTCC; (dd) THAP5, где AxByCz представляет собой VPSKYQFLCSDHFTPDSLDIRWGIRYLKQTAVPTIFSLPEDNQGKDPSKKNPRRKTWKMRKKYAQKPSQKNHLY; (ee) TTK, где AxByCz представляет собой GTTEEMKYVLGQLVGLNSPNSILKAAKTLYEHYSGGESHNSSSSKTFEKKGEKNDLQLFVMSDTTYKIYWTVILLNPCGNLHLKTTSL; и (ff) XPOT, где AxByCz представляет собой QQLIRETLISWLQAQMLNPQPEKTFIRNKAAQVFALLFVTEYLTKWPKFFLTFSQ.

[7] В настоящем описании предоставлен выделенный неоантигенный пептид, содержащий опухолеспецифичный неоэпитоп, где выделенный неоантигенный пептид не является нативным полипептидом, где неоэпитоп содержит по меньшей мере 8 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, представленной: AxByCz, где каждый A представляет собой аминокислоту, соответствующую первому нативному полипептиду; каждый C представляет собой аминокислоту, соответствующую второму нативному полипептиду, или криптический экзон или экзон варианта сплайсинга первого нативного полипептида, каждый B представляет собой аминокислоту, которая не является аминокислотой, соответствующей первому нативному полипептиду, второму нативному полипептиду или криптическому экзону первого нативного полипептида, и x+y+z составляет по меньшей мере 8, где y отсутствует, и по меньшей мере 8 смежных аминокислот содержат по меньшей мере один Ax и по меньшей мере один Cz, или y представляет собой по меньшей мере 1, и по меньшей мере 8 смежных аминокислот содержат по меньшей мере один By, где: (a) первый нативный полипептид кодируется геном BCR, второй нативный полипептид кодируется геном ABL, и (i) y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой ERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASG, или (ii) y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой ELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGD; (b) первый нативный полипептид кодируется геном C11orf95, второй нативный полипептид кодируется геном RELA, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой ISNSWDAHLGLGACGEAEGLGVQGAEEEEEEEEEEEEEGAGVPACPPKGPELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTD; (c) первый нативный полипептид кодируется геном CBFB, и второй нативный полипептид кодируется геном MYH11, y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой LQRLDGMGCLEFDEERAQQEDALAQQAFEEARRRTREFEDRDRSHREEMEVHELEKSKRALETQMEEMKTQLEELEDELQATEDAKLRLEVNMQALKGQF; (d) первый нативный полипептид кодируется геном CD74, и второй нативный полипептид кодируется геном ROS1, y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой KGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPKAGVPNKPGIPKLLEGSKNSIQWEKAEDNGCRITYYILEIRKSTSNNLQNQ; (e) первый нативный полипептид кодируется геном EGFR, и второй нативный полипептид кодируется (i) геном SEPT14, y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой LPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQLQDKFEHLKMIQQEEIRKLEEEKKQLEGEIIDFYKMKAASEALQTQLSTD; или (ii) геном EGFR, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKGNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKD; (f) первый нативный полипептид кодируется геном EML4, второй нативный полипептид кодируется геном ALK, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой SWENSDDSRNKLSKIPSTPKLIPKVTKTADKHKDVIINQAKMSTREKNSQVYRRKHQELQAMQMELQSPEYKLSKLRTSTIMTDYNPNYCFAGKTSSISDL, (g) первый нативный полипептид кодируется геном FGFR3, второй нативный полипептид кодируется геном TACC3, y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой EGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDVKATQEENRELRSRCEELHGKNLELGKIMDRFEEVVYQAMEEVQKQKELS, (h) первый нативный полипептид кодируется геном NAB, второй нативный полипептид кодируется геном STAT6, y представляет собой по меньшей мере 1, и AxByCz представляет собой RDNTLLLRRVELFSLSRQVARESTYLSSLKGSRLHPEELGGPPLKKLKQEATSKSQIMSLWGLVSKMPPEKVQRLYVDFPQHLRHLLGDWLESQPWEFLVGSDAFCC; (i) второй нативный полипептид кодируется ERG, y представляет собой 0, и (i) первый нативный полипептид кодируется геном NDRG1, и AxByCz представляет собой MSREMQDVDLAEVKPLVEKGETITGLLQEFDVQEALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW, или (ii) первый нативный полипептид кодируется геном TMPRSS2, и AxByCz представляет собой MALNSEALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW; (j) первый нативный полипептид кодируется геном PML, второй нативный полипептид кодируется геном RARA, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой (i) VLDMHGFLRQALCRLRQEEPQSLQAAVRTDGFDEFKVRLQDLSSCITQGKAIETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG, или (ii) RSSPEQPRPSTSKAVSPPHLDGPPSPRSPVIGSEVFLPNSNHVASGAGEAAIETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG; (k) первый нативный полипептид кодируется геном RUNX1, второй нативный полипептид кодируется геном CBFA2T1 (RUNX1T1), y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой VARFNDLRFVGRSGRGKSFTLTITVFTNPPQVATYHRAIKITVDGPREPRNRTEKHSTMPDSPVDVKTQSRLTPPTMPPPPTTQGAPRTSSFTPTTLTNGT; (l) первый нативный полипептид кодируется геном AR-v7, криптический экзон или экзон варианта сплайсинга кодируется геном AR-v7, y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой SCKVFFKRAAEGKQKYLCASRNDCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP.

[8] В настоящем описании предоставлен выделенный неоантигенный пептид, содержащий опухолеспецифичный неоэпитоп, где выделенный неоантигенный пептид не является нативным полипептидом, где неоэпитоп содержит по меньшей мере 8 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, представленной: AxByCz, где каждый A представляет собой аминокислоту, соответствующую первому нативному полипептиду; каждый B представляет собой аминокислоту, которая не является аминокислотой, соответствующей первому нативному полипептиду или второму нативному полипептиду, каждый C представляет собой аминокислоту, кодируемую сдвигом рамки считывания последовательности, кодирующей второй нативный полипептид; x+y+z составляет по меньшей мере 8, где y отсутствует, и по меньшей мере 8 смежных аминокислот содержат по меньшей мере один Cz, или y представляет собой по меньшей мере 1, и по меньшей мере 8 смежных аминокислот содержат по меньшей мере один By и/или по меньшей мере один Cz; и (a) первый нативный полипептид кодируется геном AC011997.1, второй нативный полипептид кодируется геном LRRC69, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой MAGAPPPASLPPCSLISDCCASNQRDSVGVGPSEPGNNIKICNESASRK, (b) первый нативный полипептид кодируется геном EEF1DP3, второй нативный полипептид кодируется геном FRY, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой HGWRPFLPVRARSRWNRRLDVTVANGRSWKYGWSLLRVPQVNGIQVLNVSLKSSSNVISY, (c) первый нативный полипептид кодируется геном MAD1L1, второй нативный полипептид кодируется геном MAFK, y представляет собой 0, и AxByCz представляет собой RLKEVFQTKIQEFRKACYTLTGYQIDITTENQYRLTSLYAEHPGDCLIFKLRVPGSSVLVTVPGL, или (d) первый нативный полипептид кодируется геном PPP1R1B, второй нативный полипептид кодируется геном STARD3, y представляет собой 1, и AxByCz представляет собой AEVLKVIRQSAGQKTTCGQGLEGPWERPPPLDESERDGGSEDQVEDPALSALLLRPRPPRPEVGAHQDEQAAQGADPRLGAQPACRGLPGLLTVPQPEPLLAPPSAA.

[9] В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид содержит последовательность согласно таблице 1. В вариантах осуществления x+y+z составляет не более 500, не более 250, не более 150, не более 125 или не более 100. В вариантах осуществления x+y+z составляет по меньшей мере 8, по меньшей мере 50, по меньшей мере 100, по меньшей мере 200 или по меньшей мере 300. В вариантах осуществления z составляет не более 500, не более 250, не более 150, не более 125 или не более 100. В вариантах осуществления z составляет по меньшей мере 8, по меньшей мере 50, по меньшей мере 100, по меньшей мере 200 или по меньшей мере 300. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 приблизительно до 500 аминокислот. В вариантах осуществления выделенный длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 приблизительно до 100 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 приблизительно до 50 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 15 приблизительно до 35 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 и приблизительно 15 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 и приблизительно 11 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет 9 или 10 аминокислот. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает главный комплекс гистосовместимости (MHC) I класса. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 500 нМ или менее. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 250 нМ или менее. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 50 нМ или менее. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 и приблизительно 30 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 приблизительно до 25 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 15 приблизительно до 24 аминокислот. В вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 9 приблизительно до 15 аминокислот. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC II класса. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC II класса с аффинностью связывания 1000 нМ или менее. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 500 нМ или менее. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид дополнительно содержит фланкирующие аминокислоты. В вариантах осуществления фланкирующие аминокислоты не являются природными фланкирующими аминокислотами. В вариантах осуществления общая длина выделенного неоантигенного пептида составляет по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90, по меньшей мере 100, по меньшей мере 150, по меньшей мере 200, по меньшей мере 250, по меньшей мере 300, по меньшей мере 350, по меньшей мере 400, по меньшей мере 450, или по меньшей мере 500 аминокислоты. В вариантах осуществления общая длина выделенного неоантигенного пептида составляет не более 8, не более 9, не более 10, не более 11, не более 12, не более 13, не более 14, не более 15, не более 16, не более 17, не более 18, не более 19, не более 20, не более 21, не более 22, не более 23, не более 24, не более 25, не более 26, не более 27, не более 28, не более 29, не более 30, не более 40, не более 50, не более 60, не более 70, не более 80, не более 90, не более 100, не более 150, не более 200, не более 250, не более 300, не более 350, не более 400, не более 450 или не более 500 аминокислот. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид представляет собой первый неоантигенный пептид, связанный по меньшей мере со вторым неоантигенным пептидом. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связан по меньшей мере со вторым неоантигенным пептидом через поли-глициновый или поли-сериновый линкер. В вариантах осуществления второй неоантигенный пептид связывает MHC I класса или II класса с аффинностью связывания менее чем приблизительно 1000 нМ. В вариантах осуществления второй неоантигенный пептид связывает MHC I класса или II класса с аффинностью связывания менее чем приблизительно 500 нМ. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид и второй неоантигенный пептид связывают лейкоцитарный антиген человека (HLA) -A, -B, -C, -DP, -DQ или -DR. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает HLA I класса, и второй неоантигенный пептид связывает HLA II класса. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает HLA II класса, и второй неоантигенный пептид связывает HLA I класса. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид дополнительно содержит модификацию, которая увеличивает время полужизни in vivo, направленность клеток, захват антигена, процессирование антигена, аффинность к MHC, стабильность MHC, презентацию антигена или их сочетание. В вариантах осуществления модификация представляет собой конъюгацию с белком-носителем, конъюгацию с лигандом, конъюгацию с антителом, пэгилирование, полисиалирование, гесилирование, рекомбинантные миметики PEG, слияние с Fc, слияние с альбумином, присоединение наночастиц, инкапсуляцию в оболочку из наночастиц, слияние с холестерином, слияние с железом, ацилирование, амидирование, гликозилирование, окисление боковой цепи, фосфорилирование, биотинилирование, добавление поверхностно-активного вещества, добавление миметиков аминокислот или добавление неприродных аминокислот. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид дополнительно содержит модификацию, которая увеличивает направленность клеток на антигенпрезентирующие клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляет собой дендритные клетки. В вариантах осуществления дендритные клетки направляют с помощью маркера DEC205, XCR1, CD197, CD80, CD86, CD123, CD209, CD273, CD283, CD289, CD184, CD85h, CD85j, CD85k, CD85d, CD85g, CD85a, CD141, CD11c, CD83, рецептора TSLP, Clec9a или CD1a. В вариантах осуществления дендритные клетки направляют с помощью маркера CD141, DEC205, Clec9a или XCR1. В вариантах осуществления дендритные клетки представляет собой аутологичные клетки. В вариантах осуществления одна или более дендритных клеток являются связаны с T-клеткой. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой аутологичную T-клетку. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид не является выделенным неоантигенным пептидом, приведенным в таблице 2. В вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид является слитым по меньшей мере с одним дополнительным неоантигенным пептидом, приведенным в таблице 1 или 2.

[10] В настоящем описании предоставлена система доставки in vivo, содержащая выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления система доставки включает проникающие в клетку пептиды, инкапсуляцию в оболочку из наночастиц, вирусоподобные частицы, липосомы или любое их сочетание. В вариантах осуществления проникающий в клетку пептид представляет собой пептид TAT, вирус простого герпеса VP22, транспортан, Antp или любое их сочетание.

[11] В настоящем описании предоставлена клетка, содержащая выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления клетка представляет собой антигенпрезентирующую клетку. В вариантах осуществления клетка представляет собой дендритную клетку. В вариантах осуществления клетка представляет собой аутологичную клетку. В вариантах осуществления клетка является связанной с T-клеткой. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой аутологичную T-клетку.

[12] В настоящем описании предоставлена композиция, содержащая выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании.

[13] В вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 выделенных неоантигенных пептидов, содержащих опухолеспецифичный неоэпитоп в соответствии с таблицей 1 или 2. В вариантах осуществления композиция содержит приблизительно от 2 приблизительно до 20 неоантигенных пептидов или приблизительно от 2 приблизительно до 30 неоантигенных пептидов. В вариантах осуществления неоантиген, специфический для опухоли отдельного индивидуума. В вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, или по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 дополнительных неоантигенных пептидов. В вариантах осуществления композиция содержит приблизительно от 4 приблизительно до 20 дополнительных неоантигенных пептидов, приблизительно от 4 приблизительно до 30 дополнительных неоантигенных пептидов. В вариантах осуществления по меньшей мере один из дополнительных неоантигенных пептидов является специфическим для опухоли отдельного индивидуума. В вариантах осуществления специфический неоантигенный пептид от индивидуума выбирают посредством идентификации различий последовательностей генома, экзома и/или транскриптома образца опухоли индивидуума и генома, экзома и/или транскриптома не являющегося опухолью образца. В вариантах осуществления образцы представляют собой свежие или фиксированные формалином погруженные в парафин опухолевые ткани, свежие выделенные клетки или циркулирующие опухолевые клетки. В вариантах осуществления различия последовательностей определяют секвенированием нового поколения.

[14] В настоящем описании предоставлен выделенный полинуклеотид, кодирующий выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления полинуклеотид представляет собой ДНК. В вариантах осуществления полинуклеотид представляет собой РНК. В вариантах осуществления РНК представляет собой самоамплифицирующуюся РНК. В вариантах осуществления РНК модифицируют для повышения стабильности, повышения направленности на клетки, повышения эффективности трансляции, адъювантности, доступности в цитозоле и/или уменьшения цитотоксичности. В вариантах осуществления модификация представляет собой конъюгацию с белком-носителем, конъюгацию с лигандом, конъюгацию с антителом, оптимизацию кодона, повышенное содержание GC, введение модифицированных нуклеозидов, введение 5'-кэпа или аналога кэпа и/или введение немаскированной последовательности поли-A.

[15] В настоящем описании предоставлена клетка, содержащая полинуклеотид, описываемый в настоящем описании.

[16] В настоящем описании предоставлен вектор, содержащий полинуклеотид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления полинуклеотид является функционально связанным с промотором. В вариантах осуществления вектор представляет собой самоамплифицирующийся репликон РНК, плазмиду, фаг, транспозон, космида, вирус или вирион. В вариантах осуществления вектор получают из аденоассоциированного вируса, вируса герпеса, лентивируса или их псевдотипа.

[17] В настоящем описании предоставлена система доставки in vivo, содержащая выделенный полинуклеотид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления система доставки содержит сферические нуклеиновые кислоты, вирусы, вирусоподобные частицы, плазмиды, бактериальные плазмиды или наночастицы.

[18] В настоящем описании предоставлена клетка, содержащая вектор или систему доставки, описываемые в настоящем описании. В вариантах осуществления клетка представляет собой антигенпрезентирующую клетку. В вариантах осуществления клетка представляет собой дендритную клетку. В вариантах осуществления клетка представляет собой незрелую дендритную клетку.

[19] В настоящем описании предоставлена композиция, содержащая по меньшей мере один полинуклеотид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 выделенных полинуклеотидов. В вариантах осуществления композиция содержит приблизительно от 2 и приблизительно до 20 выделенных полинуклеотидов, или приблизительно от 2 приблизительно до 30 выделенных полинуклеотидов. В вариантах осуществления неоантигенные пептиды, кодируются вектором, содержащим один или более выделенных полинуклеотидов. В вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 дополнительных неоантигенных полинуклеотидов, кодирующих дополнительные неоантигенные пептиды. В вариантах осуществления один или более дополнительных неоантигенных пептидов, кодируются вектором, содержащим один или более дополнительных неоантигенных полинуклеотидов. В вариантах осуществления композиция содержит приблизительно от 4 приблизительно до 20 дополнительных неоантигенных полинуклеотидов или приблизительно от 4 приблизительно до 30 дополнительных неоантигенных полинуклеотидов. В вариантах осуществления выделенный полинуклеотиды и дополнительных неоантигенных полинуклеотидов являются связанными. В вариантах осуществления полинуклеотиды связывают с использованием нуклеиновых кислот, которые кодируют поли-глициновый или поли-сериновый линкер. В вариантах осуществления по меньшей мере один из дополнительных неоантигенных пептидов является специфическим для отдельной опухоли индивидуума. В вариантах осуществления индивидуум специфический неоантигенный пептид от индивидуума выбирают посредством идентификации различий последовательностей генома, экзома и/или транскриптома образца опухоли индивидуума и генома, экзома и/или транскриптома не являющегося опухолью образца. В вариантах осуществления образцы представляют собой свежие или фиксированные формалином погруженные в парафин опухолевые ткани, свежие выделенные клетки или циркулирующие опухолевые клетки. В вариантах осуществления различия последовательностей определяют секвенированием нового поколения.

[20] В настоящем описании предоставлен T-клеточный рецептор (TCR), способный связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления MHC из MHC-пептида представляет собой MHC I класса или II класса. В вариантах осуществления TCR представляет собой биспецифический TCR, дополнительно содержащий домен, содержащий антитело или фрагмент антитела, способный связывать антиген. В вариантах осуществления антиген представляет собой специфический к T-клетке антиген. В вариантах осуществления антиген представляет собой CD3. В вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела представляет собой scFv против CD3.

[21] В настоящем описании предоставлен химерный антигенный рецептор, содержащий: (i) активирующую T-клетки молекулу; (ii) трансмембранный область и (iii) антигенраспознающий фрагмент, способный связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления CD3-дзета представляет собой активирующую T-клетки молекулу. В вариантах осуществления химерный антигенный рецептор дополнительно содержит по меньшей мере один костимулирующий сигнальный домен. В вариантах осуществления сигнальный домен представляет собой CD28, 4-1BB, ICOS, OX40, ITAM, или Fc-эпсилон-RI-гамма. В вариантах осуществления антигенраспознающий фрагмент способен связывать выделенный неоантигенный пептид в пределах MHC I класса или II класса. В вариантах осуществления CD3-дзета, трансмембранная область CD28, CTLA-4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, Tim-3, A2aR или PD-1. В вариантах осуществления неоантигенный пептид располагается во внеклеточном домене опухолеассоциированного полипептида. В вариантах осуществления MHC из MHC-пептида представляет собой MHC I класса или II класса.

[22] В настоящем описании предоставлена T-клетка, содержащая T-клеточный рецептор или химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании, необязательно, где T-клетка представляет собой хелперную или цитотоксическую T-клетку. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой T-клетку индивидуума.

[23] В настоящем описании предоставлена T-клетка, содержащая T-клеточный рецептор (TCR), способный связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, где T-клетка представляет собой T-клетку, выделенную из популяции T-клеток от индивидуума, которую инкубировали с антигенпрезентирующими клетками и одним или более из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании, в течение периода времени, достаточного для активации T-клеток. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD8+ T-клетку, хелперную T-клетку или цитотоксическую T-клетку. В вариантах осуществления популяция T-клеток от индивидуума представляет собой популяцию CD8+ T-клеток от индивидуума. В вариантах осуществления один или более из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании, представляет собой специфический для индивидуума неоантигенный пептид. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид содержит отличный опухолевый неоэпитоп, который представляет собой эпитоп, специфический для опухоли индивидуума. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид является продуктом экспрессии опухолеспецифической проявляющейся мутации, которая не присутствует в не являющемся опухолью образце от индивидуума. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид связывается с белком HLA индивидуума. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид связывается с белком HLA индивидуума с IC50 менее чем 500 нМ. В вариантах осуществления активированные CD8+ T-клетки отделяют от антигенпрезентирующих клеток. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой дендритные клетки или размноженные CD40L B-клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются нетрансформированными клетками. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются неинфицированными клетками. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются аутологичными. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки обрабатывали для снятия эндогенных ассоциированных с MHC пептидов с их поверхности. В вариантах осуществления обработка для снятия эндогенных ассоциированных с MHC пептидов включает культивирование клеток приблизительно при 26°C. В вариантах осуществления обработка для снятия эндогенных ассоциированных с MHC пептидов включает обработку клеток раствором умеренной кислоты. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки нагружали по меньшей мере одним неоантигенным пептидом, описываемым в настоящем описании. В вариантах осуществления нагрузка включает инкубацию антигенпрезентирующих клеток в присутствии по меньшей мере приблизительно 2 мкг/мл каждого из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании. В вариантах осуществления отношение выделенных T-клеток к антигенпрезентирующим клеткам составляет приблизительно от 30:1 и 300:1. В вариантах осуществления инкубацию выделенной популяции T-клеток проводят в присутствии IL-2 и IL-7. В вариантах осуществления MHC из MHC-пептид представляет собой MHC I класса или II класса.

[24] В настоящем описании предоставлен способ активации опухолеспецифических T-клеток, включающий: выделение популяции T-клеток от индивидуума и инкубацию выделенной популяции T-клеток с антигенпрезентирующими клетками и по меньшей мере одним неоантигенным пептидом, описываемым в настоящем описании, в течение периода времени, достаточного для активации T-клеток. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD8+ T-клетку, хелперную T-клетку или цитотоксическую T-клетку. В вариантах осуществления популяция T-клеток от индивидуума представляет собой популяцию CD8+ T-клеток от индивидуума. В вариантах осуществления один или более из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании, представляет собой специфический для индивидуума неоантигенный пептид. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид содержит отличный опухолевый неоэпитоп, который является эпитопом, специфическим для опухоли индивидуума. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид представляет собой продукт экспрессии опухолеспецифической проявляющейся мутации, которая не присутствует в не являющемся опухолью образце индивидуума. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид связывается с белком HLA индивидуума. В вариантах осуществления специфический для индивидуума неоантигенный пептид связывается с белком HLA индивидуума с IC50 менее чем 500 нМ. В вариантах осуществления способ дополнительно включает отделение активированных T-клеток от антигенпрезентирующих клеток. В вариантах осуществления способ дополнительно включает тестирование активированных T-клеток на подтверждение реактивности против по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой дендритные клетки или размноженные CD40L B-клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой нетрансформированные клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой неинфицированные клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются аутологичными. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки обрабатывали для снятия эндогенных ассоциированных с MHC пептидов с их поверхности. В вариантах осуществления обработка для снятия эндогенных ассоциированных с MHC пептидов включает культивирование клеток приблизительно при 26°C. В вариантах осуществления обработка для снятия эндогенных ассоциированных с MHC пептидов включает обработку клеток раствором умеренной кислоты. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки нагружали по меньшей мере одним неоантигенным пептидом, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления нагрузка включает инкубацию антигенпрезентирующих клеток в присутствии по меньшей мере приблизительно 2 мкг/мл каждого из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании. В вариантах осуществления отношение выделенных T-клеток к антигенпрезентирующим клеткам составляет приблизительно от 30:1 и 300:1. В вариантах осуществления инкубацию выделенной популяции T-клеток проводят в присутствии IL-2 и IL-7. В вариантах осуществления MHC из MHC-пептид представляет собой MHC I класса или II класса.

[25] В настоящем описании предоставлена композиция, содержащая активированные опухолеспецифические T-клетки, получаемые способом, описываемым в настоящем описании.

[26] В настоящем описании предоставлен способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества активированной опухолеспецифической T-клетки, описываемой в настоящем описании, или получаемой способом, описываемым в настоящем описании. В вариантах осуществления введение включает введение приблизительно от 106 до 1012, приблизительно от 108 до 1011 или приблизительно от 109 до 1010 активированных опухолеспецифических T-клеток.

[27] В настоящем описании предоставлена нуклеиновая кислота, содержащая промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, кодирующий T-клеточный рецептор, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления TCR способен связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид в пределах главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса.

[28] В настоящем описании предоставлена нуклеиновая кислота, содержащая промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, кодирующим химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления антигенраспознающий фрагмент способен связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид в пределах главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса. В вариантах осуществления неоантигенный пептид располагается во внеклеточном домене опухолеассоциированного полипептида. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит трансмембранную область CD3-дзета, CD28, CTLA-4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, Tim-3, A2aR или PD-1.

[29] В настоящем описании предоставлено антитело или фрагмент антитела способный связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, необязательно, где фрагмент антитела представляет собой привлекающий T-клетки биспецифический активатор (BiTE). В вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела связывается с внеклеточным участком по меньшей мере одного неоантигенного пептида. В вариантах осуществления нативный полипептид кодируется геном, выбранным из группы, состоящей из: β2M, где Cz представляет собой RMERELKKWSIQTCLSARTGLSISCTTLNSPPLKKMSMPAV, или LCSRYSLFLAWRLSSVLQRFRFTHVIQQRMESQIS; EGFR, где AxByCz представляет собой IPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA; BTK, где AxByCz представляет собой MIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGSLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVND; или ESR1, где AxByCz представляет собой HLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYGLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGEA, NQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLPSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSH, IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLCDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLNDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, или IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE; или HER2, где AxByCz представляет собой GSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGLGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCM. В вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела представляет собой биспецифическое антитело или фрагмент антитела. В вариантах осуществления один антигенсвязывающий домен биспецифического антитела или фрагмента антитела представляет собой связывающий домен против CD3.

[30] В настоящем описании предоставлена модифицированная клетка, трансфицированная или трансдуцированная нуклеиновой кислотой, описываемой в настоящем описании. В вариантах осуществления модифицированная клетка представляет собой T-клетку, проникающий в опухоль лимфоцит, NK-T-клетку, экспрессирующую TCR клетку, CD4+ T-клетку, CD8+ T-клетку или NK клетку.

[31] В настоящем описании предоставлена композиция, содержащая T-клеточный рецептор или химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании.

[32] В настоящем описании предоставлена композиция, содержащая аутологичные T-клетки индивидуума, содержащие T-клеточный рецептор или химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании. В вариантах осуществления композиция дополнительно содержит ингибитор иммунной контрольной точки. В вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере два ингибитора иммунных контрольных точек. В вариантах осуществления каждый из ингибиторов иммунных контрольных точек ингибирует белок контрольных точек, выбранный из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания. В вариантах осуществления каждый из ингибиторов иммунных контрольных точек взаимодействует с лигандом белка контрольных точек, выбранным из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания. В вариантах осуществления T-клетки представляют собой T-клетки с нокаутом по PD-1 и/или CTLA4, необязательно, где T-клетки с нокаутом по PD-1 и/или CTLA4 получают с использованием системы CRISPR. В вариантах осуществления композиция дополнительно содержит иммуномодулятор или адъювант. В вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой костимулирующий лиганд, лиганд TNF, лиганд суперсемейства Ig, CD28, CD80, CD86, ICOS, CD40L, OX40, CD27, GITR, CD30, DR3, CD69 или 4-1BB. В вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой по меньшей мере одну злокачественную клетку или экстракт злокачественных клеток. В вариантах осуществления злокачественная клетка является аутологичной для индивидуума, нуждающегося в композиции. В вариантах осуществления злокачественная клетка подвергается лизису или действию УФ-излучения. В вариантах осуществления композиция дополнительно содержит адъювант. В вариантах осуществления адъювант выбран из группы, состоящей из: поли(I:C), поли-ICLC, агониста STING, 1018 ISS, солей алюминия, Amplivax, AS15, BCG, CP-870.893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, имихимод, ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, JuvImmune, LipoVac, MF59, монофосфориллипид A, Montanide IMS 1312 VG, Montanide ISA 206 VG, Montanide ISA 50 V2, Montanide ISA 51 VG, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, агониста ISA-TLR2, ONTAK, PepTel®, векторной системы, микрочастиц PLG, резиквимод, SRL172, виросом и других вирусоподобных частиц, YF-17D, VEGF-Trap, R848, бета-глюкана, Pam3Cys, Pam3CSK4, акриловых или метакриловых полимеров, сополимеров малеинового ангидрида, и стимулона QS21. В вариантах осуществления композиция вызывает гуморальный ответ при введении индивидууму. В вариантах осуществления композиция индуцирует 1 тип T-хелперных клеток при введении индивидууму.

[33] В настоящем описании предоставлен способ ингибирования роста опухолевой клетки, экспрессирующей опухолеспецифичный неоэпитоп, включающий приведение опухолевой клетки в контакт с пептидом, полинуклеотидом, системой доставки, вектором, композицией, антителом или клетками, описываемыми в настоящем описании.

[34] В настоящем описании предоставлен способ профилактики у индивидуума, включающий приведение клетки индивидуума в контакт с пептидом, полинуклеотидом, системой доставки, вектором, композицией, антителом или клетками, описываемыми в настоящем описании. В вариантах осуществления нативный полипептид кодируется геном, выбранным из группы, состоящей из: β2M, где Cz представляет собой RMERELKKWSIQTCLSARTGLSISCTTLNSPPLKKMSMPAV или LCSRYSLFLAWRLSSVLQRFRFTHVIQQRMESQIS; EGFR, где AxByCz представляет собой IPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA; BTK, где AxByCz представляет собой MIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGSLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVND или ESR1, где AxByCz представляет собой HLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYGLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGEA, NQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLPSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSH, IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLCDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLNDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, или IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, и HER2, где AxByCz представляет собой GSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGLGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCM.

[35] В настоящем описании предоставлен способ лечения злокачественной опухоли или стимуляции, усиления или продления противоопухолевого ответа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму пептида, полинуклеотида, вектора, композиция, антитела или клеток, описываемых в настоящем описании. В вариантах осуществления индивидуум является человеком. В вариантах осуществления индивидуум страдает злокачественной опухолью. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из злокачественной опухоли мочеполовой системы, гинекологического рака, рака легких, желудочно-кишечного рака, рака головы и шеи, злокачественной глиобластомы, злокачественной мезотелиомы, неметастатического или метастатического рака молочной железы, злокачественной меланомы, карциномы из клеток Меркеля или саркомы кости и мягких тканей, гематологический неоплазий, множественной миеломы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогеннго лейкоза, миелодиспластического синдрома и острого лимфобластного лейкоза, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), рака молочной железы, метастатического колоректального рака, гормончувствительного или гормонрезистентного рака предстательной железы, колоректальнго рака, рака яичника, гепатоцеллюлярного рака, печеночноклеточного рака, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака пищевода, видов гепатоцеллюлярного рака, видов холангиогенного рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, саркомы мягких тканей и мелкоклеточного рака легких. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композиция, антитело или клетки, описываемые в настоящем описании, предназначены для применения в лечении соответствующей злокачественной опухоли в соответствии с таблицей 1 или таблицей 2. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композиция, антитело или клетки, описываемые в настоящем описании, предназначены для применения в лечении индивидуума с типом HLA, который соответствует типу HLA в соответствии с таблицей 1 или таблицей 2. В вариантах осуществления индивидуум подвергался хирургическому удалению опухоли. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят посредством внутривенного, интраперитонеального, внутриопухолевого, внутрикожного или подкожного введения. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят в анатомический участок, который впадает в лимфатический коллектор. В вариантах осуществления введение проводят в несколько лимфатических коллекторов. В вариантах осуществления введение проводят подкожным или внутрикожным путем. В вариантах осуществления вводят пептид. В вариантах осуществления введение проводят внутрь опухоли. В вариантах осуществления полинуклеотид необязательно вводят РНК. В вариантах осуществления полинуклеотид вводят внутривенно. В вариантах осуществления клетка представляет собой T-клетку или дендритную клетку. В вариантах осуществления пептид или полинуклеотид содержит фрагмент, направленный на антигенпрезентирующие клетки. В вариантах осуществления клетка представляет собой аутологичную клетку. В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного ингибитора иммунных контрольных точек индивидууму. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой биологическое терапевтическое средство или низкомолекулярное соединение. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек выбран из группы, состоящей из моноклонального антитела, гуманизированного антитела, полностью принадлежащего человеку антитела и слитого белка или их сочетания. В вариантах осуществления ингибиторы контрольных точек представляют собой антитело к PD-1 или антитело к PD-L1. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек выбран из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба, пемобролизумаба и любого их сочетания. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек ингибирует белок контрольных точек, выбранный из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7, и любого их сочетания. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек взаимодействует с лигандом белка контрольных точек, выбранным из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания. В вариантах осуществления вводят два или более ингибитора контрольных точек. В вариантах осуществления по меньшей мере один из двух или более ингибиторов контрольных точек представляет собой антитело к PD-1 или антитело к PD-L1. В вариантах осуществления по меньшей мере один из двух или более ингибиторов контрольных точек выбран из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и пемобролизумаба. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек и композицию вводят одновременно или последовательно в любом порядке. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят до ингибитора контрольных точек. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят после ингибитора контрольных точек. В вариантах осуществления введение ингибитора контрольных точек продолжают на всем протяжении терапии неоантигенным пептидом, полинуклеотидом, вектором, композицией или клетками. В вариантах осуществления терапию неоантигенным пептидом, полинуклеотидом, вектором, композицией или клетками проводят у индивидуумов, которые частично реагируют или не реагируют на терапию ингибитором контрольных точек. В вариантах осуществления композицию вводят внутривенно или подкожно. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек вводят внутривенно или подкожно. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек вводят подкожно приблизительно в 2 см от участка введения композиции. В вариантах осуществления композицию вводят в тот же дренирующий лимфоузел что и ингибитор контрольных точек. В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение дополнительного терапевтического средство индивидууму до, одновременно или после лечения пептидом, полинуклеотидом, вектором, композицией или клетками. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, иммуномодулирующее лекарственное средство, модифицирующее иммунный метаболизм лекарственное средство, направленную терапию, облучение, антиангиогенное средство или средство, которое уменьшает подавление иммунитета. В вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой алкилирующее средство, ингибитор топоизомеразы, антиметаболит или антимитотическое средство. В вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой антитело-агонист к индуцированному глюкокортикоидом семейству рецепторов фактора некроза опухоли (GITR) или фрагмент, ибрутиниб, доцетаксел, цисплатин, антитело-агонист к CD40 или фрагмент антитела, ингибитор IDO или циклофосфамид. В вариантах осуществления способ вызывает CD4+ T-клеточный иммунный ответ или CD8+ T-клеточный иммунный ответ. В вариантах осуществления способ вызывает CD4+ T-клеточный иммунный ответ и CD8+ T-клеточный иммунный ответ.

[36] В настоящем описании предоставлен способ стимуляции иммунного ответа у индивидуума, включающий введение эффективного количества модифицированных клеток или композиции, описываемой в настоящем описании. В вариантах осуществления иммунный ответ представляет собой цитотоксический и/или гуморальный иммунный ответ. В вариантах осуществления способ стимулирует Опосредованный T-клетками иммунный ответ у индивидуума. В вариантах осуществления опосредованный T-клетками иммунный ответ направлен на клетку-мишень. В вариантах осуществления клетка-мишень представляет собой опухолевую клетку. В вариантах осуществления модифицированные клетки трансфицируют или трансдуцируют in vivo. В вариантах осуществления модифицированные клетки трансфицируют или трансдуцируют ex vivo. В вариантах осуществления модифицированные клетки являются аутологичными T-клетками индивидуума. В вариантах осуществления аутологичные T-клетки индивидуума получают от индивидуума, который получал вакцину на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления вакцина на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере один персонализированный неоантиген. В вариантах осуществления вакцина на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере один дополнительный неоантигенный пептид, приведенный в таблице 1 или 2. В вариантах осуществления индивидуум получал химиотерапевтическое средство, иммуномодулирующее лекарственное средство, модифицирующее иммунный метаболизм лекарственное средство, направленную терапию или облучение до и/или после получения вакцины на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления индивидуум получает лечение по меньшей мере одним ингибитором контрольных точек. В вариантах осуществления аутологичные T-клетки получают от индивидуума, который уже получал по меньшей мере один цикл T-клеточной терапии, включавшей неоантиген. В вариантах осуществления способ дополнительно включает адоптивную T-клеточную терапию. В вариантах осуществления адоптивная T-клеточная терапия включает аутологичные T-клетки. В вариантах осуществления аутологичные T-клетки направлены против опухолевых антигенов. В вариантах осуществления адоптивная T-клеточная терапия дополнительно включает аллогенные T-клетки. В вариантах осуществления аллогенные T-клетки направлены против опухолевых антигенов. В вариантах осуществления адоптивную T-клеточную терапию проводят до введения ингибитора контрольных точек, после ингибитора контрольных точек или одновременно с ингибитором контрольных точек.

[37] В настоящем описании предоставлен способ оценки эффективности любых клеток, описываемых в настоящем описании, включающий: (i) определение количества или концентрации клеток-мишеней в первом образце, получаемом от индивидуума до введения модифицированной клетки, (ii) определение количества или концентрации клеток-мишеней во втором образце, получаемом от индивидуума после введения модифицированной клетки, и (iii) определение увеличения или уменьшения количества или концентрации клеток-мишеней во втором образце по сравнению с количеством или концентрацией клеток-мишеней в первом образце. В вариантах осуществления эффективность лечения определяют мониторингом клинического исхода; увеличения, усиления или пролонгирования противоопухолевой активности T-клетками; увеличения количества противоопухолевых T-клеток или активированных T-клеток по сравнению с количеством до лечения; B-клеточной активности; CD4+ T-клеточной активности или их сочетания. В вариантах осуществления эффективность лечения определяют мониторингом биомаркера. В вариантах осуществления биомаркер выбран из группы, состоящей из CEA, Her-2/neu, антигена опухоли мочевого пузыря, тиреоглобулина, альфа-фетопротеина, PSA, CA 125, CA19.9, CA 15.3, лептина, пролактина, остеопонтина, IGF-II, CD98, фасцина, sPIgR, 14-3-3-эта, тропонина I, циркулирующей РНК или ДНК опухолевой клетки и натрийуретического пептида типа b. В вариантах осуществления клинический исход выбран из группы, состоящей из регрессии опухоли; уменьшения размера опухоли; некроза опухоли; противоопухолевого ответа иммунной системой; распространения, рецидива или метастазирования опухоли, или их сочетания. В вариантах осуществления эффект лечение прогнозируют на основании присутствия T-клеток или присутствия генной сигнатуры, указывающей на Т-клеточное воспаление, или их сочетания.

[38] В настоящем описании предоставлен способ лечения злокачественной опухоли или стимуляции, усиления или продления противоопухолевого ответа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму: пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клеток, описываемых в настоящем описании; и по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек. В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение иммуномодулятора или адъюванта. В вариантах осуществления иммуномодулятор или адъювант выбран из группы, состоящей из поли(I:C), поли-ICLC, агонист STING, 1018 ISS, соли алюминия, Amplivax, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, имихимод, ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, JuvImmune, LipoVac, MF59, монофосфориллипид A, Montanide IMS 1312 VG, Montanide ISA 206 VG, Montanide ISA 50 V2, Montanide ISA 51 VG, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, агонист ISA-TLR2, ONTAK, векторной системы PepTel®, микрочастиц PLG, резиквимода, SRL172, виросом и других вирусоподобных частиц, YF-17D, VEGF-Trap, R848, бета-глюкана, Pam3Cys, Pam3CSK4, акриловых или метакриловых полимеров, сополимеров малеинового ангидрида и стимунола QS21, костимулирующего лиганда, лиганда TNF, лиганда суперсемейства Ig, CD28, CD80, CD86, ICOS, CD40L, OX40, CD27, GITR, CD30, DR3, CD69 или 4-1BB. В вариантах осуществления иммуномодулятор или адъювант представляет собой поли-ICLC. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PDl или фрагмент. В вариантах осуществления антитело к PDl или фрагмент представляет собой ниволумаб или пемболизумаб. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1 или фрагмент. В вариантах осуществления антитело к PD-L1 или фрагмент представляет собой велумаб, дурвалумаб или атезолизумаб. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA4 или фрагмент. В вариантах осуществления антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб или тремелимумаба. В вариантах осуществления способ включает введение антитела к PD1 и антитела к CTLA4. В вариантах осуществления введение ингибитора контрольных точек начинают до введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В вариантах осуществления введение ингибитора контрольных точек начинают после начала введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В вариантах осуществления введение ингибитора контрольных точек начинают одновременно с началом введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию, антитело или клетку вводят внутривенно или подкожно. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек вводят внутривенно или подкожно. В вариантах осуществления ингибитор контрольных точек вводят подкожно приблизительно в 2 см от участка введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В вариантах осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композиция, антитело или клетку вводят в тот же дренирующий лимфоузел, что и ингибитор контрольных точек.

[39] В настоящем описании предоставлен набор, содержащий пептид, полинуклеотид, вектор, композиция, антитело, клетки или композицию, описываемую в настоящем описании. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака надпочечника, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, глиобалстомы, рака головы и шеи, хромофобного рака почки, светлоклеточного рака почки, папиллярного рака почки, рака печени, аденокарциномы легких, плоскоклеточного рака легких, рака яичника, рака поджелудочной железы, меланомы, рака желудка, рак эндометрия тела матки и карциносаркому матки. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака легких, NSCLC, рака молочной железы, рака головы и шеи, аденокарциномы легких, GBM, глиомы, CML, AML, супратенториальной эпендимомы, острого промиелоцитарного лейкоза, солитарных фиброзных опухолей и устойчивой к кризотинибу злокачественной опухоли. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: CRC, рака головы и шеи, рака желудка, плоскоклеточного рака легких, аденокарциномы легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака желудка, почечноклеточной карциномы и рака матки. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: меланомы, плоскоклеточного рака легких, DLBCL, рака матки, рака головы и шеи, рака матки, рака печени и CRC. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака лимфатической системы; лимфомы Беркита, нейробластомы, аденокарциномы предстательной железы, колоректальной аденокарциномы; аденокарциномы матки/эндометрия; MSI+; серозной карциномы эндометрия; карциносаркомы матки - злокачественной смешанной мезодермальной опухоли; глиомы; астроцитомы; GBM, острого миелолейкоза. ассоциированного с MDS; хронического лимфоцитарного лецкоза - мелкоклеточной лимфомы; миелодиспластического синдрома; острого миелолейкоза; карциномы молочной железы люминального типа NS; хронического миелоидного лейкоза; протоковой карциномы поджелудочной железы; хронического миеломоноцитарного лейкоза; миелофиброза; миелодиспластического синдрома; аденокарциномы предстательной железы; эссенциальной тромбоцитемии и медулломиобластомы. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: колоректального рака, рака матка, рака эндометрия и рака желудка. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака шейки матки, рака головы и шеи, рака анального канала, рака желудка, лимфомы Беркита и носоглоточной карциномы. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака мочевого пузыря, колоректального рака и рака желудок. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака легких, CRC, меланомы, рака молочной железы, NSCLC и CLL. В вариантах осуществления индивидуум частично реагирует или не реагирует на терапию ингибитором контрольных точек. В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: уротелиальной карциномы мочевого пузыря (BLCA), инвазивной карциномы молочной железы (BRCA), рака молочной железы, плоскоклеточной карциномы шейки матки и эндоцервикальной аденокарциномы (CESC), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), колоректального рака (CRC), мультиформной глиобластомы (GBM), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSC), папиллярно-клеточной карциномы почки (KIRP), печеночноклеточной карциномы (LIHC), аденокарциномы легких (LUAD), плоскоклеточной карциномы легких (LUSC), аденокарциномы поджелудочной железы (PAAD), рака предстательной железы, меланомы кожи (SKCM), аденокарциномы желудка (STAD), аденокарциномы щитовидной железы (THCA) и эндометриоидной карциномы тела матки (UCEC). В вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: колоректального рака, рака матки, рака эндометрия, рака желудка и синдрома Линча. В вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой MSI+ злокачественную опухоль.

[40] Настоящее изобретение относится к выделенному неоантигенному пептиду, содержащему опухолеспецифичный неоэпитоп, определяемый в таблице 1, где выделенный неоантигенный пептид не является нативным полипептидом. Настоящее изобретение также относится к выделенному неоантигенному пептиду, который содержит опухолеспецифичный неоэпитоп и определен в таблице 1.

[41] В определенных вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 приблизительно до 50 аминокислот. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 15 приблизительно до 35 аминокислот. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно 15 аминокислот или менее. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 8 и приблизительно 11 аминокислот. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет 9 или 10 аминокислот. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает главный комплекс гистосовместимости (MHC) I класса. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC I класса с аффинностью связывания менее чем приблизительно 500 нМ.

[42] В определенных вариантах осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно 30 аминокислот или менее. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 6 и приблизительно 25 аминокислот. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 15 и приблизительно 24 аминокислот. В другом варианте осуществления длина выделенного неоантигенного пептида составляет приблизительно от 9 и приблизительно 15 аминокислот. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC II класса. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает MHC II класса с аффинностью связывания менее чем приблизительно 1000 нМ.

[43] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид дополнительно содержит фланкирующие аминокислоты. В другом варианте осуществления фланкирующие аминокислоты не являются нативными фланкирующими аминокислотами. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связан по меньшей мере со вторым неоантигенным пептидом. В другом варианте осуществления пептиды связывают с использованием полиглицинового или полисеринового линкера. В другом варианте осуществления второй неоантигенный пептид связывает MHC I класса или II класса с аффинностью связывания менее чем приблизительно 1000 нМ. В другом варианте осуществления второй неоантигенный пептид связывает MHC I класса или II класса с аффинностью связывания менее чем приблизительно 500 нМ. В другом варианте осуществления оба неоэпитопа связывают лейкоцитарный антиген человека (HLA) -A, -B, -C, -DP, -DQ или -DR. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает HLA I класса, а второй неоантигенный пептид связывает HLA II класса. В другом варианте осуществления выделенный неоантигенный пептид связывает HLA II класса, а второй неоантигенный пептид связывает HLA I класса.

[44] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид дополнительно содержит модификации, которые увеличивают время полужизни in vivo, направленность на клетки, захват антигена, процессирование антигена, аффинность MHC, стабильность MHC или презентацию антигена. В другом варианте осуществления модификация представляет собой конъюгацию с белком-носителем, конъюгацию с лигандом, конъюгацию с антителом, пэгилирование, полисиалирование, гесилирование, рекомбинантные миметики PEG, слияние с Fc, слияние с альбумином, присоединение наночастиц, инкапсуляцию в оболочку из наночастиц, слияние с холестерином, слияние с железом, ацилирование, амидирование, гликозилирование, окисление боковой цепи, фосфорилирование, биотинилирование, добавление поверхностно-активного вещества, добавление миметиков аминокислот или добавление неприродных аминокислот. В другом варианте осуществления клетки, которые подвергаются направленному воздействию, представляют собой антигенпрезентирующие клетки. В другом варианте осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой дендритные клетки. В другом варианте осуществления дендритные клетки подвергаются направленному действию с использованием маркера DEC205, XCR1, CD197, CD80, CD86, CD123, CD209, CD273, CD283, CD289, CD184, CD85h, CD85j, CD85k, CD85d, CD85g, CD85a, CD141, CD11c, CD83, рецептора TSLP, Clec9a или CD1a. В другом варианте осуществления дендритные клетки подвергаются направленному действию с использованием маркера CD141, DEC205 или XCR1.

[45] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к системе доставки in vivo, содержащей выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления система доставки включает проникающие в клетку пептиды, инкапсуляцию в оболочку из наночастиц, вирусоподобные частицы или липосомы. В другом варианте осуществления проникающий в клетку пептид представляет собой пептид TAT, вирус простого герпеса VP22, транспортан или Antp.

[46] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к клетке, содержащей выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления клетка представляет собой антигенпрезентирующую клетку. В другом варианте осуществления клетка представляет собой дендритную клетку.

[47] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29 или по меньшей мере 30 выделенных неоантигенных пептидов, содержащих опухолеспецифичный неоэпитоп, определяемый в таблице 1 или 2. В другом варианте осуществления композиция содержит от 2 до 20 неоантигенных пептидов. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, или по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29 или по меньшей мере 30 дополнительных неоантигенных пептидов. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно от 4 и приблизительно от 20 дополнительных неоантигенных пептидов. В другом варианте осуществления дополнительный неоантигенный пептид является специфическим для отдельной опухоли пациента. В другом варианте осуществления специфический неоантигенный пептид пациента выбран путем идентификации различий последовательностей между геном, экзом и/или транскриптомом образца опухоли пациента и геном, экзом и/или транскриптомом не являющегося опухолью образца. В другом варианте осуществления образцы являются свежими или фиксированными в формалине, погруженными в парафин опухолевыми тканями, только что выделенными клетками или циркулирующими опухолевыми клетками. В другом варианте осуществления различия последовательностей определяют секвенированием нового поколения.

[48] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, кодирующему выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления выделенный полинуклеотид представляет собой РНК, необязательно самоамплифицирующуюся РНК. В другом варианте осуществления РНК модифицируют для повышения стабильность, повышения направленности на клетки, повышения эффективности трансляции, адъювантности, доступности в цитозоле и/или уменьшения цитотоксичности. В другом варианте осуществления модификация представляет собой конъюгацию с белком-носителем, конъюгацию с лигандом, конъюгацию с антителом, оптимизацию кодона, повышенное содержание GC, введение модифицированных нуклеозидов, введение 5'-кэпа или аналога кэпа и/или введение немаскированной последовательности поли-A.

[49] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к клетке, содержащей полинуклеотид, описываемый в настоящем описании.

[50] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к вектору, содержащему полинуклеотид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления полинуклеотид является функционально связанным с промотором. В другом варианте осуществления вектор содержит самоамплифицирующийся репликон РНК, плазмиду, фаг, транспозон, космиду, вирус или вирион. В другом варианте осуществления вектор представляет собой аденоассоциированный вирус, вирус герпеса, лентивирус или их псевдотипы.

[51] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к системе доставки in vivo, содеждащей выделенный полинуклеотид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления система доставки включает сферические нуклеиновые кислоты, вирусы, вирусоподобные частицы, плазмиды, бактериальные плазмиды или наночастицы.

[52] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к клетке, содержащей вектор или систему доставки, описываемые в настоящем описании. В другом варианте осуществления клетка представляет собой антигенпрезентирующую клетку. В другом варианте осуществления клетка представляет собой дендритную клетку. В другом варианте осуществления клетка представляет собой незрелую дендритную клетку.

[53] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере один полинуклеотид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29 или по меньшей мере 30 выделенных полинуклеотидов. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно от 2 и приблизительно 20 полинуклеотидов, которые кодируют неоантигенные пептиды. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29 или по меньшей мере 30 дополнительных неоантигенных полинуклеотидов, кодирующих дополнительные неоантигенные пептиды. В определенных вариантах осуществления композиция содержит приблизительно от 4 и приблизительно от 20 дополнительных неоантигенных полинуклеотидов. В определенных вариантах осуществления выделенные полинуклеотиды и дополнительные неоантигенные полинуклеотиды являются связанными. В определенных вариантах осуществления полинуклеотиды связывают с использовнием нуклеиновой кислоты, которая кодирует полиглициновый или полисериновый линкер. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один из дополнительных неоантигенных пептидов является специфическим для отдельной опухоли пациента. В определенных вариантах осуществления специфический неоантигенный пептид пациента выбран путем идентификации различий последовательностей между геном, экзомом и/или транскриптомом образца опухоли пациента и геном, экзомом и/или транскриптомом не являющегося опухолью образца. В определенных вариантах осуществления образцы являются свежими или фиксированными в формалине, погруженными в парафин опухолевыми тканями, только что выделенными клетками, или циркулирующие опухолевые клетки. В определенных вариантах осуществления различия последовательностей определяют секвенированием нового поколения.

[54] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к T-клеточному рецептору (TCR), способному связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления TCR способен связывать выделенный неоантигенный пептид в пределах MHC I класса или II класса.

[55] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к химерному антигенному рецептору, содержащему: (i) активирующую T-клетки молекулу; (ii) трансмембранную область и (iii) антигенраспознающий фрагмент, способный связывать выделенный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления химерный антигенный рецептор содержит CD3-дзета в качестве активирующую T-клетки молекулы. В определенных вариантах осуществления химерный антигенный рецептор дополнительно содержит по меньшей мере один костимулирующий сигнальный домен. В определенных вариантах осуществления сигнальный домен представляет собой CD28, 4-1BB, ICOS, OX40, ITAM или Fc эпсилон RI-гамма. В определенных вариантах осуществления антигенраспознающий фрагмент способен связывать выделенный неоантигенный пептид в пределах MHC I класса или II класса. В определенных вариантах осуществления химерный антигенный рецептор содержит трансмембранную область CD3-дзета, CD28, CTLA-4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, Tim-3, A2aR или PD-1. В определенных вариантах осуществления опухолеспецифичный эпитоп располагается во внеклеточном домене опухолеассоциированного полипептида.

[56] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к T-клетке, содержащей T-клеточный рецептор или химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления T-клетка представляет собой хелперную или цитотоксическую T-клетку.

[57] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к нуклеиновой кислоте, содержащей промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, кодирующим T-клеточный рецептор, описываемый в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления TCR способен связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид в пределах главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса. В другом варианте осуществления нуклеиновая кислота содержит промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, кодирующим химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления антигенраспознающий фрагмент способен связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид в пределах главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса. В определенных вариантах осуществления опухолеспецифичный эпитоп располагается во внеклеточном домене опухолеассоциированного полипептида. В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит трансмембранную область CD3-дзета, CD28, CTLA-4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, Tim-3, A2aR или PD-1.

[58] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к антителу, способному связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании.

[59] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к модифицированной клетке, трансфицированной или трансдуцированной нуклеиновой кислотой, описываемой в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления модифицированная клетка представляет собой T-клетку, проникающий в опухоль лимфоцит, NK-T-клетку, экспрессирующую TCR клетку, CD4+ T-клетку, CD8+ T-клетку или NK клетку.

[60] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей T-клеточный рецептор или химерный антигенный рецептор, описываемый в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления композиция содержит аутологичные T-клетки пациента, содержащие T-клеточный рецептор или химерный антигенный рецептор. В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит ингибитор иммунной контрольной точки. В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере два ингибитора иммунной контрольной точки. В определенных вариантах осуществления каждый из ингибиторов иммунных контрольных точек ингибирует белок контрольных точек, выбранный из группы, состоящей из семейство лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания. В определенных вариантах осуществления каждый из ингибиторов иммунных контрольных точек взаимодействует с лигандом белка контрольных точек, выбранным из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания.

[61] В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит иммуномодулятор или адъювант. В другом варианте осуществления иммуномодулятор представляет собой костимулирующий лиганд, лиганд TNF, лиганд суперсемейства Ig, CD28, CD80, CD86, ICOS, CD40L, OX40, CD27, GITR, CD30, DR3, CD69 или 4-1BB. В другом варианте осуществления иммуномодулятор представляет собой по меньшей мере одну злокачественную клетку или экстракт злокачественных клеток. В другом варианте осуществления злокачественная клетка является аутологичной для индивидуума, нуждающегося в композиции. В другом варианте осуществления злокачественная клетка подвергается лизису или действию УФ-излучения. В другом варианте осуществления адъювант индуцирует гуморальный ответ при введении индивидууму. В другом варианте осуществления адъювант индуцирует 1 тип T-хелперных клеток при введении индивидууму.

[62] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу ингибирования роста опухолевой клетки, экспрессирующей опухолеспецифичный неоэпитоп, описываемый в настоящем описании, включающему приведение опухолевой клетки в контакт с пептидом, полинуклеотидом, системой доставки, вектором, композицией, антителом или клетками по изобретению.

[63] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли или стимуляции, усиления или продления противоопухолевого ответа у нуждающегося в этом индивидуума, включающему введение индивидууму пептида, полинуклеотида, вектора, композиция, антитела или клеток, описываемых в настоящем описании.

[64] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из рака надпочечника, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, глиобластомы, рака головы и шеи, хромофобного рака почки, светлоклеточного рака почки, папиллярного рака почки, рака печени, аденокарциномы легкого, плоскоклеточного рака легких, рака яичника, рака поджелудочной железы, меланома, рака желудка, рака эндометрия тела матки и карциносаркомы матки.

[65] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группа из: рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака легких, NSCLC, рака молочной железы, рака головы и шеи, аденокарциномы легких, GBM, глиомы, CML, AML, супратенториальной эпендимомы, острого промиелоцитарного лейкоза, солитарных фиброзных опухолей и устойчивой к кризотинибу злокачественной опухоли.

[66] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из CRC, рака головы и шеи, рака желудка, плоскоклеточного рака легких, аденокарциномы легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака желудка, почечноклеточной карциномы и рака матки.

[67] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, плоскоклеточного рака легких, DLBCL, рака матки, рака головы и шеи, рака матки, рака печени и CRC.

[68] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака лимфатической системы; лимфомы Беркита, нейробластомы, аденокарциномы предстательной железы, колоректальной аденокарциномы; аденокарциномы матки/эндометрия; MSI+; серозной карциномы эндометрия; карциносаркомы матки - злокачественной смешанной мезодермальной опухоли; глиомы; астроцитомы; GBM, острого миелолейкоза, ассоциированного с MDS; хронического лимфоцитарного лейкоза - мелкоклеточной лимфомы; миелодиспластического синдрома; острого миелолейкоза; карциномы молочной железылюминального типа NS; хронического миелоидного лейкоза; протоковой карциномы поджелудочной железы; хронического миеломоноцитарного лейкоза; миелофиброзы; миелодиспластического синдрома; аденокарциномы предстательной железы; эссенциальной тромбоцитемии и медулломиобластомы.

[69] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из колоректального рака, рака матки, рака эндометрия и рака желудка.

[70] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака шейки матки, рака головы и шеи, рака анального канала, рака желудка, лимфомы Беркита и карциномы носоглотки.

[71] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, колоректального рака и рака желудка.

[72] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака легких, CRC, меланомы, рака молочной железы, NSCLC и CLL.

[73] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из адренокортикальной карциномы (ACC), острого промиелоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (AML), AML, ассоциированного с миелодиспластическими синдромами (MDS), рака анального канала, астроцитомы, рака мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря (BLCA), рака молочной железы, инвазивной карциномы молочной железы (BRCA), лимфомы Беркита, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы шейки матки и эндоцервикальной аденокарциномы (CESC), хронического лимфоцитарного лейкоза-мелкоклеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелоидного лейкоза (CML), хронического миеломоноцитарного лейкоза, колоректальной аденокарциномы, колоректального рака (CRC), устойчивого к кризотинибу немелкоклеточного рака легких (NSCLC), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), протоковой карциномы поджелудочной железы, карциносаркомы матки - злокачественной смешанной мезодермальной опухоли, серозной карциномы эндометрия, эссенциальной тромбоцитемии, мультиформной глиобластомы (GBM), глиомы, рака рака головы и шеи, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSC), инвазивной дольковой карциномы (ILC) LumA молочной железы, хромофобного рака почки (KICH), почечноелкточной светлоклеточной карциномы (KIRC), папиллярно-клеточной карциномы почки (KIRP), острого миелолейкоза (LAML), печеночноклеточной карциномы (LIHC), рака печени, аденокарциномы легких (LUAD), плоскоклеточной карциномы легких (LUSC), карциномы молочной железы люминального типа NS, рака легких, рака лимфатической системы, медулломиобластомы, меланомы, колоректального рака (CRC) с нестабильностью микросателлитов (MSI)+, MSI+ эндометриоидной карциномы, MSI+ рака желудка, MSI+ рака матки/эндометрия, миелодиспластического синдрома, миелофиброза, карциномы носоглотки, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), серозной цистаденокарциномы яичника (OV), аденокарциномы поджелудочной железы (PAAD), аденокарциномы предстательной железы (PRAD), рака предстательной железы, почечноклеточной карциномы, меланомы кожи (SKCM), солитарных фиброзных опухолей, аденокарциномы желудка (STAD), рака желудка, супратенториальной эпендимомы, аденокарциномы щитовидной железы (THCA), эндометриоидной карциномы тела матки (UCEC) или карциносаркомы матки (UCS), рака матки и аденокарциномы матки/эндометрия.

[74] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из уротелиальной карциномы мочевого пузыря (BLCA), инвазивной карциномы молочной железы (BRCA), рака молочной железы, плоскоклеточной карциномы шейки матки и эндоцервикальной аденокарциномы (CESC), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), колоректального рака (CRC), мультиформной глиобластомы (GBM), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSC), папиллярно-клеточной карциномы почки (KIRP), печеночноклеточной карциномы (LIHC), аденокарциномы легких (LUAD), плоскоклеточной карциномы легких (LUSC), аденокарциномы поджелудочной железы (PAAD), рака предстательной железы, меланомы кожи (SKCM), аденокарциномы желудка (STAD), аденокарциномы щитовидной железы (THCA) и эндометриоидной карциномы тела матки (UCEC).

[75] В определенных вариантах осуществления индивидуум является человеком. В другом варианте осуществления индивидуум страдает злокачественной опухолью. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей рака мочеполовой системы, гинекологического рака, рака легких, желудочно-кишечного рака, рак рака головы и шеи, злокачественной глиобластомы, злокачественной мезотелиомы, неметастатического или метастатического рака молочной железы, злокачественной меланомы, Карциномы из клеток Меркеля или саркомы костей и мягких тканей, гематологической неоплазим, множественной миеломы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома и острого лимфобластного лейкоза, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), рака молочной железы, метастатического колоректального рака, гормончувствительного или гормонрезистентного рака предстательной железы, колоректального рака, рака яичника, гепатоцеллюлярного рака, печеночноклеточного рака, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, холангиогенного рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, саркома мягких тканей и мелкоклеточного рака легких. В другом варианте осуществления индивидуум подвергался хирургическому удалению опухоли. В другом варианте осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят посредством внутривенного, интраперитонеального, внутриопухолевого, внутрикожного или подкожного введения. В другом варианте осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят в анатомический участок, который впадает в лимфатический коллектор. В другом варианте осуществления введение проводят в несколько лимфатических коллекторов. В другом варианте осуществления введение проводят подкожным или внутрикожным путем.

[76] В определенных вариантах осуществления способа вводят пептид. В другом варианте осуществления введение проводят внутрь опухоли. В другом варианте осуществления способа вводят полинуклеотид, необязательно РНК. В другом варианте осуществления полинуклеотид вводят внутривенно. В определенных вариантах осуществления способа вводят клетку. В другом варианте осуществления клетка представляет собой T-клетку или дендритную клетку. В другом варианте осуществления пептид или полинуклеотид содержит фрагмент, направленный на антигенпрезентирующие клетки.

[77] В другом варианте осуществления способа индивидууму также вводят по меньшей мере один ингибитор иммунных контрольных точек. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой биологическое терапевтическое или низкомолекулярное соединение. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек выбран из группы, состоящей из моноклонального антитела, гуманизированного антитела, полностью принадлежащего человеку антитела и слитого белка или их сочетания. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек ингибирует белок контрольных точек, выбранный из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек взаимодействует с лигандом белка контрольных точек, выбранным из группы, состоящей из семейства лигандов CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR и B-7 или их сочетания. В другом варианте осуществления вводят два или более ингибитора контрольных точек. В другом варианте осуществления ингибиторы контрольных точек представляют собой: (i) ипилимумаб или тремелимумаба и (ii) ниволумаб. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек и композицию вводят одновременно или последовательно в любом порядке. В другом варианте осуществления неоантигенный пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят до ингибитора контрольных точек. В другом варианте осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композицию или клетки вводят после ингибитор контрольных точек. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек продолжают вводить на всем протяжении терапии неоантигенным пептидом, полинуклеотидом, вектором, композицией или клетками. В другом варианте осуществления терапию неоантигенным пептидом, полинуклеотидом, вектором, композицией или клетками приводят у индивидуумов, которые частично реагировали или не реагировали на терапию ингибитором контрольных точек. В другом варианте осуществления композицию вводят внутривенно или подкожно. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек вводят внутривенно или подкожно. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек вводят подкожно приблизительно в 2 см от участка введения композиции. В другом варианте осуществления композицию вводят в тот же дренирующий лимфоузел, что и ингибитор контрольных точек.

[78] В определенных вариантах осуществления способа вводят дополнительное средство. В другом варианте осуществления средство представляет собой химиотерапевтическое средство, иммуномодулирующее лекарственное средство, модифицирующее иммунный метаболизм лекарственное средство, направленную терапию, облучение, антиангиогенное средство или средство, которое уменьшает подавление иммунитета. В другом варианте осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой алкилирующее средство, ингибитор топоизомеразы, антиметаболит или антимитотическое средство. В другом варианте осуществления дополнительное средство представляет собой антитело-агонист к индуцированному глюкокортикоидом семейству рецепторов фактора некроза опухоли или фрагмент, ибрутиниб, доцетаксел, цисплатин или циклофосфамид. В другом варианте осуществления введение вызывает CD4+ T-клеточный иммунный ответ. В другом варианте осуществления введение вызывает CD4+ T-клеточный иммунный ответ и CD8+ T-клеточный иммунный ответ.

[79] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу стимуляции иммунного ответа у индивидуума, включающему введение эффективного количества модифицированных клеток или композиции, описываемой в настоящем описании. В другом варианте осуществления иммунный ответ представляет собой цитотоксический и/или гуморальный иммунный ответ. В другом варианте осуществления способ стимулирует опосредованный T-клетками иммунный ответ у индивидуума. В другом варианте осуществления опосредованный T-клетками иммунный ответ направлен против клетки-мишени. В другом варианте осуществления клетка-мишень представляет собой опухолевую клетку. В другом варианте осуществления модифицированные клетки трансфицируют или трансдуцируют in vivo. В другом варианте осуществления модифицированные клетки трансфицируют или трансдуцируют ex vivo. В другом варианте осуществления модифицированные клетки являются аутологичными T-клетками пациента. В другом варианте осуществления аутологичные T-клетки пациента получают от пациента, который получал вакцину на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты. В другом варианте осуществления вакцина на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере один персонализированный неоантиген. В другом варианте осуществления вакцина на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере один дополнительный неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании. В другом варианте осуществления пациент получал химиотерапевтическое средство, иммуномодулирующее лекарственное средство, модифицирующее иммунный метаболизм лекарственное средство, направленную терапию или облучение до и/или во время получения вакцины на основе неоантигенного пептида или нуклеиновой кислоты. В другом варианте осуществления пациент получает лечение по меньшей мере одним ингибитором контрольных точек. В другом варианте осуществления аутологичные T-клетки получают от пациента, который уже получал по меньшей мере один цикл T-клеточной терапии, включающей неоантиген. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает адоптивную T-клеточную терапию. В другом варианте осуществления адоптивная T-клеточная терапия включает аутологичные T-клетки. В другом варианте осуществления аутологичные T-клетки направлены против опухолевых антигенов. В другом варианте осуществления адоптивная T-клеточная терапия дополнительно включает аллогенные T-клетки. В другом варианте осуществления аллогенные T-клетки направлены против опухолевых антигенов. В другом варианте осуществления адоптивную T-клеточную терапию проводят до введения ингибитора контрольных точек.

[80] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу оценки эффективности лечения, включающему: (i) определение количества или концентрации клеток-мишеней в первом образце, получаемом от индивидуума до введения модифицированной клетки, (ii) определение количества или концентрации клеток-мишеней во втором образце, получаемом от индивидуума после введения модифицированной клетки, и (iii) определение увеличения или уменьшения количества или концентрации клеток-мишеней во втором образце по сравнению с количеством или концентрацией клеток-мишеней в первом образце. В другом варианте осуществления эффективность лечения определяют мониторингом клинического исхода; увеличения, усиления или пролонгирования противоопухолевой активности T-клетками; увеличения количества противоопухолевых T-клеток или активированных T-клеток по сравнению с количеством до лечения; B-клеточной активности; CD4 T-клеточной активности или их сочетания. В другом варианте осуществления эффективность лечения определяют мониторингом биомаркера. В другом варианте осуществления биомаркер выбран из группы, состоящей из CEA, Her-2/neu, антигена опухоли мочевого пузыря, тиреоглобулина, альфа-фетопротеина, PSA, CA 125, CA19.9, CA 15.3, лептина, пролактина, остеопонтина, IGF-II, CD98, фасцина, sPIgR, 14-3-3-эта, тропонина I и натрийуретического пептида типа b. В другом варианте осуществления клинический исход выбран из группы, состоящей из регрессии опухоли; уменьшения размера опухоли; некроза опухоли; противоопухолевого ответа иммунной системой; распространения, рецидива или метастазирования опухоли, или их сочетания. В другом варианте осуществления эффект лечение прогнозируют на основании присутствия T-клеток или присутствия генной сигнатуры, указывающей на Т-клеточное воспаление, или их сочетания.

[81] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли или стимуляции, усиления или продления противоопухолевого ответа у нуждающегося в этом индивидуума, включающему введение индивидууму: (a) пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клеток, описываемых в настоящем описании, и (b) по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение иммуномодулятора или адъюванта. В другом варианте осуществления иммуномодулятор или адъювант выбран из группы, состоящей из поли(I:C), поли-ICLC, агониста STING, 1018 ISS, солей алюминия, Amplivax, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, имихимода, ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, JuvImmune, LipoVac, MF59, монофосфориллипида A, Montanide IMS 1312 VG, Montanide ISA 206 VG, Montanide ISA 50 V2, Montanide ISA 51 VG, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, агониста ISA-TLR2, ONTAK, векторной системы PepTel®, микрочастиц PLG, резиквимода, SRL172, виросом и других вирусоподобных частиц, YF-17D, VEGF-Trap, R848, бета-глюкана, Pam3Cys, Pam3CSK4, акриловых или метакриловых полимеров, сополимеров малеинового ангидрида и стимунола QS21, костимулирующего лиганда, лиганда TNF, лиганда суперсемейства Ig, CD28, CD80, CD86, ICOS, CD40L, OX40, CD27, GITR, CD30, DR3, CD69 или 4-1BB. В другом варианте осуществления иммуномодулятор или адъювант представляет собой поли-ICLC. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PDl или фрагмент. В другом варианте осуществления ингибитор пути PD-1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA4 или фрагмент. В другом варианте осуществления антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб или тремелимумаба. В другом варианте осуществления способ включает введение антитела к PD1 и антитела к CTLA4. В другом варианте осуществления введение ингибитора контрольных точек начинают после начала введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В другом варианте осуществления введение ингибитора контрольных точек начинают после начала введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В другом варианте осуществления введение ингибитора контрольных точек начинают одновременно с началом введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В другом варианте осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композиция, антитело или клетку вводят внутривенно или подкожно. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек вводят внутривенно или подкожно. В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек вводят подкожно приблизительно в 2 см от участка введения пептида, полинуклеотида, вектора, композиции, антитела или клетки. В другом варианте осуществления пептид, полинуклеотид, вектор, композиция, антитело, или клетку вводят в тот же дренирующий лимфоузел, что и ингибитор контрольных точек.

[82] В определенных вариантах осуществления терапевтических способов дополнительное терапевтическое средство представляет собой, например, химиотерапевтическое или биотерапевтическое средство, облучение или иммунотерапию. Можно проводить любое подходящее терапевтическое лечение для конкретной злокачественной опухоли. Примеры химиотерапевтических и биотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, ингибитор ангиогенеза, такой как гидроксиангиостатин K l-3, DL-a-дифторметилорнитин, эндостат III, фумагиллин, генистеин, миноциклин, стауроспорин и талидомид; интеркалятор/крослинкер ДНК, такой как блеомицин, карбоплатин, каррмистем, хлорамбуцил, цклофосфамид, дихлорид цис-диаминплатина (D) (цисплатин), мелфалан, митоксантрон и оксалиплатин; ингибитор синетеза ДНК, такой как (В±)-аметоптерин (метотрексат), 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид, аминоптерин, цитозин β-D-арабинофуранозид, 5-фромо-5'-дезоксиуридин, 5-фторурацил, ганцикловир, гидроксимочевину и митомицин C; регуляторы транскрипции ДНК-РНК, такие как актиномицин D, дау орубицин, доксорубицин, гомогаррингтонин и идарубицин; ингибитор οη/.γηκ, такой как S(-i-)-камптотекм, куркумин, (-)-дегуельм ((-)-Deguelm), 5,6-Дихлорбензимидазол 1-β-D-рибофуранозид, этопозид, форместан, фостриецин, гиспидин, 2-иммо-1-имидазолидинуксусная кислота (циклокреатин), мевмолин, трихостатин A, тирфостин AG 34 и тирфостин AG 879; ген-регулятор, такой как 5-аза-2'-дезоксицитидин, 5-азацитидин, холекальциферол (витамин D3), 4-гидрокситамоксифен, мелатонин, мифепристон, ралоксифен, полностью-транс-ретиналь (альдегид витамина A), полностью транс-ретиноевую кислоту (витамин A кислота), 9-цис-ретиноевую кислоту, 13-цис-ретиноевую кислоту, ретинол (витамин A), тамоксифен и троглитазон; ингибитор микротрубочек, такой как колхицин, доцетаксел, доластатирс 15, нокодазол, паклитаксел, подофиллотоксин, ризоксин, винбластин, винкристин, виндесин и винорелбин (навельбин); и неклассифицированное терапевтическое средство, такое как 17-(аллиламино)-1 7-деметоксигельдамицин, 4-амино-1,8-нафталимид, апигенин, брефелдин A, Циметидин, дихлорметилендифосфоновую кислоту, лейпролид (лейпрорелин), гормон, стимулирующий высвобождение лютеинизирующего гормона, пифитрин-a, рапамицин, глобулин, связывающий половые гормоны, тапсигаргин и фрагмент ингибитора трипсина в моче (бикунин). Терапевтическое средство может представлять собой алтретамин, амифостин, аспарагиназу, капецитабин, кладрибин, цисаприд, циларагирс, дакарбазин (DT1C), дактиномицин, дронабинол, эпоэтин альфа, филграстим, флударабин, гемцитабин, гранисетрон, ифосфамид, иринотекан, лансопразол, левамизол, лейковорин, мегестрол, месна, метохлорамид, митотан, омепразол, ондансетрон, пилокарпин, прохлорперазин или топотекангидрохлорид. Терапевтическое средство может представлять собой моноклональное антитело, такое как ритуксимаб (Rituxan®), алемтузумаб (Campath®), бевацизумаб (Avastin®), цетуксимаб (Erbitux®), панитумумаб (Vectibix®), и трастузумаб (Herceptin®), вемурафениб (Zelboraf®), иматиниба мезилат (Gleevec®), эрлотиниб (Tarceva®), гефитиниб (Iressa®), висмодегиб (Erivedge™), 90Y-ибритумомаба тиуксетан, 1311-тозитумомаб, адотрастузумаб эмтанзин, лапатиниб (Tykerb®), пертузумаб (Perjeta™), адотрастузумаб эмтанзин (adcyla™), регорафениб (Stivarga®), сунитиниб (Sutent®), деномумаб (Xgeva®), сорафениб (Nexavar®), пазопаниб (Votrient®), акситиниб (Inita®), дазатиниб (Sprycel®), нилотиниб (Tasigna®), босутиниб (Bosulif®), офатумумаб (Arzerra®), обинутузумаб (Gazyva™), ибрутиниб (Imbruvica™), иделалисиб (Zydelig®), кризотиниб (Xalkori®), эрлотиниб (Tarceva®), афатиниб дималеат (Giiotrif®), церитиниб (LDK378/зикадия), тозитумомаб и 1311-тозитумомаб (Bexxar®), ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®), брентуксимаб ведотин (Adcetris®), бортезомиб (Velcade®), силтуксимаб (Sylvant™), траметиниб (ekinist®), дабрафениб (Tafmlar®), пембролизимиаб (Keytruda®), карфилзомиб (Kyprolis®), рамуцирумаб (Cyramza™), кабозантиниб (Cometriq™), вандетаниб (Caprelsa®). Необязательно терапевтическое средство представляет собой неоантиген. Терапевтическое средство может представлять собой цитокин, такой как интерфероны (INF), интерлейкины (IL) или гемопоэтические факторы роста. Терапевтическое средство может представлять собой INF-α, IL-2, альдеслейкин, IL-2, эритропоэтин, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Терапевтическое средство может представлять собой направленную терапию, такую как торемифен (Fareston®), фулвестрант (Faslodex®), анастрозол (Arimidex®), экземестан (Aromasin®), летрозол (Femara®), зив-афлиберцепт (Zaltrap®), алитретиноин (Panretin®), темсиролимус (Torisel®), третиноин (Vesanoid®), денилейкин дифтитокс (Ontak®), вориностат (Zoiinza®), ромидепсин (Istodax®), бексаротен (Targretin®), пралатрексат (Foiotyn®), леналиомид (Revlimid®), белиностат (Beleodaq™), леналиомид (Revlimid®), помалидомид (Pomalyst®), кабазитаксел (Jevtana®), энзалутамид (Xtandi®), абиратеронацетат (Zytiga®), хлорид радия 223 (Xofigo®) или эверолимус (Afiniior®). Дополнительно терапевтическое средство может представлять собой эпигенетически направленное лекарственное средство, такое как ингибиторы HDAC, ингибиторы киназ, ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, ингибиторы гистондеметилазы или ингибиторы метилирования гистонов. Эпигенетические лекарственные средства могут представлять собой азацитидин (видаза), децитабин (дакоген), вориностат (золинза), ромидепсин (истодакс) или руксолитиниб (джакафи). Для рака предстательной железы лечение, предпочтительно химиотерапевтическое средство, с которым можно комбинировать антитело к CTLA-4, представляет собой паклитаксел (таксол).

[83] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к набору, содержащему любое терапевтическое средство на основе неоантигена, описываемое в настоящем описании.

[84] В случае, когда аспекты или варианты осуществления изобретения описаны в отношении группы Маркуша или других групп альтернативных вариантов, настоящее изобретение относится не только к группе, приведенной как единое целое, а также к каждому члену группы отдельно и всем возможным подгруппам основной группы, а также к отсутствию в основной группе одного или более членов группы. Настоящее изобретение также предусматривает явное исключение одного или более любых членов группы в описываемом в заявке изобретении.

ВЛЮЧЕНИЕ В ОПИСАНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[85] Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этом описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки для всех целей, в той же степени как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и отдельно указана посредством ссылки. Например, все публикации и патенты, указанные в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки с целью описания и раскрытия наборов, композиций и методологий, которые описаны в публикациях, которые можно использовать по отношению к способам, наборам и композициям, описываемым в настоящем описании. Документы, обсуждаемые в настоящем описании, предоставлены только для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем описании не следует рассматривать как допущение того, что авторы изобретения, описываемого в настоящем описании, не имеют права датировать такое раскрытие в силу предшествующего изобретения или по любой другой причине.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[86] На фигуре 1 представлен иллюстративный график 562 пептидов с теоретически рассчитанной аффинностью для выбранной молекулы HLA I класса от 1 нМ до 100000 нМ (нанесено по оси x), которые синтезировали. Фактическую аффинность (IC50 (нМ)) измеряли так, как описано (ось y). Толстые вертикальные и горизонтальные линии означают порог 500 нМ между слабыми и очень слабыми теоретически рассчитанными и наблюдаемыми связывающими средствами, соответственно. Диагональная точечная линия означает линию наилучшего соответствия (Graphpad Prism) с R2 0,45.

[87] На фигуре 2 представлен иллюстративный график 275 пептидов из фигуры 1, которые тестировали на стабильность (T1/2, часы) с их соответствующими молекулами HLA I класса. Пептиды группировали в соответствии с наблюдаемой аффинностью на фигуре 1. Медиана и межквартильный диапазон представлен для каждой группы.

[88] На фигуре 3A представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарные дендритные клетки, нагруженными неоэпитопом, слитым с MPRSS2::ERG, (ALNSEALSV; HLA-A02:01) в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу, слитому с TMPRSS2::ERG с использованием мультимеров (исходное: BV421 и PE).

[89] На фигуре 3B представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом, слитым с TMPRSS2::ERG, (ALNSEALSV; HLA-A02:01) в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу, слитому с TMPRSS2::ERG, с использованием мультимеров (подтверждение: APC и BUV396).

[90] На фигуре 4A представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом со сдвигом рамки считывания GATA3 (SMLTGPPARV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу со сдвигом рамки считывания GATA3 с использованием мультимеров (исходное: APC и BUV396).

[91] На фигуре 4B представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом со сдвигом рамки считывания GATA3 (SMLTGPPARV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу со сдвигом рамки считывания GATA3 с использованием мультимеров (подтверждение: PE и BV421).

[92] На фигуре 5A представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом со сдвигом рамки считывания β2M (LLCVWVSSI; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу со сдвигом рамки считывания β2M с использованием мультимеров (исходное: PE и APC).

[93] На фигуре 5B представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом со сдвигом рамки считывания β2M (LLCVWVSSI; HLA-A02:01) в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу со сдвигом рамки считывания β2M с использованием мультимеров (подтверждение: PE и BV421).

[94] На фигуре 6A представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом KRAS G12C (KLVVVGACGV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопом со сдвигом рамки считывания KRAS G12C с использованием мультимеров (исходное: BUV396 и BV421).

[95] На фигуре 6B представлен иллюстративный график HLA-A02:01+ T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом KRAS G12C (KLVVVGACGV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу со сдвигом рамки считывания KRAS G12C с использованием мультимеров (подтверждение: APC и BUV396).

[96] На фигуре 7 представлен иллюстративный график T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопами со сдвигом рамки считывания β2M в течение 20 суток (повторная стимуляция свежими моноцитарными дендритными клетками на сутки 20). CD4+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность путем внутриклеточного окрашивания на цитокины после повторной стимуляции моноцитарными дендритными клетками, нагруженными пептидом со сдвигом рамки считывания β2M в течение 24 часов (справа), по сравнению с контрольными без пептида (слева).

[97] На фигуре 8 представлен иллюстративный график T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидом BTK C481S в течение 20 суток (повторная стимуляция свежими моноцитарными дендритными клетками на сутки 20). CD4+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность путем внутриклеточного окрашивания на цитокины после повторной стимуляции моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидом BTK C481S в течение 24 часов (справа), по сравнению с контрольными пептид BTK дикого типа (слева).

[98] На фигуре 9 представлен иллюстративный график T-клеток, культивированных совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидами со сдвигом рамки считывания GATA3 в течение 20 суток (повторная стимуляция свежими моноцитарными дендритными клетками на сутки 20). CD4+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность путем внутриклеточного окрашивания на цитокины после повторной стимуляции моноцитарными дендритными клетками, нагруженными пептидом со сдвигом рамки считывания GATA3 в течение 24 часов (справа), по сравнению с контрольными без пептида (слева).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[99] В настоящем описании описаны новые иммунотерапевтические средства и их использование на основе открытия неоантигенов, возникающих в результате мутационных событий, уникальных для опухоли индивидуума. Таким образом, изобретение, описываемое в настоящем описании, относится к пептидам, полинуклеотидам, кодирующим пептиды, и связывающим пептиды средствам, которые можно использовать, например, для стимуляции иммунного ответа к опухолеассоциированному антигену, для создания иммуногенной композиции или вакцины против злокачественной опухоли для применения в лечении заболевания.

I. Определения

[100] Терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для целей описания конкретных случаев и не предназначена быть ограничивающей. Как используют в настоящем описании, формы единственного числа предназначены также включать формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Кроме того, в той степени, в которой используют термины "включающий", "включает", "имеющий", "имеет", "с" или их варианты в любом подробном описании и/или формуле изобретения, такие термины предназначены являться включающими аналогично термину "содержащий".

[101] Термин "приблизительно" может означать в пределах допустимого диапазона ошибок для конкретного значения, как определяет специалист в данной области, который частично зависит от того, как значение измеряют или определяют, т.е. ограничений системы измерения. Например, "приблизительно" может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения, согласно практике в данной области. Альтернативно, "приблизительно" может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% от данного значения. Альтернативно, в частности в отношении биологических систем или процессов термин может означать в порядке величины, изменение в 5 раз и более предпочтительно в 2 раза от значения. В случае, когда описаны конкретные значения в заявке и формуле изобретения, если не указано иное, следует предполагать, что термин "приблизительно" означает в пределах допустимого диапазона ошибок для конкретного значения.

[102] Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже приведено определение ряда терминов и фраз.

[103] "Неоантиген" означает класс опухолевых антигенов, которые возникают в результате опухолеспецифических изменений в белках. Неоантигены включают, но не ограничиваются ими, опухолевые антигены, которые возникают в результате, например, замены в белковой последовательности, мутации сдвига рамки считывания, слитого полипептида, делеции, вставки в рамке считывания, экспрессии эндогенных ретровирусных полипептидов и опухолеспецифической сверхэкспрессии полипептидов.

[104] "Опухолеспецифический неоэпитоп" относится к эпитопу, который не присутствует в эталонной, такой как нормальная незлокачественная клетка или клетка зародышевой линии, но встречается в злокачественных клетках. Это включает в частности ситуации, где в нормальной незлокачественной клетке или клетке зародышевой линии встречается соответствующий эпитоп, однако в результате одной или более мутаций в злокачественной клетке последовательность эпитопа изменяется, что, таким образом, приводит к неоэпитопу.

[105] "Эталон" можно использовать для корреляции и сравнения результатов, получаемых в способах по изобретению, из образца опухоли. Как правило, "эталон" можно получать на основании одного или более нормальных образцов, в частности образцов, которые на поражены злокачественным заболеванием, или которые получают от пациента или один или более разных индивидуумов, например, здоровых индивидуумов, в частности от индивидуумов того же вида. "Эталон" можно определять эмпирически путем тестирования достаточно большого количества нормальных образцов.

[106] Термин "мутация" относится к изменению или отличию последовательности нуклеиновой кислоты (замене, добавлению или делеции нуклеотида) по сравнению с эталоном. "Соматическая мутация" может возникать в любой из клеток организма за исключением половых клеток (сперма и яйцеклетка) и, таким образом, не передается детям. Эти изменения могут (но не всегда) вызывать злокачественную опухоль или другие заболевания. В определенных вариантах осуществления мутация представляет собой несинонимическую мутацию. Термин "несинонимическая мутация" относится к мутации, например, замене нуклеотида, которая приводит к замене аминокислоты, такой как замена аминокислоты в продукте трансляции. "Сдвиг рамки считывания" возникает, когда мутация нарушает нормальную фазу периодичности кодона гена (также известную как "рамка считывания"), что приводит к трансляции ненативной белковой последовательности. Возможно, что различные мутации в гене приводят к одной и той же измененной рамке считывания.

[107] Как используют в настоящем описании, термин "аффинность" относится к мере силы связывания между двумя представителями пары связывания, например, связывающего HLA пептида и HLA I или II класса. KD представляет собой константу диссоциации и имеет единицы измерения молярность. Константа аффинности является противоположным константы диссоциации. Константа аффинности в некоторых случаях используют в качестве общего термина для описания этого химического соединения. Она является прямой мерой энергии связывания. Аффинность можно определять экспериментально, например, посредством поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с использованием коммерчески доступных устройств Biacore SPR. Аффинность также можно выражать в виде ингибирующей концентрации 50 (IC50), такая концентрация, при которой 50% пептида замещается. Подобным образом, ln(IC50) относится к натуральному log IC50. Koff относится к константе скорости обратной реакции, например, для диссоциации связывающего HLA пептида и HLA I или II класса.

[108] На всем протяжении этого описания результаты "данных связывания" можно выражать в отношении "IC50". IC50 является концентрацией тестируемого пептида в анализе связывания, при которой наблюдают 50% ингибирования связывания меченого эталонного пептида. Принимая во внимание условия, в которых проводят анализы (т.е. ограничивающие концентрации белка HLA и меченого эталонного пептида), эти значения приближаются к значениям KD. Анализы по определению связывания хорошо известны в данной области и подробно описаны, например, в публикациях PCT WO 94/20127 и WO 94/03205, и других публикациях, таких как Sidney et al., Current Protocols in Immunology 18.3.1 (1998); Sidney et al., J. Immunol. 154:247 (1995); и Sette et al., Mol. Immunol. 31:813 (1994). Альтернативно, связывание можно выражать относительно связывания эталонным стандартным пептидом. Например, может быть основано на IC50 относительно IC50 эталонного стандартного пептида.

[109] Связывание также можно определять с использованием других систем анализа, включая системы анализа с использованием: живых клеток (например, Ceppellini et al., Nature 339:392 (1989); Christnick et al., Nature 352:67 (1991); Busch et al., Int. Immunol. 2:443 (1990); Hill et al., J. Immunol. 147:189 (1991); del Guercio et al., J. Immunol. 154:685 (1995)), бесклеточных систем с использованием лизатов после обработки детергентом (например, Cerundolo et al., J. Immunol. 21:2069 (1991)), иммобилизованного очищенного MHC (например, Hill et al., J. Immunol. 152, 2890 (1994); Marshall et al., J. Immunol. 152:4946 (1994)), систем ELISA (например, Reay et al., EMBO J. 11:2829 (1992)), поверхностного плазмонного резонанса (например, Khilko et al., J. Biol. Chem. 268:15425 (1993)); анализов с высокой плотностью растворимой фазы (Hammer et al., J. Exp. Med. 180:2353 (1994)) и измерения стабилизации или сборки MHC I класса (например, Ljunggren et al., Nature 346:476 (1990); Schumacher et al., Cell 62:563 (1990); Townsend et al., Cell 62:285 (1990); Parker et al., J. Immunol. 149:1896 (1992)).

[110] "Перекрестное связывание" указывает на то, что пептид связывают больше чем одна молекула HLA; синонимиям является вырожденное связывание.

[111] Термин "получаемый" при использовании для описания эпитопа является синонимом "подготовленный". Получаемый эпитоп можно выделять из природного источника, или его можно синтезировать в соответствии со стандартными протоколами в данной области. Синтетические эпитопы могут содержать искусственные аминокислотные остатки "миметики аминокислот", такие как D-изомеры природных L-аминокислотных остатков, или неприродные аминокислотные остатки, такие как циклогексилаланин. Получаемый или подготавливаемый эпитоп может являться аналогом нативного эпитопа.

[112] "Разбавитель" включает стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая такие как нефть, животное, растительные или синтетические масла, такие как арахисов масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Вода также является разбавителем для фармацевтических композиций. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также можно применять в качестве разбавителей, например, в инъецируемых растворах.

[113] "Эпитоп" является общей характеристикой молекулы, такой как первичная, вторичная и третичная структура пептида и заряд, которые совместно образуют участок, распознаваемый, например, иммуноглобулином, T-клеточным рецептором, молекулой HLA или химерным антигенным рецептором. Альтернативно, эпитоп можно определять как набор аминокислотных остатков, который участвует в распознавании конкретным иммуноглобулином, или в отношении T-клеток, тех остатков, которые необходимы для распознавания T-клеточным рецептором белков, химерными антигенными рецепторами и/или рецепторами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Эпитопы можно получать выделением из природного источника или их можно синтезировать в соответствии со стандартными протоколами в данной области. Синтетические эпитопы могут содержать искусственные аминокислотные остатки, "миметики аминокислот", такие как D-изомеры природных L-аминокислотных остатков или неприродные аминокислотные остатки, такие как циклогексилаланин. На всем протяжении этого описания эпитопы могут быть обозначены в некоторых случаях как пептиды или пептидные эпитопы.

[114] Следует понимать, что белки или пептиды, которые содержат эпитоп или аналог, описываемый в настоящем описании, а также дополнительную аминокислоту(ы) еще не выходят за горницы изобретения. В определенных вариантах осуществления пептид содержит фрагмент антигена.

[115] В определенных вариантах осуществления существует ограничение длины пептида по изобретению. Вариант осуществления, которые ограничен по длине, возникает тогда, когда белок или пептид, содержащий эпитоп, описываемый в настоящем описании, содержит область (т.е. смежные серии аминокислотных остатков) с 100% идентичностью нативной последовательности. Во избежание зачитывания определения эпитопа, например, целых природных молекул, существует ограничение по длине любой области, которая является на 100% идентичной нативной пептидной последовательности. Таким образом, для пептида, содержащего эпитоп, описываемый в настоящем описании, и область со 100% идентичностью нативной пептидной последовательности, длина области со 100% идентичностью нативной последовательности, как правило, составляет: менее чем или равную 600 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 500 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 400 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 250 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 100 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 85 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 75 аминокислотным остаткам, менее чем или равную 65 аминокислотным остаткам, и менее чем или равную 50 аминокислотным остаткам. В определенных вариантах осуществления "эпитоп", описываемый в настоящем описании, состоит из пептида, содержащего область менее чем с 51 аминокислотным остатком, которая является на 100% идентичной нативной пептидной последовательности, при любом приращении менее 5 аминокислотных остатков; например, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислотный остаток.

[116] "Лейкоцитарный антиген человека" или "HLA" является белком главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса человека (см., например, Stites, et al., IMMUNOLOGY, 8TH ED., Lange Publishing, Los Altos, Calif. (1994).

[117] "Супертип HLA или семейство HLA", как используют в настоящем описании, описывает группы молекул HLA, сгруппированные на основании общей специфичности связывания пептида. Молекулы HLA I класса, которые имеют что-то, сходное с аффинностью связывания для пептидов, несущих определенные мотивы аминокислот группируют по таким супертипам HLA. Термины суперсемейство HLA, семейство супертипа HLA, семейство HLA и HLA xx-подобные молекулы (где "xx" означает конкретный тип HLA) являются синонимами.

[118] Термины "идентичный" или процент "идентичности" в отношении двух или более пептидных последовательностей или фрагментов антигена означают две или более последовательностей или подпоследовательностей, которые являются одинаковыми или имеют указанное процентное содержание аминокислотных остатков, которые являются одинаковыми при сравнении и выравнивании для максимального соответствия на всем протяжении окно сравнения, как измеряют с использованием алгоритма сравнения последовательностей или посредством выравнивания вручную и визуального наблюдения.

[119] "Иммуногенный" пептид или "иммуногенный" эпитоп, или "пептидный эпитоп" представляет собой пептид, который содержит аллель-специфический мотив, таким образом, что пептид связывается с молекулой HLA и индуцирует клеточно-опосредованный или гуморальный ответ, например, цитотоксический T-лимфоцитарный (CTL), T-лимфоцитарный хелперов (HTL) и/или B-лимфоцитарный ответ. Таким образом, иммуногенные пептиды, описываемые в настоящем описании, способны связываться с подходящей молекулой HLA и таким образом индуцировать CTL (цитотоксический) ответ, или HTL (и гуморальный) ответ на пептид.

[120] Как используют в настоящем описании, "химерный антигенный рецептор" или "CAR" относится к антигенсвязывающему белку, который содержит антигенсвязывающий домен иммуноглобулина (например, вариабельный домен иммуноглобулина) и константный домен T-клеточного рецептора (TCR). Как используют в настоящем описании, "константный домен" полипептида TCR содержит проксимальный к мембране константный домен TCR, а также может содержать трансмембранный домен TCR и/или цитоплазматический хвост TCR. Например, в определенных вариантах осуществления CAR представляет собой димер, который содержит первый полипептид, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина связанный с константным доменом TCR.бета, и второй полипептид, содержащий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (например, вариабельный домен κ- или λ-цепи), связанный с константным доменом TCRα. В определенных вариантах осуществления CAR является димером, который содержит первый полипептид, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, связанный с константным доменом TCRα, и втор полипептид, содержащий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (например, вариабельный домен κ- или λ-цепи), связанный с константным доменом TCRβ.

[121] Фразы "выделенный" или "биологически чистый" относятся к веществу, которое в значительной степени или по существу не содержит компоненты, которые обычно присутствуют в веществе, в том виде, в котором оно встречается в своем нативном состоянии. Таким образом, выделенные пептиды, описываемые в настоящем описании, не содержат определенные или все вещества, обычно связанные с пептидами в их окружении in situ. "Выделенный" эпитоп относится к эпитопу, который не содержит полную последовательность антигена, из которой получали эпитоп. Как правило, к "выделенному" эпитопу не присоединяют дополнительные аминокислотные остатки, которые приводят к последовательности, которая обладает 100% идентичностью по всей длине нативной последовательности. Нативная последовательность может представлять собой последовательность, такую как опухолеассоциированный антиген, из которой получают эпитоп. Таким образом, термин "выделенный" означает, что вещество удаляют из своего первичного окружения (например, природной среды, если он является природным). Например, природный полинуклеотид или пептид, присутствующий у живого животного, не является выделенным, но тот же полинуклеотид или пептид, отделенный от определенных или всех сопутствующих веществ в природной системе, является выделенным. Такой полинуклеотид может являться частью вектора, и/или такой полинуклеотид или пептид может быть частью композиции, и все еще являться "выделенным", поскольку такой вектор или композиция не является частью его природного окружения. Выделенные молекулы РНК включают транскрипты РНК in vivo или in vitro молекул ДНК, описываемых в настоящем описании, и дополнительно включают такие молекулы, получаемые синтетически.

[122] "Главный комплекс гистосовместимости" или "MHC" представляет собой кластер генов, которые играют роль в регуляции клеточных взаимодействий, участвующих в физиологических иммунных ответах. У людей комплекс MHC также известен как комплекс лейкоцитарного антигена человека (HLA). Для подробного описания комплексов MHC и HLA см., Paul, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 3.sup.RD ED., Raven Press, New York (1993).

[123] "Нативная" последовательность или последовательность "дикого типа" относится к последовательности, встречающейся в природе. Такая последовательность может содержать более длинную последовательность в природе.

[124] Следует понимать, что "T-клеточный эпитоп" означает пептидную последовательность, которая может быть связана молекулами MHC I или II класса в форме презентирующей пептид молекулы MHC или комплекса MHC, а затем может в этой форме распознаваться и связываться цитотоксическими T-лимфоцитами или T-хелперными клетками, соответственно.

[125] Следует понимать, что "рецептор" означает биологическую молекулу или группу молекул, способных связывать лиганд. Рецептор может служить для передачи информации в клетке, образовании клетки или организма. Рецептор содержит по меньшей мере одну рецепторную единицу, например, где каждая рецепторная единица может состоять из белковой молекулы. Рецептор обладает структурой, которая является комплементарной структуре лиганда, и может образовывать комплекс с лигандом как с партнером по связыванию. Информация передается в частности в результате конформационных изменений рецептора после образования комплекса с лигандом на поверхности клетки. В определенных вариантах осуществления следует понимать, что рецептор означает конкретно белки MHC I и II классов, способные образовывать комплекс рецептор/лиганд с лигандом, в частности пептидом или фрагментом пептида подходящей длины.

[126] Следует понимать, что "лиганд" означает молекулу, которая обладает структурой, комплементарной структуре рецептора, и способна образовывать комплекс с таким рецептором. В определенных вариантах осуществления следует понимать, что лиганд означает пептид или фрагмент пептида, который обладает подходящей длиной и содержит подходящие связывающие мотивы в своей аминокислотной последовательности, таким образом, что пептид или фрагмент пептида способен образовывать комплекс с белками MHC I класса или MHC II класса.

[127] В определенных вариантах осуществления следуют также понимать, что "комплекс рецептор/лиганд" означает "комплекс рецептор/пептид" или "комплекс рецептор/фрагмент пептида", содержащий презентирующую пептид или фрагмент пептида молекулу MHC I класса или II класса.

[128] Следует понимать, что "белки или молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC)", "молекулы MHC", "белки MHC" или "белки HLA" означают белки, способные связывать пептиды, появляющиеся в результате протеолитического расщепления белковых антигенов и репрезентирующих возможные лимфоцитарные эпитопы, (например, T-клеточный эпитоп и B-клеточный эпитоп), транспортирующие их к клеточной поверхности и презентирующие их там специфическим клеткам, в частности цитотоксическим T-лимфоцитам, T-хелперным клеткам или B-клеткам. Главный комплекс гистосовместимости в геноме включает генетическую область, продукты генов, которой экспрессируемые на клеточной поверхности, являются важными для связывания и презентации эндогенных и/или чужеродных антигенов и, таким образом, для регуляции иммунологических процессов. Главный комплекс гистосовместимости классифицируют на две группы генов, кодирующих различные белки, а именно молекулы MHC I класса и молекулы MHC II класса. Клеточная биология и профили экспрессии двух классов MHC являются адаптированными для этих различных ролей.

[129] Термины "пептид" и "пептидный эпитоп" используют взаимозаменяемо с "олигопептидом" в настоящем описании для описания серии остатков, соединенных друг с другом, как правило, пептидными связями между аминогруппами вариабельного домена и карбоксильными группами смежных аминокислотных остатков.

[130] "Синтетический пептид" относится к пептиду, который получают из неприродного источника, например, получают искусственно. Такие пептиды можно получать с использованием таких способов, как химический синтез или технология рекомбинантных ДНК. "Синтетические пептиды" включают "слитые белки".

[131] "Связывающий PanDR" пептид, "связывающий PanDR эпитоп" является представителем семейства молекул, которые связывают более одной молекулы DR HLA II класса.

[132] "Фармацевтически приемлемый" относится в основном к нетоксическим, инертным и/или физиологически совместимой композиции или компоненту композиции.

[133] "Фармацевтический эксципиент" или "эксципиент" содержит вещество, такое как адъювант, носитель, модифицирующие pH и буферные средства, регулирующие тоничность средства, средства для смачивания, консерванты и т.п. "Фармацевтический эксципиент" представляет собой эксципиент, который является фармацевтически приемлемым.

[134] Термин "мотив" относится к паттерну остатков в аминокислотной последовательности определенной длины, например, пептиду длиной менее приблизительно 15 аминокислотных остатков или длиной менее приблизительно 13 аминокислотных остатков, например, приблизительно от 8 приблизительно до 13 аминокислотных остатков (например, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) для мотива HLA I класса и приблизительно от 6 приблизительно до 25 аминокислотных остатков (например, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25) для мотива HLA II класса, который распознается конкретной молекулой HLA. Мотивы, как правило, отличаются для каждого белка HLA, кодируемого данным аллелем HLA человека. Патерн этих мотивов отличается первичными и вторичными якорными остатками. В определенных вариантах осуществления мотив MHC I класса идентифицирует пептид длиной 9, 10 или 11 аминокислотных остатков.

[135] "Супермотив" определяет специфичность связывания пептида, разделяемую молекулами HLA, кодируемыми двумя или более аллелями HLA. В определенных вариантах осуществления несущий супермотив пептид, описываемый в настоящем описании, распознается с высокой или средней аффинностью (как определено в настоящем описании) двумя или более антигенами HLA.

[136] Термин "природный", как используют в настоящем описании, относится к тому факту, что объект можно найти в природе. Например, пептид или нуклеиновая кислота, который присутствует в организме (включая вирусы), и который можно выделять из источника в природе, и который не изменяли целенаправленно в лаборатории, является природным.

[137] По изобретению термин "вакцина" относится к фармацевтическому препарату (фармацевтической композиции) или продукту, который при введении индуцирует иммунный ответ, например, клеточный или гуморальный иммунный ответ, который распознает и атакует патогенную или пораженную клетку, таким как злокачественная клетка. Вакцину можно использовать для профилактики или лечения заболевания. Термин "персонализированная вакцина против злокачественной опухоли" или "персонализированная вакцина против злокачественной опухоли" относится к конкретному пациенту со злокачественной опухолью и означает, что вакцину против злокачественной опухоли адаптируют для потребностей или особых обстоятельств отдельного пациента со злокачественной опухолью.

[138] "Защитный иммунный ответ" или "терапевтический иммунный ответ" относится к ответу CTL и/или HTL на антиген, получаемый от патогенного антигена (например, опухолевого антигена), который в некоторых случаях предотвращает или по меньшей мере частично устраняет симптомы заболевания, побочные эффекты или прогрессирование. Иммунный ответ также может включать ответ антител, которому способствовала стимуляция хелперными T-клетками.

[139] "Процессирование антигена" или "процессирование" относится к разрушению полипептида или антигена до продуктов процессирования, которые являются фрагментами указанного полипептида или антигена (например, разрушение полипептида до пептидов), и образование ассоциации одного или более таких фрагментов (например, через связывание) с молекулами MHC для презентации клетками, например, антигенпрезентирующими клетками, специфическим T-клеткам.

[140] "Антигенпрезентирующие клетки" (APC) представляют собой клетки, которые презентируют фрагменты пептида белковых антигенов в ассоциации с молекулами MHC на своей клеточной поверхности. Определенные APC могут активировать антигенспецифические T-клетки. Профессиональные антигенпрезентирующие клетки являются очень эффективно интернализируют антиген, посредством фагоцитоза или рецепторно-посредованного эндоцитоза, а затем предоставляют фрагмент антигена, связанный с молекулой MHC II класса на своей мембране. T-клетка распознает и взаимодействует с комплексом антиген-молекула MHC II класса на мембране антигенапрезентирующей клетки. Затем антигенпрезентирующая клетка продуцирует дополнительный костимулирующий сигнал, ведущий к активации T-клетки. Экспрессия костимулирующих молекул является определяющим признаком профессиональных антигенпрезентирующих клеток.

[141] Основными типами профессиональных антигенпрезентирующих клеток являются дендритные клетки, которые имеют самый широкий диапазон презентации антигена и, вероятно, являются самыми важными антигенпрезентирующими клетками, макрофагами, B-клетками и определенными активированными эпителиальными клетками.

[142] Дендритные клетки (DC) являются популяциями лейкоцитов, которые презентируют антигены, захватываемые в периферических тканях T-клеткам обоими путями презентации антигена MHC II и I класса. Хорошо известно, что дендритные клетки являются сильнодействующими стимуляторами иммунных ответов, и активация этих клеток является критическим этапом индукции противоопухолевого иммунитета.

[143] Дендритные клетки в целях удобства разделяют на "незрелые" и "зрелые" клетки, которые можно использовать в качестве простого способа различать два хорошо охарактеризованных фенотипа. Однако эту номенклатуру не следует рассматривать как исключающую все возможные промежуточные стадии дифференцировки.

[144] Незрелые дендритные клетки характеризуют как антигенпрезентирующие клетки с высокой способностью захватывать и процессировать антиген, которая коррелирует с высокой экспрессией рецептора Fey и рецептора маннозы. Зрелый фенотип, как правило, характеризуется более низкой экспрессией этих маркеров, но высокой экспрессией молекул клеточной поверхности, ответственных за активацию T-клеток, таких как MHC I класса и II класса, молекул адгезии (например, CD54 и CD1 1) и костимулирующих молекул (например, CD40, CD80, CD86 и 4-1 BB).

[145] Термин "остаток" относится к аминокислотному остатку или остатку миметика аминокислоты, включенному в пептид или белок посредством амидной связи или миметика амидной связи, или нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК), кодирующей аминокислоту или миметик аминокислоты.

[146] Номенклатура, используемая для описания пептидов или белков соответствует общепринятой практике, где аминогруппа представлена слева (амино- или N-конец) и карбоксильная группа справа (карбокси- или C-конец) каждого аминокислотного остатка. Когда положения аминокислотных остатков обозначают как в пептидном эпитопе, их нумеруют в направлении от амино- к карбокси-концу, где положение 1 занимает остаток, располагаемый на N-конце эпитопа или пептида или белка, частью которого он может являться.

[147] В формулах, представляющих выбранные конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, амино- и карбоксилконцевые группы, хотя и не показаны конкретно, находятся в том виде, который они будут принимать при физиологических значениях рН, если не указано иное. В формулах структуры аминокислоты каждый остаток, как правило, представляют стандартными трехбуквенными или однобуквенными обозначениями. L-форма аминокислотного остатка предоставлена одной заглавной буквой или первой заглавной буквой трехбуквенного символа, а D-форма для таких аминокислотных остатков, имеющих D-формы, предоставлена одной строчной буквой или строчным трехбуквенным символом. Однако когда трехбуквенные символы или полные названия используют без заглавных букв, они могут относиться к L-аминокислотным остаткам. Глицин не содержит ассиметричный атом углерода, и его просто обозначают как "Gly" или "G". Аминокислотные последовательности пептидов, указанные в настоящем описании, как правило, обозначают с использованием стандартного однобуквенного символа. (A, Аланин; C, Цистеин; D, Аспарагинов кислота; E, Глутаминов кислота; F, Фенилаланин; G, Глицин; H, Гистидин; I, изолейцин; K, Лизин; L, Лейцин; M, Метионин; N, Аспарагин; P, Пролин; Q, Глутамин; R, Аргинин; S, Серин; T, Треонин; V, Валин; W, Триптофан и Y, Тирозин.)

[148] Термины "полинуклеотид" и "нуклеиновая кислота" используются взаимозаменяемо в настоящем описании и обозначают полимеры нуклеотидов любой длины, и включают ДНК и РНК, например, иРНК. Нуклеотиды могут являться дезоксирибонуклеотидами, рибонуклеотидами, модифицированными нуклеотидами или основаниями и/или их аналогами, или любым субстратом, который можно вводить в полимер ДНК- или РНК-полимеразой. В определенных вариантах осуществления полинуклеотид и нуклеиновая кислота могут являться транскрибируемой in vitro иРНК. В определенных вариантах осуществления полинуклеотид, который вводят с применением способов по изобретению представляет собой иРНК.

[149] Термины "идентичный" или процент "идентичности" в отношении двух или более нуклеиновых кислот или полипептидов относится к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми или содержат определенный процент нуклеотидов или аминокислотных остатков, которые являются одинаковыми, при сравнении и выравнивании (с введением пропусков, при необходимости) для максимального соответствия, без учета каких-либо консервативных замен аминокислот в качестве части идентичности последовательностей. Процент идентичности можно измерять с использованием с программного обеспечения или алгоритмов равнения последовательностей или путем визуального анализа. В данной области хорошо известны различные алгоритмы и программное обеспечение, которые можно использовать для получения выравнивания аминокислотных или нуклеотидных последовательностей. Они включают, но не ограничиваются ими, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package и их варианты. В определенных вариантах осуществления две нуклеиновые кислоты или полипептида, описываемые в настоящем описании, являются по существу идентичными, что означает, что они обладают по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% и в определенных вариантах осуществления по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичностью нуклеотидов или аминокислотных остатков при сравнении и выравнивании для максимального соответствия, как измеряют с использованием алгоритма сравнения последовательностей или путем визуального анализа. В определенных вариантах осуществления идентичность существует по всей длине области последовательностей, которая составляет по меньшей мере приблизительно 10, по меньшей мере приблизительно 20, по меньшей мере приблизительно 40-60 остатки, по меньшей мере приблизительно 60-80 остатков в длину или любое целочисленное значение между ними. В определенных вариантах осуществления идентичность существует в более длинной области чем 60-80 остатков, такой как по меньшей мере приблизительно 80-100 остатков, и в определенных вариантах осуществления последовательности являются по существу идентичными по всей длине последовательностей, которые сравнивают, таких как кодирующая область нуклеотидных последовательностей.

[150] "Консервативная замена аминокислот" представляет собой замену, при которой один аминокислотный остаток заменяют другим аминокислотным остатком, содержащим аналогичную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, содержащих аналогичные боковые цепи, идентифицированы в данной области, включая основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислые боковые цепи (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Например, замена фенилаланина тирозином является консервативной заменой. Способы идентификации консервативных замен нуклеотидов и аминокислот, которые не нарушают функции пептида хорошо известны в данной области.

[151] Термин "вектор", как используют в настоящем описании, означает конструкцию, которая способна доставлять и, как правило, экспрессировать один или более представляющих интерес генов или последовательностей в клетке-хозяине. Примеры векторов включают, но не ограничиваются ими, вирусные векторы, экспрессирующие голую ДНК или РНК векторы, плазмиду, космиду или фаговые векторы, экспрессирующих ДНК или РНК векторы, связанные с катионными конденсирующими средствами, и экспрессирующие ДНК или РНК векторы, инкапсулированные в липосомы.

[152] Полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетка или композиция, которая является "выделенной", представляет собой полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетку или композицию, которая находится в форме, не встречающейся в природе. Выделенные полипептиды, антитела, полинуклеотиды, векторы, клетки или композиции включают такие, которые очищали до степени, таким образом, что они уже не находятся в той форме, в которой они встречаются в природе. В определенных вариантах осуществления полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетка или композиция, которая является выделенной, является по существу чистой. В определенных вариантах осуществления "выделенный полинуклеотид" включает ПЦР или количественную ПЦР реакцию, содержащую полинуклеотид, амплифицированный в ПЦР или количественной ПЦР реакции.

[153] Термин "по существу чистый", как используют в настоящем описании, относится к веществу, которое является по меньшей мере на 50% чистым (т.е. не содержит загрязнителей), по меньшей мере на 90% чистым, по меньшей мере на 95% чистым, по меньшей мере на 98% чистым или по меньшей мере на 99% чистым.

[154] Термин "индивидуум" относится к любому животному (например, млекопитающему), включая, но, не ограничиваясь ими, людей, не являющихся человеком приматов, собак, кошек, грызунов и т.п., которое будут получать конкретное лечение. Как правило, термины "индивидуум" и "пациент" используют взаимозаменяемо в настоящем описании по отношению к являющемуся человек индивидууму.

[155] Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", или "терапевтический эффект" относится к количеству терапевтического средства, эффективного для "лечения" заболевания или нарушения у индивидуума или млекопитающего. Терапевтически эффективное количество лекарственного средства обладает терапевтическим эффектом и, таким образом, может предотвращать развитие заболевания или нарушения; замедлять развитие заболевания или нарушения; замедлять прогрессирование заболевания или нарушения; ослаблять до некоторой степени один или более симптомов, связанных с заболеванием или нарушением; снижать заболеваемость и смертность; повышать качество жизни или комбинация таких эффектов.

[156] Термины "лечащий" или "лечение", или "лечить" или "ослабление" или "ослаблять" относится к 1) терапевтическим мерам, которыми лечат, замедляют развитие, облегчают симптомы и/или остановку прогрессирования диагностированного патологического состояния или нарушения и 2) профилактическим или превентивным мерам, которыми предупреждают или замедляют развитие представляющего интерес патологического состояния или нарушения. Таким образом, нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже страдает нарушением; тех, кто является восприимчивым к нарушению, и тех, у кого необходимо проводить профилактику нарушения.

[157] Как используют в настоящем описании и формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.

[158] Следует понимать, что термины, такие как "содержит", "содержал", "содержащий" и т.п. могут иметь значение, приписываемое им в патентном законе США; например, они могут означать "включает", "включал", "включающий" и т.п.; и такие термины, так как "состоящий по существу" и "состоит по существу" имеют значение, приписанное им патентном законе США, например, они допускают явно не указанные элементы, но исключают элементы, которые встречаются в предшествующем уровне техники, или которые нарушают основные или новые характеристики изобретения. Ничто в настоящем описании не следует истолковывать как обещание.

[159] Термин "и/или", как используют во фразе, такой как "A и/или B" в настоящем описании, предназначен включать A и B; A или B; A (отдельно) и B (отдельно). Подобным образом, термин "и/или", как используют во фразе, такой как "A, B, и/или C" предназначен включать каждый из следующих вариантов осуществления: A, B и C; A, B, или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; A (отдельно); B (отдельно) и C (отдельно).

II. Неоантигены

[160] Один из критических барьеров в разработке лечебной и опухолеспецифичной иммунотерапии является идентификация и отбор высокоспецифичных и рестрицированных опухолевых антигенов для исключения аутоиммунитета. Опухолевые неоантигены, которые возникают в результате генетического изменения (например, инверсий, транслокаций, делеций, мутаций с изменением смысла, мутаций участка сплайсинга и т.д.) в злокачественных клетках, предоставляющих наиболее опухолеспецифичный класс антигенов. Неоантигены очень редко использовали в вакцинах против злокачественной опухоли или иммуногенных композициях вследствие технических трудностей при их идентификации, селекции оптимизированных антигенов и получения неоантигенов для применения в вакцине или иммуногенной композиции. Эти проблемы можно решить путем: идентификации мутаций в неоплазии/опухолях, которые присутствуют на уровне ДНК в опухоли, но не в сопоставимых образцах зародышевой линии у значительной части индивидуумов, страдающих злокачественной опухолью; анализ идентифицированных мутаций с использованием одного или более алгоритмов прогнозирования связывания пептид-MHC для получения совокупности T-клеточных эпитопов неоантигенов, которые экспрессируются в неоплазии/опухоли, и которые связываются с высокой долей аллелей HLA пациентов, и синтез совокупности неоантигенных пептидов, выбранных из набора всех неоантигенных пептидов и теоретически рассчитанных связывающих пептидов, для применения в вакцине против злокачественной опухоли или иммуногенной композиции, подходящей для лечения значительной части индивидуумов, страдающих злокачественной опухолью.

[161] Например, перевод информации секвенирования пептидов на уровень терапевтической вакцины может включать прогнозирование мутантных пептидов, которые могут связываться с молекулами HLA у значительной части индивидуумов. Для эффективного выбора, какие конкретные мутации использовать в качестве иммуногена, необходимым является способность прогнозировать, какие мутантные пептиды будут эффективно связываться с высокой долей аллелей HLA пациентов. В последнее время подходы, основанные на нейронных сетях, с проверенными связующими и несвязывающими пептидами повысили точность алгоритмов прогнозирования для основных аллелей HLA-A и -B. Однако даже с использованием современных алгоритмов на основе нейрональных сетей для кодирования правил связывания HLA-пептида несколько факторов ограничивают способность прогнозировать пептиды, представленные на аллелях HLA.

[162] Например, перевод информации секвенирования пептидов на уровень терапевтической вакцины может включать формулирование лекарственного средства в виде многоэпитопной вакцины длинных пептидов. Направленность на многие мутантные эпитопы, на сколько это практически возможно, использует преимущество огромных возможностей иммунной системы, предотвращает возможность ускользание от иммунного ответа путем снижения экспрессии продукта гена, на который направлен иммунный ответ, и компенсирует известную погрешность подходов прогнозирования эпитопов. Синтетические пептиды обеспечивают пригодные средства для эффективного получения многих иммуногенов и для быстрого перевода идентификации мутантных эпитопов в эффективную вакцину. Пептиды можно легко синтезировать химически и легко очищать с использованием реагентов, не содержащих загрязняющих бактерий или веществ животного происхождения. Небольшой размер позволяет четко фокусироваться на мутантной области белка, а также снижает конкуренцию нерелевантных антигенов с другими компонентами (немутантным белком или вирусными векторными антигенами).

[163] Например, перевод информации секвенирования пептида на уровень терапевтической вакцины может включать комбинацию с сильным вакцинным адъювантом. Для эффективных вакцин может требоваться сильный адъювант для возбуждения иммунного ответа. Например, поли-ICLC, агонист TLR3 и домены РНК геликазы MDA5 и RIG3 демонстрировали некоторые требуемые свойства для вакцинного адъюванта. Эти свойства включают индукцию местной и системной активации иммунных клеток in vivo, продукцию стимуляторных хемокинов и цитокинов и стимуляцию презентации антигена DC. Кроме того, поли-ICLC могут индуцировать устойчивые ответы CD4+ и CD8+ у людей. Следует отметить, что, выраженные сходства положительной регуляции транскрипционного пути и пути передачи сигнала наблюдали у индивидуумов, вакцинированных поли-ICLC, и у добровольцев, которые получали высокоэффективную вакцину на основе компетентного по репликации вируса желтой лихорадки. Кроме того, у >90% пациентов с карциномой яичника, иммунизированных вакциной с поли-ICLC в комбинации с пептидом NYESO-1 (в дополнение к монтаниду), выявляли индукцию CD4+ и CD8+ T-клеток, а также ответы антитела на пептид в недавнем исследовании 1 фазы. В тоже время поли-ICLC прошел всесторонние испытания более чем в 25 клинических испытаниях на настоящее время и обладает относительно слабым профилем токсичности.

[164] Заявители обнаружили мутационные события в следующих ниже генах:

[165] ABL1, AC011997, ACVR2A, AFP, AKT1, ALK, ALPPL2, ANAPC1, APC, ARID1A, AR, AR-v7, ASCL2, β2M, BRAF, BTK, C15ORF40, CDH1, CLDN6, CNOT1, CT45A5, CTAG1B, DCT, DKK4, EEF1B2, EEF1DP3, EGFR, EIF2B3, env, EPHB2, ERBB3, ESR1, ESRP1, FAM111B, FGFR3, FRG1B, GAGE1, GAGE10, GATA3, GBP3, HER2, IDH1, JAK1, НАБОР, KRAS, LMAN1, MABEB16, MAGEA1, MAGEA10, MAGEA4, MAGEA8, MAGEB17, MAGEB4, MAGEC1, MEK, MLANA, MLL2, MMP13, MSH3, MSH6, MYC, NDUFC2, NRAS, PAGE2, PAGE5, PDGFRa, PIK3CA, PMEL, pol белок, POLE, PTEN, RAC1, RBM27, RNF43, RPL22, RUNX1, SEC31A, SEC63, SF3B1, SLC35F5, SLC45A2, SMAP1, SMAP1, SPOP, TFAM, TGFBR2, THAP5, TP53, TTK, TYR, UBR5, VHL, XPOT слитый полипептид EEF1DP3:FRY, слитый полипептид EGFR:SEPT14, полипептид с делецией EGFRVIII, слитый полипептид EML4:ALK, слитый полипептид NDRG1:ERG, слитый полипептид AC011997.1:LRRC69, слитый полипептид RUNX1(ex5)-RUNX1T1, слитый полипептид TMPRSS2:ERG, слитый полипептид NAB:STAT6, слитый полипептид NDRG1:ERG, слитый полипептид PML:RARA, слитый полипептид PPP1R1B:STARD3, слитый полипептид MAD1L1:MAFK, слитый полипептид FGFR3:TAC, слитый полипептид FGFR3:TACC3, слитый полипептид BCR:ABL, слитый полипептид C11orf95:RELA, слитый полипептид CBFB:MYH11, слитый полипептид CBFB:MYH11, слитый полипептид CD74:ROS1, слитый полипептид CD74:ROS1, ERVE-4: протеаза, ERVE-4: обратная транскриптаза, ERVE-4: обратная транскриптаза, ERVE-4: неизвестный, ERVH-2 матриксный белок, ERVH-2: gag, ERVH-2: ретровиральный матрикс, ERVH48-1: белок оболочки, ERVH48-1: синцитин, ERVI-1 белок оболочки, ERVK-5 gag, ERVK-5 env, ERVK-5 pol, EBV A73, EBV BALF3, EBV BALF4, EBV BALF5, EBV BARF0, EBV LF2, EBV RPMS1, HPV-16, HPV-16 E7 и HPV-16 E6.

[166] В определенных вариантах осуществления неоантиген, описываемый в настоящем описании, является результатом мутационного события в β2M, BTK, EGFR, GATA3, KRAS, MLL2, слитом полипептиде TMPRSS2:ERG или TP53.

Неоантигеные полипептиды

[167] В некоторых аспектах изобретение относится к выделенным пептидам, которые содержат опухолеспецифическую мутацию из таблицы 1 или 2. Эти пептиды и полипептиды обозначают в настоящем описании как "неоантигенные пептиды" или "неоантигенн полипептиды". Термин "пептид" используют в настоящем описании взаимозаменяемо с "мутантный пептид" и "неоантигенным пептидом" для обозначения серии остатков, как правило, L-аминокислот, соединенных друг с другом, как правило, пептидными связями между α-амино- и карбоксильными группами смежных аминокислот. Подобным образом, термин "полипептид" используют в настоящем описании взаимозаменяемо с "мутантным полипептидом" и "неоантигенным полипептидом" для обозначения серии остатков, например, L-аминокислот, соединенных друг с другом, как правило, пептидными связями между α-амино- и карбоксильными группами смежных аминокислот. Полипептиды или пептиды могут являться различной длины, находиться в нейтральных (незаряженных) формах или в формах, которые представляют собой соли, и не содержать модификаций, таких как гликозилирование, окисление боковой цепи или фосфорилирование, или содержать такие модификации, при условии, что модификация не нарушает биологическую активность полипептидов, как описано в настоящем описании.

[168] В определенных вариантах осуществления используют способы секвенирования для идентификации опухолеспецифических мутаций. Любой подходящий способ секвенирования можно использовать по изобретению, например, технологии секвенирования нового поколения (NGS). Способы секвенирования третьего поколения могут быть замещены в будущем технологией NGS, что повысит скорость на этапе секвенирования способа. С целью уточнения: термины "секвенирование нового поколения" или "NGS" в контексте настоящего изобретения все новые технологии высокопроизводительного секвенирования, которые в отличие от "общепринятой" методологии секвенирования, известной как химия Сэнгера, параллельно считывают матрицы нуклеиновых кислот в случайном порядке по всему геному путем разбивания генома на небольшие кусочки. Такие технологии NGS (также известные как технологии массового параллельного секвенирования) способны доставлять информацию последовательности нуклеиновой кислоты полного генома, экзома, транскриптома (всех транскрибируемых последовательностей генома) или метилома (всех метилированных последовательностей генома) в очень короткие периоды времени, например, в течение 1-2 недель, например, в течение 1-7 суток или менее чем за 24 часа и обеспечивают в целом подходы секвенирование одиночной клетки. В рамках изобретения можно использовать многие платформы NGS, которые является коммерчески доступными или которые упомянуты в литературе, например, такие как подробно описанные в WO 2012/159643.

[169] В определенных вариантах осуществления неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании, молекула может содержать, но не ограничивается ими, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 110, приблизительно 120 или более аминокислотных остатков, и любой диапазон, который можно вывести из них. В конкретных вариантах осуществления неоантигенного пептида молекула является равной или меньше чем 100 аминокислот.

[170] В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов и полипептидов, описываемых в настоящем описании, для MHC I класса составляет 13 остатков или менее, и, как правило, они состоят из приблизительно от 8 приблизительно до 11 остатков, в частности, 9 или 10 остатков. В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов и полипептидов, описываемых в настоящем описании, для MHC II класса составляет 9-24 остатка.

[171] Более длинный неоантигенный пептид можно конструировать несколькими способами. В определенных вариантах осуществления, когда связывающие HLA пептиды теоретически рассчитаны или известны, более длинный неоантигенный пептид может состоять из (1) отдельных связывающих пептидов с удлинениями из 2-5 аминокислот в направлении к N- и C-концу каждого соответствующего продукта гена; или (2) соединения в виде цепочки некоторых или всех связывающих пептидов с удлиненными последовательностями для каждого. В других вариантах осуществления, когда секвенированием выявляют длинную (>10 остатков) последовательность неоэпитопа, присутствующую в опухоли (например, вследствие сдвига рамки считывания, сквозного прохождения или включения интронов, что приводит к новой пептидной последовательности), более длинный неоантигенный пептид может состоять из целого участка новых опухолеспецифических аминокислот в виде одного более длинного пептида или нескольких перекрывающихся более длинных пептидов. В определенных вариантах осуществления предполагают, что использование более длинного пептида обеспечивает возможность эндогенного процессинга клетками пациента и может приводить к более эффективной презентации антигена и индукции T-клеточных ответов. В определенных вариантах осуществления можно использовать два или более пептида, где пептиды прикрываются и следуют друг за другом по всей длине длинного неоантигенного пептида.

[172] В определенных вариантах осуществления неоантигенные пептиды и полипептиды связываются с белком HLA (например, HLA I класса или HLA II класса). В конкретных вариантах осуществления неоантигенные пептиды и полипептиды связываются с белком HLA с большей аффинностью чем соответствующий пептид дикого типа. В конкретных вариантах осуществления неоантигенный пептид или полипептид имеет IC50 по меньшей мере менее 5000 нМ, по меньшей мере менее500 нМ, по меньшей мере менее 100 нМ, по меньшей мере менее 50 нМ или менее.

[173] В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов может составлять приблизительно от 8 приблизительно до 50 аминокислотных остатков или приблизительно от 8 приблизительно до 30, приблизительно от 8 приблизительно до 20, приблизительно от 8 приблизительно до 18, приблизительно от 8 приблизительно до 15, или приблизительно от 8 приблизительно до 12 аминокислотных остатков. В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов может составлять приблизительно от 8 приблизительно до 500 аминокислотных остатков или приблизительно от 8 приблизительно до 450, приблизительно от 8 приблизительно до 400, приблизительно от 8 приблизительно до 350, приблизительно от 8 приблизительно до 300, приблизительно от 8 приблизительно до 250, приблизительно от 8 приблизительно до 200, приблизительно от 8 приблизительно до 150, приблизительно от 8 приблизительно до 100, приблизительно от 8 приблизительно до 50 или приблизительно от 8 приблизительно до 30 аминокислотных остатков.

[174] В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов может составлять по меньшей мере 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 или более аминокислотных остатков. В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов может составлять по меньшей мере 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 или более аминокислотных остатков. В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов может составлять не более 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 или менее аминокислотных остатков. В определенных вариантах осуществления длина неоантигенных пептидов может составлять не более 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 или менее аминокислотных остатков.

[175] В определенных вариантах осуществления общая длина неоантигенных пептидов составляет по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90, по меньшей мере 100, по меньшей мере 150, по меньшей мере 200, по меньшей мере 250, по меньшей мере 300, по меньшей мере 350, по меньшей мере 400, по меньшей мере 450 или по меньшей мере 500 аминокислот.

[176] В определенных вариантах осуществления общая длина неоантигенных пептидов составляет не более 8, не более 9, не более 10, не более 11, не более 12, не более 13, не более 14, не более 15, не более 16, не более 17, не более 18, не более 19, не более 20, не более 21, не более 22, не более 23, не более 24, не более 25, не более 26, не более 27, не более 28, не более 29, не более 30, не более 40, не более 50, не более 60, не более 70, не более 80, не более 90, не более 100, не более 150, не более 200, не более 250, не более 300, не более 350, не более 400, не более 450 или не более 500 аминокислот.

[177] В определенных вариантах осуществления значение pI неоантигенных пептидов составляет приблизительно 0,5 и приблизительно 12, приблизительно 2 и приблизительно 10, или приблизительно 4 и приблизительно 8. В определенных вариантах осуществления значение pI неоантигенных пептидов составляет по меньшей мере 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 или более. В определенных вариантах осуществления значение pI неоантигенных пептидов составляет не более 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 или менее.

[178] В определенных вариантах осуществления аффинность связывания с HLA неоантигенных пептидов может составлять приблизительно от 1 пМ и приблизительно до 1 мМ, приблизительно 100 пМ и приблизительно до 500 мкМ, приблизительно 500 пМ и приблизительно до 10 мкМ, приблизительно 1 нМ и приблизительно до 1 мкМ, или приблизительно до 10 нМ и приблизительно до 1 мкМ. В определенных вариантах осуществления аффинность связывания с HLA неоантигенных пептидов может составлять по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900 мкМ или более. В определенных вариантах осуществления аффинность связывания с HLA неоантигенных пептидов может составлять не более 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900 мкМ.

[179] В определенных вариантах осуществления неоантигенного пептида, описываемый в настоящем описании, может содержать носители, такие как носители, хорошо известные в данной области, например, тиреоглобулин, альбумины, такие как сывороточный альбумин человека, столбнячный токсин, полиаминокислотный остатки, такие как поли L-лизин, поли-L-глутаминовая кислота, белки вируса гриппа, коровый белок вируса гепатита B и т.п.

[180] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, можно модифицировать ацилированием NH2-конца, например, посредством алканоила (C1-C20) или тиогликольильного ацетилирования, амидированием карбоксильного конца, например, аммиаком, метиламином и т.д. В определенных вариантах осуществления эти модификации могут обеспечивать участки для связывания с подложкой или другой молекулой.

[181] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, может содержать модификации, такие как, но, не ограничиваясь ими, гликозилирование, окисление боковой цепи, биотинилирование, фосфорилирование, добавление поверхностно-активного вещества, например, липида, или его можно химически модифицировать, например, ацетилированием и т.д. Кроме того, связи в пептиде могут является отличными от пептидных связей, например, ковалентными связями, сложноэфирными или эфирными связями, дисульфидными связями, водородными связями, ионными связями и т.д.

[182] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, может содержать замены для модификации физического свойства (например, стабильности или растворимости) получаемого пептида. Например, неоантигенные пептиды можно модифицировать заменой цистеина (C) α-аминомасляной кислотой ("B"). Вследствие своей химической структуры, цистеин, как правило, образует дисульфидные мостики и в достаточной степени изменяет структуру пептида, таким образом, снижая способность связывания. Замена α-аминомасляной кислоты C не только ослабляет эту проблему, но и фактически улучшает способность связывания и перекрестного связывания при определенных обстоятельствах. Замена цистеина α-аминомасляной кислотой может происходить по любому остатку неоантигенного пептида, например, в якорных или неякорных положениях эпитопа или аналога в пептиде или в других положениях пептида.

[183] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, может содержать миметики аминокислот или неприродные аминокислотные остатки, например, D- или L-нафилаланин; D- или L-фенилглицин; D- или L-2-тиенилаланин; D- или L-1, -2, 3- или 4-пиренилаланин; D- или L-3 тиенилаланин; D- или L-(2-пиридинил)аланин; D- или L-(3-пиридинил)аланин; D- или L-(2-пиразинил)аланин; D- или L-(4-изопропил)фенилглицин; D-(трифторметил)фенилглицин; D-(трифторметил)фенилаланин; D-.rho.-фторфенилаланин; D- или L-.rho.-бифенилфенилаланин; D- или L-.rho.-метоксибифенилфенилаланин; D- или L-2-индол(аллил)аланины и D- или L-алкилаланины, где алкильная группа может являться замещенной или незамещенной метилом, этилом, пропилом, гексилом, бутилом, пентилом, изопропилом, изобутилом, втор-изотилом, изопентилом или некислыми аминокислотными остатками. Ароматические кольца неприродной аминокислоты включают, например, ароматические кольца тиазолила, тиофенила, пиразолила, бензимидазолила, нафтила, фуранила, пирролила и пиридила. Модифицированные пептиды, которые содержат различные миметики аминокислот или неприродные аминокислотные остатки, являются особенно пригодными, т.к. они, как правило, проявляют повышенную стабильность in vivo. Такие пептиды также могут обладать улучшенными свойствами хранения или производства.

[184] Стабильность пептида можно оценивать различными способами. Например, для тестирования стабильности использовали пептидазы и различные биологические среды, такие как плазма и сыворотка человека. См., например, Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinetics 11:291 (1986). Время полужизни пептидов, описываемых в настоящем описании, в целях удобства определяют с использованием анализа с 25% сывороткой человека (об./об.). Протокол является таким, как следует ниже: объединенную сыворотку человека (тип AB, неинактивированную нагреванием) разрушают центрифугированием перед использованием. Затем сыворотку разбавляют до 25% с использованием RPMI-1640 или другой подходящей для культивирования тканей среды. В определенные интервалы времени небольшое количество реакционного раствора удаляют и добавляют 6% водную трихлоруксусную кислоту (TCA) или этанол. Мутный образец реакции охлаждают (4°C) в течение 15 минут, а затем центрифугируют для осаждения осевших сывороточных белков. Затем определяют содержание пептидов посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием условий хроматографической стабильности.

[185] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, может находиться в растворе, в лиофилизированной форме или может находится в кристаллической форме.

[186] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, можно получать синтетически, технологией рекомбинантных ДНК или химическим синтезом или можно выделять из природных источников, таких как нативные опухоли или патогенные организмы. Эпитопы можно синтезировать индивидуально или присоединять непосредственно или опосредованно в пептиде. Хотя неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, по существу не содержит другие природные белки клетки-хозяина и их фрагменты, в определенных вариантах осуществления пептид можно синтетически конъюгировать так, чтобы присоединять к нативным фрагментам или частицам.

[187] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, можно получать широким спектром способов. В определенных вариантах осуществления пептиды можно синтезировать в растворе или на твердой подложке в соответствии с общепринятыми способами. Различные автоматические синтезаторы являются коммерчески доступными, и их можно использовать в соответствии с известными протоколами. (См., например, Stewart & Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2D. ED., Pierce Chemical Co., 1984). Кроме того, индивидуальные пептиды можно присоединять с использованием химического лигирования с получением пептидов большего размера, которые все еще не выходят за границы изобретения.

[188] Альтернативно, можно применять технологию рекомбинантных ДНК, где нуклеотидная последовательность, которая кодирует пептид, вводят в экспрессирующий вектор, трансформируют или трансфицируют в подходящую клетку-хозяина и культивируют в подходящих для экспрессии условиях. Эти способы в основном известны в данной области, как описано в основном в Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989). Таким образом, рекомбинантные пептиды, которые содержат или состоят из одного или более эпитопов, описываемых в настоящем описании, можно использовать для предоставления подходящего T-клеточного эпитопа.

[189] В одном из аспектов изобретение, описываемое в настоящем описании, также относится к композициям, содержащим один, по меньшей мере два или более чем два неоантигенных пептида. В определенных вариантах осуществления композиция, описываемая в настоящем описании, содержит по меньшей мере два различных пептида. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере два различных пептида получают из одного и того же полипептида. Под различными полипептидами подразумевают, что пептид различается по длине, аминокислотной последовательности или тем и другим. Пептиды получают из любого полипептида, известного или для которого обнаружили, что она несет опухолеспецифическую мутацию.

[190] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном с точечной мутацией, приводящей к замене аминокислоты нативного пептида.

[191] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ABL. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGKVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC, VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGVVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC, LLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSATEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKF, SLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLA или STVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQHGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLG.

[192] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ALK. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой SSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFIHRDIAARNCLLTCPGPGRVAKIADFGMARDIYRASYYRKGGCAMLPVKWMPPEAFMEGIFTSKTDTWSFGVLL или QVAVKTLPEVCSEQDELDFLMEALIISKFNHQNIVRCIGVSLQSLPRFILMELMAGGDLKSFLRETRPRPSQPSSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFI.

[193] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном BRAF. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELM. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является DFGLATEKSR или FGLATEKSRW.

[194] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном BTK. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGSLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVND.

[195] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EEF1B2. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MGFGDLKSPAGLQVLNDYLADKSYIEGYVPSQADVAVFEAVSGPPPADLCHALRWYNHIKSYEKEKASLPGVKKALGKYGPADVEDTTGSGAT. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является EAVSGPPPA, FEAVSGPPP или FEAVSGPPPA.

[196] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EGFR. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIIRNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLL или IPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA.

[197] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ERBB3. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой EFSTLPLPNLRMVRGTQVYDGKF. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является RMVRGTQVY, LPLPNLRMV, LRMVRGTQV, TLPLPNLRMV, NLRMVRGTQV или LRMVRGTQVY.

[198] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ESR1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой HLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYGLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGEA, NQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLPSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSH, IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLCDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE, IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLNDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE или IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE.

[199] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном FGFR3. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой HRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERCPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVG. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является DVLERCPHR, LERCPHRPI, CPHRPILQA или LERCPHRPIL.

[200] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном FRG1B. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой AVKLSDSRIALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALSASNSCFIRCNEAGDIEAKSKTAGEEEMIKIRSCAEKETKKKDDIPEEDKG. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является SASNSCFIR, LSASNSCFI, ALSASNSCF или FQNGKMALSA.

[201] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном HER2. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой GSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGLGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCM.

[202] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном IDH1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM, RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGCHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM, RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGGHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM или RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGSHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является PIIIGHHAY, GHHAYGDQY, KPIIIGHHAY, IGHHAYGDQY, PIIIGCHAY, GCHAYGDQY, KPIIIGCHAY, IGCHAYGDQY, PIIIGGHAY, GGHAYGDQY, KPIIIGGHAY или IGGHAYGDQY.

[203] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном KIT. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYK или VEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYK.

[204] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном MEK. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой ISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHESNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSI или LGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSLYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVI.

[205] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном MYC. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MPLNVSFTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSDLQPPAPSEDIWKKFELLPTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGG, FTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLSTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLG или TNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLPIPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLGG.

[206] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном PDGFRa. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VAVKMLKPTARSSEKQALMSELKIMTHLGPHLNIVNLLGACTKSGPIYIIIEYCFYGDLVNYLHKNRDSFLSHHPEKPKKELDIFGLNPADESTRSYVILS.

[207] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном PIK3CA. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой IEEHANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSKITEQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPP, HANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSEITKQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPPIKP или LFINLFSMMLGSGMPELQSFDDIAYIRKTLALDKTEQEALEYFMKQMNDARHGGWTTKMDWIFHTIKQHALN. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является ISTRDPLSK, STRDPLSKI, LSKITEQEK, AISTRDPLSK, SKITEQEKDF, SEITKQEKDF, KQEKDFLWSH, FMKQMNDAR, KQMNDARHG, RHGGWTTKM, YFMKQMNDAR, FMKQMNDARH, KQMNDARHGG, QMNDARHGGW или ARHGGWTTKM.

[208] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном POLE. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой QRGGVITDEEETSKKIADQLDNIVDMREYDVPYHIRLSIDIETTKLPLKFRDAETDQIMMISYMIDGQGYLITNREIVSEDIEDFEFTPKPEYEGPFCVFN. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является TTKLPLKFR, RDAETDQIM, KFRDAETDQI, ETTKLPLKFR или RDAETDQIMM.

[209] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном PTEN. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой KFNCRVAQYPFEDHNPPQLELIKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGQTGVMICAYLLHRGKFLKAQEALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSY. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является QTGVMICAY, GKGQTGVMI, GQTGVMICAY или KAGKGQTGVM.

[210] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном RAC1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MQAIKCVVVGDGAVGKTCLLISYTTNAFSGEYIPTVFDNYSANVMVDGKPVNLGLWDTAGQEDYDRLRPLSYPQTVGET. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является TTNAFSGEY, FSGEYIPTV, SGEYIPTVF, YTTNAFSGEY, TTNAFSGEYI или FSGEYIPTVF.

[211] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном TP53. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой IRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGSMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEP, TYSPALNKMFCQLAKTCPVQLWVDSTPPPGTRVRAMAIYKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEV, EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNQRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE, EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNWRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE или PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVCVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является SSCMGSMNR, GSMNRRPIL, MGSMNRRPI, CNSSCMGSM, SMNRRPILTI, SSCMGSMNRR, NSSCMGSMNR, MGSMNRRPIL, MCNSSCMGSM, CMGSMNRRPI, TEVVRHCPH, VVRHCPHHER, SQHMTEVVRH, MNQRPILTI, NQRPILTII, CMGGMNQRPI, GMNQRPILTI, SSCMGGMNQR, NQRPILTIIT, NWRPILTII, SSCMGGMNW, MGGMNWRPI, MNWRPILTI, CMGGMNWRPI, GMNWRPILTI, SSCMGGMNWR, MNWRPILTII, NSSCMGGMNW, NSFEVCVCA, EVCVCACPGR или FEVCVCACPG.

[212] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном с мутацией сдвига рамки считывания.

[213] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ACVR2A. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKRQP или GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKTALKYIFVAVRAICVMKSFLIFRRWKSHSPLQIQLHLSHPITTSCSIPWCHLC.

[214] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном C15ORF40. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой TAEAVNVAIAAPPSEGEANAELCRYLSKVLELRKSDVVLDKVGLALFFFFFETKSCSVAQAGVQWRSLGSLQPPPPGFKLFSCLSFLSSWDYRRMPPCLANFCIFNRDGVSPCWSGWS.

[215] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном CNOT1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFSVIFSTRCLTDSRYPNICWFK или LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFCYILNTMFDR.

[216] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EIF2B3. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VLVLSCDLITDVALHEVVDLFRAYDASLAMLMRKGQDSIEPVPGQKGKKKQWSSVTSLEWTAQERGCSSWLMKQTWMKSWSLRDPSYRSILEYVSTRVLWMPTSTV.

[217] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EPHB2. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой SIQVMRAQMNQIQSVEGQPLARRPRATGRTKRCQPRDVTKKTCNSNDGKKREWEKRKQILGGGGKYKEYFLKRILIRKAMTVLAGDKKGLGRFMRCVQSETKAVSLQLPLGR.

[218] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ESRP1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKKHEGQIC или LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKT.

[219] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном FAM11B. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой GALCKDGRFRSDIGEFEWKLKEGHKKIYGKQSMVDEVSGKVLEMDISKKKHYNRKISIKKLNRMKVPLMKLITRV. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является KLNRMKVPL, PLMKLITRV, RMKVPLMKL, ISKKKHYNR, SKKKHYNRK, KHYNRKISI, HYNRKISIK, YNRKISIKK, KISIKKLNR, SIKKLNRMK, LNRMKVPLM, ISIKKLNRM, MKVPLMKLI, KLNRMKVPLM, RMKVPLMKLI, ISIKKLNRMK, ISKKKHYNRK, KHYNRKISIK, HYNRKISIKK, KISIKKLNRM, SIKKLNRMKV, LNRMKVPLMK, KVPLMKLITR, DISKKKHYNR, KKHYNRKISI, KKLNRMKVPL или VPLMKLITRV.

[220] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном GBP3. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой RERAQLLEEQEKTLTSKLQEQARVLKERCQGESTQLQNEIQKLQKTLKKKPRDICRIS.

[221] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном JAK1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VNTLKEGKRLPCPPNCPDEVYQLMRKCWEFQPSNRTSFQNLIEGFEALLKTSN или CRPVTPSCKELADLMTRCMNYDPNQRPFFRAIMRDINKLEEQNPDIVSEKNQQLKWTPHILKSAS.

[222] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном LMAN1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRGIPEGPPRPPRAACGGNI или DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRNSRRATPTSKGSLRRKYLRV.

[223] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном MSH3. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой TKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKKGQHFYWHCGSAACHRRGCV или LYTKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKRATFLLALWECSLPQARLCLIVSRTLLLVQS.

[224] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном NDUFC2. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой LPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFFCWILSCKT или SLPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFLLDIIL.

[225] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном RBM27. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой NQSGGAGEDCQIFSTPGHPKMIYSSSNLKTPSKLCSGSKSHDVQEVLKKKTGSNEVTTRYEEKKTGSVRKANRMPKDVNIQVRKKQKHETRRKSKYNEDFERAWREDLTIKR.

[226] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном RPL22. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MAPVKKLVVKGGKKKEASSEVHS или MAPVKKLVVKGGKKRSKF. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является VVKGGKKRSK или VKGGKKRSK

[227] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном SEC31A. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKN или MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKLMLLRLNLRKMCGPF.

[228] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном SEC63. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой AEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKKETFKKKTYTCAITTVKATETKAGKWSRWE или MAEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKRNL.

[229] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном SLC35F5. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой NIMEIRQLPSSHALEAKLSRMSYPVKEQESILKTVGKLTATQVAKISFFFALCGFWQICHIKKHFQTHKLL.

[230] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном SMAP1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой YEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKKGREKERKGARKAGKTTYS или KYEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKRKRKREKRSQKSRQNHLQLKSCRRKISNWSLKKVPALKKLRSPLWIF. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является ALKKLRSPL, KISNWSLKK, SLKKVPALK, KLRSPLWIF, KKRKRKREK, RKREKRSQK, RSQKSRQNH, SQKSRQNHL, KSRQNHLQL, RRKISNWSL, RKISNWSLK, KVPALKKLR, HLQLKSCRR, WSLKKVPAL, RQNHLQLKS, KKVPALKKL, LKKLRSPLW, KKLRSPLWI, KISNWSLKKV, KSRQNHLQLK, SLKKVPALKK, WSLKKVPALK, KRKREKRSQK, RSQKSRQNHL, HLQLKSCRRK, RRKISNWSLK, CRRKISNWSL, NWSLKKVPAL, QKSRQNHLQL, RQNHLQLKSC, LQLKSCRRKI, ALKKLRSPLW или KKLRSPLWI

[231] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном TFAM. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKRVNTAWKTKKTSFSL или IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKS.

[232] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном TGFBR2. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой KPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKAW или EKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKSLVRLSSCVPVALMSAMTTSSSQKNITPAILTCC.

[233] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном THAP5. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VPSKYQFLCSDHFTPDSLDIRWGIRYLKQTAVPTIFSLPEDNQGKDPSKKNPRRKTWKMRKKYAQKPSQKNHLY.

[234] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном TTK. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой GTTEEMKYVLGQLVGLNSPNSILKAAKTLYEHYSGGESHNSSSSKTFEKKGEKNDLQLFVMSDTTYKIYWTVILLNPCGNLHLKTTSL

[235] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном XPOT. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой QQLIRETLISWLQAQMLNPQPEKTFIRNKAAQVFALLFVTEYLTKWPKFFLTFSQ.

[236] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном APC. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой AKFQQCHSTLEPNPADCRVLVYLQNQPGTKLLNFLQERNLPPKVVLRHPKVHLNTMFRRPHSCLADVLLSVHLIVLRVVRLPAPFRVNHAVEW, APVIFQIALDKPCHQAEVKHLHHLLKQLKPSEKYLKIKHLLLKRERVDLSKLQ или MLQFRGSRFFQMLILYYILPRKVLQMDFLVHPA. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является ADVLLSVHL, ADVLLSVHLI, APFRVNHAV, ARHKAVEFL, CLADVLLSV, CLADVLLSVH, DVLLSVHLI, DVLLSVHLIV, FLQERNLPPK, FRVNHAVEW, HLIVLRVVR, HLIVLRVVRL, HLNTMFRRPH, HPKVHLNTM, HPKVHLNTMF, KAVEFLQER, KVHLNTMFR, KVHLNTMFRR, KVVLRHPKV, LLSVHLIVL, LLSVHLIVLR, LPAPFRVNH, LPAPFRVNHA, LQERNLPPKV, LRVVRLPAPF, LSVHLIVLR, LSVHLIVLRV, MFRRPHSCL, MFRRPHSCLA, NLPPKVVLR, NTMFRRPHSC, QERNLPPKV, RHPKVHLNTM, RNLPPKVVL, RNLPPKVVLR, RPHSCLADV, RPHSCLADVL, RVVRLPAPF, RVVRLPAPFR, SARHKAVEFL, SVHLIVLRV, SVHLIVLRVV, TMFRRPHSC, TMFRRPHSCL, VEFLQERNL, VLLSVHLIV, VLLSVHLIVL, VLRHPKVHL, VLRVVRLPA, VVRLPAPFR или VVRLPAPFRV.

[237] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном ARID1A. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой ALGPHSRISCLPTQTRGCILLAATPRSSSSSSSNDMIPMAISSPPKAPLLAAPSPASRLQCINSNSRITSGQWMAHMALLPSGTKGRCTACHTALGRGSLSSSSCPQPSPSLPASNKLPSLPLSKMYTTSMAMPILPLPQLLLSADQQAAPRTNFHSSLAETVSLHPLAPMPSKTCHHK, AHQGFPAAKESRVIQLSLLSLLIPPLTCLASEALPRPLLALPPVLLSLAQDHSRLLQCQATRCHLGHPVASRTASCILP, PILAATGTSVRTAARTWVPRAAIRVPDPAAVPDDHAGPGAECHGRPLLYTADSSLWTTRPQRVWSTGPDSILQPAKSSPSAAAATLLPATTVPDPSCPTFVSAAATVSTTTAPVLSASILPAAIPASTSAVPGSIPLPAVDDTAAPPEPAPLLTATGSVSLPAAATSAASTLDALPAGCVSSAPVSAVPANCLFPAALPSTAGAISRFIWVSGILSPLNDLQ, PCRAGRRVPWAASLIHSRFLLMDNKAPAGMVNRARLHITTSKVLTLSSSSHPTPSNHRPRPLMPNLRISSSHSLNHHSSSPLSLHTPSSHPSLHISSPRLHTPPSSRRHSSTPRASPPTHSHRLSLLTSSSNLSSQHPRRSPSRLRILSPSLSSPSKLPIPSSASLHRRSYLKIHLGLRHPQPPQ, RTNPTVRMRPHCVPFWTGRILLPSAASVCPIPFEACHLCQAMTLRCPNTQGCCSSWAS или TNQALPKIEVICRGTPRCPSTVPPSPAQPYLRVSLPEDRYTQAWAPTSRTPWGAMVPRGVSMAHKVATPGSQTIMPCPMPTTPVQAWLEA. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является AAWRSCIAL, AAWRSCIALW, AETVSLHPL, AETVSLHPLA, AHMALLPSG, ALWCASSVT, AMPILPLPQL, APLLAAPSPA, APRTNFHSS, APRTNFHSSL, ASNKLPSLPL, AWRSCIALW, CAGRWLWYCW, CIALWCASSV, CPQPSPSLPA, CRRAVSATSW, CTACHTALGR, DQQAAPRTNF, ETVSLHPLA, FHSSLAETV, GMYSPSRYPR, GQWMAHMAL, GQWMAHMALL, GRCTACHTAL, GTAWQLVPL, HMALLPSGT, HMALLPSGTK, HPLAPMPSK, HSSLAETVSL, HTALGRGSL, IALWCASSV, ILATPPSAA, ILATPPSAAW, IPMAISSPP, IPMAISSPPK, ISSPPKAPL, ISSPPKAPLL, ITSGQWMAHM, KGRCTACHT, KGRCTACHTA, KLPSLPLSK, KLPSLPLSKM, KMYTTSMAM, KMYTTSMAMP, LAAPSPASR, LAAPSPASRL, LAETVSLHPL, LATPPSAAW, LATPPSAAWR, LLAAPSPASR, LLLSADQQAA, LLSADQQAA, LPASNKLPS, LPASNKLPSL, LPLPQLLLS, LPLPQLLLSA, LPSLPLSKM, LPSLPLSKMY, LQCINSNSRI, LQCRRAVSA, LQCRRAVSAT, LSADQQAAPR, LSKMYTTSM, LSKMYTTSMA, LWCASSVTER, LWYCWPTWL, LWYCWPTWLR, MAHMALLPS, MALLPSGTK, MPILPLPQL, MPILPLPQLL, MYSPSRYPR, MYTTSMAMPI, PMAISSPPK, QLVPLQCRR, QQAAPRTNF, QQAAPRTNFH, QWMAHMALL, RAVSATSWA, RAVSATSWAS, RCAGRWLWY, RCTACHTAL, RGTAWQLVPL, RLQCINSNSR, RRAVSATSW, RTNFHSSLA, RTNFHSSLAE, RTRCAGRWL, RTRCAGRWLW, RWLWYCWPT, RWLWYCWPTW, SAAWRSCIA, SAAWRSCIAL, SGQWMAHMAL, SKMYTTSMA, SKMYTTSMAM, SMAMPILPL, SNKLPSLPL, SPASRLQCI, SPPKAPLLAA, SPSLPASNKL, SRITSGQWM, SSCPQPSPSL, SSLAETVSL, SSNDMIPMAI, SSSNDMIPM, SSSSNDMIPM, SSSSSSNDM, SSSSSSSNDM, TACHTALGR, TERTRCAGRW, TSMAMPILPL, TTSMAMPIL, TVSLHPLAPM, TWLRGTAWQL, VPLQCRRAV, VSLHPLAPM, VTERTRCAGR, WLRGTAWQL, WLRGTAWQLV, WLWYCWPTW, WLWYCWPTWL, WMAHMALLPS, WPTWLRGTA, WPTWLRGTAW, WYCWPTWLR, YPRSSSSSS, YPRSSSSSSS, YTTSMAMPI или YTTSMAMPIL.

[238] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном β2M. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой RMERELKKWSIQTCLSARTGLSISCTTLNSPPLKKMSMPAV или LCSRYSLFLAWRLSSVLQRFRFTHVIQQRMESQIS. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является ALAVLALLSF, ALLSFWPGGY, DSGLLTSSSR, ELLCVWVSSI, EWKVKFPEL, FPELLCVWV, FWPGGYPAY, GLLTSSSREW, KFPELLCVW, KFPELLCVWV, KVKFPELLC, KVKFPELLCV, LAVLALLSF, LAVLALLSFW, LLCVWVSSI, LLCVWVSSIR, LLSFWPGGY, LLTSSSREW, LLTSSSREWK, LSFWPGGYPA, LTSSSREWK, LTSSSREWKV, REWKVKFPE, REWKVKFPEL, SFWPGGYPA, SFWPGGYPAY, SSREWKVKF, SSSREWKVK, SSSREWKVKF, TSSSREWKV, TSSSREWKVK, VKFPELLCV, VKFPELLCVW, WKVKFPELL ли YPAYSKDSGL.

[239] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном CDH1. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой RSACVTVKGPLASVGRHSLSKQDCKFLPFWGFLEEFLLC, IQWGTTTAPRPIRPPFLESKQNCSHFPTPLLASEDRRETGLFLPSAAQKMKKAHFLKTWFRSNPTKTKKARFSTASLAKELTHPLLVSLLLKEKQDG, PTDPFLGLRLGLHLQKVFHQSHAEYSGAPPPPPAPSGLRFWNPSRIAHISQLLSWPQKTEERLGYSSHQLPRK, FCCSCCFFGGERWSKSPYCPQRMTPGTTFITMMKKEAEKRTRTLT или WRRNCKAPVSLRKSVQTPARSSPARPDRTRRLPSLGVPGQPWALGAAASRRCCCCCRSPLGSARSRSPATLALTPRATRSRCPGATWREAASWAE.

[240] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном GATA3. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH или PRPRRCTRHPACPLDHTTPPAWSPPWVRALLDAHRAPSESPCSPFRLAFLQEQYHEA. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является AALSRHNVL, ADAPAIQPV, ADAPAIQPVL, AESKIMFAT, AESKIMFATL, AIQPVLWTT, ALQPLQPHA, APAIQPVLW, ARVPAVPFDL, ATLQRSSLW, AVPFDLHFCR, CSMLTGPPA, CSMLTGPPAR, DLHFCRSSI, DLHFCRSSIM, EPHLALQPL, ESKIMFATL, FATLQRSSL, FATLQRSSLW, FCRSSIMKPK, FDLHFCRSSI, FLKAESKIM, FLKAESKIMF, GPPARVPAV, GYMFLKAESK, HADAPAIQPV, HAHADAPAI, HFCRSSIMK, HLALQPLQPH, HMSSLSHISA, HPLQHGHRH, HPPSSLSFW, HRHGLEPCSM, IMFATLQRS, IMFATLQRSS, IMKPKRDGY, IMKPKRDGYM, KAESKIMFA, KIMFATLQR, KPKRDGYMF, KPKRDGYMFL, LALQPLQPH, LHFCRSSIM, LHFCRSSIMK, LKAESKIMF, LQHGHRHGL, LQPHADHAH, LQRSSLWCL, LQRSSLWCLC, LSFGPHHPL, LSFGPHPPL, LSFWTTPPL, LSHISALQPL, MFATLQRSSL, MFLKAESKI, MFLKAESKIM, MHPPSSLSFW, MKPKRDGYMF, MLTGPPARV, MSSLSHISA, MSSLSHISAL, NPAALSRHNV, PARVPAVPF, PAVPFDLHF, PEPHLALQPL, PPARVPAVPF, QPVLWTTPPL, RHGLEPCSM, RHNVLPEPHL, RSSIMKPKR, SALQPLQPH, SHISALQPL, SIMKPKRDGY, SLSFGPHHPL, SLSFGPHPPL, SLSFWTTPPL, SMLTGPPAR, SMLTGPPARV, SSLSHISAL, TLQRSSLWCL, TTPPLQHGHR, VLPEPHLAL, VPAVPFDLHF, VPFDLHFCR, YMFLKAESK или YMFLKAESKI.

[241] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном MLL2. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой TRRCHCCPHLRSHPCPHHLRNHPRPHHLRHHACHHHLRNCPHPHFLRHCTCPGRWRNRPSLRRLRSLLCLPHLNHHLFLHWRSRPCLHRKSHPHLLHLRRLYPHHLKHRPCPHHLKNLLCPRHLRNCPLPRHLKHLACLHHLRSHPCPLHLKSHPCLHHRRHLVCSHHLKSLLCPLHLRSLPFPHHLRHHACPHHLRTRLCPHHLKNHLCPPHLRYRAYPPCLWCHACLHRLRNLPCPHRLRSLPRPLHLRLHASPHHLRTPPHPHHLRTHLLPHHRRTRSCPCRWRSHPCCHYLRSRNSAPGPRGRTCHPGLRSRTCPPGLRSHTYLRRLRSHTCPPSLRSHAYALCLRSHTCPPRLRDHICPLSLRNCTCPPRLRSRTCLLCLRSHACPPNLRNHTCPPSLRSHACPPGLRNRICPLSLRSHPCPLGLKSPLRSQANALHLRSCPCSLPLGNHPYLPCLESQPCLSLGNHLCPLCPRSCRCPHLGSHPCRLS. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является APGPRGRTC, CHYLRSRNSA, CLRSHTCPPR, CLWCHACLHR, CPHLGSHPC, CPHRLRSLPR, CPLGLKSPL, CPPGLRNRI, CPPGLRSHTY, CPPRLRDHI, CPPSLRSHAY, CPRSCRCPH, CPRSCRCPHL, CSLPLGNHPY, CTCPPRLRSR, DHICPLSLR, EESPMSPHL, ESPMSPHLR, ESPMSPHLRY, EVSRLSPCL, GLKSPLRSQA, GLRNRICPL, GLRNRICPLS, GLRSHTYLR, GLRSHTYLRR, GLRSRTCPPG, HACPPGLRNR, HAYALCLRSH, HHLRTHLLPH, HLGSHPCRL, HLLPHHRRTR, HLRLHASPH, HLRLHASPHH, HLRSCPCSL, HLRTHLLPH, HLRTHLLPHH, HLRTPPHPH, HLRTPPHPHH, HLRYRAYPP, HLRYRAYPPC, HPCCHYLRSR, HPHHLRTHL, HPHHLRTHLL, HRLRSLPRPL, HTYLRRLRS, HTYLRRLRSH, HYLRSRNSA, KSPLRSQANA, LESQPCLSL, LHLRLHASPH, LHLRSCPCSL, LLPHHRRTR, LPCPHRLRSL, LPHHRRTRS, LPHHRRTRSC, LPLGNHPYL, LPRPLHLRL, LRLHASPHHL, LRNCTCPPRL, LRNHTCPPSL, LRNRICPLSL, LRSCPCSLPL, LRSHACPPGL, LRSHACPPNL, LRSHAYALCL, LRSHTCPPRL, LRSHTCPPSL, LRSHTYLRRL, LRSLPRPLHL, LRSQANALHL, LRTPPHPHHL, LRYRAYPPCL, LSLGNHLCPL, LSLRSHPCPL, LWCHACLHRL, MSPHLRYRA, MSPHLRYRAY, NLPCPHRLR, NLRNHTCPP, PMSPHLRYR, PPRLRSRTCL, PPSLRSHAY, RAYPPCLWCH, RDHICPLSL, RGRTCHPGL, RGRTCHPGLR, RLHASPHHL, RLHASPHHLR, RLRDHICPL, RLRDHICPLS, RLRNLPCPH, RLRNLPCPHR, RLRSHTCPP, RLRSHTCPPS, RLRSLPRPL, RLRSLPRPLH, RLRSRTCLL, RLRSRTCLLC, RLSPCLWCHA, RNHTCPPSL, RNHTCPPSLR, RNLPCPHRLR, RNRICPLSL, RNRICPLSLR, RPLHLRLHA, RPLHLRLHAS, RSCPCRWRSH, RSCPCSLPL, RSHACPPGL, RSHACPPGLR, RSHACPPNL, RSHACPPNLR, RSHAYALCL, RSHAYALCLR, RSHPCCHYL, RSHPCCHYLR, RSHPCPLGL, RSHPCPLGLK, RSHTCPPRL, RSHTCPPRLR, RSHTCPPSL, RSHTCPPSLR, RSHTYLRRL, RSHTYLRRLR, RSLPRPLHL, RSLPRPLHLR, RSQANALHL, RSQANALHLR, RSRNSAPGP, RSRNSAPGPR, RSRTCLLCL, RSRTCLLCLR, RSRTCPPGL, RSRTCPPGLR, RTCHPGLRSR, RTHLLPHHR, RTHLLPHHRR, RTPPHPHHL, RTPPHPHHLR, RTRSCPCRW, RTRSCPCRWR, RWRSHPCCH, RWRSHPCCHY, RYRAYPPCL, RYRAYPPCLW, SHAYALCLR, SLGNHLCPL, SLPLGNHPY, SLPLGNHPYL, SLPRPLHLR, SLPRPLHLRL, SLRNCTCPPR, SLRSHACPPG, SLRSHAYAL, SLRSHAYALC, SLRSHPCPL, SLRSHPCPLG, SPHHLRTPP, SPHHLRTPPH, SPHLRYRAY, SPLRSQANAL, SPMSPHLRY, SPMSPHLRYR, SQANALHLR, SQANALHLRS, VSRLSPCLW, WRSHPCCHY, WRSHPCCHYL, YLPCLESQPC, YLRRLRSHTC, YLRSRNSAP или YLRSRNSAPG.

[242] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном PTEN. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой SWKGTNWCNDMCIFITSGQIFKGTRGPRFLWGSKDQRQKGSNYSQSEALCVLL, KRTKCFTFG, PIFIQTLLLWDFLQKDLKAYTGTILMM, QKMILTKQIKTKPTDTFLQILR, GFWIQSIKTITRYTIFVLKDIMTPPNLIAELHNILLKTITHHS, NYSNVQWRNLQSSVCGLPAKGEDIFLQFRTHTTGRQVHVL или YQSRVLPQTEQDAKKGQNVSLLGKYILHTRTRGNLRKSRKWKSM. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является KMLKRTKCF, MLKRTKCFT, LKRTKCFTF, MLKRTKCFTF, KQNKMLKRTK, KMLKRTKCFT или NKMLKRTKCM.

[243] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном TP53. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой SSQNARGCSPRGPCTSSSYTGGPCTSPLLAPVIFCPFPENLPGQLRFPSGLLAFWDSQVCDLHVLPCPQQDVLPTGQDLPCAAVG, GAAPTMSAAQIAMVWPLLSILSEWKEICVWSIWMTETLFDIVWWCPMSRLRLALTVPPSTTTTCVTVPAWAA, TGGPSSPSSHWKTPVVIYWDGTALRCVFVPVLGETGAQRKRISARKGSLTTSCPQGALSEHCPTTPAPLPSQRRNHWMENISPFRSVGVSASRCSES, FHTPARHPRPRHGHLQAVTAHDGGCEALPPP, CCPRTILNNGSLKTQVQMKLPECQRLLPPWPLHQQLLHRRPLHQPPPGPCHLLSLPRKPTRAATVSVWASCILGQPSL, VRKHFQTYGNYFLKTTFCPPCRPKQWMI или LARTPLPSTRCFANWPRPALCSCGLIPHPRPAPASAPWPSTSSHST. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является APASAPWPST, APPWPLHQQL, APWPSTSSH, ASCILGQPSL, ATVSVWASCI, CQRLLPPWPL, HQPPPGPCHL, HQQLLHRRPL, IEQWFTEDQV, KLPECQRLL, KPTRAATVSV, KTYQGSYGFV, KTYQGSYVS, KTYQGSYVSV, LLSLPRKPTR, LPPWPLHQQL, LPRKPTRAA, LPRKPTRAAT, LSLPRKPTR, MKLPECQRL, MKLPECQRLL, MPEAAPPWPL, PEAAPPWPL, PTRAATVSV, QMKLPECQR, QQLLHRRPL, QQLLHRRPLH, QRLLPPWPL, QWFTEDQVQM, RAATVSVWA, RLLPPWPLH, RMPEAAPPW, RPAPASAPW, SLPRKPTRA, SLPRKPTRAA, SQKTYQGSYV, STPRPAPASA, SYGFVWASC, SYGFVWASCI, SYVSVWASC, SYVSVWASCI, TEDQVQMKL, TPRPAPASA, TPRPAPASAP, TRAATVSVW, TVSVWASCI, TVSVWASCIL, TYQGSYGFV, TYQGSYGFVW, TYQGSYVSV, TYQGSYVSVW, VSVWASCIL, WPLHQQLLH, WPSTSSHST, YGFVWASCI, YGFVWASCIL, YQGSYGFVW, YQGSYGFVWA, YQGSYVSVW, YQGSYVSVWA, YVSVWASCI или YVSVWASCIL.

[244] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном VHL. В родственных вариантах осуществления Cz представляет собой ELQETGHRQVALRRSGRPPKCAERPGAADTGAHCTSTDGRLKISVETYTVSSQLLMVLMSLDLDTGLVPSLVSKCLILRVK, KSDASRLSGA, RTAYFCQYHTASVYSERAMPPGCPEPSQA, TRASPPRSSSAIAVRASCCPYGSTSTASRSPTQRCRLARAAASTATEVTFGSSEMQGHTMGFWLTKLNYLCHLSMLTDSLFLPISHCQCIL, SSLRITGDWTSSGRSTKIWKTTQMCRKTWSG или RRRRGGVGRRGVRPGRVRPGGTGRRGGDGGRAAAARAALGELARALPGHLLQSQSARRAARMAQLRRRAAALPNAAAWHGPPHPQLPRSPLALQRCRDTRWASG. В некоторых родственных вариантах осуществления неоантигенный пептид не является CHLSMLTDSL, EMQGHTMGF, FLPISHCQC, FLPISHCQCI, FRDAGHTMGF, FWLTKLNYL, GFWLTKLNY, GFWLTKLNYL, GSSEMQGHTM, HLSMLTDSL, HLSMLTDSLF, HSYRGHLGSS, HTMGFWLTK, HTMGFWLTKL, KERCLQLSGA, KLNYLCHLSM, LFRDAGHTM, LNYLCHLSM, LNYLCHLSML, LPISHCQCI, LPISHCQCIL, LSMLTDSLF, LSMLTDSLFL, LTDSLFLPI, LTKLNYLCHL, MGFWLTKLNY, MLTDSLFLPI, MQGHTMGFW, MQGHTMGFWL, NYLCHLSML, RDAGHTMGF, RDAGHTMGFW, RGHLGSSEM, RIHSYRGHLG, SEMQGHTMG, SEMQGHTMGF, SLFLPISHC, SMLTDSLFL, SSEMQGHTM, TKLNYLCHL, TLKERCLQL, TMGFWLTKL, WLFRDAGHT, WLFRDAGHTM, YLCHLSMLT или YRGHLGSSEM.

[245] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется слиянием первого гена со вторым геном. В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется слиянием в рамке считывания первого гена со вторым геном.

[246] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном BCR и геном ABL. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой ERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASG или ELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGD.

[247] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном C11orf95 и геном RELA. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой ISNSWDAHLGLGACGEAEGLGVQGAEEEEEEEEEEEEEGAGVPACPPKGPELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTD.

[248] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном CBFB и геном MYH11. LQRLDGMGCLEFDEERAQQEDALAQQAFEEARRRTREFEDRDRSHREEMEVHELEKSKRALETQMEEMKTQLEELEDELQATEDAKLRLEVNMQALKGQF.

[249] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном CD74 и геном ROS1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой KGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPKAGVPNKPGIPKLLEGSKNSIQWEKAEDNGCRITYYILEIRKSTSNNLQNQ.

[250] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EGFR и геном SEPT14. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой первый нативный полипептид, кодируемый геном, и второй нативный полипептид кодируется LPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQLQDKFEHLKMIQQEEIRKLEEEKKQLEGEIIDFYKMKAASEALQTQLSTD.

[251] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EGFR и геном EGFR. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKGNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKD.

[252] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EML4 и геном ALK. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой SWENSDDSRNKLSKIPSTPKLIPKVTKTADKHKDVIINQAKMSTREKNSQVYRRKHQELQAMQMELQSPEYKLSKLRTSTIMTDYNPNYCFAGKTSSISDL.

[253] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном FGFR3 и геном TACC3. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой EGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDVKATQEENRELRSRCEELHGKNLELGKIMDRFEEVVYQAMEEVQKQKELS,

[254] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном NAB и геном STAT6. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой RDNTLLLRRVELFSLSRQVARESTYLSSLKGSRLHPEELGGPPLKKLKQEATSKSQIMSLWGLVSKMPPEKVQRLYVDFPQHLRHLLGDWLESQPWEFLVGSDAFCC.

[255] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном NDRG1 и геном ERG. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MSREMQDVDLAEVKPLVEKGETITGLLQEFDVQEALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW.

[256] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном TMPRSS2 и геном ERG. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MALNSEALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW.

[257] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном PML и геном RARA. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VLDMHGFLRQALCRLRQEEPQSLQAAVRTDGFDEFKVRLQDLSSCITQGKAIETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG или RSSPEQPRPSTSKAVSPPHLDGPPSPRSPVIGSEVFLPNSNHVASGAGEAAIETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG.

[258] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном RUNX1 и геном CBFA2T1 (RUNX1T1). В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой VARFNDLRFVGRSGRGKSFTLTITVFTNPPQVATYHRAIKITVDGPREPRNRTEKHSTMPDSPVDVKTQSRLTPPTMPPPPTTQGAPRTSSFTPTTLTNGT

[259] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется слиянием первого гена с экзоным вариантом сплайсинга первого гена. В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется слиянием первого гена с криптическим экзоном первого гена.

[260] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном AR-v7 и криптический экзон, кодируемый геном AR-v7. В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном AR-v7, содержащим экзонный вариант сплайсинга гена AR. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой SCKVFFKRAAEGKQKYLCASRNDCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP.

[261] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется слиянием первого гена со вторым геном, где пептид содержит аминокислотную последовательность, кодируемую последовательностью вне рамки считывания, являющуюся результатом слияния.

[262] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном AC011997.1 и геном LRRC69. В родственных вариантах осуществления y представляет собой 1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой MAGAPPPASLPPCSLISDCCASNQRDSVGVGPSEPGNNIKICNESASRK.

[263] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном EEF1DP3 и геном FRY. В родственных вариантах осуществления y представляет собой 1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой HGWRPFLPVRARSRWNRRLDVTVANGRSWKYGWSLLRVPQVNGIQVLNVSLKSSSNVISY.

[264] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном MAD1L1 и геном MAFK. В родственных вариантах осуществления y представляет собой 0. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой RLKEVFQTKIQEFRKACYTLTGYQIDITTENQYRLTSLYAEHPGDCLIFKLRVPGSSVLVTVPGL.

[265] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид кодируется геном PPP1R1B и геном STARD3. В родственных вариантах осуществления y представляет собой 1. В родственных вариантах осуществления AxByCz представляет собой AEVLKVIRQSAGQKTTCGQGLEGPWERPPPLDESERDGGSEDQVEDPALSALLLRPRPPRPEVGAHQDEQAAQGADPRLGAQPACRGLPGLLTVPQPEPLLAPPSAA.

[266] В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид содержит одну или более пептидных последовательностей, проиллюстрированных в таблице 1. В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид содержит одну или более пептидных последовательностей, проиллюстрированных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 1C, таблице 1D, таблице 1E и/или таблице 1F. В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид не содержит одну или более пептидных последовательностей, проиллюстрированных в таблице 2. В определенных вариантах осуществления выделенный неоантигенный пептид не содержит одну или более пептидных последовательностей, проиллюстрированных в таблице 2A, таблице 2B, таблице 2C и/или таблице 2D.

Неоантигеные полинуклеотиды

[267] Полинуклеотиды, кодирующие каждый из пептидов, описываемых в настоящем описании, также являются частью изобретения. Как понятно специалисту в данной области, различные последовательности нуклеиновых кислот могут кодировать один и тот же пептид вследствие вырожденности генетического кода. Каждая из этих нуклеиновых кислот входит в объем настоящего изобретения. Нуклеинов кислоты, кодирующие пептиды, могут представлять собой ДНК или РНК, например, иРНК, или комбинация ДНК и РНК. В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая пептид представляет собой самоамплифицирующуюся иРНК. (Brito et al., Adv. Genet. 2015; 89:179-233). Любой подходящий полинуклеотид, кодирующий пептид, описываемый в настоящем описании, входит в объем настоящего изобретения.

[268] Термин "РНК" включает и в определенных вариантах осуществления относится к "иРНК". Термин "иРНК" означает "информационную РНК" и относится к "транскрипту", который получают с использованием матрицы ДНК, и который кодирует пептид или полипептид. Как правило, иРНК содержит 5'-UTR, кодирующую белок область и 3'-UTR. иРНК обладают только ограниченным временем полужизни в клетках и in vitro. В определенных вариантах осуществления иРНК представляет собой самоамплифицирующуюся иРНК. В контексте настоящего изобретения иРНК можно получать транскрипцией in vitro из матрицы ДНК. Способ транскрипции in vitro известен специалисту. Например, существует ряд коммерчески доступных наборы для транскрипции in vitro.

[269] Стабильность и эффективность трансляции РНК можно модифицировать по мере небходимости. Например, РНК можно стабилизировать и ее трансляция может быть увеличена в результате одной или более модификаций, обладающих стабилизирующими эффектами и/или повышением эффективности трансляции РНК. Такие модификации описаны, например, В PCT/EP2006/009448, включенной в настоящее описание посредством ссылки. Для увеличения экспрессии РНК, используемой по настоящему изобретению, ее можно модифицировать в кодирующей области, т.е. последовательности, кодирующей экспрессируемый пептид или белок, без изменения последовательности экспрессируемого пептида или белка, таким образом, можно увеличивать содержание GC для увеличения стабильности иРНК и проводить оптимизацию кодона и, таким образом, усиливать трансляцию в клетках.

[270] Термин "модификация" в отношении РНК, используемой в настоящем изобретении, относится к любой модификации РНК, которая не встречается в природе в указанной РНК. В определенных вариантах осуществления изобретения РНК, используемая по изобретению, не содержит некэпированные 5'-трифосфаты. Удаление таких некэпированных 5'-трифосфатов можно получать обработкой РНК фосфатазой. РНК по изобретению может содержать модифицированные рибонуклеотиды для увеличения ее стабильности и/или уменьшения цитотоксичности. Например, в определенных вариантах осуществления в РНК, используемой по изобретению, 5-метилцитидин частично или полностью заменяют, например, полностью цитидином. Альтернативно или дополнительно, в определенных вариантах осуществления в РНК, используемую по изобретению, псевдоуридин частично или полностью заменяют, например, полностью уридином.

[271] В определенных вариантах осуществления термин "модификация" относится к предоставлению РНК с аналогом 5'-кэпа или 5'-кэпа. Термин "5'-кэп" относится к структуре кэпа, встречающегося на 5'-конце молекулы иРНК и, как правило, состоит из нуклеотида гуанозина, соединенного с иРНК обычной 5'-5'-трифосфатной связью. В определенных вариантах осуществления такой гуанозин является метилированным в 7-положении. Термин "общепринятый 5'-кэп" относится к природному 5'-кэпу РНК, к 7-метилгуанозиновому кэпу (mG). В контексте настоящего изобретения термин "5'-кэп" указывает на аналог 5'-кэпа, который является похожим на структуру кэпа РНК и является модифицированным так, чтобы обладать способностью стабилизировать РНК и/или усиливать трансляцию РНК, если является присоединенным, in vivo и/или в клетке.

[272] В определенных вариантах осуществления иРНК, кодирующую неоантигенный пептид по изобретению, вводят нуждающемуся в этом индивидууму. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к РНК, олигорибонуклеотидным и полирибонуклеотидным молекулам, содержащим модифицированный нуклеозид, генотерапевтическим векторам, содержащим неоантигенный пептид по изобретению, генотерапивтическим способам и способамтранскрипцинного умолкания генов, содержащих неоантигенный пептид по изобретению. В определенных вариантах осуществления предназначенная для введения иРНК содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.

[273] Полинуклеотиды, кодирующие пептиды, описываемые в настоящем описании, можно синтезировать химическими способами, например, фосфотриэфирным способом по Matteucci, et al., J. Am. Chem. Soc. 103:3185 (1981). Полинуклеотиды, кодирующие пептиды, содержащие или состоящие из аналога, можно просто легко получать замещением подходящего и желаемого основания(й) нуклеиновой кислоты основанием, которое кодирует нативный эпитоп.

[274] Большое число векторов и систем-хозяев, подходящих для получения и введения неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании, являются известными специалистам в данной области и являются коммерчески доступными. Следующие ниже векторы приведены в качестве примера. Бактериальные: pQE70, pQE60, pQE-9 (Qiagen), pBS, pD10, PhageScript, psiX174, pBlueScript SK, pbsks, pNH8A, pNH16a, pNH18A, pNH46A (Stratagene); ptrc99a, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia); pCR (Invitrogen). Эукариотические: pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene) pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia); p75,6 (Valentis); pCEP (Invitrogen); pCEI (Epimmune). Однако можно использовать любую другую плазмиду или вектор при условии, что он способен реплицироваться и является жизнеспособным в хозяине.

[275] В качестве характерных примеров подходящих хозяев можно упомянуть: бактериальные клетки, такие как E. coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium и различные виды рода Pseudomonas, Streptomyces и Staphylococcus; клетки грибов, такие как дрожжи; клетки насекомых, такие как Drosophila и Sf9; клетки животных, такие как линия COS-7 фибробластов почки обезьяны, описанные Gluzman, Cell 23:175 (1981), и другие линии клеток, способные экспрессировать совместимый вектор, например, линии клеток C127, 3T3, CHO, HeLa и BHK или меланомы Боуэса; клетки растений и т.д. На основании указаний в настоящем описании специалисты в данной области способны выбирать подходящего хозяина.

[276] Таким образом, настоящее изобретение также относится к векторам и экспрессирующим векторам, пригодным для получения и введения неоантигенных пептидов, описываемых в настоящем описании, и к клеткам-хозяевам, содержащим такие векторы.

[277] Клетки-хозяева генетически конструируют (трансдуцируют или трансформируют, или трансфицируют) векторами, которые могут представлять собой, например, клонирующий вектор или экспрессирующий вектор. Вектор может находиться, например, в форме плазмиды, вирусной частицы, фага и т.д. Сконструированные клетки-хозяева можно культивировать в общепринятых питательных средах, модифицированных при необходимости для активации промоторов, отбора трансформантов или амплификации полинуклеотидов. Условия культивирования, такие как температура, pH и т.п., являются условиями, которые ранее использовали для клетки-хозяина, отобранной для экспрессии, и, как правило, будут очевидны специалисту в данной области.

[278] Для экспрессии неоантигенных пептидов, описываемых в настоящем описании, кодирующую последовательность предоставляют функционально связанной со страт- и стоп-кодонами, промоторными и терминаторными областями, и в определенных вариантах осуществления и системой репликации для предоставления экспрессирующего вектора для экспрессии в желаемом клеточном хозяине. Например, промоторные последовательности, совместимые с бактериальными хозяевами, предоставлены в плазмидах, содержащих подходящие участки рестрикции для вставки желаемой кодирующей последовательности. Получаемые экспрессирующие векторы трансформируют в подходящих бактериальных хозяев.

[279] Как правило, рекомбинантные экспрессирующие векторы содержат участки начала репликации и селективные маркеры, обеспечивающие трансформацию клетки-хозяина, например, ген устойчивости к ампициллину E. coli и ген TRP1 S. cerevisiae, и промотор, получаемый из экспрессируемого на высоком уровне гена для направления транскрипции последующей структурной последовательности. Такие промоторы можно получать из оперонов, кодирующих гликолитические ферменты, такие как 3-фосфоглицераткиназа (PGK), кислая фосфатаза или белки теплового шока, наряду с другими. Гетерологичная структурная последовательность собирается в соответствующей фазе с последовательностями инициации трансляции и терминации и в определенных вариантах осуществления лидерной последовательностью, способной направлять секрецию транслируемого белка в периплазматическое пространство или внеклеточную среду. Необязательно, гетерологичная последовательность может кодировать слитый белок, включая сигнальный пептид на N-конце придающий желаемые характеристики, например, стабилизацию или упрощенную очистку экспрессируемого рекомбинантного продукта.

[280] Принадлежащие дрожжам, насекомым или млекопитающим клетки-хозяева также можно использовать с применением подходящих векторов и регуляторных последовательностей. Примеры экспрессирующих систем млекопитающих включают линии COS-7 фибробластов почки обезьяны, описанные Gluzman, Cell 23:175 (1981), и другие линии клеток, способные экспрессировать совместимый вектор, например, линии клеток C127, 3T3, CHO, HeLa и BHK. Экспрессирующие векторы млекопитающих содержат участок начала репликации, подходящий промотор и энхансер, а также любые необходимые участки связывания рибосомы, участок полиаденилирования, участки донора сплайсинга и акцепторные участки, последовательности терминации транскрипции и 5'-фланкирующие нетранскрибируемые последовательности. Такие промоторы также можно получать из источников, являющихся вирусами, таких как, например, цитомегаловирус человека (CMV-IE промотор) или вирус простого герпеса 1 типа (промотор HSV TK). Для предоставления необходимых нетранскрибируемых генетических элементов можно использовать последовательности нуклеиновых кислот, получаемые из участков сплайсинга и полиаденилирования SV40.

[281] Полинуклеотиды, кодирующие неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании, также могут содержать сигнальную последовательность убиквитинилирования, и/или направляющую последовательность, такую как сигнальная последовательность эндоплазматического ретикулума (ER), для облегчения перемещения получаемого пептида в эндоплазматический ретикулум.

[282] Полинуклеотиды, описываем в настоящем описании, можно вводить и экспрессировать в клетках человека (например, иммунных клетках, включая дендритные клетки). В качестве руководства по выбору кодонов для каждой аминокислоты можно использовать таблицу частоты использования кодона человека. Такие полинуклеотиды содержат спейсерные аминокислотные остатки между эпитопами и/или аналоги, такие как описанные выше аналоги, или могут содержать природные фланкирующие последовательности, смежные с эпитопами и/или аналогами (и/или CTL, HTL и B-клеточные эпитопы).

[283] В определенных вариантах осуществления неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, также можно вводить/экспрессировать посредством вирусных или бактериальных векторов. Примеры экспрессирующих векторов включают аттенуированных хозяев-вирусов, таких как вирус оспавакцины или вирус оспы кур. В качестве примера такого подхода вирус оспавакцины используют в качестве вектора для экспрессии нуклеотидных последовательностей, которые кодируют неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании. Векторы на основе вируса оспавакцины и способы, пригодные в протоколах иммунизации, описаны, например, в патенте США № 4722848. Другой вектор представляет собой BCG (бацилла Кальмета-Герена (Bacille Calmette Guerin)). Векторы BCG описаны Stover et al., Nature 351:456-460 (1991). Из описания, приведенного в настоящем описании, специалистам в данной области будет очевиден широкий спектр других векторов, пригодных для терапевтического введения или иммунизации неоантигенными полипептидами, описываемыми в настоящем описании, например, векторы на основе аденовируса и аденоассоциированного вируса, векторы на основе ретровирусов, векторы на основе Salmonella typhi, векторы на основе обезвреженного токсина сибирской язвы, векторы на основе вируса Сендай, векторы на основе поксвируса, векторы на основе вируса оспы канареек и векторы на основе вируса оспы кур и т.п. В определенных вариантах осуществления вектор представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкара (VA) (например, Bavarian Noridic (MVA-BN)).

[284] Стандартные регуляторные последовательности, хорошо известные специалистам в данной области, можно вводить в вектор для обеспечения экспрессии в клетках-мишенях человека. Некоторые элементы вектора являются необходимыми: промотор с downstream участок клонирования полинуклеотида в 5'-3' направлении, например, вставка минигена; сигнал полиаденилирования для эффективной терминации транскрипции; участок начала репликации E. coli и селективный маркер E. coli (например, ген устойчивости к ампициллину или канамицину). Для этой цели можно использовать различные промоторы, например, промотор цитомегаловируса человека (hCMV). См., например, патенты США № 5580859 и 5589466 для других подходящих промоторных последовательностей. В определенных вариантах осуществления промотор представляет собой промотор CMV-IE.

[285] Полинуклеотиды, описываемые в настоящем описании, могут содержать один или более синтетических или природных интронов в транскрибируемой области. Для повышения экспрессии полинуклеотидов также можно рассматривать введение стабилизирующих РНК последовательностей и последовательностей для репликации в клетках млекопитающих.

[286] Кроме того, полинуклеотид, описываемый в настоящем описании, может содержать иммуностимулирующие последовательности (ISS или CpG). Эти последовательности можно вводить в вектор, вне кодирующей полинуклеотид последовательности для повышения иммуногенности.

[287] В определенных вариантах осуществления размер по меньшей мере одной антигенной пептидной молекулы может составлять, но не ограничиваясь им, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 110, приблизительно 120 или более молекул аминокислотных остатков и любой диапазон, получаемый из них.

[288] В определенных вариантах осуществления длина антигенных пептидных молекул являются равной или менее 50 аминокислот. В определенных вариантах осуществления длина антигенных пептидных молекул являются равной приблизительно от 20 приблизительно до 30 аминокислот. Более длинный пептид можно конструировать несколькими путями. Например, когда HLA-связывающие области являются теоретически рассчитанными или известными, более длинный пептид может состоять из: отдельных связывающих пептидов с удлинением из 0-10 аминокислот к N- и C-концу каждого соответствующего продукта гена. Более длинный пептид также может состоять из последовательной цепи некоторых или всех связывающих пептидов с удлиненными последовательностями для каждого. В другом случае, когда секвенированием выявляют длинную (>10 остатков) последовательность эпитопа, присутствующую в пораженной ткани (например, вследствие сдвига рамки считывания, сквозного прохождения или включения интрона, что приводит к новой пептидной последовательности), более длинный пептид может состоят по всей длине из новых характерных для заболевания аминокислот. В обоих случаях использование более длинного пептида требует эндогенного процессинга профессиональными антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки, и может приводить к более эффективной презентации антигена и индукции T-клеточных ответов. В определенных вариантах осуществления удлиненную последовательность изменяют для улучшения биохимических свойств полипептида (свойств, таких как растворимость или стабильность) или для повышения вероятности эффективного протеасомного процессинга пептида.

[289] Антигенные пептиды и полипептиды могут связывать белка HLA. В определенных вариантах осуществления антигенные пептиды могут связывать белок HLA с большей аффинностью, чем соответствующий нативный пептид/пептид дикого типа. IC50 антигенного пептида может составлять приблизительно менее чем 1000 нМ, приблизительно менее чем 500 нМ, приблизительно менее чем 250 нМ, приблизительно менее чем 200 нМ, приблизительно менее чем 150 нМ, приблизительно менее чем 100 нМ или приблизительно менее чем 50 нМ. В определенных вариантах осуществления антигенные пептиды не индуцируют аутоиммунный ответ и/или вызывают иммунологическую толерантность при введении индивидууму.

[290] Изобретение также относится к композициям, содержащим совокупность антигенных пептидов. Ссылка на антигенные пептиды включает любой подходящий способ доставки, который может приводить к введению пептида в клетку индивидуума (например, нуклеиновую кислоту). В определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере 2 или более антигенных пептидов. В определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 отдельных пептидов. В определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере один пептид из таблицы 1. В определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере один пептид из таблицы 1 и по меньшей мере один другой пептид из таблицы 1. В определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере один пептид из таблицы 1 и по меньшей мере один другой пептид из таблицы 2. В определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере 20 различных пептидов. В определенных вариантах осуществления композиция содержит не более 20 различных пептидов. По изобретению 2 или более различных пептидов можно получать из одного и того же полипептида. Например, если мутация антигена кодирует полипептид, два или более антигенных пептида можно получать из полипептида. В определенных вариантах осуществления два или более антигенных пептидов, получаемые из полипептида, могут содержать матрицу блоков, которая простирается на весь полипептид (например, антигенные пептиды могут содержать серию перекрывающихся антигенных пептидов, которые охватывают участок или весь полипептид). Антигенные пептиды можно получать из любого гена, кодирующего белок. Антигенные пептиды можно получать из мутаций в злокачественной опухоли человека или из возбудителя инфекции, или аутоиммунного заболевания.

[291] Антигенные пептиды, полипептиды и аналоги можно дополнительно модифицировать так, чтобы они содержали дополнительные химические молекулы, не являющиеся обычно частью белка. Такие дериватизированные молекулы могут улучшать растворимость, биологическое время полужизни, всасывание белка или аффинность связывания. Молекулы также могут снижать или устранять любые желаемые побочные эффекты белков и т.п. Обзор таких молекул можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000). Например, антигенные пептиды и полипептиды с желаемой активностью можно модифицировать по мере необходимости для обеспечения определенных желаемых качеств, например, улучшенных фармакологических характеристик, в тоже время повышения или по меньшей мере сохранения по существу полной биологической активности немодифицированного пептида связывать желаемую молекула MHC и активировать соответствующую T-клетку. Например, антигенные пептиды и полипептиды могут являться объектом различных изменений, таких как замены, консервативные или неконсервативные, где такие изменения могут обеспечивать определенные преимущества при их использовании, такие как улучшенное связывание MHC. Такие консервативные замены могут включать замену аминокислотного остатка другим аминокислотным остатком, который является биологически и/или химически сходным, например, один гидрофобный остаток другим, или один полярный остаток другим. Эффект замен единичных аминокислот также можно исследовать с использованием D-аминокислот. Такие модификации можно проводить с применением хорошо известных способов пептидного синтеза, как описано, например, у Merrifield, Science 232:341-347 (1986), Barany & Merrifield, The Peptides, Gross & Meienhofer, eds. (N.Y., Academic Press), pp. 1-284 (1979) и Stewart & Young, Solid Phase Peptide Synthesis, (Rockford, III., Pierce), 2d Ed. (1984).

[292] Антигенный пептид также можно модифицировать путем удлинения или сокращения аминокислотной последовательности соединения, например, путем добавления или делеции аминокислот. Антигенные пептиды, полипептиды или аналоги также можно модифицировать путем изменения порядка или композиции определенных остатков. Специалисту в данной области следует понимать, что определенные аминокислотные остатки, существенные для биологической активности, например, аминокислотные остатки в критический сайтах контакта или консервативные остатки, как правило, нельзя изменять, не оказывая неблагоприятное действие на биологическую активность. Некритические аминокислоты не должны ограничиваться природными аминокислотами в белках, такие как L-a-аминокислоты, или их D-изомеры, но могут также включать неприродные аминокислоты, такие как β-γ-δ-аминокислоты, а также многие производные L-a-аминокислот.

[293] Антигенный пептид можно оптимизировать с использованием серии пептидов с заменами единичных аминокислот для определения эффекта электростатического заряда, гидрофобности и т.д. на связывание MHC. Например, серии замен положительно заряженных (например, Lys или Arg) или отрицательно заряженных (например, Glu) аминокислот можно проводить по всей длине пептида, выявляя различный характер чувствительности к различным молекулам MHC и T-клеточным рецепторам. Кроме того, можно применять множественные замены с использованием небольших, относительно нейтральных молекул, таких как Ala, Gly, Pro или аналогичных остатков. Замены могут являться гомо-олигомерами или гетеро-олигомерами. Количество и типы остатков, которые заменяют или добавляют, зависит от расстояния, необходимого между основными точками контакта и определенных требуемых функциональных характеристик (например, гидрофобности в сравнении с гидрофильностью). Также путем таких замен можно получать повышенную аффинность связывания с молекулой MHC или T-клеточным рецептором по сравнению с аффинностью исходного пептида. В любом случае в таких заменах следует использовать аминокислотные остатки или другие молекулярные фрагменты, выбранные для устранения, например, стерического взаимовлияния и взаимовлияния зарядов, которое может нарушать связывание. Замены аминокислот, как правило, представляют собой отдельные остатки. Для получения конечного пептида можно комбинировать замены, делеции, вставки или любое их сочетание.

[294] Антигенный пептид можно модифицировать с получением желаемых характеристик. Например, способность пептидов индуцировать активность CTL можно усиливать посредством связи с последовательностью, которая содержит по меньшей мере один эпитоп, который способен индуцировать ответ хелперных T-клеток. В определенных вариантах осуществления конъюгаты иммуногенные пептиды/T-хелперы являются связанными посредством спейсерной молекулы. В определенных вариантах осуществления спейсер содержит относительно небольшие, нейтральные молекулы, такие как аминокислоты или миметики аминокислот, которые являются по существу незаряженными в физиологических условиях. Спейсеры можно выбирать, например, из Ala, Gly или других нейтральных спейсеров неполярных аминокислот или нейтральных полярных аминокислот. Следует понимать, что необязательно присутствующий спейсер не должен содержать одни и те же остатки и, таким образом, может являться гетеро- или гомо-олигомером. Антигенный пептид можно связывать с T-хеперным пептидом непосредственно или через спейсер с N- или C-концом пептида. N-конец антигенного пептида или T-хелперного пептида может являться ацетилированным. Иллюстративные T-хелперные пептиды включают столбнячный токсин 830-843, грипп 307-319, спорозоит малярии 382-398 и 378-389.

[295] Настоящее изобретение по меньшей мере частично основано на способности презентировать иммунной системе пациента один или более специфических для заболевания антигенов. Специалисту в данной области из этого описания и знаний в данной области будет понятно, что существует рад способов, которыми можно получать специфические для заболевания антигены. В основном, такие специфические для заболевания антигены можно получать in vitro или in vivo. Специфические для заболевания антигены можно получать in vitro в виде пептидов или полипептидов, которые можно затем формулировать в виде вакцины или иммуногенной композиции и вводить индивидууму. Как подробно описано далее в настоящем описании, такое получение in vitro можно проводить различными способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, пептидный синтез или экспрессия пептида/полипептида из молекулы ДНК или РНК в любой из ряда бактериальных, эукариотических или вирусных рекомбинантных экспрессирующих систем, с последующей очисткой экспрессируемого пептида/полипептида. Альтернативно, специфические для заболевания антигены можно получать in vivo путем введения молекул (например, ДНК, РНК, вирусных экспрессирующих систем и т.п.), которые кодируют специфические для заболевания антигены, индивидууму, после чего экспрессируются кодируемые специфические для заболевания антигены. Способы получения in vitro и in vivo антигенов также дополнительно описаны в настоящем описании, т.к. они относятся к фармацевтическим композициям и способам доставки терапии.

[296] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к модифицированным антигенным пептидам. Модификация может включать ковалентную химическую модификацию, которая не изменяет первичную аминокислотную последовательность самого антигенного пептида. Модификациями можно получать пептиды с желаемыми свойствами, например, увеличение времени полужизни in vivo, повышение стабильности, уменьшение клиренса, изменение иммуногенности или аллергенности, возможность индукции конкретных антител, направленность на клетки, захват антигена, процессирование антигена, аффинность к MHC, стабильность MHC или презентация антигена. Изменение антигенного пептида, которые можно проводить включают, но не ограничиваются ими, конъюгацию с белком-носителем, конъюгацию с лигандом, конъюгацию с антителом, пэгилирование, полисиалирование гесилирование, рекомбинантные миметики PEG, слияние с Fc, слияние с альбумином, присоединение наночастиц, инкапсуляцию в оболочку из наночастиц, слияние с холестерином, слияние с железом, ацилирование, амидирование, гликозилирование, окисление боковой цепи, фосфорилирование, биотинилирование, добавление поверхностно-активного вещества, добавление миметиков аминокислот или добавление неприродных аминокислот.

[297] Проблемы, связанные с коротким временем полужизни в плазме или подверженности разложению протеазами, можно решать посредством различных модификаций, включая конъюгацию или связывание полипептидной последовательности с любым из ряда небелковых полимеров, например, полиэтиленгликоля (PEG), полипропиленгликоля или полиоксиалкиленов (см., например, как правило, через связывающий фрагмент, ковалентно связанный с другим белком и небелковым полимером, например, PEG). Продемонстрировано, что такие конъюгированные с PEG биомолекулы обладают клинически пригодными свойствами, включая лучшую физическую стабильность и термостабильность, защиту от подверженности ферментативному расщеплению, повышенную растворимость, большее время полужизни в кровотоке in vivo и пониженный клиренс, пониженную иммуногенность и антигенность и пониженную токсичность.

[298] PEG, подходящие для конъюгации с полипептидной последовательностью, являются в основном хорошо растворимыми в воде при комнатной температуре и имеют общую формулу R(0-CH2-CH2)nO-R, где R представляет собой водород или защитную группу, такую как алкильная или алканольная группа, и где n представляет собой целое число от 1 до 1000. Когда R представляет собой защитную группу, он, как правило, содержит от 1 до 8 атомов углерода. PEG, конъюгированный с полипептидной последовательностью, может быть линейным или разветвленным. Настоящим изобретением предусмотрены разветвленные производные PEG, "звездообразные-PEG" и многолучевые PEG.

[299] По настоящему описанию также предусмотрены композиции конъюгатов, где PEG имеет различное значение n, и, таким образом, ряд различных PEG are содержится в определенных соотношениях. Например, некоторые композиции содержат смесь конъюгатов, где n=l, 2, 3 и 4. В некоторых композициях процентное содержание конъюгатов, когда n=1 составляет 18-25%, процентное содержание конъюгатов, когда n=2 составляет 50-66%, процентное содержание конъюгатов, когда n=3 составляет 12-16%, и процентное содержание конъюгатов, когда n=4 составляет до 5%. Такие композиции можно получать с применением условий реакции и способов очистки, известных в данной области. Например, для разделения конъюгатов можно использовать катионообменную хроматография, а затем идентифицировать фракции, которые содержат конъюгат, содержащий, например, желаемое количество присоединенных молекул PEG, очищать от немодифицированных белковых последовательностей и от конъюгатов с другими количествами присоединенных молекул PEG.

[300] PEG может являться связанным с полипептидом по настоящему изобретению через концевую реакционноспособную группу ("спейсер"). Спейсер представляет собой, например, концевую реакционноспособную группу, которая опосредует связь между свободными амино- или карбоксильнымми группами одной или более полипептидных последовательностей и полиэтиленгликоля. PEG, содержащий спейсер, который можно связывать со свободной аминогруппой, включает N-гидроксисукцинилимидполиэтиленгликоль, который можно получать присоединением сложного эфира янтарной кислоты полиэтиленгликоля с N-гидроксисукцинилимидом. Другой активированный полиэтиленгликоль, который можно связывать со свободной аминогруппой, представляет собой 2,4-бис(0- метоксиполиэтиленгликоль)-6-хлор-s-триазин, который можно получать взаимодействием монопростого метилового эфира полиэтиленгликоля с цианурхлоридом. Активированный полиэтиленгликоль, который связывают со свободной карбоксильной группой, включает полиоксиэтилендиамин.

[301] Конъюгация одной или более полипептидных последовательностей по настоящему изобретению с PEG, содержащим спейсер, можно проводить различными общепринятыми способами. Например, реакцию конъюгации можно проводить в растворе при pH от 5 до 10, при температуре от 4°C до комнатной температуры, в течение периода от 30 минут до 20 часов с использованием молярного отношения реагента к белку от 4: 1 до 30: 1. Можно подбирать условия реакции для направления реакции к получению преимущественно желаемой степени замены. В основном, низкая температура, низкий pH (например, pH=5) и короткое время реакции, как правило, уменьшает количество, присоединившихся PEG, тогда как высокая температура, pH от нейтрального до высокого (например, pH>7) и большее время реакции, как правило, увеличивать количество присоединившихся PEG. Для остановки реакции можно использовать различные средства, известные в данной области. В определенных вариантах осуществления реакцию останавливают закислением реакционной смеси и замораживанием, например, при -20°C.

[302] По настоящему описанию также предусмотрено использование миметиков PEG. Разработаны рекомбинантные миметики PEG, которые сохраняют характеристики PEG (например, увеличенное время полужизни в сыворотке), при этом обеспечивая различные дополнительные предпочтительные свойства. В качестве примера, простые полипептидные цепи (содержащие, например, Ala, Glu, Gly, Pro, Ser и Thr), способные формировать растянутую конформацию, аналогичную PEG, можно получать рекомбинантно уже слитыми с представляющим интерес лекарственным средство на основе пептида или белка (например, технология Amunix' XTEN; Mountain View, CA). Это устраняет необходимость дополнительного этапа конъюгации во время процесса производства. Кроме того, установленные способы молекулярной биологии, способные регулировать композицию боковой цепи полипептидных цепей, что обеспечивает иммуногенность и производственные свойства.

[303] Гликозилирование может изменять физические свойства белков, а также может являться важным для стабильности, секреции и подклеточной локализации белка. Правильное гликозилирование может являться важным для биологической активности. Фактически, некоторые гены из эукариотических организмов при экспрессии в бактериях (например, E. coli), в которых отсутствуют клеточные процессы гликозилирования белков, на выходе дают белки, которые выделяют с небольшой активностью или ее отсутствием вследствие отсутствия в них гликозилирования. Добавление участков гликозилирования можно проводить путем изменения аминокислотной последовательности. Изменение полипептида можно проводить, например, добавлением или заменой одного или более остатков серина или треонина (для O-связанных участков гликозилирования) или остатков аспарагина (для N-связанных участков гликозилирования). Структура N-связанных и O-связанных остатков олигосахаридов и сахаров, встречающихся в каждом типе, может разниться. Одним из типов сахара, который часто встречается в каждом типе, является N-ацетилнейраминовая кислота (далее в настоящем описании обозначаемая как сиаловая кислота). Сиаловая кислота, как правило, является концевым остатком N-связанных и O-связанных олигосахаридов и, вследствие своего отрицательного заряда, может придавать кислотные свойства гликопротеину. Варианты осуществления по настоящему изобретению включает получение и использование N-гликозилированных вариантов.

[304] Полипептидные последовательности по настоящему изобретению можно необязательно изменять путем изменений на уровне ДНК, в частности путем мутации ДНК, кодирующей полипептид на заранее выбранных основаниях, так что получают кодоны, которые будут транслироваться в желаемые аминокислоты. Другим способом увеличения количества углеводных групп на полипептиде является химическое или ферментативное связывание гликозидов с полипептидом. Удаление углеводов можно проводить химически или ферментативно, или путем замены кодонов, кодирующих аминокислотные остатки, которые являются гликозилированными. Химические способы дегликозилирования являются известными, и ферментативное расщепление углеводных групп на полипептидах можно проводить с использованием различных эндо- и экзогликозидаз.

[305] Дополнительные подходящие компоненты и молекулы для конъюгации включают, например, молекулы для направленного действия на лимфатическую систему, тиреоглобулин; альбумины, такие как сывороточный альбумин человека (HAS); столбнячный токсин; дифтерийный анатоксин; полиаминокислоты, такие как поли(D-лизин:D-глутаминовая кислота); полипептиды VP6 ротавирусов; геммаглютинин вируса гриппа, нуклеопротеин вируса гриппа; гемоцианин морского блюдца (KLH) и коровый белок и поверхностный антиген вируса гепатита В, или любую комбинацию указанных выше.

[306] Слияние альбумина с одним или более полипептидами по настоящему изобретению можно получать, например, посредством генетической манипуляции, таким образом, что ДНК, кодирующая HSA или его фрагмент, соединяют с ДНК, кодирующей одну или более полипептидных последовательностей. Затем подходящего хозяина можно трансформировать или трансфицировать слитыми нуклеотидными последовательностями в форме, например, подходящей плазмиды, чтобы экспрессировать слитый полипептид. Экспрессию можно проводить in vitro, например, из прокариотических или эукариотических клеток или in vivo, например, из трансгенного организма. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения экспрессию слитого белка проводят в линиях клеток млекопитающих, например, линиях клеток СНО. Трансформация широко используют в настоящем описании для обозначения генетического изменения клетки, вызванного прямым поглощением, включением и экспрессией экзогенного генетического материала (экзогенной ДНК) из ее окружения и абсорбированного через клеточную мембрану(ы). Трансформация происходит естественным образом у некоторых видов бактерий, но ее также можно проводить искусственным образом в других клетках. Кроме того, сам альбумин можно модифицировать для продления его времени полужизни в кровотоке. Слияние модифицированного альбумина с одним или более полипептидами можно проводить техниками генетической манипуляции, описанными выше, или путем химической конъюгации; получаемая слитая молекула имеет время полужизни, которое превышает время полужизни слияний с немодифицированным альбумином. (См. WO2011/051489). Разработано несколько стратегий связывания альбумина в качетсве альтернативных вариантов прямого слияния, включая связывание альбумина через цепь конъюгированных жирных кислот (ацилирование). Поскольку сывороточный альбумин является транспортным белком для жирных кислот, эти природные лиганды с активностью связывания альбумина использовали для продления времени полужизни терапевтических средств на основе небольших белков. Например, детемир инсулина (LEVEMIR), одобренный продукт против диабета, содержит миристильную цепь, конъюгированную с генетически модифицированным инсулином, что приводит к аналогу инсулина длительного действия.

[307] Другой тип модификации заключается в конъюгации (например, связывании) одного или более дополнительных компонентов или молекул на N- и/или С-конце полипептидной последовательности, такой как другой белок (например, белок, содержащий аминокислоту последовательность, гетерологичную по отношению к исследуемому белку) или молекулу-носитель. Таким образом, примерная иллюстративную полипептидную последовательность можно предоставлять в виде конъюгата с другим компонентом или молекулой.

[308] Модификацию конъюгата может приводить к полипептидной последовательности, которая сохраняет активность с дополнительной или комплементарной функцией или активностью второй молекулы. Например, полипептидную последовательность можно конъюгировать с молекулой, например, для облегчения растворимости, хранения, время полужизни in vivo или хранения или стабильности, уменьшения иммуногенности, отсроченного или контролируемого высвобождения in vivo и т. д. Другие функции или виды активности включают конъюгат, который снижает токсичность относительно неконъюгированной полипептидной последовательности, конъюгат, который направлен на тип клетки или органа более эффективно, чем неконъюгированная полипептидная последовательность, или лекарственное средство для дальнейшей борьбы с причинам или эффектам, связанным с нарушением или заболеванием, как указано в настоящем описании (например, диабете).

[309] Полипептид также можно конъюгировать с большими медленно метаболизируемыми макромолекулами, такими как белки; полисахариды, такие как сефароза, агароза, целлюлоза, целлюлозные гранулы; полимерные аминокислоты, такие как полиглутаминовая кислота, полилизин; сополимеры аминокислот; инактивированные вирусные частицы; инактивированные бактериальные токсины, такие как анатоксин из дифтерии, столбняка, холеры, молекулы лейкотоксина; инактивированные бактерии и дендритные клетки.

[310] Дополнительные компоненты-кандидаты и молекулы для конъюгации включают молекулы пригодные для выделения или очистки. Конкретные неограничивающие примеры включают связывающие молекулы, такие как биотин (связывающая пара биотин-авидин), антитело, рецептор, лиганд, лектин или молекулы, которые содержат твердую подложку, включая, например, пластиковые или полистирольные гранулы, пластины или гранулы, магнитные гарнулы, тест-полоски и мембраны. Способы очистки, такие как катионообменная хроматография, можно использовать для отделения конъюгатов посредством разности зарядов, которая эффективно разделяет конъюгаты на их различные молекулярные массы. Содержание фракций, получаемых катионообменной хроматографией, можно идентифицировать по молекулярной массе с использованием обычных способов, например, масс-спектроскопии, SDS-PAGE или других известных способов разделения молекулярных структур по молекулярной массе.

[311] В определенных вариантах осуществления амино- или карбоксильный конец полипептидной последовательности по настоящему изобретению можно сливать с Fc-областью иммуноглобулина (например, Fc человека) с образованием слитого конъюгата (или слитой молекулы). Было показано, что конъюгаты слияния Fc увеличивают общее время полужизни биофармацевтических препаратов, и, таким образом, для биофармацевтического препарата может требоваться менее частое введение.

[312] Fc связывается с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в эндотелиальных клетках, которые выстилают кровеносные сосуды, и после связывания слитая с Fc молекула защищена от разложения и повторно высвобождается в кровоток, сохраняя молекулу в кровотоке в течение более длительного периода времени. Полагают, что такое связывание Fc является механизмом, посредством которого эндогенный IgG сохраняет свой длительный период полувыведения из плазмы. Более поздняя технология Fc-слияния связывает одну копию биофармацевтического препарата с Fc-областью антитела для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств биофармацевтического препарата по сравнению с традиционными конъюгатами Fc-слияние.

[313] По настоящему описанию предусмотрено использование других модификаций, в настоящее время известных или разработанных в будущем, полипептидов для улучшения одного или более свойств. Один из таких способов продления время полужизни в коровотоке, увеличения стабильности, уменьшения клиренса или изменения иммуногенности или аллергенности полипептида по настоящему изобретению включает модификацию полипептидных последовательностей путем гесилирования, в котором используют производные гидроксиэтилкрахмала, связанные с другими молекулами, для модификации характеристик молекулы. Различные аспекты гесилирования описаны, например, в патентных заявках США № 2007/0134197 и 2006/0258607.

[314] Белки или пептиды можно получать любым способом, известным специалистам в данной области, включая экспрессию белков, полипептидов или пептидов стандартными молекулярно-биологическими способами, выделение белков или пептидов из природных источников, трансляцию in vitro или химический синтез белков или пептидов.

[315] Пептиды можно легко синтезировать химически с использованием реагентов, которые не содержат загрязняющих веществ бактериального или животного происхождения (Merrifield RB: Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J. Am. Chem. Soc.85:2149-54, 1963). В определенных вариантах осуществления антигенные пептиды получают путем (1) параллельного твердофазного синтеза на многоканальных устройствах с использованием однородных условий синтеза и расщепления; (2) очистки на колонке ОФ-ВЭЖХ с отгонкой колонка; и повторной промывкой, но не заменой, между пептидами; с последующим (3) анализом с ограниченным набором наиболее информативных анализов. Область действия Надлежащей производственной практики (GMP) можно определять для набора пептидов для отдельного пациента, таким образом, что требуется процедура переключения для замены только между синтезами пептидов для разных пациентов.

[316] Альтернативно, для получения антигенного пептида in vitro можно использовать нуклеиновую кислоту (например, полинуклеотид), кодирующую антигенный пептид по изобретению. Полинуклеотид может представлять собой, например, ДНК, кДНК, ПНК, ЦНК, РНК, одно- и/или двухцепочечные, нативные или стабилизированные формы полинуклеотидов, такие как, например, полинуклеотиды с фосфоротитовым скелетом или их сочетания, и он может содержать или не содержать интроны при условии, что он кодирует пептид. В определенных вариантах осуществления для получения пептида используют трансляцию in vitro. Можно также получать экспрессирующий вектор, способный экспрессировать полипептид. Экспрессирующие векторы для разных типов клеток хорошо известны в данной области, и их можно выбирать без излишнего экспериментирования. Как правило, ДНК вводят в экспрессирующий вектор, такой как плазмида, в правильной ориентации и в правильную рамку считывания для экспрессии. При необходимости ДНК можно связывать с соответствующими транскрипционными и трансляционными регуляторными контрольными нуклеотидными последовательностями, распознаваемыми желаемым хозяином (например, бактериями), хотя такие регуляторные последовательности обычно являются доступными в экспрессирующем векторе. Затем вектор вводят в бактерии-хозяева для клонирования стандартными способами (см., например, Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.).

[317] Также предусмотрены экспрессирующие векторы, содержащие выделенные полинуклеотиды, а также клетки-хозяева, содержащие экспрессирующие векторы. Антигенные пептиды можно предоставлять в форме молекул РНК или кДНК, кодирующих желаемые антигенные пептиды. Один или более антигенных пептидов по изобретению могут кодироваться одним экспрессирующим вектором.

[318] В определенных вариантах осуществления полинуклеотиды могут содержать кодирующую последовательность для специфического для заболевания антигенного пептида, слитого в той же рамке считывания с полинуклеотидом, который помогает, например, в экспрессии и/или секреции полипептида из клетки-хозяина (например, лидерной последовательностью, которая функционирует как секреторная последовательность для управления переносом полипептида из клетки). Полипептид, содержащий лидерную последовательность, представляет собой препротеин и может содержать лидерную последовательность, расщепляемую клеткой-хозяином с образованием зрелой формы полипептида.

[319] В определенных вариантах осуществления полинуклеотиды могут содержать кодирующую последовательность для специфического для заболевания антигенного пептида, слитого в той же раме считывания с маркерной последовательностью, которая позволяет, например, очищать кодируемый полипептид, который затем может вводить в персонализированную вакцину против заболевания или иммуногенную композицию. Например, маркерная последовательность может представлять собой гексагистидиновую метку, доставляемую вектором pQE-9 для обеспечения очистки зрелого полипептида, слитого с маркером, в случае бактериального хозяина, или маркерная последовательность может представлять собой гемагглютининовую (HA) метку, получаемую из белка гемагглютинина гриппа, когда используют являющегося млекопитающим хозяина (например, клетки COS-7). Дополнительные метки включают, но не ограничиваются ими, метки кальмодулин, метки FLAG, метки Myc, метки S, метки SBP, Softag 1, Softag 3, метку V5, метку Xpress, метки Isopeptag, SpyTag, метки Biotin Carboxyl Carrier Protein (BCCP) GST, метки флуоресцентного белка (например, метки зеленого флуоресцентного белка), метки, связывающие белки с мальтозой, метки Nus, метки Strep, метка тиоредоксина, метка TC, метка Ty и т.п.

[320] В определенных вариантах осуществления полинуклеотиды могут содержать кодирующую последовательность для одного или более специфических для заболевания антигенспецифических пептидов, слитых в одной и той же рамке считывания с получением одной конкатемеризованной конструкции антигенного пептида, способной продуцировать многие антигенные пептиды.

[321] В определенных вариантах осуществления можно предоставлять выделенные молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие нуклеотидную последовательность, по меньшей мере на 60% идентичную, по меньшей мере на 65% идентичную, по меньшей мере на 70% идентичную, по меньшей мере на 75% идентичную, по меньшей мере на 80% идентичную, по меньшей мере на 85% идентичную, по меньшей мере, на 90% идентичную, по меньшей мере на 95% идентичную или по меньшей мере на 96%, 97%, 98% или 99%, идентичную полинуклеотиду, кодирующему специфический для заболевания антигенный пептид по настоящему изобретению.

[322] Изолированные специфические для заболевания антигенные пептиды, описываемые в настоящем описании, можно получать in vitro (например, в лаборатории) любым подходящим способом, известным в данной области. Такие способы лежат в диапазоне от прямых способов синтеза белка до конструирования последовательности ДНК, кодирующей выделенные полипептидные последовательности, и экспрессии этих последовательностей в подходящем трансформированном хозяине. В определенных вариантах осуществления последовательность ДНК конструируют с использованием рекомбинантной технологии путем выделения или синтеза последовательности ДНК, кодирующей представляющий интерес белок дикого типа. Необязательно, последовательность можно подвергать мутагенезу посредством сайт-специфического мутагенеза с предоставлением ее функциональных аналогов. См., Например, Zoeller et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 81:5662-5066 (1984) и патент США №4588585.

[323] В определенных вариантах осуществления последовательность ДНК, кодирующая представляющий интерес полипептид, конструируют путем химического синтеза с использованием олигонуклеотидного синтезатора. Такие олигонуклеотиды можно конструировать на основе аминокислотной последовательности желаемого полипептида и отбора тех кодонов, которые являются подходящими в клетке-хозяине, в которой получают представляющий интерес рекомбинантный полипептид. Для синтеза выделенной полинуклеотидной последовательности, кодирующей представляющий интерес выделенный полипептид, можно применять стандартные способы. Например, полную последовательность аминокислот можно использовать для конструирования обратного транслируемого гена. Кроме того, можно синтезировать олигомер ДНК, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую конкретный выделенный полипептид. Например, можно синтезировать несколько небольших олигонуклеотидов, кодирующих части желаемого полипептида, а затем лигировать. Отдельные олигонуклеотиды, как правило, содержат 5'- или 3'-выступы для комплементарной сборки.

[324] После сборки (например, путем синтеза, сайт-специфического мутагенеза или другого способа) полинуклеотидные последовательности, кодирующие конкретный представляющий интерес выделенный полипептид, вставляют в экспрессирующий вектор и необязательно функционально связывают с регулирующей экспрессию последовательностью, подходящею для экспрессии белка в желаемом хозяине. Правильную сборка можно подтверждать секвенированием нуклеотидов, рестрикционным картированием и экспрессией биологически активного полипептида в подходящем хозяине. Как хорошо известно в данной области, для получения высоких уровней экспрессии трансфицированного гена в хозяине ген можно оперативно связывать с регулирующими транскрипцию и трансляцию последовательностями, которые являются функциональными в выбранном хозяине для экспрессии.

[325] Рекомбинантные экспрессирующие векторы можно использовать для амплификации и экспрессии ДНК, кодирующей специфические для заболевания антигенные пептиды. Рекомбинантные экспрессирующие векторы представляют собой реплицируемые ДНК-конструкции, которые содержат синтетические или получаемые из кДНК фрагменты ДНК, кодирующие специфический для заболевания антигенный пептид, или биоэквивалентный аналог, функционально связанный с подходящими транскрипционными или трансляционными регуляторными элементами, полученными из генов млекопитающих, микроорганизмов, вирусов или насекомых. Транскрипционная единица, как правило, содержит совокупность (1) генетического элемента или элементов, обладающих регуляторной ролью в экспрессии генов, например, транскрипционных промоторов или энхансеров, (2) структурной или кодирующей последовательности, которая транскрибируется в мРНК и транслируется в белок, и (3) соответствующих последовательностей инициации и терминации транскрипции и трансляции, как подробно описано в настоящем описании. Такие регуляторные элементы могут включать операторную последовательность для контроля транскрипции. Дополнительно можно вводить возможность репликации в хозяине, как правило, обеспечиваемую участком начала репликации, и селективный ген для облегчения распознавания трансформантов. Области ДНК являются функционально связанными, когда они функционально связаны друг с другом. Например, ДНК для сигнального пептида (секреторного лидера) является функционально связанной с ДНК для полипептида, если она экспрессируется в качестве предшественника, который участвует в секреции полипептида; промотор является функционально связанным с кодирующей последовательностью, если он контролирует транскрипцию последовательности; или участок связывания рибосомы является функционально связанным с кодирующей последовательностью, если он расположен так, чтобы допускать трансляцию. Как правило, функционально связанный означает смежный, а в случае секреторных лидеров, означает смежный и в рамке считывания. Структурные элементы, предназначенные для применения в дрожжевых экспрессирующих системах, включают лидерную последовательность, обеспечивающую внеклеточную секрецию транслируемого белка клеткой-хозяином. Альтернативно, когда рекомбинантный белок экспрессируется без лидерной или транспортной последовательности, он может содержать N-концевой остаток метионина. Этот остаток необязательно может затем отщепляться от экспрессированного рекомбинантного белка с получением конечного продукта.

[326] Пригодные экспрессирующие векторы для эукариотических хозяев, особенно млекопитающих или людей, включают, например, векторы, содержащие регулирующие экспрессию последовательности из SV40, вируса папилломы крупного рогатого скота, аденовируса и цитомегаловируса. Пригодные экспрессирующие векторы для бактериальных хозяев включают известные бактериальные плазмиды, такие как плазмиды из Escherichia coli, включая pCR 1, pBR322, pMB9 и их производные, плазмиды с более широким диапазоном хозяев, такие как M13 и нитевидные одноцепочечные ДНК-фаги.

[327] Подходящие клетки-хозяева для экспрессии полипептида включают прокариотов, дрожжей, насекомых или высшие эукариотические клетки под контролем соответствующих промоторов. Прокариоты включают грамотрицательные или грамположительные организмы, например, E. coli или бациллы. Высшие эукариотические клетки включают установленные линии клеток млекопитающих. Также можно использовать бесклеточные системы трансляции. Соответствующие клонирующие и экспрессирующие векторы для использования с клетками-хозяевами бактерий, грибов, дрожжей и млекопитающих хорошо известны в данной области (см. Pouwels et al., Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985).

[328] Для экспрессии рекомбинантного белка также преимущественно применяют различные системы культивирования клеток млекопитающих или насекомых. Можно проводить экспрессия рекомбинантных белков в клетках млекопитающих, поскольку такие белки, как правило, являются правильно свернутыми, соответствующим образом модифицированными и полностью функциональными. Примеры подходящих линий клеток-хозяев млекопитающих включают линии клеток почки обезьяны COS-7, описанные Gluzman (Cell 23: 175, 1981), и другие линии клеток, способные экспрессировать соответствующий вектор, включая, например, L-клетки, линии клеток C127, 3T3, яичника китайского хомяка (CHO), 293, HeLa и BHK. Экспрессирующие векторы млекопитающих могут содержать нетранскрибируемые элементы, такие как участок начала репликации, подходящий промотор и энхансер, связанный с экспрессируемым геном, и другие 5'- или 3'-фланкирующие нетранскрибируемые последовательности и 5'- или 3'-нетранслируемые последовательности, такие как необходимые участки связывания рибосомы, участок полиаденилирования, донорные и акцепторные участка сплайсинга и последовательности терминации транскрипции. Обзор бакуловирусных систем для получения гетерологичных белков в клетках насекомых приведен у Luckow and Summers, Bio/Technology 6:47 (1988).

[329] Белки, продуцируемые трансформированным хозяином, можно очищать любым подходящим способом. Такие стандартные способы включают хроматографию (например, ионообменную, аффинную и колоночную хроматографию с распределением по размерам и т.п.), центрифугирование, дифференциальную растворимость или любой другой стандартный способ очистки белка. Аффинные метки, такие как гексагистидин, связывающий мальтозу домен, последовательность оболочки вируса гриппа и глутатион-S-трансфераза, можно присоединять к белку, чтобы обеспечивать легкую очистку пропусканием через соответствующую аффинную колонку. Выделенные белки можно также характеризовать физически с применением таких способов, как протеолиз, ядерный магнитный резонанс и рентгеновская кристаллография. Например, супернатанты из систем, секретирующих рекомбинантный белок в культуральную среду, можно сначала концентрировать с использованием коммерчески доступного фильтра для концентрации белка, например, устройства для ультрафильтрации Amicon или Millipore Pellicon. После стадии концентрации концентрат можно наносить на подходящую матрицу для очистки. Альтернативно можно применять анионообменную смолу, например, матрицу или субстрат, обладающие выступающими группами диэтиламиноэтила (DEAE). Матрицы могут представлять собой акриламид, агарозу, декстран, целлюлозу или другие типы, общепринятые для очистки белка. Альтернативно, можно применять стадию катионного обмена. Подходящие катионообменники включают в себя различные нерастворимые матрицы, содержащие сульфопропильные или карбоксиметильные группы. Наконец, одну или несколько стадий обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ, включающих гидрофобную среду ОФ-ВЭЖХ, например, силикагель, обладающий выступающими метильными или другими алифатическими группами, можно применять для дополнительной очистки композиции белок раковой стволовой клетки-Fc. Некоторые или все из вышеупомянутых стадий очистки в различных сочетаниях также можно применять для получения гомогенного рекомбинантного белка.

[330] Рекомбинантный белок, продуцированный в бактериальной культуре, можно выделять, например, посредством исходного отделения от осадков клеток с последующими одной или более этапами концентрации, высаливания, ионного обмена в водных растворах или эксклюзионной хроматографии. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) можно применять для конечных этапов очистки. Клетки микроорганизмов, применяемые для экспрессии рекомбинантного белка, можно разрушать любым подходящим способом, включая циклы замораживания и оттаивания, обработку ультразвуком, механическое разрушение или применение средств для лизиса клеток.

[331] Настоящее изобретение также предусматривает использование молекул нуклеиновой кислоты в качестве носителей для доставки антигенных пептидов/полипептидов нуждающемуся в этом индивидууму in vivo, в форме, например, ДНК/РНК-вакцин (см., например, WO2012/159643 и WO2012/159754, полностью включенных, таким образом, посредством ссылки).

[332] В определенных вариантах осуществления антигены можно вводить нуждающемуся в этом пациенту с использованием плазмиды. Такие плазмиды представляют собой плазмиды, которые, как правило, состоят из сильного вирусного промотора, способствующего транскрипции in vivo и трансляции гена (или комплементарной ДНК), представляющего интерес (Mor, et al., 1995). Journal of Immunology 155 (4): 2039-2046). В некоторых случаях можно вводить интрон А для улучшения стабильности мРНК и, таким образом, повышать экспрессию белка (Leitner et al., 1997). Journal of Immunology 159 (12): 6112-6119). Плазмиды также включают сильный сигнал терминации полиаденилирования/транскрипции, такой как сигнал полиаденилирования последовательности бычьего гормона роста или бета-глобулина кролика (Alarcon et al., (1999). Adv. Parasitol. Advances in Parasitology 42: 343-410; Robinson et al., (2000). Adv. Virus Res. Advances in Virus Research 55: 1-74, Böhmet al., (1996). Journal of Immunological Methods 193 (1): 29-40.). В некоторых случаях конструируют мультицистронные векторы для экспрессии более одного иммуногена или для экспрессии иммуногена и иммуностимулирующего белка (Lewis et al., 1999). Advances in Virus Research (Academic Press) 54: 129-88).

[333] Плазмиды можно вводить в ткани животных несколькими различными способами. Двумя наиболее популярными подходами являются инъекция ДНК в физиологическом растворе с использованием стандартной иглы для подкожных инъекций и доставка с помощью генных пушек. Схематический план конструирования ДНК-вакцинной плазмиды и ее последующая доставка этими двумя способами в хозяина проиллюстрирована в Scientific American (Weiner et al., (1999) Scientific American 281 (1): 34-41). Инъекцию в физиологическом растворе, как правило, вводят внутримышечно (IM) в скелетной мышце или внутрикожно (ID), где ДНК доставляют во внеклеточные пространства. Этому может способствовать электропорация путем временного повреждения мышечных волокон миотоксинами, такими как бупивакаин; или с использованием гипертонических растворов солевого раствора или сахарозы (Alarcon et al., (1999) Adv Advs in Parasitology 42: 343-410). На иммунные ответы на этот способ доставки могут влиять многие факторы, включая тип иглы, выравнивание иглы, скорость инъекции, объем инъекции, тип мышц и возраст, пол и физиологическое состояние животного, которому вводят инъекцию (Alarcon et al., (1999). Adv. Parasitol. Advances in Parasitology 42: 343-410).

[334] Доставка генной пушкой, другой широко используемый способ доставки, баллистически ускоряет плазмидную ДНК (пДНК), которая адсорбирована на микрочастицах золота или вольфрама в клетки-мишени, с использованием сжатого гелия в качестве ускорителя (Alarcon et al., (1999). Adv. Parasitol, Advances in Parasitology 42: 343-410, Lewis et al., (1999). Advances in Virus Research (Academic Press) 54: 129-88).

[335] Альтернативные способы доставки могут включать ингаляцию аэрозолей голой ДНК на поверхностях слизистой оболочки, такой как слизистая оболочка носа и легких (Lewis et al., 1999). Advances in Virus Research (Academic Press) 54: 129-88) и местное нанесение пДНК на слизистую оболочку глаза и слизистую оболочку влагалища (Lewis et al., (1999) Advances in Virus Research (Academic Press) 54: 129-88). Доставку на поверхность слизистой оболочки также проводили с использованием препаратов катионной липосомы-ДНК, биоразлагаемых микросфер, ослабленных векторов Shigella или Listeria для перорального введения в слизистую кишечника и рекомбинантных аденовирусных векторов. ДНК или РНК также можно доставлять в клетки после мягкого механического разрушения клеточной мембраны, временно пермеабилизирующего клетку. Такое мягкое механическое разрушение мембраны можно проводить путем аккуратного продавливания клеток через небольшое отверстие (Ex Vivo Cytosolic Delivery of Functional Macromolecules to Immune Cells, Sharei et al, PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0118803 April 13, 2015).

[336] В определенных вариантах осуществления специфическая для заболевания вакцина или иммуногенная композиция может содержать отдельные ДНК-плазмиды, кодирующие, например, один или более антигенных пептидов/полипептидов. Как описано в настоящем описании, точный выбор экспрессирующих векторов может зависеть от пептида/полипептида, который необходимо экспрессировать, и известен специалисту в данной области. Ожидают, что ожидаемая стойкость конструкций ДНК (например, в эписомальной, нереплицирующей, неинтегрированной форме в мышечных клетках) обеспечит более длительную защиту.

[337] Один или несколько антигенных пептидов по изобретению могут кодироваться и экспрессироваться in vivo с использованием системы на основе вирусов (например, системы на основе аденовируса, адено-ассоциированного вируса (AAV), поксвируса или лентивируса). В определенных вариантах осуществления вакцина или иммуногенная композиция против заболевания может содержать вектор на основе вируса для применения у нуждающегося в ней пациента, являющегося человеком, такого как, например, аденовирус. Плазмиды, которые можно использовать для доставки вирусов, аденовирусов и лентивирусов, описаны ранее (см., например, патенты США № 6955808 и 6943019 и патентную заявку США № 20080254008, включенные, таким образом, посредством ссылки).

[338] Пептиды и полипептиды по изобретению также можно экспрессировать посредством вектора, например, молекулы нуклеиновой кислоты, как обсуждалось в настоящем описании, например, РНК или ДНК-плазмиды, вирусного вектора, такого как поксвирус, например, ортопоксвирус, вирус оспы птиц или аденовирус, AAV или лентивирус. Этот подход включает использование вектора для экспрессии нуклеотидных последовательностей, которые кодируют пептид по изобретению. При введении в хозяина с острой или хронической инфекцией или в неинфицированного хозяина вектор экспрессирует иммуногенный пептид и тем самым вызывает ответ CTL хозяина.

[339] Среди векторов, которые можно использовать в практическом осуществлении изобретения, интеграцию в геном клетки-хозяина можно проводить способами переноса генов ретровирусов, что часто приводит к длительной экспрессии введенного трансгена. В определенных вариантах осуществления изобретения ретровирус является лентивирусом. Кроме того, высокую эффективность трансдукции наблюдали во многих разных типах клеток и тканях-мишенях. Тропизм ретровируса можно изменять путем включения чужеродных белков оболочки, что расширяет возможную целевую популяцию клеток-мишеней. Ретровирус также можно конструировать для обеспечения условной экспрессии введенного трансгена, так что только определенные типы клеток инфицируют лентивирусом. Можно использовать клеткоспецифичные промоторы для направления экспрессии в конкретных типах клеток. Лентивирусные векторы представляют собой ретровирусные векторы (и, таким образом, как лентивирусный, так и ретровирусный векторы можно использовать в практическом осуществлении изобретения). Кроме того, лентивирусные векторы способны трансдуцировать или инфицировать не делящиеся клетки и, как правило, продуцируют высокие титры вирусов. Таким образом выбор ретровирусной системы переноса генов может зависеть от ткани-мишени. Ретровирусные векторы состоят из действующих в цис-положении длинных концевых повторов с упаковочной емкостью до 6-10 т.п.н. для чужеродной последовательности. Минимальные действующие в цис-положении LTR являются достаточными для репликации и упаковки векторов, которые затем используют для интеграции желаемой нуклеиновой кислоты в клетку-мишень для обеспечения постоянной экспрессии. Широко используемые ретровирусные векторы, которые можно использовать в практическом осуществлении изобретения, включают векторы, которые основаны на вирусе лейкоза мыши (MuLV), вирусе лейкоза гиббонов (GaLV), вирусе иммунодефицита обезьян (SIV), вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) и их сочетаниях (см., например, Buchscher et al., (1992) J. Virol. 66: 2731-2739; Johann et al., (1992) J. Virol.66: 1635-1640; Sommnerfelt et al., (1990)) Virol.176: 58-59, Wilson et al., (1998) J. Virol.63: 2374-2378; Miller et al., (1991) J. Virol.65: 2220-2224; PCT/US94/05700).

[340] Также пригодным в практическом осуществлении изобретения является минимальный лентивирусный вектор, не связанный с приматами, такой как лентивирусный вектор, основанный на вирусе инфекционной анемии лошади (EIAV). Векторы могут содержать промотор цитомегаловируса (ЦМВ), направляющий экспрессию гена-мишени. аким образом, изобретение относится к вектору(ам), пригодным в практическом осуществлении изобретения: вирусным векторам, включая ретровирусные векторы и лентивирусные векторы.

[341] В данном варианте осуществления доставка осуществляется через лентивирус. Дозы, например, 10 мкл рекомбинантного лентивируса с титром 1×109 трансдуцирующих единиц (ТЕд)/мл, можно адаптировать или экстраполировать для использования ретровирусного или лентивирусного вектора в настоящем изобретении. Для трансдукции в тканях, таких как головной мозг, необходимо использовать очень маленькие объемы, поэтому препарат вируса концентрируют ультрацентрифугированием. Можно использовать другие способы концентрации, такие как ультрафильтрация или связывание и элюирование из матрицы. В других вариантах осуществления количество вводимого лентивируса может составлять 1×105 или приблизительно 1×105 единиц образования бляшек (БОЕ), 5×105 или приблизительно 5×105 БОЕ, 1×106 или около 1×106 БОЕ, 5×106 или приблизительно 5×106 БОЕ, 1×107 или приблизительно 1×107 БОЕ, 5×107 или приблизительно 5×107 БОЕ, 1×108 или приблизительно 1×108 БОЕ, 5×108 или приблизительно 5×108 БОЕ, 1×109 или приблизительно 1×109 БОЕ, 5×109 или приблизительно 5×109 БОЕ, 1×1010 или приблизительно 1×1010 БОЕ или 5×1010 или приблизительно 5×1010 БОЕ в качестве общей однократной дозы для среднего человека 75 кг или с поправкой на массу и размер, и виды индивидуума. Специалист в данной области может определить подходящую дозу. Подходящие дозы для вируса можно определять эмпирически.

[342] Также пригодным в практическом осуществлении изобретения является вектор аденовируса. Одним из преимуществ является способность рекомбинантных аденовирусов эффективно переносить и экспрессировать рекомбинантные гены в различных клетках и тканях млекопитающих in vitro и in vivo, что приводит к высокой экспрессии переносимых нуклеиновых кислот. Кроме того, способность продуктивно инфицировать покоящиеся клетки расширяет полезность рекомбинантных аденовирусных векторов. Кроме того, высокие уровни экспрессии обеспечивают то, что продукты нуклеиновых кислот будут экспрессироваться на достаточных уровнях, чтобы вызывать иммунный ответ (см., например, патент США № 0729848, включенный в настоящее описание посредством ссылки). Что касается векторов аденовируса, пригодных в практическом осуществлении изобретения, следует упомянуть патент США № 6558080. Используемый аденовирусный вектор можно выбирать из группы, состоящей из векторов Ad5, Ad35, Ad11, C6 и C7. Опубликована последовательность генома аденовируса 5 ("Ad5"). (Chroboczek, J., Bieber, F., and Jacrot, B. (1992) The Sequence of the Genome of Adenovirus Type 5 and Its Comparison with the Genome of Adenovirus Type 2, Virology 186, 280-285; полное содержание которых, таким образом, включено посредством ссылки). Векторы Ad35 описаны в патентах США №6974695, 6913922 и 6869794. Векторы Ad11 описаны в патенте США № 6913922. Аденовирусные векторы C6 описаны в патентах США № 6780407, 6537594, 6309647, 6265189, 6156567, 6090393, 5942235 и 5833975. Векторы C7 описаны в патенте США № 6277558. Также можно использовать аденовирусные векторы, которые являются дефектными по E1 или у которых удален E1, дефектными по E3 или у которых удален E3, и/или дефектными по E4 или у которых удален E4. Определенные аденовирусы с мутациями в области E1 обладают повышенным показателем безопасности, т.к. дефектные по E1 мутанты аденовируса являются дефектными по репликации в непермиссивных клетках, или в крайнем случае являются сильно аттенуированными. Аденовирусы с мутациями в области E3 могут обладать повышенной иммуногенностью в результате нарушения механизма, посредством которого аденовирус подавляет молекулы MHC I класса. Аденовирусы с мутациями E4 может обладать пониженной иммуногенностью аденовирусного вектора вследствие подавление поздней экспрессии гена. Такие векторы могут являться особенно пригодными, когда желательна повторная вакцинация с использованием того же вектор. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать аденовирусные векторы, у которых удалены или которые являются мутантными по E1, E3, E4, E1 и E3 и E1 и E4. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением также можно использовать "выпотрошенные" аденовирусные векторы, в которых все вирусные гены удалены. Таким векторам необходим вирус-помощник для их репликации и необходима конкретная линия клеток 293 человека, экспрессирующая E1a и Cre, условие, которое не существует в природной среде. Такие "выпотрошенные" векторы не являются иммуногенными, и, таким образом, векторы можно инокулировать несколько раз для повторной вакцинации. "Выпотрошенные" аденовирусные векторы можно использовать для введения гетерологичных вставок/генов, таких как трансгены по настоящему изобретению, и их можно использовать даже для совместной доставки большого числа гетерологичных вставок/генов. В определенных вариантах осуществления доставку проводят через аденовирус, который может находиться в одной усиленной дозе. В определенных вариантах осуществления аденовирус доставляют посредством многократных доз. В отношении доставки in vivo AAV является более эффективным по сравнению с другими вирусными векторы вследствие низкой токсичности и низкой вероятности возникновения инсерционного мутагенеза, т.к. он не интегрируется в геном хозяина. AAV имеет ограничение упаковки 4,5 или 4,75 т.о. Контракции больше 4,5 или 4,75 т.о. приводят к значительно пониженной продукции вируса. Существует многие промоторы, которые можно использовать направление экспрессии молекулы нуклеиновой кислоты. ITR AAV может служить в качестве промотора и является предпочтительным для устранения потребности в дополнительном промоторном элементе. Для повсеместной экспрессии можно использовать следующие ниже промоторы: CMV, CAG, CBh, PGK, SV40, тяжелые или легкие цепи ферритина и т.д. Для экспрессии в головном мозге можно использовать следующие ниже промоторы: синапсин I для всех нейронов, CaMKII альфа для возбуждаемых нейронов, GAD67 или GAD65, или VGAT для ГАМК-эргических нейронов и т.д. Промоторы, используемые для направления синтезу РНК могут включать: промоторы Pol III, такие как U6 или H1. Использование промотора Pol II и интронную кассету можно применять для экспрессии гидовой РНК (гРНК). Касательно векторов AAV пригодных в практическом осуществлении изобретения стоит упомянуть патенты США № 5658785, 7115391, 7172893, 6953690, 6936466, 6924128, 6893865, 6793926, 6537540, 6475769 и 6258595, и цитируемые в них документа. Что касается AAV, то AAV может представлять собой AAV1, AAV2, AAV5 или любое их сочетание. Можно выбирать AAV в зависимости от клеток-мишеней; например, можно выбирать AAV серотипы 1, 2, 5 или гибридный капсидный AAV1, AAV2, AAV5 или любое их сочетание для направленного воздействия на клетки головного мозга или нервные клетки; и можно выбирать AAV4 для направленного воздействия на ткань сердца. AAV8 является пригодным для доставки в печень. В определенных вариантах осуществления доставку проводят посредством AAV. Дозу можно регулировать для уравновешивания терапевтического положительного эффекта и любых побочных эффектов.

[343] В определенных вариантах осуществления эффективная активация клеточного иммунного ответа на вакцину или иммуногенную композицию против заболевания можно получать экспрессией релевантных антигенов в вакцине или иммуногенной композиции в непатогенном микроорганизме. Известными примерами таких микроорганизмов являются Mycobacterium bovis BCG, Salmonella и Pseudomona (см. патент США № 6,991,797, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки).

[344] В определенных вариантах осуществления в вакцине или иммуногенной композиции против заболевания используют поксвирус. К ним относятся ортопоксвирус, вирус оспы птиц, вирус оспа вакцины, MVA, NYVAC, вирус оспы канарейки, ALVAC, вирус оспы кур, TROVAC и т.д. (См., например, Verardiet al., Hum Vaccin Immunother, 2012 Jul, 8 (7): 961-70, и Moss, Vaccine 2013, 31 (39): 4220-4222). Экспрессирующие векторы поксвируса были описаны в 1982 году и быстро стали широко использоваться для разработки вакцин, а также для исследований во многих областях. Преимущества векторов включают простую конструкцию, способность вмещать большое количество чужеродной ДНК и высокие уровни экспрессии. Информация, касающуюся поксвирусов, которые можно использовать в практическом осуществлении изобретения, такие как подсемейство Chordopoxvirinae поксвирусов (поксвирусы позвоночных), например, ортопоксвирусы и авипоксвирусы, например, вирус оспавакцины (например, штамм Wyeth, штамм WR (например, ATCC® VR-1354), штамм Copenhagen, NYVAC, NYVAC.1, NYVAC.2, MVA, MVA-BN), вирус оспы канареек (например, штамм Wheatley C93, ALVAC), вирус куриной оспы (например, штамм FP9, штамм Webster, TROVAC), вирус оспы голубя, вирус оспы перепелки и вирус оспы енотав числе прочего их синтетические или неприродные рекомбинанты, их использование и способы получения с использованием таких рекомбинантов, можно найти в научной и патентной литературе.

[345] В определенных вариантах осуществления вирус оспавакцины используют в вакцине или иммуногенной композиции против заболевания для экспрессии антигена. (Rolph et al., Recombinant viruses as vaccines and immunological tools. Curr Opin Immunol 9:517-524, 1997). Рекомбинантный вирус оспавакцины способен реплицироваться в цитоплазме инфицированной клетки-хозяина, и, таким образом, представляющий интерес полипептид может индуцировать иммунный ответ. Кроме того, поксвирусы широко использовали в качестве вакцинных векторов или векторов иммуногенной композиции из-за их способности направлено воздействовать на кодируемые антигены для процессирования по пути главного комплекса гистосовместимости I класса посредством прямого инфицирования иммунных клеток, в частности антигенпредставляющих клеток, а также вследствие их способности являться адъювантом.

[346] В определенных вариантах осуществления используют ALVAC в качестве вектора в вакцине или иммуногенной композиции против заболевания. ALVAC является вирусом оспы канареек, который можно модифицировать для экспрессии чужеродных трансгенов, и его широко использовали в качестве способа вакцинации против как прокариотических, так и эукариотических антигенов (Horig H, Lee DS, Conkright W, et al. Phase I clinical trial of a recombinant canarypoxvirus (ALVAC) vaccine expressing human carcinoembryonic antigen and the B7.1 co-stimulatory molecule. Cancer Immunol Immunother 2000;49:504-14; von Mehren M, Arlen P, Tsang KY, et al. Pilot study of a dual gene recombinant avipox vaccine containing both carcinoembryonic antigen (CEA) and B7.1 transgenes in patients with recurrent CEA-expressing adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2000;6:2219-28; Musey L, Ding Y, Elizaga M, et al. HIV-1 vaccination administered intramuscularly can induce both systemic and mucosal T cell immunity in HIV-1-uninfected individuals. J Immunol 2003;171:1094-101; Paoletti E. Applications of pox virus vectors to vaccination: an update. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:11349-53; патент США № 7255862). В клиническом испытании I фазы вирус ALVAC, экспрессирующий опухолевый антиген CEA, обладал отличными показателями безопасности и привел к усилению специфичных к СЕА Т-клеточных ответов у отдельных пациентов; тем не менее, не наблюдали объективные клинические реакции (Marshall JL, Hawkins MJ, Tsang KY, et al. Phase I study in cancer patients of a replication-defective avipox recombinant vaccine that expresses human carcinoembryonic antigen. J Clin Oncol 1999;17:332-7).

[347] В определенных вариантах осуществления модифицированный вирус осповакцины Анкара (MVA) можно использовать в качестве вирусного вектора для антигенной вакцины или иммуногенной композиции. MVA является представителем семейства ортопоксвирусов и образовался приблизительно в результате 570 серийных пассажей фибробластов куриного эмбриона штамма Анкара вируса оспавакцины (CVA) (для обзора см. Mayr, A., et al., Infection 3, 6-14, 1975). В результате проходов этих пассажей получаемый вирус MVA содержит на 31 тысячу нуклеотидов меньше геномной информации по сравнению с CVA и в значительной степени ограничена клеткой-хозяином (Meyer H. et al., J. Gen. Virol., 72, 1031-1038, 1991). MVA характеризуется своей сильной аттенуацией, а именно пониженной вирулентностью или инфекционной способностью, но при этом обладает превосходной иммуногенностью. При тестировании на различных моделях на животных было доказано, что MVA является авирулентным, даже у индивидуумов с иммунодефицитом. Кроме того, MVA-BN®-HER2 является кандидатной иммунотерапией, предназначенной для лечения HER-2-положительного рака молочной железы, и в настоящее время проходит клинические испытания. (Mandl et al., Cancer Immunol Immunother. Jan 2012; 61 (1): 19-29). Способы получения и использования рекомбинантного MVA описаны (например, см. патенты США № 8309098 и 5185146, полностью включенные).

[348] В определенных вариантах осуществления рекомбинантные вирусные частицы вакцины или иммуногенной композиции вводят нуждающимся в этом пациентам.

Связывающие неоантигены пептиды

[349] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к связывающему белку (например, к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту) или к Т-клеточному рецептору (TCR) или к химерному антигенному рецептору (CAR), способному связываться с высокой аффинностью с комплексом неоантигенный пептид:лейкоцитарный антиген человеческа (HLA). В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к CAR, который способен связываться с высокой аффинностью с неоантигенным пептидом, получаемом из внеклеточного домена белка. В определенных вариантах осуществления специфический к неоантигену связывающий белок или TCR, или CAR, как описано в настоящем описании, включает видов вариантов полипептидов, которые имеют одну или более замен, вставок или делеций аминокислот в нативной аминокислотной последовательности, при условии, что связывающий белок сохраняет или по существу сохраняет свою специфическую функцию связывания. Консервативные замены аминокислот хорошо известны и могут происходить естественным образом или могут быть введены при получении рекомбинантного синтетического белка или TCR. Замены, делеции и добавления аминокислот можно вводить в белок с использованием известных в данной области способов мутагенеза (см., например, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3-е изд., Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 2001). Направленные на олигонуклеотид сайт-специфичнеские (или сегмент-специфический) способы мутагенеза можно использовать для предоставления измененного полинуклеотида, который имеет определенные кодоны, измененные в соответствии с желаемой заменой, делецией или вставкой. Альтернативно, для получения вариантов иммуногенного полипептида можно использовать способы случайного мутагенеза или насыщающего мутагенеза, такие как мутагенез сканирования аланином, мутагенез с допускающей ошибки полимеразной цепной реакцией и сайт-специфический мутагенез (см., например, Sambrook et al., выше).

[350] Различные критерии, известные специалистам в данной области, указывают, является ли аминокислота, которая замещена в конкретном положении в пептиде или полипептиде, является консервативной (или сходной). Например, сходная аминокислота или консервативная замена аминокислот представляют собой аминокислоту, в которой аминокислотный остаток заменяют аминокислотным остатком со сходной боковой цепью. Сходные аминокислоты можно разделить по следующим категориям: аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин); аминокислоты с кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота); аминокислоты с незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, гистидин); аминокислоты с неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан); аминокислоты с бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и аминокислоты с ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан). Пролин, который считается более сложным для классификации, разделяет свойства с аминокислотами, которые имеют алифатические боковые цепи (например, лейцин, валин, изолейцин и аланин). В некоторых случаях можно считать замену глутамина на глутаминовую кислоту или аспарагина на аспарагиновую кислоту сходной заменой, что заключается в том, что глутамин и аспарагин являются амидными производными глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты, соответственно. Как понятно из уровня техники, "сходство" между двумя полипептидами определяют сравнением аминокислотной последовательности и консервативных замен аминокислот ее полипептида с последовательностью второго полипептида (например, с использованием GENEWORKS, Align, алгоритма BLAST или других алгоритмов, описываем в настоящем описании и практикуемых в данной области).

[351] В определенных вариантах осуществления специфичный к неоантигену связывающий белок, TCR или CAR, способен (а) специфически связываться с комплексом неоантиген:HLA на поверхности клетки независимо или в отсутствие CD8. В определенных вариантах осуществления специфичный к неоантигену связывающий белок является T-клеточным рецептором (TCR), химерный антигенный рецептор или антигенсвязывающий фрагмент TCR, любой из которых может являться химерным, гуманизированным или принадлежать человеку. В дополнительных вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент TCR содержит одноцепочечный TCR (scTCR).

[352] В определенных вариантах осуществления предоставлена композиция, содержащая специфичный к неоантигену связывающий белок или высокоаффинный рекомбинантный TCR в соответствии с любым из указанных выше вариантов осуществления и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

[353] Способы, используемые для выделения и очистки рекомбинантно получаемого растворимого TCR, в качестве примера, могут включать получение супернатантов от подходящих систем клеток-хозяев/векторов, которые секретируют рекомбинантный растворимый TCR в культуральную среду, а затем концентрацию среды с использованием коммерчески доступного фильтра. После концентрации концентрат можно наносить на одну подходящую матрицу очистки или на ряд подходящих матриц, таких как аффинная матрица или ионообменная смола. Для дальнейшей очистки рекомбинантного полипептида можно использовать один или более этапов обращенно-фазной ВЭЖХ. Эти способы очистки также можно применять при выделении иммуногена из его естественной среды. Способы для крупномасштабного производства одного или более выделенных/рекомбинантных растворимых TCR, описываемых в настоящем описании, включают культивирование клеток с подпиткой, за которой наблюдают и контролируют для поддержания соответствующих условий культивирования. Очистку растворимого TCR может быть осуществлена в соответствии со способами, можно проводить способами, описываемыми в настоящем описании и известными в данной области.

III. Иммуногенные и вакцинные композиции

[354] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции, например, вакцинной композиции, способной вызывать специфичный к неоантигену ответ (например, гуморальный или клеточноопосредованный иммунный ответ). В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция содержит терапевтические средства на основе неоантигена (например, пептиды, полинуклеотиды, TCR, CAR, клетки, содержащие TCR или CAR, дендритную клетку, содержащую полипептид, дендритную клетку, содержащую полинуклеотид, антитело и т.д.), описываемые в настоящем описании, соответствующего опухолеспецифическому неоантигену, идентифицированному в настоящем описании.

[355] В определенных вариантах осуществления иммуногенные пептиды идентифицируют от одного или более индивидуумов с заболеванием или состоянием. В определенных вариантах осуществления иммуногенные пептиды являются специфическими для одного или более индивидуумов с заболеванием или состоянием. В определенных вариантах осуществления иммуногенные пептиды могут связываться с HLA, который совпадает с гаплотипом HLA одного или более индивидуумов с заболеванием или состоянием.

[356] Специалист в данной области сможет выбирать неоантигенные терапевтические средства посредством тестирования, например, получения Т-клеток in vitro, а также их эффективности и общего присутствия, пролиферации, аффинности и размножения определенных Т-клеток для определенных пептиды и функциональность Т-клеток, например путем анализа продукции IFN-γ или уничтожения опухоли Т-клетками. Затем наиболее эффективные пептиды можно объединять в виде иммуногенной композиции.

[357] В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения различные неоантигенные пептиды и/или полипептиды выбраны так, что одна иммуногенная композиция содержит неоантигенные пептиды и/или полипептиды, способные связываться с различными молекулами МНС, такими как другая молекула МНС I класса. В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция содержит неоантигенные пептиды и/или полипептиды, способные связываться с наиболее часто встречающимися молекулами МНС I класса. Таким образом, описываемые в настоящем описании иммуногенные композиции содержат различные пептиды, способные связываться по меньшей мере с 2, по меньшей мере с 3 или по меньшей мере с 4 молекулами МНС I класса или II класса.

[358] В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция, описываемая в настоящем описании, способна индуцировать специфический ответ цитотоксических Т-клеток, специфический ответ хелперных Т-клеток или ответ В-клеток.

[359] В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция, описываемая в настоящем описании, может дополнительно содержать адъювант и/или носитель. Примеры пригодных адъювантов и носителей приведены ниже. Полипептиды и/или полинуклеотиды в композиции могут быть связаны с носителем, таким как, например, белок или антигенпрезентирующая клетка, такая как, например, дендритная клетка (DC), способная презентировать пептид Т-клетке или В-клетке. В дополнительных вариантах осуществления связывающие DC пептиды используют в качестве носителей для направленной доставки неоантигенных пептидов и полинуклеотидов, кодирующих неоантигенные пептиды, в дендритные клетки (Sioud et al., FASEB J 27: 3272-3283 (2013)).

[360] В вариантах осуществления неоантигенные полипептиды или полинуклеотиды можно предоставлять в виде антигенпрезентирующих клеток (например, дендритных клеток), содержащих такие полипептиды или полинуклеотиды. В других вариантах осуществления такие антигенпрезентирующие клетки используются для стимуляции Т-клеток для применения у пациентов.

[361] В определенных вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются дендритными клетками. В родственных вариантах осуществления дендритные клетки являются аутологичными, которые примируют неоантигенным пептидом или нуклеиновой кислотой. Неоантигенным пептидом может представлять собой любой подходящий пептид, который приводит к соответствующему Т-клеточному ответу. Т-клеточная терапия с использованием аутологичных дендритных клеток, нагруженных пептидами из опухолеассоциированного антигена, описана у Murphy et al. (1996) The Prostate 29, 371-380 and Tjua et al. (1997) The Prostate 32, 272-278. В определенных вариантах осуществления Т-клетка представляет собой CTL. В определенных вариантах осуществления Т-клетка представляет собой HTL.

[362] Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения иммуногенная композиция, содержащая по меньшей мере одну антигенпредставляющую клетку (например, дендритную клетку), которую примируют или нагружают одним или более неоантигенными полипептидами или полинуклеотидами, описываемыми в настоящем описании. В вариантах осуществления такие APC являются аутологичными (например, аутологичными дендритными клетками). Альтернативно, мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС), выделяемые у пациента, можно нагружать неоантигенными пептидами или полинуклеотидами ex vivo. В соответствующих вариантах осуществления такие APC или PBMC обратно инъецируют пациенту.

[363] Полинуклеотид может представлять собой любой подходящий полинуклеотид, который способен трансдуцировать дендритную клетку, таким образом, приводя к презентации неоантигенного пептида и индукции иммунитета. В определенных вариантах осуществления полинуклеотид может представлять собой голую ДНК, которая поглощается клетками посредством пассивной нагрузкой. В другом варианте осуществления полинуклеотид является частью средства доставки, например, липосомы, вирусной частицы, плазмиды или экспрессирующего вектора. В другом варианте осуществления полинуклеотид доставляют посредством безвекторной системы доставки, например, высокоэффективной электропорацией и высокоскоростной клеточной деформацией). В вариантах осуществления такие антигенпрезентирующие клетки (АРС) (например, дендритные клетки) или мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) используют для стимуляции Т-клетки (например, аутологичной Т-клетки). В родственных вариантах осуществления Т-клетка представляет собой CTL. В других соответствующих вариантах осуществления Т-клетка является HTL. Такие Т-клетки затем вводят пациенту. В определенных вариантах осуществления CTL вводят пациенту. В определенных вариантах осуществления HTL вводят пациенту. В определенных вариантах осуществления CTL и HTL вводят пациенту. Введение любого терапевтического средства можно проводить одновременно или последовательно и в любом порядке.

[364] Фармацевтические композиции (например, иммуногенные композиции), описываемые в настоящем описании для терапевтического лечения, предназначены для парентерального, местного, назального, перорального или локального введения. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем описании, вводят парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрикожно или внутримышечно. В вариантах осуществления композицию можно вводить внутримышечно. Композиции можно вводить в месте хирургического удаления, чтобы индуцировать локальный иммунный ответ на опухоль. В определенных вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, представлены композиции для парентерального введения, которые содержат раствор неоантигенных пептидов и иммуногенные композиции растворяют или суспендируют в приемлемом носителе, например, водном носителе. Можно использовать различные водные носители, например, воду, забуференную воду, 0,9% физиологический раствор, 0,3% глицин, гиалуроновую кислоту и т.п. Эти композиции можно стерилизовать общепринят хорошо известными способами стерилизации или можно стерильно фильтровать. Получаемые водные растворы можно упаковывать для применения в том виде, в котором они есть или лиофилизированном, где лиофилизированного препарата объединяют со стерильным раствором перед введением. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества по мере необходимости для приближения к физиологическим условиям, такие как регулирующие рН и буферные средства, регулирующие тоничность средства, смачивающие агенты и т.п., например, ацетат натрия, лактат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и т.д.

[365] Концентрация неоантигенных пептидов и полинуклеотидов, описываемых в настоящем описании, в фармацевтических составах, может варьироваться в широких пределах, т.е. от менее чем приблизительно 0,1%, как правило, или по меньшей мере от 2% до 20-50% или более по массе, и их будут выбирать в зависимости от объемов жидкости, вязкости и т. д. в соответствии с выбранным конкретным способом введения.

[366] Неоантигенные пептиды и полинуклеотиды, описываемые в настоящем описании, также можно вводить посредством липосом, которые направляют пептиды в конкретную клеточную ткань, такую как лимфоидная ткань. Липосомы также являются пригодными для увеличения времени полужизни пептидов. Липосомы включают эмульсии, пены, мицеллы, нерастворимые монослои, жидкие кристаллы, фосфолипидные дисперсии, ламенарные слои и т.д. В этих препаратах пептид, который должен быть доставлен, вводят как часть липосомы, отдельно или в сочетании с молекулой, которая связывается, например, с рецептором, преобладающим среди лимфоидных клеток, таких как моноклональные антитела, которые связываются с антигеном DEC205, или с другими терапевтическими или иммуногенными композициями. Таким образом, липосомы, заполненные желаемым пептидом или полинуклеотидом, описываемым в настоящем описании, можно направлять в участок лимфоидных клеток, где затем липосомы доставляют выбранные терапевтические/иммуногенные полипептидные/полинуклеотидные композиции. Липосомы можно формировать из стандартных липидов, образующих везикулы, которые, как правило, включают нейтральные и отрицательно заряженные фосфолипиды и стерол, например, холестерин. Выбор липидов, как правило, осуществляется при рассмотрении, например, размера липосом, кислотной лабильности и стабильности липосом в кровяном потоке. Для получения липосом доступны различные способы, как описано, например, у Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9; 467 (1980), патентах США № 4235871, 4501728, 4501728, 4837028 и 5019369.

[367] Для направленности на иммунные клетки неоантигенные полипептиды или полинуклеотиды необходимо заключать в липосому для детерминант клеточной поверхности желаемых клеток иммунной системы. Липосомную суспензию, содержащую пептид, можно вводить внутривенно, локально, местно и т.д. в дозе, которая варьируется в зависимости, в числе прочего от способа введения, доставляемых полипептида или полинуклеотида и стадии заболевания, подлежащего лечению.

[368] В определенных вариантах осуществления неоантигенные полипептиды и полинуклеотиды направлены на дендритные клетки. В определенных вариантах осуществления неоантигенные полипептиды и полинуклеотиды направлены на дендритнын клетки с использованием маркеров DEC205, XCR1, CD197, CD80, CD86, CD123, CD209, CD273, CD283, CD289, CD184, CD85h, CD85j, CD85k, CD85d, CD85g, CD85a, рецептор TSLP, Clec9a или CD1a.

[369] Для твердых композиций можно использовать общепринятые или на основе наночастиц нетоксичные твердые носители, которые включают, например, маннит, лактоз, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбоната магния фармацевтической степени чистоты и т.п. Для перорального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают введением любого из обычно применяемых эксципиентов, таких как ранее перечисленные носители, и, как правило, 10-95% активного ингредиента, т.е. одного или более неоантигенных полипептидов или полинуклеотидов, описываемых в настоящем описании в концентрации 25%-75%.

[370] Для аэрозольного введения неоантигенные полипептиды или полинуклеотиды можно поставлять в высокодисперсной форме вместе с поверхностно-активным веществом и пропеллентом. Представителями таких средств являются сложные эфиры или неполные эфиры жирных кислот, содержащие от 6 до 22 атомов углерода, таких как капроновая, октановая, лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, линолевая, линоленовая, олестериновая и олеиновая кислоты с алифатическим многоатомным спиртом или его циклическим ангидридом. Можно использовать смешанные сложные эфиры, такие как смешанные или природные глицериды. Поверхностно-активное вещество может составлять 0,1-20% по массе композиции или 0,25-5%. Баланс композиции может быть пропеллентом. Также по желанию можно вводить носитель, как, например, с лецитином для интраназальной доставки.

[371] Дополнительные способы доставки неоантигенных полинуклеотидов, описываемых в настоящем описании, также известны в данной области. Например, нуклеиновую кислоту можно доставлять непосредственно как "голую ДНК". Такой подход описан, например, у Wolff et al., Science 247: 1465-1468 (1990), а также в патентах США № 5580859 и 5589466. Нуклеиновые кислоты также можно вводить с использованием баллистической доставки, как описано, например, в патенте США № 5204253. Можно вводить частицы, состоящие только из ДНК. Альтернативно, ДНК можно прикреплять к частицам, таким как частицы золота.

[372] Для в терапевтических или иммунизационных целях пациенту также можно вводить иРНК, кодирующую неоантигенные пептиды или связывающие пептид средства. В определенных вариантах осуществления иРНК представляет собой самоамплифицирующуюся РНК. В дополнительном варианте осуществления самоамплифицирующуюся РНК является частью синтетического состава липидной наночастицы (Geall et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 109: 14604-14609 (2012)).

[373] Нуклеиновые кислоты также можно доставлять в комплекс, образованным с катионными соединениями, такими как катионные липиды. Опосредованные липидами способы доставки гена описаны, например, в WO 96/18372, WO 93/24640; Mannino & Gould-Fogerite, BioTechniques 6 (7): 682-691 (1988); патенте США № 5279833; WO 91/06309 и Felgner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 7413-7414 (1987).

[374] Неоантигенные пептиды и полипептиды, описываемые в настоящем описании, также можно экспрессировать аттенуированными вирусами, такими как вирус оспавакцины или вирус оспы кур. Этот подход включает использование вируса осповакцины в качестве вектора для экспрессии нуклеотидных последовательностей, которые кодируют пептид, описываемый в настоящем описании. При введении остро или хронически инфицированному хозяину или неинфицированному хозяину рекомбинантный вирус оспавакцины экспрессирует иммуногенный пептид и, таким образом, вызывает ответ CTL у хозяина. Векторы на основе оспавакцины и способы, пригодные в протоколах иммунизации, описаны, например, в патенте США № 4722848. Другим вектором является BCG (Bacille Calmette Guerin). BCG-векторы описаны у Stover et al. (Nature 351: 456-460 (1991)). Специалистам в данной области техники из описания, предоставленного в настоящем описании будет понятно, что широкий спектр других векторов, пригодных для терапевтического введения или иммунизации описываемых в настоящем описании пептидов, будет очевидным.

[375] Адъюванты представляют собой любое вещество, добавка которого в иммуногенную композицию увеличивает или иным образом модифицирует иммунный ответ на терапевтическое средство. Носителями являются каркасные структуры, например, полипептид или полисахарид, к которым можно присоединять неоантигенный полипептид или полинуклеотид. Необязательно, адъюванты конъюгированы ковалентно или нековалентно с полипептидами или полинуклеотидами, описываемыми в настоящем описании.

[376] Способность адъюванта увеличивать иммунный ответ на антиген, как правило, проявляется в значительном увеличении иммуноопосредованной реакции или уменьшении симптомов заболевания. Например, увеличение гуморального иммунитета может проявляться в значительном увеличении титра антител, индуцированных против антигена, и увеличение активности Т-клеток может проявляться в повышенной клеточной пролиферации или клеточной цитотоксичности, или секреции цитокинов. Адъювант также может изменять иммунный ответ, например, путем изменения в первую очередь гуморального ответа или ответа Т-хелперов 2 на преимущественно клеточный или ответ Т-хелперов 1.

[377] Подходящие адъюванты известны в данной области (см., WO 2015/095811) и в качестве неограничивающих примеров включают поли(I:C), поли-ICLC, агонист STING, 1018 ISS, соли алюминия, Amplivax, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, имихимод, ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, JuvImmune, LipoVac, MF59, монофосфориллипида A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PepTel®. векторной системы, PLG микрочастицы, резиквимод, SRL172, виросом и других вирусоподобных частиц, YF-17D, VEGF-Trap, R848, бета-глюкана, Pam3Cys, Pam3CSK4, Aquila's стимунола QS21 (Aquila Biotech, Worcester, Mass., USA), которые получают из сапонина, микобактериальных экстрактов и синтетических миметиков бактериальной клеточной стенки и дрпугих фирменных адъювантов, таких как Ribi's Detox. Quil или Superfos. Адъюванты также включают неполный адъювант Фрейнда или GM-CSF. Ранее были раскрыты некоторые иммунологические адъюванты (например, MF59), специфические для дендритных клеток, а также их получение (Dupuis M, et al., Клетка Immunol. 1998; 186(1):18-27; Allison A C; Dev Biol Stand. 1998; 92:3-11) (Mosca et al. Frontiers in Bioscience, 2007; 12:4050-4060) (Gamvrellis et al. Immunol & Cell Biol. 2004; 82: 506-516). Кроме того, можено использовать цитокины. Некоторые цитокины напрямую были связаны с влиянием на миграцию дендритных клеток в лимфоидную ткань (например, TNF-альфа), повышением созревания дендритных клеток в эффективные антигенпрезентирующие клетки для T-лиьфоцитов (например, GM-CSF, PGE1, PGE2, IL-1, IL-1b, IL-4, IL-6 и CD40L) (патент США № 5849589 полностью включенн в настоящее описание посредством ссылки) и проявлением себя в качестве иммуноадъювантов (например, IL-12) (Gabrilovich D I, et al., J Immunother Emphasis Tumor Immunol. 1996 (6):414-418).

[378] Также сообщалось, что иммуностимулирующие олигонуклеотиды CpG усиливают действие адъювантов в условиях вакцины. Практически, олигонуклеотиды CpG действуют путем активации врожденной (неадаптивной) иммунной системы через Toll-подобные рецепторы (TLR), в основном TLR9. CpG-активированная активация TLR9 повышает антигенспецифический гуморальный и клеточные ответы на широкий спектр антигенов, включая пептидные или белковые антигены, живые или убитые вирусы, иммуногенные фармацевтические композиции дендритных клеток, аутологичные клеточные иммуногенные композиции и полисахаридные конъюгаты как в профилактических, так и в терапевтических иммуногенных фармацевтических композициях. Следует отметить, что он усиливает созревание и дифференцировку дендритных клеток, что приводит к усиленной активации клеток TH1 и образование сильных цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), даже в отсутствие помощи CD4 T-клеток. Смещение TH1, индуцированное стимуляцией TLR9, сохраняется даже в присутствии адъювантов, таких как квасцы или неполный адъювант Фрейнда (IFA), которые как правило способствуют смещению TH2. CpG-олигонуклеотиды проявляют еще большее адъювантное действие при формулировании или совместном введении с другими адъювантами или в составах, таких как микрочастицы, наночастицы, липидные эмульсии или аналогичные составы, которые являются особенно необходимыми для индукции сильного ответа, когда антиген является относительно слабым. Они также ускоряют иммунный ответ и позволяют снизить дозы антигена с сопоставимыми ответами антител на полную дозу иммуногенной фармацевтической композиции без CpG в некоторых экспериментах (Arthur M. Krieg, Nature Reviews, Drug Discovery, 5, June 2006, 471- 484). В патенте США № 6406705 В1 описано совместное использование олигонуклеотидов CpG, адъювантов без нуклеиновой кислоты и антигена для индукции антигенспецифического иммунного ответа. Коммерчески доступный антагонист CpG TLR9 представляет собой dSLIM (Иммуномодулятор с двойной структурой стебель-петля) от Mologen (Berlin, GERMANY), который является компонентом фармацевтической композиции, описываемой в настоящем описании. Также можно использовать другие связывающие TLR молекулы, такие как связывающий РНК TLR 7, TLR 8 и/или TLR 9.

[379] Другие примеры пригодных адъювантов включают, но не ограничиваются ими, химически модифицированные CpG (например, CpR, Idera), поли(I:C) (например, поли:CI2U), не-CpG бактериальную ДНК или РНК, ssRNA40 для TLR8, а также иммуноактивные низкомолекулярные соединения и антитела, такие как циклофосфамид, сунитиниб, бевацизумаб, целебрекс, NCX-4016, силденафил, тадалафил, варденафил, сорафиниб, XL-999, CP-547632, пазопаниб, ZD2171, AZD2171, ипилимумаб, тремелимумаба и SC58175, которые могут действовать терапевтически и/или как адъювант. Специалист в данной области может легко определять без излишнего экспериментирования количество и концентрацию адъювантов и добавок, пригодных в контексте настоящего изобретения. Дополнительные адъюванты включают колониестимулирующие факторы, такие как гранулоцитарный макрофагальный стимулятор колонии (GM-CSF, Sargramostim).

[380] В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция по настоящему изобретению может содержать более одного другого адъюванта. Кроме того, изобретение относится к терапевтической композиции, содержащей любое адъювантное вещество, включающее любое из указанных выше веществ или их сочетания. Такой неоантигенный терапевтический (например, гуморальный или клеточно-опосредованный иммунный ответ) также предусмотрен. В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция содержит неоантигенные терапевтические средства (например, пептиды, полинуклеотиды, TCR, CAR, клетки, содержащие TCR или CAR, полипептид, содержащий дендритные клетки, дендритную клетку, содержащую полинуклеотид, антитело и т.д.), и адъювант можно вводить раздельно в любую подходящую последовательность.

[381] Носитель может присутствовать независимо от адъюванта. Функция носителя может, например, заключаться в увеличении молекулярной массы конкретного мутанта с целью повышения его активности или иммуногенности, в обеспечении стабильности, повышения биологической активности или увеличения времени полувыведения из сыворотки. Кроме того, носитель может способствовать презентации пептидов Т-клеткам. Носителем может представлять собой любой подходящий носитель, известный специалисту в данной области, например, белок или представляющая антиген клетка. Белок-носитель может представлять собой, но не ограничивается ими, гемоцианин морского блюдца, белками сыворотки, такими как трансферрин, бычий сывороточный альбумин, сывороточный альбумин человека, тиреоглобулин или овальбумин, иммуноглобулины или гормоны, такие как инсулин или пальмитиновая кислота. В определенных вариантах осуществления носитель содержит домен типа фиброз человека типа III (Koide et al. Methods Enzymol, 2012; 503: 135-56). Для иммунизации людей носитель должен представлять собой физиологически приемлемый носителем, приемлемый для людей и безопасный. Однако столбнячный токсин и/или дифтерийный анатоксин являются подходящими носителями В определенных вариантах осуществления изобретения. Альтернативно, носитель может представлять собой декстраны, например, сефарозу.

[382] В определенных вариантах осуществления полипептиды можно синтезировать как многосвязные пептиды в качестве альтернативы связыванию полипептида с носителем для повышения иммуногенности. Такие молекулы также известны как множественные антигенные пептиды (MAPS).

[383] Неоантигены, которые индуцируют иммунный ответ, можно использовать в качестве композиции в сочетании с приемлемым носителем или эксципиентом. Такие композиции являются пригодными для анализа in vitro или in vivo или для введения индивидууму in vivo или ex vivo для лечения индивидуума с заболеванием.

[384] Таким образом, в дополнение к активному ингредиенту фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, буфер, стабилизатор или другие вещества, хорошо известные специалистам в данной области. Такие вещества должны являться нетоксичными и не должны влиять на эффективность активного ингредиента. Точный характер носителя или другого материала будет зависеть от пути введения.

[385] Фармацевтические составы, содержащие представляющий интерес белок, например, неоантиген, описываемый в настоящем описании, можно получать для хранения путем смешивания неоантигена с желаемой степенью чистоты с необязательными физиологически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Oslo, A. Ed. (1980)), в форме лиофилизированных составов или водных растворов. Приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами являются такими, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензил хлорид аммония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол); низкомолекулярные (менее 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие средства, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрия; комплексные соединения с металлами (например, Zn-белковые комплексы), и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN®, PLURONICS® или полиэтиленгликоль (PEG).

[386] Приемлемые носители являются физиологически приемлемыми для пациента, которому их вводят, и сохраняют терапевтические свойства соединений с/в которые их вводят. Приемлемые носители и их составы, как правило, описаны, например, в Remington Pharmaceutical Sciences (18-е издание, изд. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990). Один иллюстративный носитель представляет собой физиологический раствор. Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, предназначенный для переноса или транспортировки исследуемых соединений от участка введения одного органа или части организма в другой орган или часть организма или в системе анализа in vitro. Приемлемые носители являются совместимыми с другими ингредиентами состава и не наносят вред индивидууму, которому их вводят. Также приемлемый носитель не должен изменять специфическую активность неоантигенов.

[387] В одном из аспектов в настоящем описании предоставлены фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые композиции, содержащие растворители (водные или неводные), растворы, эмульсии, диспергирующие среды, покрытия, изотонические и способствующие всасыванию или замедляющие всасывание средства, совместимые с фармацевтическим введением. Таким образом, фармацевтические композиции или фармацевтические составы относятся к композиции, подходящей для фармацевтического использования у индивидуума. Фармацевтические композиции и составы содержат количество неоантигена (или полинуклеотида, кодирующего неоантиген) и фармацевтически или физиологически приемлемый носитель. Композиции можно формулировать так, чтобы они являлись совместимыми с конкретным путем введения (т.е. системным или локальным). Таким образом, композиции включают носители, разбавители или эксципиенты, подходящие для введения различными путями.

[388] В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит приемлемую добавку для улучшения стабильности неоантигена в композиции и/или для контроля скорости высвобождения композиции. Приемлемые добавки не изменяют специфическую активность неоантигенов. Иллюстративные приемлемые добавки включают, но не ограничиваются ими, сахар, такой как маннит, сорбит, глюкоза, ксилит, трегалоза, сорбоза, сахароза, галактоза, декстран, декстроза, фруктоза, лактоза и их смеси. Приемлемые добавки можно комбинировать с приемлемыми носителями и/или эксципиентами, такими как декстроза. Альтернативно, иллюстративные приемлемые добавки включают, но не ограничиваются ими, поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 20 или полисорбат 80, для повышения стабильности пептида и уменьшения гелеобразования раствора. Поверхностно-активное вещество можно добавлять к композиции в количестве от 0,01% до 5% раствора. Добавление таких приемлемых добавок увеличивает стабильность и время полужизни композиции при хранении.

[389] Фармацевтическую композицию можно вводить, например, путем инъекции. Композиции для инъекций включают водные растворы (в случае вдорастворимых) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного получения стерильных растворов для инъекций или дисперсии. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Носитель может представлять собой растворителем или диспергирующей средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.д.) и подходящие их смеси. Жидкое состояние можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и с использованием поверхностно-активных веществ. Антибактериальные и противогрибковые средства включают, например, парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновую кислоту и тимеросал. В композиции можно включать средства придания изотоничности, например, сахара, полиспирты, такие как манитол, сорбит и хлорид натрия. Получаемые растворы можно упаковывать для применения в том виде, в каком они есть или лиофилизированном, затем лиофилизированный препарат можно объединять со стерильным раствором перед введением. Для внутривенного введения, инъекции или инъекции на участке поражения активный ингредиент находится в форме парентерально приемлемого водного раствора, который не содержит пирогенов и имеет подходящий рН, изотоничность и стабильность. Специалистам в данной области способны подготавливать подходящие растворы, с использованием, например, изотонических носителей, таких как инъекция хлорида натрия, инъекция раствора Рингера, инъекция лактированного раствора Рингера. При необходимости можно вводить консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки. Стерильные растворы для инъекций можно получать введением активного ингредиента в требуемом количестве в подходящем растворителе с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают введением активного ингредиента в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием, которая позволяет получать порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из его ранее стерильно-отфильтрованного раствора.

[390] Композиции можно традиционно вводить внутривенно, таким образом, как, например, посредством инъекции стандартной дозы. Для инъекции активный ингредиент может находиться в форме парентерально приемлемого водного раствора, который по существу не содержит пирогенов и имеет подходящие значения рН, изотоничности и стабильности. Можно подготавливать подходящие растворы, используя, например, изотонические носители, такие как инъекция хлорида натрия, инъекция раствора Рингера, инъекция лактированного раствора Рингера. При необходимости можно вводить консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки. Кроме того, композиции можно вводить путем аэрозолизации.

[391] В определенных вариантах осуществления композицию лиофилизируют, например, для увеличения срока годности при хранении. Когда композиции предусматривают для применения в лекарственных средствах или в любом из способов, представленных в настоящем описании, предусмотрено, что композиция может по существу не содержать пирогенов, таким образом, что композиция не будет вызывать воспалительную реакцию или небезопасную аллергическую реакцию при введении являющемуся человеком пациенту. Испытание композиций на пирогены и получение композиций, по существу не содержащих пирогены, хорошо поняты специалисту в данной области, и их можно получать с использованием коммерчески доступных наборов.

[392] Приемлемые носители могут содержать соединение, которое стабилизирует, увеличивает или замедляет поглощение или увеличивает или замедляет клиренс. Такие соединения включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны; низкомолекулярные белки; композиции, которые уменьшают клиренс или гидролиз пептидов; или эксципиенты или другие стабилизаторы и/или буферы. Средства, которые замедляют всасывание, включают, например, моностеарат алюминия и желатин. Также можно использовать моющие средства могут для стабилизации или увеличения или уменьшения поглощения фармацевтической композиции, включая липосомальные носители. Для защиты от расщепления соединение можно подвергать взаимодействию с образованием комплекса с композицией, чтобы сделать его устойчивым к кислому и ферментативному гидролизу, или соединение может входить в состав комплекса в подходящем устойчивом носителе, таком как липосома.

[393] Композиции можно вводить способом, совместимым с дозируемым составом и в терапевтически эффективном количестве. Величина, подлежащая введению, зависит от подлежащего лечению индивидуума, способности иммунной системы индивидуума использовать активный ингредиент и желаемой степени требуемой способности связывания. Точные количества активного ингредиента, которые необходимо вводить, зависят от суждения практикующего врача и характерны для каждого индивидуума. Подходящие режимы для начального введения и вторичные инъекции антигена также являются переменными, но типичны для первоначального введения, за которым следуют повторные дозы с интервалами через один или более часов путем последующей инъекции или другого введения. Альтернативно, предполагают непрерывные внутривенные инфузии являются достаточными для поддержания концентрации в крови.

[394] Иммуногенные фармацевтические композиции на основе пептидов можно формулировать с использованием любой из хорошо известных техник, носителей и эксципиентов, как является подходящим и понятным в данной области. Полипептиды могут представлять собой смесь из нескольких полипептидов, содержащих одну и ту же последовательность, или смесь из нескольких копий разных полипептидов. Пептиды можно модифицировать, например, посредством липидации или присоединения к белку-носителю. Липидация может представлять собой ковалентное присоединение липидной группы к полипептиду. Липидированные пептиды или липидированные полипептиды могут стабилизировать структуры и могут повышать эффективность лечения.

[395] Липидацию можно разделить на несколько различных типов, таких как N-миристоилирование, пальмитоилирование, добавление GPI-якоря, пренилирование и несколько дополнительных типов модификаций. N-миристоилирование представляет собой ковалентное присоединение миристата, насыщенной C14 кислоты, к остатку глицина. Пальмитоилирование представляет собой тиоэфирную связь длинноцепочечных жирных кислот (С16) с остатками цистеина. Добавление GPI-якоря представляет собой связывание гликозил-фосфатидилинозитола (GPI) через амидную связь. Пренилирование представляет собой тиоэфирную связь изопреноидного липида (например, фарнезил (С-15), геранилгеранил (С-20)) с остатками цистеина. Дополнительные типы модификаций могут включать присоединение S-диацилглицерина атомом серы цистеинов, конъюгацию O-октаноила через сериновые или треониновые остатки, конъюгацию S-архаеола с остатками цистеина и присоединение холестерина.

[396] Жирные кислоты для получения липидированных пептидов могут включать C230насыщенные, мононенасыщенные или полиненасыщенные жирные ацильные группы. Иллюстративные жирные кислоты могут содержать пальмитоильную, миристоильную, стеароильную и деканоильную группы. В некоторых случаях липидный фрагмент, который обладает адъювантным свойством, присоединяют к представляющему интерес полипептиду, чтобы вызывать или усиливать иммуногенность в отсутствие внешнего адъюванта. Липидированный пептид или липопептид может обозначаться как самоадъювантный липопептид. Любая из жирных кислот, описанных выше и в других местах в настоящем описании, может вызывать или усиливать иммуногенность представляющего интерес полипептида. Жирная кислота, которая может вызывать или усиливать иммуногенность, может содержать пальмитоильную, миристоильную, стеароильную, лауроильную, октаноильную и деканоильную группы.

[397] Полипептиды, так как голые пептиды или липидированные пептиды можно вводить в липосому. В некоторых случаях, липидированные пептиды можно вводить в липосому. Например, липидная часть липидированного пептида может спонтанно встраиваться в липидный бислой липосомы. Таким образом, липопептид можно презентировать на "поверхности" липосомы.

[398] Иллюстративные липосомы, подходящие для включения в составы, включают, но не ограничиваются ими, многослойные везикулы (MLV), олиголамеллярные везикулы (OLV), однослойные везикулы (UV), небольшие однослойные везикулы (SUV), однослойные везикулы среднего размера (MUV), большие однослойные везикулы (LUV), гигантские однослойные везикулы (GUV), мультивезикулярные везикулы (MVV), одиночные или олиголамеллярные везикулы, получаемые способом обратного фазового испарения (REV), многослойные везикулы, получаемые способом обратного фазового испарения (MLV-REV), стабильные плюриламеллярные везикулы (SPLV), замороженные и размороженные MLV (FATMLV), получаемые везикулы (VET), везикулы, получаемые посредством пресс Френча (FPV), везикулы, получаемые посредством слияния (FUV), везикулы дегидратации-регидратации (DRV) и пузырьки (BSV).

[399] В зависимости от способа получения липосомы могут быть однослойными или многослойными и могут варьироваться по размеру с диаметрами в диапазоне приблизительно от 0,02 мкм до более чем приблизительно 10 мкм. Липосомы могут адсорбировать многие типы клеток, а затем высвобождать заключенное средство (например, описываемый в настоящем описании пептид). В некоторых случаях липосомы сливаются с клеткой-мишенью, в результате чего содержимое липосомы затем попадает в клетку-мишень. Липосома может подвергаться эндоцитироваться клетками, которые являются фагоцитами. Эндоцитоз может сопровождаться внутрилизосомной деградацией липосомных липидов и высвобождением инкапсулированных средств.

[400] Предоставленные в настоящем описании липосомы также могут содержать липиды-носители липид-носители. В определенных вариантах осуществления липиды-носители являются фосфолипидами. Липиды-носители, способные образовывать липосомы, включают, но не ограничиваются ими, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), фосфатидилхолин (PC; лецитин), фосфатидн кислота (PA), фосфатидилглицерин (ПГ), фосфатидилэтаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS). Другие подходящие фосфолипиды дополнительно включают дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидиглицерин (DPPG), дистеароилфосфатидиглицерин (DSPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), дипальмитоилфосфатидн кислота (DPPA); димиристоилфосфатидн кислота (DMPA), дистеароилфосфатидн кислота (DSPA), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дистеароилфосфатидилсерин (DSPS), дипальмитоилфосфатидиэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфатидилэтаноламин (DMPE), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE) и т.п. или их сочетания. В определенных вариантах осуществления липосомы дополнительно содержат стерол (например, холестерин), который модулирует образование липосом. Липиды-носители могут быть любыми известными нефосфатными полярными липидами.

[401] Фармацевтическая композиция можно инкапсулировать в липосомы с использованием хорошо известной технологии. В качестве носителей для фармацевтических композиций по настоящему изобретению также можно использовать биоразлагаемые микросферы.

[402] Фармацевтическую композицию можно вводить в липосомах или микросферах (или микрочастицах). Способы получения липосом и микросфер для введения пациенту хорошо известны специалистам в данной области. По существу, вещество растворяют в водном растворе, при необходимости добавляют соответствующие фосфолипиды и липиды вместе с поверхностно-активными веществами, а вещество по необходимости диализуют или обрабатывают ультразвуком.

[403] Микросферы, образованные из полимеров или белков, хорошо известны специалистам в данной области и могут быть адаптированы для прохождения через желудочно-кишечный тракт непосредственно в кровоток. Альтернативно, соединение можно заключать и микросферы или композит из микросфер имплантировать для замедленного высвобождения в течение периода времени в диапазоне от суток до месяцев.

[404] Полипептид также можно присоединять к белку-носителю для доставки. Белок-носитель может представлять собой иммуногенный элемент носителя и его можно присоединять любой рекомбинантной технологией. Иллюстративные белки-носители включают гемоцианин морского блюдца марикультуры (mcKLH), пегилированный mcKLH, белки Blue Carrier*, бычий сывороточный альбумин (BSA), катионизированный BSA, овальбумин и бактериальные белки, такие как столбнячный токсин (TT).

[405] Полипептид также можно получать в виде нескольких антигенных пептидов (MAP). Пептиды можно присоединять на N-конце или С-конце к небольшим неиммуногенным ядрам. Пептиды, построенные на этом ядре, могут обеспечивать высоко локализованную плотность пептидов. Ядром может быть дендритный остаток ядра или матрица, состоящая из бифункциональных единиц. Подходящие молекулы ядра для конструирования MAP могут включать аммиак, этилендиамин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту и лизин. Например, молекулу ядра лизина можно присоединять через пептидные связи через каждую из ее аминогрупп к двум дополнительным лизинам.

[406] Полипептид можно химически синтезировать или рекомбинантно экспрессировать в клеточной системе или в бесклеточной системе. Пептид можно синтезировать, например, путем жидкофазного синтеза, твердофазного синтеза или пептидного синтеза с помощью микроволнового излучения. Полипептид можно модифицировать, например, посредством ацилирования, алкилирования, амидирования, аргилирования, полиглутамилирования, полиглицилирования, бутирилирования, гамма-карбоксилирования, гликозилирования, малонилирования, гидроксилирования, иодирования, добавления нуклеотидов (например, ADP-рибозилирования), окисления, фосфорилирования, аденилирования, пропионилирования, S-глутатионилирования, S-нитрозилирования, сукцинилирования, сульфатирования, гликации, пальмитоилирования, миристоилирования, изопренилирования или пренилирования (например, фарнезилирования или геранилгеранилирования), глипирования, липоилирования, присоединения фрагмента флавина (например, FMN или FAD), присоединения гема C, фосфопантетеинилирования, ретинилиденового образования основания Шиффа, образования дихтамида, присоединения фосфоглицерина этаноламина, образования гипузина, биотинилирования, пэгирования, ISG-илирования, сумоилирования, убиквитинирования, недидирования, пупирования, цитруллинирования, дезамидирования, элиминалирования, карбамилирования или их сочетания.

[407] После получения полипептида полипептид можно подвергать одному или более стадиям этапов очистки для удаления примесей. Этап очистки может представлять собой этап хроматографии с применением способов разделения, таких как основанных на аффинности, основанных на размере, основанных на ионном обмене или т.п. В определенных случаях полипептид является не более 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,9% или 100% чистым или без присутствия примесей. В определенных случаях полипептид является по меньшей мере на 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,9 или 100% чистым или без присутствия примесей.

[408] Полипептид может содержать природные аминокислоты, неприродные аминокислоты или их сочетание. Аминокислотный остаток может относиться к молекуле, содержащей как аминогруппу, так и карбоксильную группу. Подходящие аминокислоты включают без ограничения как D-, так и L-изомеры природных аминокислот, а также неприродные аминокислоты, получаемые органическим синтезом или другими метаболическими путями. Как используют в настоящем описании, термин "аминокислота" включает, без ограничения, α-аминокислоты, природные аминокислоты, неприродные аминокислоты и аналоги аминокислот.

[409] Термин "α-аминокислота" может относиться к молекуле, содержащей как аминогруппу, так и карбоксильную группу, связанную с углеродом, который обозначен как α-углерод.

[410] Термин "β-аминокислота" может относиться к молекуле, содержащей как аминогруппу, так и карбоксильную группу в β-конфигурации.

[411] "Природная аминокислота" может относиться к любой из двадцати аминокислот, обычно встречающихся в пептидах, синтезируемых в природе, и известных по однобуквенным сокращениям A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y и V. Таблица, в которой приведено краткое описание свойств природных аминокислот, можно найти, например, в публикации патентной заявки США № 20130123169, которая включенной в настоящее описание посредством ссылки.

[412] Пептид, предоставленный в настоящем описании, может содержать одну или более гидрофобных, полярных или заряженных аминокислот. "Гидрофобные аминокислоты" включают небольшие гидрофобные аминокислоты и большие гидрофобные аминокислоты. "Малая гидрофобная аминокислота" может представлять собой глицин, аланин, пролин и их аналоги. "Большие гидрофобные аминокислоты" могут представлять собой валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, метионин, триптофан и их аналоги. "Полярные аминокислоты" могут представлять собой серин, треонин, аспарагин, глутамин, цистеин, тирозин и их аналоги. "Заряженные аминокислоты" могут представлять собой лизин, аргинин, гистидин, аспартат, глутамат и их аналоги.

[413] Пептид, предоставленный в настоящем описании, может содержать один или более аналогов аминокислот. "Аналог аминокислоты" может являться молекулой, которая является структурно подобной аминокислоте, и которую можно заменять аминокислотой при образовании пептидомиметического макроцикла. Аналоги аминокислот включают, без ограничения, β-аминокислоты и аминокислоты, где аминогруппу или карбоксигруппу заменяют аналогичной реакционноспособной группой (например, замена первичного амина вторичным или третичным амином, или замена карбоксигруппы эфиром).

[414] Пептид, предоставленный в настоящем описании, может содержать одну или более неприродных аминокислот. "Неприродная аминокислота" может быть аминокислотой, которая не является одной из 20 аминокислот, обычно встречающихся в пептидах, синтезируемых в природе, и известна по однобуквенным сокращениям A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y и V. Неприродные аминокислоты или аналоги аминокислот включают структуры, раскрытые, например, в публикации патентной заявки США № 20130123169, которая включена настоящее описание посредством ссылки.

[415] Аналоги аминокислот могут включать аналоги β-аминокислот. Примеры аналогов β-аминокислот и аналогов аланина, валина, глицина, лейцина, аргинина, лизина, аспарагиновых кислот, глутаминовых кислот, цистеина, метионина, фенилаланина, тирозина, пролина, серина, треонина и триптофана могут включать структуры, раскрытые, например, в публикации патентной заявки США № 20130123169, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

[416] Аналоги аминокислот могут являться рацемическими. В некоторых случаях используют D-изомер аналога аминокислоты. В некоторых случаях используется L-изомер аналога аминокислоты. В некоторых случаях аналог аминокислоты содержит хиральные центры, которые находятся в конфигурации R или S. Иногда аминогруппа(ы) аналога β-аминокислоты заменяют защитной группой, например, трет-бутилоксикарбонильной группой (BOC), 9-флуоренилметилоксикарбонилом (FMOC), тозилом и т.п. Иногда функциональную группу карбоновой кислоты аналога β-аминокислоты защищают, например, в виде ее сложноэфирного производного. В некоторых случаях используют соль аналога аминокислоты.

[417] "Заменимый" аминокислотный остаток может представлять собой остаток, который можно изменять в последовательности полипептида дикого типа без отмены или существенного изменения его основной биологической или биохимической активности (например, связывания или активации рецептора). "Незаменимые" аминокислотным остатком может являться остаток, который при изменении в последовательности полипептида дикого типа приводит к отмене или в значительной степени устранению основной биологической или биохимической активности полипептида.

[418]. "Консервативная замена аминокислот" может представлять собой "консервативную замену аминокислот", при которой аминокислотный остаток заменяют аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семьи аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в данной области. Эти семейства могут включать аминокислоты с основными боковыми цепями (например, K, R, H), кислыми боковыми цепями (например, D, E), незаряженными полярными боковыми цепи (например, G, N, Q, S, T, Y, C), неполярными боковыми цепами (например, A, V, L, I, P, F, M, W), бета-разветвленными боковыми цепями (например, T, V, I) и ароматическими боковыми цепями (например, Y, F, W, H). Таким образом, теоретически рассчитан заменимый аминокислотный остаток в полипептиде, например, можно заменять другим аминокислотным остатком из того же семейства боковой цепи. Другими примерами приемлемых замен могут являться замены на основе изостерических соображений (например, норлейцина для метионина) или других свойств (например, 2-тиенилаланин для фенилаланина или 6-Cl-триптофан для триптофана).

[419] Иммуногенные фармацевтические композиции на основе нуклеиновых кислот также можно вводить индивидууму. Иммуногенную фармацевтическую композицию на основе нуклеиновой кислоты можно формулировать с использованием любого из известных способов, носителей и эксципиентов в качестве подходящих и понятных в данной области. Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК, геномную ДНК или кДНК, РНК или гибрид, где нуклеиновая кислота может содержать комбинации дезоксирибо- и рибонуклеотидов и комбинации оснований, включая урацил, аденин, тимин, цитозин, гуанин, инозин, ксантин гипоксантин, изоцитозин и изогуанин. Нуклеиновые кислоты можно получать способами химического синтеза или рекомбинантными способами. Иммуногенная фармацевтическая композиция может представлять собой иммуногенную фармацевтическую композицию на основе ДНК, иммуногенную фармацевтическую композицию на основе РНК, иммуногенную фармацевтическую композицию на основе гибридной ДНК/РНК или гибридную фармацевтическую композицию на основе гибридной нуклеиновой кислоты/пептида. Пептид может представлять собой пептид, полученный из пептида в таблице 1 или 2, пептид, который имеет последовательность, которая является по меньшей мере на 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более гомологичной последовательности к пептиду в таблице 1 или 2, или пептид, который имеет последовательность, которая является не более на 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или менее гомологичной последовательности пептида в таблице 1 или 2.

[420] Описываем в настоящем описании нуклеиновая кислота может содержать фосфодиэфирные связи, хотя в некоторых случаях, как описано ниже (например, при конструировании праймеров и зондов, таких как меченые зонды), включены аналоги нуклеиновых кислот, которые могут иметь альтернативные остовы, содержащие, например, фосфорамидные, фосфоротиоатные, O-метилфосфорамидитные связи и остовы и связи пептидных нуклеиновых кислот. Другие аналоги нуклеиновых кислот включают соединения с бициклическими структурами, включая закрытые нуклеиновые кислоты, положительные остовы и нерибозные остовы. Нуклеиновые кислоты, содержащие один или более карбоциклических сахаров, также входят в определение нуклеиновых кислот. Закрытые нуклеиновые кислоты (LNA) также включены в определение аналогов нуклеиновых кислот. LNA представляют собой класс аналогов нуклеиновой кислоты, в которых рибозное кольцо "закрыто" метиленовым мостиком, соединяющим атом 2'-О с атомом 4'-С. Эти модификации рибозо-фосфатного остова можно проводить для повышения стабильности и время полужизни таких молекул в физиологических средах. Например, гибриды ПНК:ДНК и ДНК-ДНК могут проявлять более высокую стабильность и, таким образом, их можно использовать в определенных вариантах осуществления. Нуклеиновые кислоты могут быть одноцепочечными или двухцепочечными, как указано, или содержать части двухцепочечной или одноцепочечной последовательности. В зависимости от применения нуклеиновые кислоты могут представлять собой ДНК (включая, например, геномную ДНК, митохондриальную ДНК и кДНК), РНК (включая, например, мРНК и рРНК) или гибрид, где нуклеиновая кислота содержит любую комбинацию дезоксирибо- и рибонуклеотидов и любую комбинацию оснований, включая урацил, аденин, тимин, цитозин, гуанин, инозин, ксатанин гипоксатанин, изоцитозин, изогуанин и т. д.

[421] Иммуногенные фармацевтические композиции на основе нуклеиновой кислоты могут находиться в форме вектора. Вектор может представлять собой кольцевую плазмиду или линейную нуклеиновую кислоту. Кольцевая плазмида или линейная нуклеиновая кислота могут направлять экспрессию конкретной нуклеотидной последовательности в соответствующей клетке индивидуума. Вектор может содержать промотор, функционально связанный с нуклеотидной последовательностью, кодирующей полипептид, которая может являться функционально связанной с сигналами терминации. Вектор может содержать последовательности, необходимые для правильной трансляции нуклеотидной последовательности. Вектор, содержащий представляющую интерес нуклеотидную последовательность, может быть химерным, что означает, что по меньшей мере один из его компонентов может являться гетерологичным по отношению по меньшей мере к одному из его других компонентов. Экспрессия нуклеотидной последовательности в экспрессионной кассете может находиться под контролем конститутивного промотора или индуцибельного промотора, который может инициировать транскрипцию только тогда, когда клетка-хозяин подвергается воздействию какого-либо определенного внутреннего или внешнего стимула.

[422] Вектор может представлять собой плазмиду. Плазмида может являться пригодной для трансфекции клеток нуклеиновой кислотой, кодирующей полипептид, и трансформированные клетки-хозяева можно культивировать и поддерживать в условиях, в которых происходит экспрессия полипептида.

[423] Плазмида может содержать последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует один или более различных полипептидов, описываемых в настоящем описании. Одна плазмида может содержать кодирующую последовательность для одного полипептида или кодирующую последовательность для более чем одного полипептида. В некоторых случаях плазмида может дополнительно содержать кодирующую последовательность, которая кодирует адъювант, такой как иммуностимулирующая молекула, такая как цитокин.

[424] Плазмида может дополнительно содержать кодон инициации, который может находиться выше кодирующей последовательности, и стоп-кодон, который может находится ниже кодирующей последовательности. Кодон инициации и терминации может находиться в рамке считывания с кодирующей последовательностью. Плазмида может также содержать промотор, который функционально связан с кодирующей последовательностью, и энхансер перед кодирующей последовательностью. Энхансер может представлять собой актин человека, миозин человека, гемоглобин человека, креатин человека или энхансер вируса, такой как ЦМВ, FMDV, RSV или EBV.

[425] Плазмида также может содержать участок начала репликации млекопитающих для поддержания внехромосомной плазмиды и получения множества копий плазмиды в клетке. Плазмида может также содержать регуляторную последовательность, которая может хорошо подходить для экспрессии генов в клетке, в которую вводят плазмида. Кодирующая последовательность может содержать кодон, который может обеспечивать более эффективную транскрипцию кодирующей последовательности в клетке-хозяине.

[426] Иммуногенные фармацевтические композиции на основе нуклеиновой кислоты могут также представлять собой иммуногенную фармацевтическую композицию на основе линейной нуклеиновой кислотой или линейную экспрессирующую кассету, которая способна эффективно доставляться индивидууму посредством электропорации и экспрессировать один или более полипептидов, описываемых в настоящем описании.

[427] Иммуногенные фармацевтические композиции на основе клеток также можно вводить индивидууму. Например, иммуногенную фармацевтическую композицию на основе антигенпрезентирующей клетки (APC) можно формулировать с использованием любой из хорошо известных техник, носителей и эксципиентов, как общепринято, и как понятно в данной области. APC включают моноциты, получаемые из моноцитов клетки, макрофаги и дендритные клетки. В некоторых случаях иммуногенная фармацевтическая композиция на основе APC может представлять собой иммуногенную фармацевтическую композицию на основе дендритных клеток.

[428] Иммуногенную фармацевтическую композицию на основе дендритной клетки можно получить любыми способами, хорошо известными в данной области. В некоторых случаях иммуногенные фармацевтические композиции на основе дендритных клеток можно получать способом ex vivo или in vivo. Способ ex vivo может включать использование аутологичных примированных DC ex vivo с описываемыми в настоящем описании полипептидами для активации или нагрузки DC до введения пациенту. Способ in vivo может включать нацеливание специфических DC-рецепторов с использованием антител, связанных с описанными в настоящем описании полипептидами. Иммуногенная фармацевтическая композиция на основе DC может дополнительно содержать активаторы DC, такие как агонисты TLR3, TLR-7-8 и CD40. Иммуногенная фармацевтическая композиция на основе DC может дополнительно содержать адъюванты и фармацевтически приемлемый носитель.

[429] Адъювант можно использовать для усиления иммунного ответа (гуморального и/или клеточного), вызываемого у пациента, получающего иммуногенную фармацевтическую композицию. В некоторых случаях адъюванты могут вызывать ответ типа Th1. В других случаях адъюванты могут вызывать ответ типа Th2. Реакция типа Th1 можно охарактеризовать по продукции цитокинов, таких как IFN-γ, в отличие от ответа типа Th2, который можно охарактеризовать по продукции цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-10.

[430] В определенных аспектах адъюванты на основе липидов, такие как MPLA и MDP, можно использовать с описываемыми в настоящем описании иммуногенными фармацевтическими композициями. Монофосфориллипид A (MPLA), например, является адъювантом, который вызывает повышенную презентацию липосомального антигена специфическим Т-лимфоцитам. Кроме того, мурамиловый дипептид (MDP) также можно использовать в качестве подходящего адъюванта в сочетании с иммуногенными фармацевтическими составами, описываемыми в настоящем описании.

[431] Адъювант также может содержать стимулирующие молекулы, такие как цитокины. Неограничивающие примеры цитокинов включают: CCL20, a-интерферон (IFN-a), β-интерферон (IFN-β), γ-интерферон, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), TNFα, TNFp, GM-CSF, эпидермальный рост фактор (EGF), хемокин, привлекающий Т-клетки кожи (CTACK), эпителиальный хемокин, экспрессируемый тимусом (TECK), эпителиальный хемокин (MEC), связанный со слизистой оболочкой, IL-12, IL-15, IL-28, MHC, CD80, CD86, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-18, MCP-1, MIP-la, MIP-1-, IL-8, L-селектин, P-селектин, E-селектин, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, мутантные формы IL-18, CD40, CD40L, фактор роста сосудов, фактор роста фибробластов, IL-7, фактор роста нервов, фактор роста эндотелия сосудов, Fas, рецептор TNF, Fit, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DRS, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, каспазу ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, неактивные NIK, SAP K, SAP-I, JNK, гены интерферонного ответа, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDR5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAPI и TAP2.

[432] Дополнительные адъюванты включают: MCP-1, MIP-la, MIP-lp, IL-8, RANTES, L-селектин, P-селектин, E-селектин, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, мутантные формы IL-18, CD40, CD40L, фактор роста сосудов, фактор роста фибробластов, IL-7, IL-22, фактор роста нервов, фактор роста эндотелия сосудов, Fas, рецептор TNF, Fit, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, каспазу ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, Inactive NIK, SAP K, SAP-1, JNK, гены интерферонного ответа, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, лиганд RANK, Ox40, лиганд Ox40, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2 и их функциональные фрагменты.

[433] В определенных аспектах адъювант может являться модулятором Toll-подобного рецептора. Примеры модуляторов Toll-подобных рецепторов включают агонисты TLR-9 и, не ограничиваются ими, низкомолекулярные модуляторы Toll-подобных рецепторов, такие как имихимод. Другие примеры адъювантов, которые используются в комбинации с иммуногенной фармацевтической композицией, описываемой в настоящем описании, могут включать и не ограничиваться ими сапонин, CpG ODN и т.д. В некоторых случаях адъювант выбирают из бактериальных токсинов, полиоксипропилен-полиоксиэтиленовых блокполимеров, солей алюминия, липосом, полимеров CpG, эмульсий типа "масло-в-воде" или их сочетания. В некоторых случаях адъювант представляет собой эмульсию "масло-в-воде". Эмульсия "масло-в-воде" может содержать по меньшей мере одно масло и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, при этом масло(а) и поверхностно-активное вещество(а) являются биоразлагаемыми (метаболизируемыми) и биосовместимыми. Масляные капли в эмульсии могут составлять менее 5 мкм в диаметре и даже могут иметь субмикронный диаметр, причем такие небольшие размеры достигают с помощью микрожидкостного фильтра для обеспечения стабильных эмульсий. Капельки размером менее 220 нм можно подвергать стерилизации фильтром.

[434] В некоторых случаях иммуногенная фармацевтическая композиция может содержать носители и эксципиенты (включая, но, не ограничиваясь ими, буферы, углеводы, маннит, белки, полипептиды или аминокислоты, такие как глицин, антиоксиданты, бактериостатические средства, хелатирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или консерванты), воду, масла, в том числе масла, из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п., солевые растворы, водные растворы декстрозы и глицерина, ароматизаторы, красители, уменьшающие липкость средства и другие приемлемые добавки, адъюванты или связывающие средства, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для аппроксимации физиологических условий, таких как средства для буферирования рН, регуляторы тоничности, эмульгаторы, средства для смачивания и т.д. Примеры наполнителей включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. В других случаях фармацевтический препарат практически не содержит консервантов. В других случаях фармацевтический препарат может содержать по меньшей мере один консервант. Понятно, что, хотя любой подходящий носитель, известный специалистам в данной области, можно использовать для введения описанных в настоящем описании фармацевтических композиций, тип носителя будет варьироваться в зависимости от способа введения.

[435] Иммуногенная фармацевтическая композиция может содержать консерванты, такие как тиомерсал или 2-феноксиэтанол. В некоторых случаях иммуногенная фармацевтическая композиция по существу не содержит (например, <10 мкг/мл) ртутное вещество, например, не содержит тиомерсал. Сукцинат α-токоферола можно использован в качестве альтернативы ртутным соединениям.

[436] Для регуляции тоничности в иммуногенную фармацевтическую композицию можно вводить физиологическую соль, такую как натриевая соль. Другие соли могут включать хлорид калия, дигидрофосфат калия, динатрийфосфат и/или хлорид магния или т.п.

[437] Иммуногенная фармацевтическая композиция может иметь осмоляльность в диапазоне от 200 мОсм/кг до 400 мОсм/кг, диапазоне 240-360 мОсм/кг или в диапазоне 290-310 мОсм/кг.

[438] Иммуногенная фармацевтическая композиция может содержать один или более буферов, таких как трис-буфер; боратный буфер; сукцинатный буфер; гистидиновый буфер (особенно с адъювантом гидроксида алюминия); или цитратный буфер. Буферы, в некоторых случаях, входят в диапазон 5-20 мМ.

[439] Значение рН иммуногенной фармацевтической композиции может составлять приблизительно от 5,0 приблизительно до 8,5, приблизительно от 6,0 приблизительно до 8,0, приблизительно от 6,5 приблизительно до 7,5 или приблизительно от 7,0 приблизительно до 7,8.

[440] Иммуногенная фармацевтическая композиция может являться стерильной. Иммуногенная фармацевтическая композиция может не являться пирогенной, например, содержащей <1 ЕС (эндотоксиновая единица, стандартная мера) на дозу и может составлять <0,1 ЕС на дозу. Композиция может не содержать глютен.

[441] Иммуногенная фармацевтическая композиция может содержать детергент, например, поверхностно-активное вещество сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана (известное как "Tweens") или октоксинол (такой как октоксинол-9 (Triton X-100) или t-октилфеноксиполиэтоксиэтанол). Детергент может присутствовать только в следовых количествах. Иммуногенная фармацевтическая композиция может содержать менее 1 мг/мл каждого из октоксинола-10 и полисорбата 80. Другими остаточными компонентами в следовых количествах могут являться антибиотики (например, неомицин, канамицин, полимиксин В).

[442] Иммуногенную фармацевтическую композицию можно формулировать в виде стерильного раствора или суспензии в подходящих носителях, хорошо известных в данной области. Фармацевтические композиции можно стерилизовать общепринятыми хорошо известными способами стерилизации или их можно стерилизовать. Полученные водные растворы можно упаковывать для применения в том виде как есть или в лиофилизированном виде, где лиофилизированный препарат объединяют со стерильным раствором перед введением.

[443] Иммуногенная фармацевтическая композиция можно формулировать с одной или более фармацевтически приемлемыми солями. Фармацевтически приемлемые соли могут включать фармацевтические соли неорганических ионов, такие как, например, натрий, калий, кальций, ионы магния и т.п. Такие соли могут включать соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, если средство(а) содержит карбоксигруппу или другую кислотную группу, ее можно превратить в фармацевтически приемлемую аддитивную соль с неорганическими или органическими основаниями. Примеры подходящих оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п.

[444] Фармацевтические композиции, содержащие, например, активное средство, такое как пептид, нуклеиновая кислота, антитело или их фрагменты и/или описываемые в настоящем описании APC, в комбинации с одним или более адъювантами можно формулировать так, чтобы они содержали определенные молярные отношения. Например, можно использовать молярные отношения приблизительно от 99:1 приблизительно до 1:99 активного средства, такого как пептид, нуклеиновая кислота, антитело или их фрагменты и/или описываемые в настоящем описании APC в комбинации с одним или более адъювантами. В некоторых случаях диапазон молярных соотношений активного агента, такого как пептид, нуклеиновая кислота, антитело или их фрагменты и/или описанный здесь АРС в сочетании с одним или несколькими адъювантами можно выбирать приблизительно от 80:20 приблизительно до 20:80; приблизительно 75:25 приблизительно до 25:75, приблизительно 70:30 приблизительно до 30:70, приблизительно 66:33 приблизительно до 33:66, приблизительно 60:40 приблизительно до 40:60; приблизительно 50:50 и приблизительно 90:10 приблизительно до 10:90. Молярное соотношение активного агента, такого как пептид, нуклеиновая кислота, антитело или их фрагменты и/или описываемый в настоящем описании APC в сочетании с одним или более адъювантами может составлять приблизительно 1:9, а в некоторых случаях может быть около 1:1. Активное средство, такое как пептид, нуклеиновая кислота, антитело или их фрагменты и/или описываемый в настоящем описании APC в комбинации с одним или несколькими адъювантами можно формулировать вместе в одной дозе, например, в одном флаконе, суппозитории, таблетке, капсуле, аэрозольном спреи; или каждое средство, форму и/или соединение можно формулировать в отдельных единицах, например, два флакона, суппозитория, таблетки, две капсулы, таблетки и флакон, аэрозольный спрей и т.п.

[445] В некоторых случаях иммуногенную фармацевтическую композицию можно вводить с дополнительным средством. Выбор дополнительного средства может зависеть, по крайней мере частично от состояния, подлежащего лечению. Дополнительное средство может включать, например, любые средства, имеющие терапевтический эффект в отношении инфекции патогена (например, вирусной инфекции), включая, например, лекарственные средства, используемые для лечения воспалительных состояний, такие как NSAID, например, ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, кетопрофен или аспирин. В качестве другого примера, составы могут дополнительно содержать одно или несколько добавок, таких как витамин С, Е или другие антиоксиданты.

[446] Фармацевтическую композицию, содержащую активный агент, такой как пептид, нуклеиновая кислота, антитело или их фрагменты и/или описываемый в настоящем описании APC в комбинации с одним или несколькими адъювантами, можно формулировать общепринятым способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты, разбавители и/или вспомогательные вещества, например, которые облегчают обработку активных средств в препараты, которые можно вводить. Правильная состав может зависеть по меньшей мере частично от выбранного пути введения. Средство(а), описываемые в настоящем описании, можно доставлять пациенту с использованием нескольких путей или способов введения, включая пероральное, буккальное, местное, ректальное, внутрикожное, трансмукозальное, подкожное, внутривенное и внутримышечное применение, а также путем ингаляции.

[447] Активные средства можно формулировать для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и можно представлять в виде стандартной лекарственной форма в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле.

[448] Для инъекционных составов носитель можно выбирать из носителей, которые, как известно в данной области, являются подходящими, включая водные растворы или масляные суспензии, или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсирами, маннит, декстроза или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители. Состав также может содержать полимерные композиции, которые являются биосовместимыми, биоразлагаемыми, такими как сополимер молочной и гликолевой кислот. Эти вещества могут быть выполнены в микро- или наносферах, нагруженых лекарственным средством и дополнительно покрытых или дериватизированых для обеспечения превосходных характеристик длительного высвобождения. Носители, подходящие для пероокулярной или внутриглазной инъекции, включают, например, суспензии терапевтического средства в воде для инъекций, липосомы и носители, подходящие для липофильных веществ. Другие носители для пероокулярной или внутриглазной инъекции хорошо известны в данной области.

[449] В некоторых случаях фармацевтическую композицию формулируют в соответствии с общепринятыми способами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного введения человеку. Как правило, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиция может также содержать солюбилизатор и местный анестетик, такой как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Как правило, ингредиенты поставляют либо отдельно, либо смешивают друг с другом в стандартной лекарственной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или концентрата без воды в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, указывающая количество активного средства. В случае, когда композицию необходимо вводить путем инфузии, ее можно диспергировать в инфузионной бутылке, содержащей стерильную фармацевтическую воду или физиологический раствор. Когда композицию вводят путем инъекции, можно предоставлять ампулу стерильной воды для инъекций или физиологического раствора, таким образом, что ингредиенты можно смешивать пред введением.

[450] При введении путем инъекции активное средство можно формулировать в водных растворах, в частности, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Раствор может содержать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активное соединение может находиться в форме порошка для восстановления подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит адъювант или какое-либо другое вещество, добавляемое для усиления иммунного ответа, стимулируемого пептидом. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит вещество, которое ингибирует иммунный ответ на пептид.

[451] В дополнение к составам, описанным ранее, активные средства также можно формулировать в виде препарата депо. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации или чрескожной доставки (например, подкожно или внутримышечно), внутримышечной инъекции или использования трансдермального пластыря. Таким образом, например, средства можно формулировать с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или как малорастворимые производные, например, в виде малорастворимой соли.

[452] В тех случаях, когда фармацевтические композиции, содержащие один или более средств, оказывают местное и региональное действие при местном введении или инъекции в определенный участок инфекции или вблизи него. Прямое местное применение, например, вязкой жидкости, раствора, суспензии, растворов на основе диметилсульфоксида (ДМСО), липосомных составов, геля, желе, крема, лосьона, мази, суппозитория, пены или аэрозольного сперя, может использоваться для местного применения с получением, например, местных и/или региональных эффектов. Фармацевтически приемлемые носители для такого состава включают, например, низшие алифатические спирты, полигликоли (например, глицерин или полиэтиленгликоль), сложные эфиры жирных кислот, масла, жиры, силиконы и т.п. Такие препараты могут также включать консерванты (например, эфиры п-гидроксибензойной кислоты) и/или антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту и токоферол). Также см. Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983. В другом варианте осуществления для лечения вирусных инфекций эпидермиса или слизистой оболочки используют локальные/местные препараты, содержащие ингибитор транспортера, носителя или ионных каналов.

[453] Фармацевтические композиции могут содержать косметически или дерматологически приемлемый носитель. Такие носители являются совместимыми с кожей, ногтями, слизистыми оболочками, тканями и/или волосами и могут включать любой общепринято используемый косметический или дерматологический носитель, отвечающий этим требованиям. Специалист в данной области может легко выбирать такие носители. При формулировании мази для кожи, средство или комбинация средств можно формулировать в масляной углеводородной основе, безводной абсорбирующей основе, абсорбирующей основе "вода-в-масле", удаляемой водой и/или водорастворимой основе "масло-в-воде". Примеры таких носителей и эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, увлажнители (например, мочевину), гликоли (например, пропиленгликоль), спирты (например, этанол), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту), поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфатнатрия), пирролидоны, монолаурат глицерина, сульфоксиды, терпены (например, ментол), амины, амиды, алканы, алканолы, воду, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

[454] Мази и кремы можно, например, формулировать с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителя и/или гелеобразующих средств. Лосьоны можно формулировать с водной или масляной основой, и в основном они также содержат один или более эмульгаторов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Конструирование и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области. Такие пластыри можно конструировать для непрерывной, пульсирующей или по требованию доставки фармацевтических средств.

[455] Смазочные средства, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, могут включать, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурет, агар или смеси его. Дополнительные смазочные средства включают, например, силоидный силикагель, коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния или их смеси. Смазочное средство необязательно можно добавлять в количестве менее приблизительно 1 массовый процент от фармацевтической композиции.

[456] Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для местного применения, включая водные, водно-спиртовые или масляные растворы, дисперсий в виде лосьона или сыворотки, водные, безводные или масляные гели, эмульсии, получаемые дисперсией жирной фазы в водной фазе (O/W или масло в воде) или наоборот (W/O или вода в масле), микроэмульсии или, альтернативно, микрокапсулы, микрочастицы или дисперсии липидных везикул ионного и/или неионного типа. Эти композиции можно получать общепринятыми способами. Количество различных составляющих композиций представляет собой количество, общепринято используемое в данной области. Эти композиции, в частности, представляют собой кремы для защиты, лечения или ухода, молочко, лосьоны, гели или пены для лица, для рук, для тела и/или для слизистых оболочек или для чистки кожи. Композиции могут также состоять из твердых препаратов, составляющих мыла или очищающих брусков.

[457] Фармацевтические композиции могут содержать адъюванты, такие как гидрофильные или липофильные гелеобразующие средства, гидрофильные или липофильные активные средства, консерванты, антиоксиданты, растворители, ароматизаторы, наполнители, солнцезащитные средства, поглотители запахов и красители. Количества этих различных адъювантов представляют собой количества общепринято используемые в данных областях и оставляют, например, приблизительно от приблизительно 0,01% приблизительно до 20% от общей массы композиции. В зависимости от их природы такие адъюванты можно вводить в жирную фазу, в водную фазу и/или в липидные везикулы.

[458] В случаях, связанных с местным/локальным применением, фармацевтические композиции могут содержать один или более усилителей впитывания. Например, составы могут содержать подходящие носители с твердой или гелевой фазовой или эксципиенты, которые увеличивают впитывание или облегчают доставку средств или комбинаций средств по изобретению через барьер проницаемости, например, кожу. Многие из этих усиливающих впитывание соединений известны в данной области местного состава и включают, например, воду, спирты (например, терпены, такие как метанол, этанол, 2-пропанол), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид, дециметилсульфоксид, тетрадецилметилсульфоксид), пирролидоны (например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)пирролидон), лаурокарам, ацетон, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофурфуриловый спирт, L-α-аминокислоты, анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), жирные кислоты, жирные спирты (например, олеиновую кислоту), амины, амиды, амины клофибриновой кислоты, гексаметиленлаурамид, протеолитические ферменты, бисаболол, d-лимонен, мочевину и N, N-диэтил-м-толуамид и т.п. Дополнительные примеры включают увлажнители (например, мочевину), гликоли (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), монолаурат глицерина, алканы, алканолы, ORGELASE, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и/или другие полимеры. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции содержат один или более таких усилителей впитывания.

[459] Фармацевтические композиции для локального/местного применения могут содержать один или более противомикробных консервантов, таких как соединения четвертичного аммония, органические соединения ртути, п-гидроксибензоаты, ароматические спирты, хлорбутанол и т.п.

[460] Фармацевтические композиции можно формулировать в виде аэрозольных растворов, суспензий или сухих порошков. Аэрозоль можно вводить через дыхательную систему или носовые ходы. Например, специалист в данной области поймет, что композицию по настоящему изобретению можно суспендировать или растворять в подходящем носителе, например, фармацевтически приемлемом пропелленте, и вводить непосредственно в легкие с использованием назального спрея или ингалятора. Например, аэрозольный состав, содержащий ингибитор транспортера, носителя или ионных каналов, можно растворять, суспендировать или эмульгировать в пропелленте или смеси растворителя и пропеллента, например, для введения в виде назального спрея или ингалятора. Аэрозольные составы могут содержать любой приемлемый пропеллент под давлением, такой как косметически или дерматологически, или фармацевтически приемлемый пропеллент, как общепринято используют в данной области.

[461] Аэрозольный состав для назального введения, как правило, представляет собой водный раствор, предназначенный для введения в носовые проходы в каплях или спреях. Назальные растворы могут являться схожими с носовыми выделениями, поскольку они, как правило, являются изотоничными и незначительно забуферированными для поддержания рН приблизительно от 5,5 приблизительно до 6,5, хотя можно дополнительно использовать значения рН за пределами этого диапазона. Противомикробные средства или консерванты также можно вводить в состав.

[462] Аэрозольный состав для ингаляций и ингаляторов можно конструировать таким образом, что средство или комбинацию средств переносят в респираторное дерево индивидуума при введении через носового или пероральный дыхательный путь. Ингаляционные растворы можно вводить, например, посредством распылителя. Ингаляции или инсуффляции, содержащие мелкодисперсные или жидкие лекарственные средства, можно доставлять в респираторную систему в виде фармацевтического аэрозоля раствора или суспензии средства или комбинации средств в пропелленте, например, чтобы помогать в распределении. Пропелленты могут представлять собой сжиженные газы, ключая галогенуглероды, например, фторуглероды, такие как фторированные хлорированные углеводороды, гидрохлорфторуглероды и гидрохлоруглероды, а также углеводороды и эфиры углеводородов.

[463] Галоидоуглеводородные пропелленты могут включать фторуглеродные пропелленты, в которых все атомы водорода замещены фтором, хлорфторуглеродные пропелленты, в которых все атомы водорода замещены хлором и по меньшей мере одним фтором, водородсодержащие фторуглеродные пропелленты и водородсодержащие хлорфторуглеродные пропелленты. Углеводородные пропелленты, пригодные в изобретении, включают, например, пропан, изобутан, н-бутан, пентан, изопентан и неопентан. Смесь углеводородов также можно использовать в качестве пропеллента. Пропелленты на основе простого эфира включают, например, диметиловый эфир, а также простые эфиры. Аэрозольный состав по изобретению может также содержать более одного пропеллента. Например, аэрозольный состав может содержать более одного пропеллента из того же класса, такого как два или более фторуглерода; или более одного, более двух, более трех пропеллентов из разных классов, таких как фторуглеводород и углеводород. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно дозировать со сжатым газом, например, инертным газом, таким как диоксид углерода, закись азота или азот.

[464] Аэрозольные составы также могут содержать другие компоненты, например, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, а также поверхностно-активные вещества или другие компоненты, такие как масла и детергенты. Эти компоненты могут служить для стабилизации состава и/или смазывания компонентов клапана.

[465] Аэрозольный состав можно упаковывать под давлением и можно формулировать в виде аэрозоля с использованием растворов, суспензий, эмульсий, порошков и полутвердых препаратов. Например, раствор аэрозольного состава может содержать раствор средства по изобретению, такой как ингибитор транспортера, носителя или ионных каналов (по существу) в чистом пропелленте или в виде смеси пропеллента и растворителя. Растворитель можно использовать для растворения средства и/или замедления испарения пропеллента. Растворители могут включать, например, воду, этанол и гликоли. Можно использовать любую комбинацию подходящих растворителей, необязательно в сочетании с консервантами, антиоксидантами и/или другими компонентами аэрозолей.

[466] Аэрозольный состав может представлять собой дисперсию или суспензию. Суспензионный аэрозольный состав может содержать суспензию средства или комбинации средств по настоящему изобретению, например, ингибитора транспортера, носителя или ионных каналов, и диспергирующего средства. Диспергирующие средства могут включать, например, триолеат сорбита, олеиловый спирт, олеиновую кислоту, лецитин и кукурузное масло. Суспензионный аэрозольный состав может также содержать смазывающие вещества, консерванты, антиоксидант и/или другие компонентами аэрозолей.

[467] Аэрозольный состав можно аналогичным образом формулировать в виде эмульсии. Эмульсионный аэрозольный состав может содержать, например, спирт, такой как этанол, поверхностно-активное вещество, воду и пропеллент, а также средство или комбинацию средств по изобретению, например, транспортер, носитель или ионный канал. Используемое поверхностно-активное вещество может являться неионным, анионным или катионным. Один из примеров эмульсионного аэрозольного состава содержит, например, этанол, поверхностно-активное вещество, воду и пропеллент. Другой пример эмульсионного аэрозольного состава содержит, например, растительное масло, глицерилмоностеарат и пропан.

[468] Фармацевтические соединения можно формулировать для введения в виде суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой как смесь триглицеридов, глицеридов жирных кислот, Witepsol S55 (торговая марка Dynamite Nobel Chemical, Germany) или масло какао, сначала расплавляют, и гомогенно диспергируют активный компонент, например, перемешиванием. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и затвердевать.

[469] Фармацевтические композиции можно формулировать для вагинального введения. Пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые, как известно в данной области, являются подходящими.

[470] Фармацевтические композиции можно присоединять с возможностью разложения к биосовместимым полимерам для использования в составах с длительным высвобождением на, в или присоединенными к вкладышу для местного, внутриглазного, периокулярного или системного введения. Контролируемое высвобождение из биосовместимого полимера также можно использовать с водорастворимым полимером для образования капельного состава. Контролируемое высвобождение из биосовместимого полимера, такого как, например, микросферы PLGA или наносферы, можно использовать в составе, подходящем для внутриглазной имплантации или инъекции для введения с длительным высвобождением. Можно использовать любой подходящий биоразлагаемый и биосовместимый полимер.

IV. Комбинации пептидов CTL и пептидов HTL

[471] Иммуногенные или вакцинные композиции, содержащие неоантигенные полипептиды и полинуклеотиды, описываемые в настоящем описании, или их аналоги, которые обладают иммуностимулирующей активностью, можно модифицированы для получения желаемых характеристик, таких как улучшение время полувыведения из сыворотки, или для увеличения иммуногенности.

[472] Например, способность неоантигенных пептидов индуцировать активность CTL можно усиливать посредством связывания пептида с последовательностью, которая содержит по меньшей мере один эпитоп, который способен индуцировать ответ хелперных Т-клеток. В определенных вариантах осуществления конъюгаты эпитоп CTL/эпитоп HTL связывают с помощью спейсерной молекулы. Спейсер, как правило, состоит из относительно небольших нейтральных молекул, таких как аминокислоты или миметики аминокислот, которые по существу являются незаряженными в физиологических условиях. Спейсеры, как правило, выбирают, например, из Ala, Gly или других нейтральных спейсеров неполярных аминокислот или нейтральных полярных аминокислот. Следует понимать, что необязательно присутствующий спейсер необязательно должен содержать одни и те же остатки и, таким образом, может являться гетеро- или гомоолигомером. В случае присутствия спейсер, как правило, будет представлять собой по меньшей мере одни или два остатка, более, как правило, от трех до шести остатков. Альтернативно, пептид CTL можно связывать с Т-хелперным пептидом без спейсера.

[473] Хотя пептидный эпитоп CTL можно связывать непосредственно с эпитопом Т-хелперного пептида, конъюгаты эпитоп CTL/эпитоп HTL можно связывать с помощью спейсерной молекулы. Спейсер, как правило, состоит из относительно небольших нейтральных молекул, таких как аминокислоты или миметики аминокислот, которые по существу которые по существу являются незаряженными в физиологических условиях. Спейсеры, как правило, выбирают, например, из Ala, Gly или других нейтральных спейсеров неполярных аминокислот или нейтральных полярных аминокислот. Следует понимать, что необязательно присутствующий спейсер необязательно должен содержать одни и те же остатки и, таким образом, может являться гетеро- или гомоолигомером. В случае присутствия спейсер, как правило, будет представлять собой по меньшей мере одни или два остатка, более, как правило, от трех до шести остатков. Пептидный эпитоп CTL можно связывать с Т-хелперным пептидным эпитопом либо непосредственно, либо через спейсер с N-концом или C-концом пептида CTL. N-конец иммуногенного пептида ли Т-хелперного пептида может являться ацилированной.

[474] Пептидные эпитопы HTL также можно модифицировать для изменения их биологических свойств. Например, пептиды, содержащие эпитопы HTL, могут содержать D-аминокислоты для повышения их устойчивости к протеазам и, таким образом, можно продлевать время полувыведения из сыворотки. Кроме того, эпитопные пептиды можно конъюгировать с другими молекулами, такими как липиды, белки или сахара, или любыми другими синтетическими соединениями для увеличения их биологической активности. Например, Т-хелперный пептид можно конъюгировать с одной или более цепями пальмитиновой кислоты на N- или C-концах.

[475] В определенных вариантах осуществления Т-хелперный пептид представляет собой пептид, который распознается Т-хелперными клетками, присутствующими в большей части популяции. Это можно проводить путем выбора аминокислотных последовательностей, которые связываются со многими, большинством или всеми молекулами HLA II класса. Они известны как "слабо рестрицированные по HLA" или "промискуитетные" Т-хелперные последовательности. Примеры аминокислотных последовательностей, которые являются промискуитетными, включают последовательности из антигенов, таких как столбнячный токсин, в положениях 830-843 (QYIKANSKFIGITE), белок CS Plasmodium falciparum в положениях 378-398 (DIEKKIAKMEKASSVFNVVNS) и белок Streptococcus 18 кДа в положениях 116 (GAVDSILGGVATYGAA). Другие примеры включают пептиды, несущие супермотив DR 1-4-7 или любой из мотивов DR3.

[476] Альтернативно, можно получать синтетические пептиды, способные стимулировать Т-хелперные лимфоциты, в слабо рестрицированном по HLA виде, с использованием аминокислотных последовательностей, не встречающихся в природе (см., например, публикацию PCT WO 95/07707). Такие синтетические соединения, называемые Pan-DR-связывающими эпитопами (например, PADRE, Epimmune, Inc., San Diego, CA), конструируют с возможностью связываться с большинством молекул HLA-DR (HLA II класса человека). Например, выявлено, что пептид pan-DR-связывающего эпитопа, имеющий формулу: aKXVWANTLKAAa, где "X" представляет собой либо циклогексилаланин, фенилаланин, либо тирозин, и a является D-аланином или L-аланином, который связывается с большинством аллелей HLA-DR, и стимулирует реакцию Т-хелперных лимфоцитов у большинства индивидуумов, независимо от их типа HLA. Альтернатива pan-DR-связывающего эпитоп включает все "L"-природные аминокислоты и может быть предоставлена в виде нуклеиновых кислот, которые кодируют эпитоп.

[477] В определенных вариантах осуществления может являться желательным введение терапевтический препарат на основе неоантигена (например, пептидов, полинуклеотидов, TCR, CAR, клеток, содержащих TCR или CAR, содержащих полипептид дендритных клеток, дендритных клеток, содержащих полинуклеотид, антитело и т.д.) в фармацевтические композиции (например, иммуногенные композиции) по меньшей мере один компонент, который примирует цитотоксические Т-лимфоциты. Липиды были идентифицированы как средства, способные примировать CTL in vivo против вирусных антигенов. Например, остатки пальмитиновой кислоты можно присоединять к ε- и α-аминогруппам лизинового остатка, а затем связывать, например, с одним или более связующими остатками, такими как Gly, Gly-Gly-, Ser, Ser-Ser или т.п., с иммуногенным неоантигенным пептидом. Затем липидированный пептид можно вводить либо непосредственно в мицеллу или частицу, включенную в липосому, либо эмульгированную в адъюванте. В определенных вариантах осуществления особенно эффективная иммуногенная конструкция содержит пальмитиновую кислоту, присоединенную к ε- и α-аминогруппам Lys, которая присоединена посредством связывания, например, Ser-Ser, с аминоконцом иммуногенного пептида.

[478] В качестве еще одного примера примирования липидами ответов CTL можно использовать липопротеины E. coli, такие как трипалмитоил-S-глицерилцистеинтерилсерин (P3CSS), для примирования специфичных к вирусу CTL при ковалентном присоединении к соответствующему пептиду. (См., например, Deres, et al., Nature 342: 561, 1989). Неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании, можно связывать, например, с P3CSS и липопептидом, вводимым индивидууму, для специфического примирования ответа CTL на антиген-мишень. Кроме того, поскольку индукцию нейтрализующих антител также можно примировать конъюгированными с P3CSS эпитопами, две такие композиции можно комбинировать, чтобы более эффективно вызывать как гуморальные, так и клеточно-опосредованные ответы на инфекцию.

[479] Как отмечено в настоящем описании, к концам неоантигенного пептида можно добавлять дополнительные аминокислоты, чтобы обеспечивать простоту связывания пептидов друг с другом, для связывания с подложкой носителя или более крупным пептидом, для модификации физических или химических свойств пептид или олигопептид, или т.п. Аминокислоты, такие как тирозин, цистеин, лизин, глутаминовая или аспарагиновая кислота или т.п., можно вводить на С- или N-конце пептида или олигопептида. Однако следует отметить, что модификация на С-конце Т-клеточного эпитопа может в некоторых случаях изменять характеристики связывания пептида. Кроме того, пептидные или олигопептидные последовательности могут отличаться от природной последовательности тем, что являются модифицированными путем ацилирования концевых NH2, например, алканоилом (C1-C20) или тиогликолильным ацетилированием, амидированием на C-конце, например, аммиаком, метиламином и т.д. В некоторых случаях эти модификации могут обеспечивать участки связывания с подложкой или другой молекулой.

[480] Вариант осуществления иммуногенной композиции, описываемый в настоящем описании, включает введение ex vivo смеси несущего эпитоп неоантигенного полипептида или полинуклеотидов в PBMC или выделенных из них DC из крови пациента. Можно использовать фармацевтическое средство для облегчения сбора дендритных клеток (DC), включая GM-CSF, IL-4, IL-6, IL-1β и TNFα. После нагрузки DC пептидами или полинуклеотидами, кодирующими пептиды, и до повторной инфузии пациентам DC промывают для удаления несвязавшихся пептидов. В этом варианте осуществления вакцинная или иммуногенная композиция содержит нагруженные пептидом DC, которые презентируют пептидные эпитопы, в комплексе с молекулами HLA на их поверхностях. Затем композицию вводят пациенту. В других вариантах осуществления такие нагруженные DC используют для стимуляции Т-клеток, пригодных для использования в T-клеточной терапии.

V. Многоэпитопые иммуногенные композиции

[481] Доступен ряд разных подходов, котоыре позволяют одновременную доставку нескольких эпитопов. Нуклеинов кислоты, кодирующие неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании, являются особенно пригодным вариант осуществления изобретения. В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота представляет собой РНК. В определенных вариантах осуществления используют минигеннные конструкции, кодирующие неоантигенный пептид, содержащий один или более эпитопов, описываемых в настоящем описании, для введения нуклеиновых кислот, кодирующих неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании.

[482] Использование многоэпитопных минигенов описано у An L. and Whitton, J. L., J. Virol. 71: 2292, 1997; Thomson, S. A. et al., J. Immunol. 157: 822, 1996; Whitton, J. L. et al., J. Virol. 67: 348, 1993; Hanke, R. et al., Vaccine 16: 426, 1998. Например, можно конструировать плазмиду с многоэпитопной ДНК, кодирующей неоантигенные пептиды, несущие супермотив и/или мотив, универсальный хелперный Т-клеточный эпитоп (или несколько эпитопов опухолеассоциированного антигена HTL) и сигнальную последовательности транслокации эндоплазматического ретикулума.

[483] Иммуногенность мультиэпитопного минигена можно тестировать на трансгенных мышах для оценки величины иммунного ответа, индуцированного против тестируемых эпитопов. Кроме того, иммуногенность кодируемых ДНК эпитопов in vivo можно сопоставлять с ответами in vitro конкретных линий CTL против клеток-мишеней, трансфицированных плазмидной ДНК. Таким образом, эти эксперименты могут показать, что миниген служит для обеих целей: 1.) вызывает клеточно-опосредованный и/или гуморальный ответ и 2.) индуцированные иммунные клетки распознают клетки, экспрессирующие закодированные эпитопы.

[484] Например, для получения последовательности ДНК, кодирующей выбранные неоэпитопы (миниген) для экспрессии в клетках человека, аминокислотные последовательности эпитопов можно подвергать обратной трансляции. Для руководства в выборе кодонов для каждой аминокислоты можно использовать таблицу предпочтения кодонов человека. Эти кодирующие неоэпитоп последовательности ДНК можно непосредственно присоединять, таким образом, что при трансляции образуется непрерывная полипептидная последовательностью. Для оптимизации экспрессии и/или иммуногенности в конструкцию минигена можно вводить дополнительные элементы. Примеры аминокислотных последовательностей, которые можно подвергать обратной трансляции и вводить в последовательность минигена, включают: эпитопы HLA I класса, эпитопы HLA II класса, сигнальную последовательность убиквитинилирования и/или направляющий эндоплазматический ретикулум сигнал. Кроме того, презентация HLA эпитопов CTL и HTL можно улучшать введением синтетических (например, поли-аланин) или природных фланкирующих последовательностей, смежных с эпитопами CTL или HTL; такие более крупные пептиды, содержащие эпитоп(ы) входят в объем изобретения.

[485] Последовательность минигена можно преобразовывать в ДНК посредством сборки олигонуклеотидов, которые кодируют плюс и минус нити минигена. Перекрывающиеся олигонуклеотиды (длиной 30-100 оснований) можно синтезировать, фосфорилировать, очищать и отжигать в подходящих условиях с применением хорошо известных способов. Концы олигонуклеотидов можно соединять, например, с использованием ДНК-лигазы T4. Такой синтетический миниген, кодирующий эпитопный полипептид, может затем быть клонировать в желаемый экспрессирующий вектор.

[486] Для обеспечения экспрессии в клетках-мишенях в вектор можно вводить стандартные регуляторные последовательности, хорошо известные специалистам в данной области. Например, промотор с участком клонирования в прямом направлении для введения минигена; сигнал полиаденилирования для эффективной терминации транскрипции; участок начала репликации E. coli; и селективный маркер E. coli (например, резистентность к ампициллину или канамицину). Для этой цели можно использовать многие промоторы, например, промотор цитомегаловируса человека (hCMV). См., например, патенты США 5580859 и 5589466 для других подходящих промоторных последовательностей.

[487] Дополнительные модификации векторов можно использовать для оптимизации экспрессии минигенов и иммуногенности. В некоторых случаях интроны являются необходимыми для эффективной экспрессии гена, и в транскрибируемую область минигена можно вводить один или более синтетических или природных интронов. Для увеличения экспрессии минигена также можно предусматривать введение стабилизирующих мРНК последовательностей и последовательностей для репликации в клетках млекопитающих.

[488] После выбора экспрессирующего вектора миниген можно клонировать в полилинкерную область ниже промотора. Такую плазмиду трансформируют в подходящий штамм E. coli, и получают ДНК стандартными способами. Ориентация и последовательность ДНК минигена, а также всех других элементов, включенных в вектор, можно подтверждать с использованием рестрикционного картирования и анализа последовательности ДНК. Бактериальные клетки, содержащие правильную плазмиду, можно хранить в виде банка исходных клеток и банка рабочих клеток.

[489] Кроме того, иммуномодулирующие последовательности, по-видимому, играют роль в иммуногенности ДНК-вакцин. При желании для увеличения иммуногенности эти последовательности можно вводить в вектор вне кодирующей миниген последовательности. В определенных вариантах осуществления последовательности являются иммуностимулирующими. В другом варианте осуществления последовательности представляют собой ISS или CpG.

[490] В определенных вариантах осуществления можно использовать бицистронный экспрессирующий вектор, который позволяет получать кодируемые минигеном эпитопы и второй белок (введенный для усиления или ослабления иммуногенности). Примеры белков или полипептидов, которые могут существенно повысить иммунный ответ в случае совместной экспрессии включают цитокины (например, IL-2, IL-12, GM-CSF), молекулы, индуцирующие цитокины (например, LeIF), костимулирующие молекулы или для ответов HTL pan-DR-связывающие белки. Хелперные (HTL) эпитопы можно соединять с сигналами внутриклеточного нацеливания и экспрессировать отдельно от экспрессируемых эпитопов CTL; это позволяет направлять эпитопы HTL в клеточный компартмент, отличный от компартмента эпитопов CTL. При необходимости это может способствовать более эффективному введению эпитопов HTL по пути HLA II класса, тем самым улучшая индукцию HTL. В отличие от индукции HTL или CTL специфическое снижение иммунного ответа путем совместной экспрессии иммуносупрессивных молекул (например, TGF-β) может быть полезным при определенных заболеваниях.

[491] Терапевтические количества плазмидной ДНК можно получать, например, ферментацией в E. coli с последующей очисткой. Аликвоты из банка рабочих клеток используют для инокуляции среды для выращивания и выращивают до состояния насыщения в шейкерных колбах или биореакторе в соответствии с хорошо известными способами. Плазмидную ДНК можно очищать с использованием стандартных технологий биосепарации, таких как твердофазные анионообменные смолы, поставляемые QIAGEN, Inc. (Валенсия, Калифорния). Если требуется, сверхспиральную ДНК можно выделить из открытых кольцевых и линейных форм с использованием гель-электрофореза или других способов.

[492] Очищенную плазмидную ДНК можно подготавливать для инъекции с использованием различных составов. Простейшим из них является восстановление лиофилизированной ДНК в стерильном фосфатно-буферном солевом растворе (PBS). Этот подход, известный как "голая ДНК", в настоящее время используется для внутримышечного (в/м) введения в клинических испытаниях. Для максимального увеличения иммунотерапевтического действия ДНК-вакцин на основе минигена можно использовать альтернативный способ формулирования очищенной плазмидной ДНК. Описаны различные способы и новые способов могут стать доступными. В составе также можно использовать катионные липиды (см., например, WO 93/24640, Mannino & Gould-Fogerite, BioTechniques 6 (7): 682 (1988), патент США № 5 279 833, WO 91/06309 и Felgner et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 84: 7413 (1987). Кроме того, гликолипиды, фузогенные липосомы, пептиды и соединения, которые в совокупности являются защитными, интерактивными, неконденсирующимися соединениями (ПИНК) также можно подвергать комплексообразованию с очищенной плазмидной ДНК, чтобы влиять на такие переменные, как стабильность, внутримышечное распределение или транспорт к определенным органам или типам клеток.

[493] В другом варианте осуществления нуклеиновая кислоту вводят в клетки с использованием высокоскоростной клеточной деформации. Во время высокоскоростной деформации клетки сжимают так, что в клеточной мембране возникают временные нарушения, что позволяет нуклеиновой кислоте проникать в клетку. Альтернативно, белок можно получать из экспрессирующих векторов - например, в бактериальном экспрессирующем векторе, и затем белки могут доставляться в клетку.

[494] Сенсибилизацию клеток-мишеней можно использована в качестве функционального анализа экспрессии и презентации HLA I класса кодированных минигеном эпитопов CTG. Например, плазмидную ДНК вводят в линию клеток млекопитающих, которая является подходящей в качестве мишени для стандартных анализов высвобождения хрома CTL. Используемый способ трансфекции зависит от конечного состава. Электропорацию можно использовать для "голой" ДНК, тогда как катионные липиды позволяют прямую трансфекцию in vitro. Плазмиду, экспрессирующую зеленый флуоресцентный белок (GFP), можно котрансфицировать, чтобы обеспечивать обогащение трансфицированных клеток с помощью активированной флуоресценцией сортировки (FACS). Затем такие клетки подвергают мечению хромом-51 (51Cr) и используют в качестве клеток-мишеней для специфичных к эпитопу линий CTL; цитолиза, проводят детекцию по высвобождению 51Cr, что указывает на продуцирование и предоставление HLA, кодируемых минигеном эпитопов CTG. Экспрессию эпитопов HTL можно оценивать аналогичным образом с использованием анализов для оценки активности HTL.

[495] Иммуногенность in vivo представляет собой второй подход функционального тестирования составов ДНК минигенов. Трансгенные мыши, экспрессирующие соответствующие белки HLA человека, иммунизируют продуктом ДНК. Доза и способ введения зависят от состава (например, в/м для ДНК в PBS, внутрибрюшинно (в/б) для ДНК, входящей в комплекс с липидом). Иллюстративный протокол является таким: через двадцать одни сутки после иммунизации спленоциты собирают и повторно стимулируют в течение 1 недели в присутствии пептидов, кодирующих каждый тестируемый эпитоп. Затем для эффекторных клеток CTL анализы проводят на цитолиз нагруженных пептидом меченных 51Cr клеток-мишеней стандартными способами. Лизис клеток-мишеней, которые были сенсибилизированы нагруженным пептидными эпитопами HLA, соответствующими эпитопам, кодированным минигеном, демонстрирует функцию ДНК-вакцины для индукции CTL in vivo. Иммуногенность эпитопов HTL оценивают у трансгенных мышей аналогичным образом.

[496] Альтернативно, нуклеиновые кислоты можно вводить с использованием баллистической доставки, как описано, например, в патенте США № 5204253. Этим способом вводят частицы, состоящие исключительно из ДНК. В другом альтернативном варианте осуществления ДНК может быть прикреплена к частицам, таким как частицы золота.

VI. Клетки для применения в изобретении

[497] В одном аспекте настоящее изобретение также относится к клеткам, экспрессирующим рецептор, распознающий неоантиген, который активирует иммуноположительную клетку (например, рецептор Т-клеток (TCR) или рецептор химерного антигена (CAR)) и к способам использования таких клеток для лечение заболевания, которое требует усиленного иммунного ответа.

[498] Такие клетки включают генетически модифицированные иммунореактивные клетки (например, Т-клетки, клетки естественные киллерные клетки (NK), цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), клетки-хелперы-Т-лимфоцитов (HTL)), экспрессирующие антиген-распознающий рецептор (например, TCR или CAR), который связывает один из неоантигенных пептидов, описываемых в настоящем описании, и способы использования, следовательно, для лечения неоплазии и других патологий, где желательно увеличение антигенспецифического иммунного ответа. Активация Т-клеток опосредуется TCR или CAR, нацеленным на антиген.

[499] Настоящее изобретение относится к клеткам, экспрессирующим комбинацию рецептора, распознающего антиген, который активирует иммунореактивную клетку (например, TCR, CAR) и химерный ко-стимулирующий рецептор (CCR), и способам использования таких клеток для лечения заболевания, которое требует усиленного иммунного ответа. В определенных вариантах осуществления опухолевые антигенспецифические Т-клетки, NK-клетки, клетки CTL или другие иммуночувствительные клетки используют в качестве челноков для селективного обогащения одного или более ко-стимулирующих лигандов для лечения или профилактики неоплазии. Такие клетки вводят нуждающемуся в этом индивидууму, являющемуся человеком, для лечения или профилактики конкретной злокачественной опухоли.

[500] В определенных вариантах осуществления опухолевые антигенспецифические лимфоциты человека, которые можно использовать in способы по изобретению, включают, без ограничения, лимфоциты периферической крови доноров, генетически модифицированные для экспрессии рецепторов химерных антигенов (CAR) (Sadelain, M., et al. 2003 Nat Rev Cancer 3: 35-45), лимфоциты периферической крови доноров, генетически модифицированные для экспрессии полноразмерного распознающего опухолевый антиген Т-клеточного рецепторного комплекса, содержащего гетеродимер a и p (Morgan RA, et al., Science Science, 314: 126 -129), культуры лимфоцитов, получаемых из инфильтрационных опухолевых лимфоцитов (TIL) в биопсии опухолей (Panelli MC et al., 2000 J Immunol 164: 495-504, Panelli, MC, et al., 2000 J Immunol 164: 4382-4392) и селективно размноженные in vitro антигенспецифические лейкоциты периферической крови с использованием искусственных антигенпрезентирующих клеток (AAPC) или нагруженных дендритных клеток (Dupont, J., et al., 2005 Cancer Res., 65: 5417-5427; Papanicolaou, GA, et al. 2003 Blood 102: 2498-2505). Т-клетки могут быть аутологичными, аллогенными или производными in vitro из сконструированного предшественника или стволовых клеток.

[501] В определенных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой сконструированный рецептор. В определенных вариантах осуществления сконструированный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), Т-клеточный рецептор (TCR) или B-клеточный рецептор (BCR), адоптивную Т-клеточную терапию (ACT) или их производное. В других аспектах сконструированный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR). В некоторых аспектах CAR представляет собой CAR первого поколения. В других аспектах CAR представляет собой CAR второго поколения. В других аспектах CAR представляет собой CAR третьего поколения.

[502] В определенных аспектах CAR содержит внеклеточный участок, трансмембранный участок и внутриклеточный участок. В определенных аспектах внутриклеточный участок содержит по меньшей мере один костимулирующий домен Т-клеток. В определенных аспектах костимулирующий домен Т-клеток выбран из группы, состоящей из CD27, CD28, TNFRS9 (4-1BB), TNFRSF4 (OX40), TNFRSF8 (CD30), CD40LG (CD40L), ICOS, ITGB2 (LFA- 1), CD2, CD7, KLRC2 (NKG2C), TNFRS18 (GITR), TNFRSF14 (HVEM) или любого их сочетания.

[503] В определенных аспектах сконструированный рецептор связывается с мишенью. В определенных аспектах связывание является специфичным к пептиду, специфического для одного или нескольких индивидуумов, страдающих заболеванием или состоянием.

[504] В определенных аспектах иммунотерапевтическое средство представляет собой клетку, как подробно описано в настоящем описании. В определенных аспектах иммунотерапевтическое средство представляет собой клетку, содержащую рецептор, который специфически связывает пептид. В определенных аспектах иммунотерапевтическое средство представляет собой клетку, используемую в комбинации с пептидами/нуклеиновыми кислотами по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления клетка является клеткой пациента. В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой Т-клетку. В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой инфильтрирующий опухоль лимфоцит.

[505] В определенных аспектах индивидуума с состоянием или заболеванием лечат в зависимости от репертуара Т-клеточного рецептора индивидуума. В определенных вариантах осуществления антигенную вакцину выбирают на основании репертуара Т-клеточного рецептора индивидуума. В определенных вариантах осуществления индивидуума лечат Т-клетками, экспрессирующими TCR, специфические к антигену или пептиду. В определенных вариантах осуществления индивидуума лечат антигеном или пептидом, специфичным к TCR, например, TCR, специфическими для индивидуума. В определенных вариантах осуществления индивидуума лечат антигеном или пептидом, специфичным к Т-клеткам, экспрессирующим TCR, например, TCR специфические для индивидуума. В определенных вариантах осуществления индивидуума лечат антигеном или пептидом, специфичным к TCR специфическим для индивидуума.

[506] В определенных вариантах осуществления иммуногенная антигенная композиция или вакцина выбрана на основе TCR, идентифицированных у одного или более индивидуумов. В определенных вариантах осуществления идентификация репертуара Т-клеток и тестирование в функциональных анализах используют для определения иммуногенной композиции или вакцины, которую необходимо вводить одному или более индивидуумам с состоянием или заболеванием. В определенных вариантах осуществления иммуногенная композиция представляет собой антигенную вакцину. В определенных вариантах осуществления антигенная вакцина содержит специфические для индивидуума антигенные пептиды. В определенных вариантах осуществления антигенные пептиды, которые необходимо вводить в антигенную вакцину, выбирают на основе количественного определения специфических для индивидуума TCR, которые связываются с антигенами. В определенных вариантах осуществления антигенные пептиды выбирают на основе аффинности связывания пептида с TCR. В определенных вариантах осуществления выбор основан на комбинации, как количества, так и аффинности связывания. Например, TCR, который сильно связывает антиген в функциональном анализе, но который в значительной степени представлен в репертуаре TCR, может быть хорошим кандидатом для антигенной вакцины, т.к. преимущественно Т-клетки, экспрессирующие TCR, будут размножаться.

[507] В определенных вариантах осуществления изобретения антигены выбирают для введения одному или более индивидуумам на основании связывания с TCR. В определенных вариантах осуществления можно размножать Т-клетки, такие как Т-клетки от индивидуума с заболеванием или состоянием. Размноженные Т-клетки, которые экспрессируют TCR, специфичные к иммуногенному антигенному пептиду, можно вводить обратно индивидууму. В определенных вариантах осуществления подходящие клетки, например, РВМС, трансдуцируют или трансфицируют полинуклеотидами для экспрессии TCR, специфичных к иммуногенному антигенному пептиду, и вводят индивидууму. Т-клетки, экспрессирующие TCR, специфичные к иммуногенному антигенному пептиду, можно размножать и вводить обратно индивидууму. В определенных вариантах осуществления Т-клетки, которые экспрессируют TCR, специфичные к иммуногенному антигенному пептиду, которые приводят к цитолитической активности при инкубации с аутологичной пораженной тканью, можно размножать и вводить пациенту. В определенных вариантах осуществления Т-клетки, используемые в функциональных анализах, приводящих к связыванию с иммуногенным антигенным пептидом, можно размножать и вводить пациенту. В определенных вариантах осуществления TCR, которые, как было определено, связываются со специфическими для индивидуума иммуногенными антигенными пептидами, можно экспрессировать в Т-клетках и вводить индивидууму.

Костимулирующие лиганды

[508] В определенных вариантах осуществления предоставлены клетки по изобретению по меньшей мере с одним костимулирующим лигандом, который не является антигенспецифическим сигналом, важным для полной активации иммунной клетки. Костимулирующие лиганды включают, но не ограничиваются ими, лиганды фактора некроза опухоли (TNF), цитокины (такие как IL-2, IL-12, IL-15 или IL21) и суперсемейство лигандов иммуноглобулина (Ig).

[509] Фактор некроза опухоли (TNF) представляет собой цитокин, участвующий в системном воспалении и стимулирующий острофазовую реакцию. Его основная роль заключается в регуляции иммунных клеток. Лиганды фактора некроза опухоли (TNF) имеют ряд общих черт. Большинство лигандов синтезируются как трансмембранные белки II типа, содержащие короткий цитоплазматический сегмент и относительно длинный внеклеточный участок. Лиганды TNF включают, без ограничения, фактор роста нервов (NGF), CD4OL (CD4OL)/CD154, CD137L/4-1BBL, фактор некроза опухоли альфа (TNFα), CD134L/OX4OL/CD252, CD27L/CD70, лиганд Fas (FasL), CD3OL/CD153, фактор некроза опухолей β (TNF β)/лимфотоксин-альфа (LTa), лимфотоксин-бета (ур (3), клеточный активирующий фактор CD257/B (BAFF)/Blys/THANK/Ta11-1, индуцированный апоптозом лиганд TNF (TRAIL), LIGHT (TNFSF14). Суперсемейство иммуноглобулина (Ig) представляет собой большую группу белков клеточной поверхности и растворимых белков, которые участвуют в распознавании, связывания или адгезии клеток. Эти белки имеют общие структурные особенности с иммуноглобулинами - они содержат иммуноглобулиновым доменом (складку). Суперсемейство лигандов иммуноглобулинов включают, без ограничения, CD80 и CD86, оба лиганда для CD28.

[510] Композиции, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки по изобретению, можно предоставлять системно или непосредственно индивидууму для лечения неоплазии. В определенных вариантах осуществления клетки по изобретению непосредственно инъецируют в представляющий интерес орган (например, орган, пораженный опухолью). Альтернативно, композиции, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки, предоставляют непосредственно в представляющий интерес орган, например, посредством введения в систему кровообращения (например, сосудистую систему опухоли). Стимулирующие размножение средства и дифференцировку можно предоставлять до, во время или после введения клеток для увеличения продукции Т-клеток, NK-клеток или клеток CTL in vitro или in vivo.

[511] Модифицированные клетки можно вводить в любом физиологически приемлемом носителе, обычно интраваскулярно, хотя их также можно вводить в кости или в другой удобный участок, где клетки могут найти подходящий участок для регенерации и дифференцировки (например, тимус). Генетически модифицированные иммунореактивные клетки по изобретению могут содержать популяцию очищенных клеток. Специалисты в данной области могут легко определить процент генетически модифицированных иммунореактивных клеток в популяции с использованием различных известных способов, таких как активированная флуоресценцией сортировка клеток (FACS). Специалисты в данной области могут легко подбирать дозировки (например, уменьшение чистоты может требовать увеличения дозы). Клетки можно вводить посредством инъекции, катетера и т.п. При желании также можно вводить факторы, включая, но не ограничиваясь ими, интерлейкины, например, IL-2, IL-3, IL-6 и IL-11, а также другие интерлейкины, колониестимулирующие факторы, такие как G-, M- и GM-CSF, интерфероны, например, интерферон γ и эритропоэтин.

[512] Композиции по изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие генетически модифицированные иммунореактивные клетки или их предшественников и фармацевтически приемлемый носитель. Введение может быть аутологичным или гетерологичным. Например, иммунореактивные клетки или предшественники можно получать от одного индивидуума и вводить одному и тому же индивидууму или другому совместимому индивидууму. Получаемые из периферической крови иммунореактивные клетки по изобретению или их потомство (например, in vivo, ex vivo или in vitro) можно вводить посредством локализованной инъекции, включая введение катетера, системную инъекцию, локализованную инъекцию, внутривенную инъекцию или парентерального введения. При введении терапевтической композиции по настоящему изобретению (например, фармацевтической композиции, содержащей генетически модифицированную иммунореактивную клетку) ее, как правило, формулируют в виде стандартной инъецируемой дозы (раствора, суспензии, эмульсии).

VII. Способы использования и фармацевтические композиции

[513] Терапевтические средства на основе неоантигена (например, пептиды, полинуклеотиды, TCR, CAR, клетки, содержащие TCR или CAR, дендритные клетки, содержащие полипептид, дендритные клетки, содержащие полинуклеотид, антитело и т.д.), описываемые в настоящем описании, являются пригодными в ряде применений, включая, но, не ограничиваясь ими, способы терапевтического лечения, такие как лечение злокачественной опухоли. В определенных вариантах осуществления способы терапевтического лечения включают иммунотерапию. В определенных вариантах осуществления неоантигеновый пептид является пригодным для активации, стимуляция, увеличения и/или усиления иммунного ответа, перенаправления существующего иммунного ответа на новую мишень, увеличения иммуногенности опухоли, ингибирования роста опухоли, уменьшения объема опухоли, увеличения апоптоза опухолевых клеток и/или уменьшение онкогенности опухоли. Способы применения могут быть in vitro, ex vivo или in vivo.

[514] В определенных аспектах настоящее изобретение относится к способам активации иммунного ответа у индивидуума с использованием терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способам стимуляции иммунного ответа у индивидуума с использованием терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способам повышения иммунного ответа у индивидуума с использованием неоантигенного пептида, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способам усиления иммунного ответа с использованием неоантигенного пептида. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает увеличение клеточного иммунитета. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает увеличение активности T-клеток или гуморального иммунитет. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает увеличение активности CTL или HTL. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает увеличение активности NK клеток. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает увеличение активности T-клеток и увеличение активности NK клеток. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает увеличение активности CTL и увеличение активности NK клеток. В определенных вариантах осуществления активация, стимуляция, увеличение и/или усиление иммунного ответа включает ингибирование или понижение супрессивной активность Treg. В определенных вариантах осуществления иммунный ответ является результатом антигенной стимуляции. В определенных вариантах осуществления антигенная стимуляция представляет собой опухолевую клетку. В определенных вариантах осуществления антигенная стимуляция представляет собой злокачественную опухоль.

[515] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способам активации, стимуляции, увеличении и/или усилении иммунного ответа с использованием терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, которое доставляет неоантигенный полипептид или полинуклеотид в опухолевую клетку. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, которое связывается с опухолеассоциированным антиген и интернализуется опухолевой клеткой. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества неоантигеного полипептида, который интенализуется опухолевой клеткой, и неоантигенный пептид процессируется клеткой. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества неоантигеного полипептида, который интенализуется опухолевой клеткой, и антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества неоантигеного полипептида, который интенализуется опухолевой клеткой, процессируется клеткой, и антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки.

[516] В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества неоантигеного полипептида или полинуклеотида, описываемого в настоящем описании, который доставляет экзогенный полипептид, содержащий по меньшей мере один антигенный пептид, в опухолевую клетку, где антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки. В определенных вариантах осуществления антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки в комплексе с молекулой MHC I класса. В определенных вариантах осуществления антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки в комплексе с молекулой MHC II класса.

[517] В определенных вариантах осуществления способ включает приведение опухолевой клетки в контакт с неоантигенным полипептидом или полинуклеотидом, описываемым в настоящем описании, который доставляет экзогенный полипептид, содержащий по меньшей мере один антигенный пептид, в опухолевую клетку, где антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки. В определенных вариантах осуществления антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки в комплексе с молекулой MHC I класса. В определенных вариантах осуществления антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки в комплексе с молекулой MHC II класса.

[518] В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества неоантигеного полипептида или полинуклеотида, описываемого в настоящем описании, который доставляет экзогенный полипептид, содержащий по меньшей мере один антигенный пептид, в опухолевую клетку, где антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки, и индуцируется иммунный ответ против опухолевой клетки. В определенных вариантах осуществления иммунный ответ против опухолевой клетки повышается. В определенных вариантах осуществления неоантиген полипептид или полинуклеотид доставляет экзогенный полипептид, содержащий по меньшей мере один антигенный пептид, в опухолевую клетку, где антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки, и ингибируют рост опухоли.

[519] В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества неоантигеного полипептида или полинуклеотида, описываемого в настоящем описании, который доставляет экзогенный полипептид, содержащий по меньшей мере один антигенный пептид, в опухолевую клетку, где антигенный пептид презентируется на поверхности опухолевой клетки, и индуцируется цитотоксическая активность T-клеток, направленная против опухолевой клетки. В определенных вариантах осуществления цитотоксическая активность T-клеток, направленная против опухолевой клетки, усиливается. В определенных вариантах осуществления цитотоксическая активность T-клеток, направленная против опухолевой клетки, увеличивается.

[520] В определенных вариантах осуществления способ повышения иммунного ответа у индивидуума включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, где средство представляет собой антитело, которое специфически связывается с неоантигеном, описываемым в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления способ повышения иммунного ответ у индивидуума включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества антитела.

[521] Настоящее изобретение относится к способам перенаправления существующего иммунного ответа на опухоль. В определенных вариантах осуществления способ перенаправления существующего иммунного ответа на опухоль включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления существующий иммунный ответ направлен против вируса. В определенных вариантах осуществления вирус выбран из группы, состоящей из: вируса кори, вируса варицелла-зостер (VZV; вируса ветряной оспы), вируса гриппа, вируса эпидемического паротита, полиовируса, вируса краснухи, ротавируса, вируса гепатита A (HAV), вируса гепатита B (HBV), вируса Эпштейна-Барр (EBV) и цитомегаловируса (CMV). В определенных вариантах осуществления вирус представляет собой вирус варицелла-зостер. В определенных вариантах осуществления вирус представляет собой цитомегаловирус. В определенных вариантах осуществления вирус представляет собой вирус кори. В определенных вариантах осуществления существующий иммунный ответ был приобретен после естественной инфекции вирусом. В определенных вариантах осуществления существующий иммунный ответ был приобретен после вакцинации против вируса. В определенных вариантах осуществления существующий иммунный ответ представляет собой клеточно-опосредованный ответ. В определенных вариантах осуществления существующий иммунный ответ включает цитотоксические T-клетки (CTL) или HTL.

[522] В определенных вариантах осуществления способ перенаправления существующего иммунного ответа на опухоль у индивидуума включает введение слитого белка, содержащего (i) антитело, которое специфически связывается с неоантигеном, и (ii) по меньшей мере один неоантигенный пептид, описываемый в настоящем описании, где (a) слитый белок интернализуется опухолевой клеткой после связывания с опухолеассоциированным антигеном; (b) неоантигенный пептид процессируется и презентируется на поверхности опухолевой клетки, связанной с молекулой MHC I класса; и (c) комплекс неоантигенный пептид/MHC I класса распознается цитотоксическими T-клетками. В определенных вариантах осуществления цитотоксические T-клетки представляют собой T-клетки памяти. В определенных вариантах осуществления T-клетки памяти являются результатом вакцинации неоантигенным пептидом.

[523] Настоящее изобретение относится к способам повышения иммуногенности опухоли. В определенных вариантах осуществления способ повышения иммуногенности опухоли включает приведение опухоли или опухолевых клеток в контакт с эффективным количеством терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления способ повышения иммуногенности опухоли включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании.

[524] Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования роста опухоли с использованием терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления способ ингибирования роста опухоли включает приведение смеси клеток в контакт с терапевтическим средством на основе неоантигена in vitro. Например, иммортализованную линию клеток или линию злокачественных клеток, смешанных с иммунными клетками (например, T-клетками) культивируют в среде, к которой добавляют неоантигенный пептид. В определенных вариантах осуществления опухолевые клетки выделяют из образца от пациента, например, биопсии ткани, плеврального выпота или образца крови, смешивают с иммунными клетками (например, T-клетками) и культивируют в среде, к которой добавляют терапевтическое средство на основе неоантигена. В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена увеличивает, стимулирует и/или усиливает активность иммунных клеток. В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена ингибирует рост опухолевой клетки. В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена активирует цитолиз опухолевых клеток.

[525] В определенных вариантах осуществления индивидуум является человеком. В определенных вариантах осуществления индивидуум страдает опухолью, или индивидуум страдал опухолью, которую по меньшей мере частично удалили.

[526] В определенных вариантах осуществления способ ингибирования роста опухоли включает перенаправление существующего иммунного ответа на новую мишень, включающее введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, где существующий иммунный ответ направлен против антигенного пептида, доставляемого в опухолевую клетку неоантигенным пептидом.

[527] В определенных вариантах осуществления опухоль содержит злокачественные стволовые клетки. В определенных вариантах осуществления частота встречаемости злокачественных стволовых клеток в опухоли снижается в результате введения неоантигенного терапевтического средства. В определенных вариантах осуществления предоставлен способ снижения частоты встречаемости злокачественных стволовых клеток в опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена.

[528] Кроме того, в определенных аспектах изобретение относится к способу уменьшения онкогенность опухоли у индивидуума, включающему введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления опухоль содержит злокачественные стволовые клетки. В определенных вариантах осуществления онкогенность опухоли снижают путем уменьшения частоты встречаемости злокачественных стволовых клеток в опухоли. В определенных вариантах осуществления способы включают использование терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления частоту встречаемости злокачественных стволовых клеток в опухоли уменьшают введением терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании.

[529] В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой солидную опухоль. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой опухоль, выбранную из группы, состоящей из: колоректальной опухоли, опухоли поджелудочной железы, опухоли легкого, опухоли яичника, опухоли печени, опухоли молочной железы, опухоли почки, опухоли предстательной железы, нейроэндокринной опухоли, желудочно-кишечной опухоли, опухоли в виде меланомы, опухоли шейки матки, опухоли мочевого пузыря, глиобластомы и опухоли головы и шеи. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой колоректальную опухоль. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой опухоль яичника. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой опухоль молочной железы. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой опухоль легкого. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой опухоль поджелудочной железы. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой опухоль в виде меланомы. В определенных вариантах осуществления опухоль представляет собой солидную опухоль.

[530] Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения злокачественной опухоли у индивидуума, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании.

[531] В определенных вариантах осуществления способ лечения злокачественной опухоли включает перенаправление существующего иммунного ответа на новую мишень, где способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, где существующий иммунный ответ направлен против антигенного пептида, доставляемого в злокачественную клетку неоантигенным пептидом.

[532] Настоящее изобретение относится к способам лечения злокачественной опухоли, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, (например, нуждающемуся в лечении индивидууму). В определенных вариантах осуществления индивидуум является человеком. В определенных вариантах осуществления индивидуум страдает злокачественной опухолью. В определенных вариантах осуществления индивидуум страдал опухолью по меньшей мере частично удаленной.

[533] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака легких, рака яичника, рака печени, рака молочной железы, рака почки, рака предстательной железы, желудочно-кишечного рака, меланомы, рака шейки матки, нейроэндокринного рака, рака мочевого пузыря, глиобластомы и рака головы и шеи. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак яичника. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак предстательной железы. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак легких. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой меланому. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль содержит солидную опухоль.

[534] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль. В определенном варианте осуществления злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: острого миелогенного лейкоза (AML), лимфомы Ходжкина, множественной миеломы, T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), волосатоклеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза (CML), неходжкинской лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы мантийных клеток (MCL) и T-клеточной лимфомы кожи (CTCL).

[535] В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена вводят в виде комбинированного лечения. В комбинированном лечении двумя или более терапевтическими средствами используют средства, которые работают по различным механизмам действия, хотя это не является необходимым. Комбинированное лечение с использованием средства с различными механизмами действия может приводить к аддитивным или синергическим эффектам. Комбинированное лечение может обеспечивать возможность более низкой дозы каждого средства, чем используют в монотерапии, таким образом, уменьшая токсические побочные эффекты и/или увеличивая терапевтических индекс средства(в). Комбинированное лечение может снижать вероятность того, что устойчивые злокачественные клетки будут развиваться. В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение включает терапевтическое средство, которое действует на иммунный ответ (например, усиливает или активирует ответ), и терапевтическое средство, которое действует (например, ингибирует или уничтожает) на опухоль/злокачественные клетки.

[536] Злокачественные опухоли включают, но не ограничиваются ими, B-клеточную злокачественную опухоль, например, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, такую как, например, болезнь альфа-тяжелых цепей, болезнь гамма-тяжелых цепей и болезнь мю-тяжелых цепей, доброкачественную моноклональную гаммапатию и иммуноцитарный амилоидоз, меланомы, рак молочной железы, рак легких, рак бронхов, колоректальный рак, рак предстательной железы (например, метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы), рак поджелудочной железы, рак желудка, рак яичника, рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль головного мозга или центральной нервной системы, злокачественную опухоль периферической нервной системы, рак пищевода, рак шейки матки, рак матка или эндометрия, рак ротовой полости или глотки, рак печени, рак почки, рак яичка, рак желчных протоков, рак тонкого кишечника или аппендикса, рак слюнных желез, рак щитовидной железы, рак надпочечников, остеосаркому, хондросаркому, злокачественную опухоль гематологических тканей и т.п. Другие неограничивающие примеры типов злокачественных опухолей, применимых к способам, входящих в настоящее изобретение, включают саркомы и карциномы человека, например, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному толстой кишки, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечноклеточную карциному, гепатому, карциному желчных протоков, рак печени, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак кости, опухоль головного мозга, рак яичка, карциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, неврому слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому; лейкозы, например, острый лимфоцитарный лейкоз и острый миелоцитарный лейкоз (миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз); хронический лейкоз (хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз) и истинную полицитемию, лимфому (болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль, фенотип которой определяют способом по изобретению, представляет собой эпителиальную злокачественную опухоль, такую как, но, не ограничиваясь ими рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстого кишечника, гинекологический рак, рак почки, рак гортани, рак легких, злокачественную опухоль ротовой полости, рак рака головы и шеи, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или рак кожи. В других вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легких или рак толстого кишечника. В других вариантах осуществления эпителиальная злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легких, непапиллярную почечноклеточную карциному, карциному шейки матки, карциному яичника (например, серозную карциному яичника) или карциному молочной железы. Эпителиальные злокачественные опухоли можно характеризовать рядом других способов, включая, но, не ограничиваясь ими, серозные, эндометриоидные, слизеобразующие, светлоклеточные, Бреннера или недифференцированные. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение используют при лечении, диагностики и/или прогноза лимфомы или ее подтипов включая, но, не ограничиваясь ими, лимфому мантийных клеток. Лимфопролиферативные нарушения также считаются пролиферативными заболеваниями.

[537] В определенных вариантах осуществления комбинация средства, описываемого в настоящем описании, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства приводит к аддитивным или синергическим результатам. В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение приводит к увеличению терапевтического индекса средства. В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение приводит к увеличению терапевтического индекса дополнительного терапевтического средства(в). В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение приводит к уменьшению токсичности и/или побочных эффектов средства. В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение приводит к уменьшению токсичности и/или побочных эффектов дополнительного терапевтического средства(в).

[538] В определенных вариантах осуществления в дополнение к введению терапевтическое средство на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, способ или лечение дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. Дополнительное терапевтическое средство можно вводить до, одновременно и/или после введения средства. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство включает 1, 2, 3 или более дополнительных терапевтических средств.

[539] Терапевтические средства, которые можно вводить в комбинации с терапевтическим средством на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, включают химиотерапевтические средства. Таким образом, в определенных вариантах осуществления способ или лечение включает введение средства, описываемого в настоящем описании, в комбинации с химиотерапевтическим средством или в комбинации со смесью химиотерапевтических средств. Лечение средством можно проводить до, одновременно или вслед за проведением химиотерапии. Комбинированное введение может включать совместное введение в одном фармацевтическом составе или с использованием отдельных составов, или последовательное введение в любом порядке, но, как правило, в течение такого периода времени, что все активные средства могут проявлять виды своей биологической активности одновременно. Получение и схемы дозирования каждого из химиотерапевтических средств можно использовать по инструкциям производителя или как эмпирически определяет практикующий специалист. Препарат и схемы дозирования для каждой химиотерапии также описаны в The Chemotherapy Source Book, 4th Edition, 2008, M. C. Perry, Editor, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.

[540] Пригодные классы химиотерапевтическихих средств включают, например, антитубулиновые средства, ауристатины, связывающие малую бороздку ДНК средства, ингибиторы репликации ДНК, алкилирующие средства (например, комплексы платины, такие как цисплатин, моно(платина), биз(платина) и трехядерные комплексы платины и карбоплатин), антрациклины, антибиотики, антифолаты, антиметаболиты, сенсибилизирующее вещество для химиотерапии, дуокармицин, этопозиды, фторсодержащий пиримидины, ионофоры, лекситропсины, нитрозомочевины, платинолы, антиметаболиты пурина, пуромицины, сенсибилизирующее вещество для облучения, стероиды, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, алкалоиды барвинка или т.п. В определенных вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой алкилирующее средство, антиметаболит, антимитотическое средство, ингибитор топоизомеразы или ингибитор ангиогенеза.

[541] Химиотерапевтические средства пригодные в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются ими, алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламелаинин, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфарамид и триметилoлмеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новэмбихин, фенестеин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихимицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, детоубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пиромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметриксат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитозинарабинозид, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, 5-FU; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; противонадпочечниковые средства, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как флориновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамид аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен, эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптина ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; митагуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); таксоиды, например, паклитаксел (ТАКСОЛ) и доцетаксел (ТАКСОТЕР); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин C; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навельбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; CPT11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноевую кислоту; эсперамицины; капецитабин (КСЕЛОДА) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше соединений. Химиотерапевтические средства также включают противогормональные средства, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормона на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен, ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (ФАРЕСТОН), и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше соединений. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой цисплатин. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой карбоплатин.

[542] В определенных вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой ингибитор топоизомеразы. Ингибиторы топоизомеразы представляют собой химиотерапевтические средства, которые мешают действию фермента топоизомеразы (например, топоизомеразы I или II). Ингибиторы топоизомеразы включают, но не ограничиваются ими, доксорубицин HCl, даунорубицина цитрат, митоксантрон HCl, актиномицин D, этопозид, топотекан HCl, тенипозид (VM-26) и иринотекан, а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше соединений. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой иринотекан.

[543] В определенных вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой антиметаболит. Антиметаболит представляет собой химическое соединение со структурой, которая является схожей с метаболитом, необходимым для нормальных биохимических реакций, но достаточно различный, чтобы препятствовать одой или более нормальным функциям клеток, таким как деление клеток. Антиметаболиты включают, но не ограничиваются ими, гемцитабин, фторурацил, капецитабин, метотрексат натрия, ралитрексед, пеметрексед, тегафур, цитозинарабинозид, тиогуанин, 5-азацитидин, 6 меркаптопурин, азатиоприн, 6-тиогуанин, пентостатин, фосфат флударабина и кладрибин, а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше соединений. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой гемцитабин.

[544] В определенных вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой антимитотическое средство, включая, но, не ограничиваясь ими, средства, которые связывают тубулин. В определенных вариантах осуществления средство представляет собой таксан. В определенных вариантах осуществления средство представляет собой паклитаксел или доцетаксел, или фармацевтически приемлемую соль, кислоту или производное паклитаксела или доцетаксела. В определенных вариантах осуществления средство представляет собой паклитаксел (ТАКСОЛ), доцетаксел (ТАКСОТЕР), связанный с альбумином паклитаксел (АБРАКСАН), DHA-паклитаксел или PG-паклитаксел. В определенных альтернативных вариантах осуществления антимитотическое средство содержит алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, винорелбин или виндезин, или их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные. В определенных вариантах осуществления антимитотическое средство представляет собой ингибитор кинезина Eg5 или ингибитор митотической киназы, такой как Aurora A или Plk1. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой паклитаксел. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой связанный с альбумином паклитаксел.

[545] В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство включает средство, такое как низкомолекулярное соединение. Например, лечение может включать комбинированное введение средства по настоящему изобретению с низкомолекулярным соединением, которое действует как ингибитор против опухолеассоциированных антигенов, включая, но, не ограничиваясь ими, EGFR, HER2 (ErbB2) и/или VEGF. В определенных вариантах осуществления средство по настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором протеинкиназы, выбранным из группы, состоящей из: гефитиниба (ИРЕССА), эрлотиниба (ТАРЦЕВА), сунитиниба (СУТЕНТ), лапатаниба, вандетаниба (ЗАКТИМА), AEE788, CI-1033, седираниба (РЕСЕНТИН), сорафениба (НЕКСАВАР) и пазопаниба (GW786034B). В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство содержит ингибитор mTOR. В другом варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой химиотерапию или другие ингибиторы, которые уменьшают количество Treg-клеток. В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой циклофосфамид или антитело к CTLA4. В другом варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство снижает присутствие миелоидных супрессорных клеток. В дополнительном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой карботаксол. В другом варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство сдвигает клетки в сторону ответа T-хелперов 1. В дополнительном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой ибрутиниб.

[546] В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство содержит биологическую молекулу, такую как антитело. Например, лечение может включать комбинированное введение средства по настоящему изобретению с антителами к опухолеассоциированных антигенам, включая, но, не ограничиваясь ими, антитела, которые связывают EGFR, HER2/ErbB2 и/или VEGF. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело, специфическое к маркерам злокачественных стволовых клеток. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело, которое является ингибитором ангиогенезы (например, антитело к VEGF или рецептору VEGF). В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой бевацизумаб (АВАСТИН), рамуцирумаб, трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН), пертузумаб (ОМНИТАРГ), панитумумаб (ВЕКТИБИКС), нимотузумаб, залутумумаб или цетуксимаб (ЭРБИТУКС).

[547] Предоставленные в настоящем описании средства и композиции можно использовать отдельно или в комбинации с общепринятыми схемами лечения, такими как хирургическая операция, облучение, химиотерапия и/или трансплантация костного мозга (аутологичная, сингенная, аллогенная или неродственная). Набор опухолевых антигенов может являться пригодным, например, в большой доле пациентов со злокачественными опухолями.

[548] В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одно или более химиотерапевтических средств можно вводить в дополнение к композиции, содержащей иммуногенную вакцину. В определенных вариантах осуществления одно или более химиотерапевтических средств может принадлежать к различным классам химиотерапевтических средств.

[549] Примеры химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, алкилирующие средства, такие как азотистые иприты (например, мехлоретамин (азотистый иприт), хлорамбуцил, циклофосфамид (Cytoxan®), ифосфамид и мелфалан); нитрозомочевины (например, N-нитро-N-метилмочевина, стрептозоцин, кармустин (BCNU), ломустин и семустин); алкилсульфонаты (например, бусульфан); тетразины (например, дакарбазин (DTIC), митозоломид и темозоломид (Temodar®)); азиридины (например, тиотепа, митомицин и диазиквон); лекарственные средства на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин); неклассические алкилирующие средства, такие как прокарбазин и алтретамин (гексаметилмеламин); антиметаболиты, такие как 5-фторурацил (5-FU), 6-меркаптопурин (6-MP), капецитабин (Xeloda®), кладрибин, хлофарабин, цитарабин (Ara-C®), дефитабин, флоксуридин, флударабин, неларабин, гемцитабин (Gemzar®), гидроксимочевину, метотрексат, пеметрексед (Alimta®), пентостатин, тиогуанин, видаза; средства против микротрубочек, такие как алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин и винфлунин); таксаны (например, паклитаксел (Taxol®), доцетаксел (Taxotere®)); подофиллотоксин (например, этопозид и тенипозид); эпотилоны (например, иксабепилон (Ixempra®)); эстрамустин (Emcyt®); противоопухолевые антибиотики, такие как антрациклины (например, даунорубицин, доксорубицин (Adriamycin®, эпирубицин, идарубицин); актиномицин D и блеомицин; ингибиторы топоизомеразы I, такте как топотекан и иринотекан (CPT-11); ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид (VP-16), тенипозид, митоксантрон, новобиоцин, мербарон и акларубицин; кортикостероиды, такие как преднизон, метилпреднизолон (Solumedrol®) и дексаметазон (Decadron®); L-аспарагиназу; бортезомиб (Velcade®); иммунотерапевтические средства, такие как ритуксимаб (Rituxan®), алемтузумаб (Campath®), талидомид, леналидомид (Revlimid®), BCG, интерлейкин-2, интерферон-альфа и вакцины против злокачественных опухолей, такие как Provenge®; гормональные терапевтические средства, такие как фулвестрант (Faslodex®), тамоксифен, торемифен (Fareston®), анастрозол (Arimidex®), эксеместан (Aromasin®), летрозол ((Femara®), мегестролацетат (Megace®), эстрогены, бикалутамид (Casodex®), флутамид (Eulexin®), нилутамид (Nilandron®), лейпролид (Lupron®) и гозерелин (Zoladex®); средства дифференцировки, такие как ретиноиды, третиноин (ATRA или Atralin®), бексаротен (Targretin®) и триоксид мышьяка (Arsenox®) и направленные терапевтические средства, такие как иматиниб (Gleevec®), гефитиниб (Iressa®) и сунитиниб (Sutent®). В определенных вариантах осуществления химиотерапия представляет собой "коктейльную" терапию. Примеры "коктейльной" терапии включают, но не ограничиваются ими, CHOP/R-CHOP (ритуксан, циклофосфамид, гидроксидоксорубицин, винкристин и преднизон), EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, гидроксидоксорубицин), Hyper-CVAD (циклофосфамид, винкристин, гидроксидоксорубицин, дексаметазон), FOLFOX (фторурацил (5-FU), лейковорин, оксалиплатин), ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), DHAP (в высокой дозе цитарабин [ara-C], дексаметазон, цисплатин), ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин [ara-C], цисплатин) и CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

[550] В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство содержит второе иммунотерапевтическое средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное иммунотерапевтическое средство включает, но не ограничивается ими, колониестимулирующий фактор, интерлейкин, антитело, которое блокирует иммуносупрессивные функции (например, антитело к CTLA-4, антитело к CD28, антитело к CD3, антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к TIGIT), антитело, которое усиливает функции иммунных клеток (например, антитело к GITR, антитело к OX-40, антитело к CD40 или антитело к 4-1BB), Toll-подобный рецептор (например, TLR4, TLR7, TLR9), растворимый лиганд (например, GITRL, GITRL-Fc, OX-40L, OX-40L-Fc, CD40L, CD40L-Fc, лиганд 4-1BB или лиганд-Fc 4-1BB) или представитель семейства B7 (например, CD80, CD86). В определенных вариантах осуществления дополнительное иммунотерапевтическое средство направлено на CTLA-4, CD28, CD3, PD-1, PD-L1, TIGIT, GITR, OX-40, CD-40 или 4-1BB.

[551] В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор иммунной контрольной точки. В определенных вариантах осуществления ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к CTLA-4, антитело к CD28, антитело к TIGIT, антитело к LAG3, антитело к TIM3, антитело к GITR, антитело к 4-1BB или антитело к OX-40. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к TIGIT. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к PD-1, выбранное из группы, состоящей из: ниволумаба (ОПДИВО), пемобролизумаба (КИТРУДА), пидилзумаба, MEDI0680, REGN2810, BGB-A317 и PDR001. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к PD-L1, выбранное из группы, состоящей из: BMS935559 (MDX-1105), атексолизумаб (MPDL3280A), дурвалумаб (MEDI4736) и авелумаб (MSB0010718C). В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к CTLA-4, выбранное из группы, состоящей из: ипилимумаба (ЕРВОЙ) и тремелимумаба. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к LAG-3, выбранное из группы, состоящей из: BMS-986016 и LAG525. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к OX-40, выбранное из группы, состоящей из: MEDI6469, MEDI0562 и MOXR0916. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к 4-1BB, выбранное из группы, состоящей из: PF-05082566.

[552] В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена можно вводить в комбинации с биологической молекулой, выбранной из группы, состоящей из: адреномедуллина (AM), ангиопоэтина (Ang), BMP, BDNF, EGF, эритропоэтина (EPO), FGF, GDNF, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), фактора стволовых клеток (SCF), GDF9, HGF, HDGF, IGF, фактора стимуляции миграции, миостатин (GDF-8), NGF, нейротрофинов, PDGF, тромбопоэтина, TGFα, TGFβ, TNFα, VEGF, PlGF, гамма-IFN, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15 и IL-18.

[553] В определенных вариантах осуществления лечение терапевтическим средством на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, может сопровождаться хирургическим удалением опухолей, удалением злокачественных клеток, или любой другой хирургической терапией, которую считает необходимой лечащий врач.

[554] В определенных вариантах осуществления лечение включает введение терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, в комбинации с лучевой терапией. Лечение средством можно проводить до, одновременно или последовательно с проведением лучевой терапии. Врач-терапевт в данной области может определять схемы дозирования такой лучевой терапии.

[555] Комбинированное введение может включать совместное введение в одном фармацевтическом составе или с использованием отдельных составов, или последовательное введение в любом порядке, но, как правило, в течение такого периода времени, что все активные средства могут проявлять свои виды биологической активности одновременно.

[556] Следует понимать, что комбинацию терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства можно вводить в любом порядке или одновременно. В определенных вариантах осуществления средство вводят пациентам, которые ранее получали лечение вторым терапевтическим средством. В других определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена и второе терапевтическое средство вводят по существу одновременно или совместно. Например, индивидуум может получать средство во время курса лечения вторым терапевтическим средством (например, химиотерапией). В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена вводят в течение 1 года лечения вторым терапевтическим средством. Далее будет понятно, что два (или более) средства или вида лечения можно вводить индивидууму в пределах часов или минут (т.е. по существу одновременно).

[557] Для лечения заболевания подходящая доза терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, зависит от типа заболевания, подлежащего лечению, тяжести и течения заболевания, ответной реакции заболевания, вводят ли средство для терапевтических или профилактических целей, предыдущая терапия, клиническая история пациента и т. д., все по усмотрению лечащего врача. Терапевтическое средство на основе неоантигена можно вводить один раз или в течение серии циклов лечения продолжительностью от нескольких суток до нескольких месяцев или до тех пор, пока не будет проведено лечение или не получают уменьшение состояния болезни (например, уменьшение размера опухоли). Оптимальные схемы дозирования рассчитывают на основании измерений накопления лекарственного средства в организме пациента, и они изменяются в зависимости от относительной активности индивидуального средства. Проводящий введение врач может определять оптимальные дозы, способы дозирования и частоту повторений.

[558] В определенных вариантах осуществления терапевтическое средство на основе неоантигена можно вводить при начальной более высокой "нагрузочной" дозе с последующим введением одной или нескольких более низких доз. В определенных вариантах осуществления частоту введение также можно изменять. В определенных вариантах осуществления режим дозирования может включать введение начальной дозы с последующим введением дополнительных доз (или "поддерживающих" доз) один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждый месяц. Например, режим дозирования может включать введение начальной ударной дозы с последующим введением раз в неделю поддерживающей дозы, например, половины от начальной дозы. Или режим дозирования может включать введение начальной ударной дозы с последующим введением поддерживающих доз, например, половины от начальной дозы через неделю. Или режим дозирования могут включать введение трех начальных доз в течение 3 недель с последующим введением поддерживающих доз, например, в том же количестве через неделю.

[559] Как известно специалистам в данной области, введение любого терапевтического средства может приводить к побочным эффектам и/или токсичности. В некоторых случаях побочные эффекты и/или токсичности являются настолько тяжелыми, что исключают введение конкретного средства в терапевтически эффективной дозе. В некоторых случаях терапия должна быть прекращена, и можно попробовать другие средства. Однако многие средства того же терапевтического класса характеризуются аналогичными побочными эффектами и/или токсичностями, что означает, что пациент или должен прекратить терапию, или если возможно страдать от неприятных побочных эффектов, связанных с терапевтическим средством.

[560] В определенных вариантах осуществления схему дозирования можно ограничивать конкретным числом введений или "циклов". В определенных вариантах осуществления средство вводят в течение 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более циклов. Например, средство вводят каждые 2 недели в течение 6 циклов, средство вводят каждые 3 недели в течение 6 циклов, средство вводят каждые 2 недели в течение 4 циклов, средство вводят каждые 3 недели в течение 4 циклов и т.д. Схемы дозирования можно определять, а затем специалисты в данной области могут модифицировать ее.

[561] Настоящее изобретение относится к способам введения индивидууму терапевтического средства на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, включающим использование стратегии периодического дозирования для введения один или более средств, которые могут снижать побочные эффекты и/или токсичности, связанные с введением средства, химиотерапевтического средства и т.д. В определенных вариантах осуществления способ лечения злокачественной опухоли у являющегося человеком индивидуума включает введение индивидууму терапевтически эффективной дозы терапевтического средства на основе неоантигена в комбинации с терапевтически эффективной дозой химиотерапевтического средства, где один или оба средства вводят в соответствии со стратегией периодического дозирования. В определенных вариантах осуществления способ лечения злокачественной опухоли у являющегося человеком индивидуума включает введение индивидууму терапевтически эффективной дозы терапевтического средства на основе неоантигена в комбинации с терапевтически эффективной дозой второго иммунотерапевтического средства, где одно или оба средства вводят в соответствии со стратегией периодического дозирования. В определенных вариантах осуществления стратегия периодического дозирования включает введение начальной дозы терапевтического средства на основе неоантигена индивидууму и введение последующих доз средства приблизительно один раз каждые 2 недели. В определенных вариантах осуществления стратегия периодического дозирования включает введение начальной дозы терапевтического средства на основе неоантигена индивидууму, и введение последующих доз средства приблизительно один раз каждые 3 недели. В определенных вариантах осуществления стратегия периодического дозирования включает введение начальной дозы терапевтического средства на основе неоантигена индивидууму и введение последующих доз средства приблизительно один раз каждые 4 недели. В определенных вариантах осуществления средство вводят с использованием стратегия периодического дозирования и дополнительное терапевтическое средство вводят раз в неделю.

[562] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим терапевтическое средство на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтическое средство на основе неоантигена, описываемым в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции находят применение в иммунотерапии. В определенных вариантах осуществления композиции находят применение в ингибировании роста опухоли. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции находят применение в ингибировании роста опухоли у индивидуума (например, являющегося человеком пациента). В определенных вариантах осуществления композиции находят применение в лечении злокачественной опухоли. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции находят применение в лечении злокачественной опухоли у индивидуума (например, являющегося человеком пациента).

[563] Составы получают для хранения и использования путем объединения терапевтического средства на основе неоантигена по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем (например, носителем или эксципиентом). Специалисты в данной области, как правило, считают, что фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и/или стабилизаторы являются неактивными ингредиентами состава или фармацевтической композиции. Иллюстративные составы приведены в WO 2015/095811.

[564] Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, нетоксические буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; соли, такие как хлорид натрия; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен, катехол, резорцинол, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол; низкомолекулярные полипептиды (например, менее приблизительно 10 аминокислотных остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; углеводы, такие как моносахариды, дисахариды, глюкоза, манноза или декстрины; хелатирующие средства, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; образующие соль противоионы, такие как натрий; комплексные соединения с металлами, такие как комплексы Zn-белок; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN или полиэтиленгликоль (PEG). (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22st Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London). В определенных вариантах осуществления носитель представляет собой 5% декстрозу в воде.

[565] Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем описании, можно вводить любым количеством путей для местного или системного лечения. Введение может быть местными посредством эпидермальных или трансдермальных пластырей, мазей, лосьонов, кремов, гелей, каплей, суппозиториев, спреев, жидкостей и порошков; легочным посредством ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая посредством распылителя, интратрахеальным и интраназальным; пероральным или парентеральным, включая внутривенное, внутриартериальное, внутриопухолевое, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное (например, инъекция или инфузия) или внутричерепное (например, интратекальное или внутрижелудочковое).

[566] Терапевтический состав может находится в стандартной лекарственной форме. Такие составы включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии в воде или неводных средах, или суппозитории.

[567] Неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании, также можно заключать в микрокапсулы. Такие микрокапсулы получают, например, способами коацервации или посредством интерфазной полимеризации, например, микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы из поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в микроэмульсиях, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22st Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London.

[568] В определенных вариантах осуществления фармацевтические составы содержат терапевтическое средство на основе неоантигена, описываемое в настоящем описании, в комплексе с липосомами. Способы получения липосом известны специалистам в данной области. Например, некоторые липосомы можно получать обращенно-фазовым выпариванием с липидной композицией, содержащей фосфатидилхолин, холестерин и дериватизированный PEG фосфатидилэтаноламин (PEG-PE). Липосомы можно продавливать через фильтры с определенным размером пор с получением липосом с желаемым диаметром.

[569] В определенных вариантах осуществления можно получать препараты с длительным высвобождением, содержащие неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие средство, где матрицы находятся в форме профилированных изделий (например, пленок или микрокапсул). Примеры матриц с длительным высвобождение включают сложные полиэфиры, гидрогели, такие как поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и 7-этил-L-глутамината, неразлагаемые сополимеры этилен-винилацетат, разлагаемые молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролида ацетата), изобутират ацетата сахарозы и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.

[570] Настоящее изобретение относится к способам лечения, включающим иммуногенную вакцину. Предоставлены способы лечения заболевания (такого как злокачественная опухоль или вирусная инфекция). Способ может включать введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей иммуногенный антиген. В определенных вариантах осуществления антиген представляет собой вирусный антиген. В определенных вариантах осуществления антиген представляет собой опухолевый антиген.

[571] Неограничивающие примеры вакцин, которые можно получать, включают вакцина на основе пептидов, вакцина на основе нуклеиновых кислот, вакцина на основе антител, вакцина на основе T-клеток и вакцина на основе антигенпрезентирующих клеток.

[572] Вакцинные композиции можно формулировать с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные средства, которые облегчают обработку активных средств в препараты, которые можно использовать в фармацевтических целях. Правильный состав можно выбирать в зависимости от пути введения. Любой из известных способов, носителей и эксципиентов можно использовать в качестве подходящих и понятных в данной области.

[573] В некоторых случаях вакцинную композицию формулируют в виде вакцины на основе пептида, вакцины на основе нуклеиновой кислоты, вакцины на основе антитела или вакцины на основе клеток. Например, вакцинная композиция может содержать голую кДНК в катионных липидных составах; липопептиды (например, Vitiello A. et al., J. Clin. Invest. 95:341, 1995), голую кДНК или пептиды, инкапсулированные, например, в микросферы из поли(DL-лактидкогликолида) ("PLG") (см., например, Eldridge, et al., Molec. Immunol. 28:287-294, 1991: Alonso et al, Vaccine 12:299-306, 1994; Jones et al, Vaccine 13:675-681, 1995); пептидную композицию, содержащуюся в иммуностимулирующих комплексах (ISCOMS) (например, Takahashi et al, Nature 344:873-875, 1990; Hu et al, Clin Exp Immunol. 113:235-243, 1998); или системы множественных антигенных пептидов (MAP) (см., например, Tam, J. P., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 85:5409-5413, 1988; Tarn, J.P., J. Immunol. Methods 196:17-32, 1996). В некоторых случаях вакцину формулируют в виде вакцины на основе пептидов или вакцины на основе нуклеиновых кислот, в которых нуклеиновая кислота кодирует полипептиды. В некоторых случаях вакцину формулируют в виде вакцины на основе антител. В некоторых случаях вакцину формулируют в виде вакцины на основе клеток.

[574] Аминокислотную последовательность идентифицированного специфического для заболевания иммуногенного неоантигенного пептида можно использовать для разработки фармацевтически приемлемой композиции. Источником антигена могут являться, но, не ограничиваясь ими, природные или синтетические белки, включая гликопротеины, пептиды и суперантигены; комплексы антитело/антиген; липопротеины; РНК или ее продукт трансляции и ДНК или полипептид, кодируемый ДНК. Источник антигена также может содержать нетрансформированные, трансформированные, трансфицированные или трансдуцированные клетки или линии клеток. Клетки можно трансформировать, трансфицировать или трансдуцировать с использованием любого из ряда экспрессирующих или ретровирусных векторов, известных специалистам в данной области, которые можно использовать для экспрессии рекомбинантных антигенов. Экспрессию также можно получать в любой подходящей клетке-хозяине, которую трансформировали, трансфицировали или трансдуцировали экспрессирущим или ретровирусным вектором, содержащим молекулу ДНК, кодирующую рекомбинантный антиген(ы). Можно использовать любое количество протоколов трансфекции, трансформации и трансдукция, известных специалистам в данной области. Рекомбинантные векторы на основе оспавакцины и клетки, инфицированные вектором на основе оспавакцины, можно использовать в качестве источника антигена.

[575] Композиция может содержать синтетический специфический для заболевания иммуногенный неоантигенный пептид. Композиция может содержать два или более специфических для заболевания иммуногенных неоантигенных пептидов. Композиция может содержать предшественник специфического для заболевания иммуногенного пептида (такой белок, пептид, ДНК и РНК). Предшественник специфического для заболевания иммуногенного пептида может образовывать или образовываться в идентифицированном специфическом для заболевания иммуногенном неоантигенном пептиде. В определенных вариантах осуществления терапевтическая композиция содержит предшественник иммуногенного пептида. Предшественник специфического для заболевания иммуногенного пептида может представлять собой пролекарство. В определенных вариантах осуществления композиция, содержащая специфический для заболевания иммуногенный неоантигенный пептид, может дополнительно содержать адъювант. Например, неоантигенный пептид можно использовать в качестве вакцины. В определенных вариантах осуществления иммуногенная вакцина может содержать фармацевтически приемлемый иммуногенный неоантигенный пептид. В определенных вариантах осуществления иммуногенная вакцина может содержать фармацевтически приемлемый предшественник иммуногенного неоантигенного пептида (такой как белок, пептид, ДНК и РНК). В определенных вариантах осуществления способ лечения включает введение индивидууму эффективного количества антитела, специфически распознающего иммуногенный неоантигенный пептид. В определенных вариантах осуществления способ лечения включает введение индивидууму эффективного количества растворимого TCR или аналога TCR, специфически распознающего иммуногенный неоантигенный пептид.

[576] Способы, описываемые в настоящем описании, являются особенно пригодными в рамках персонализированной медицины, где иммуногенные неоантигенные пептиды используют для разработки терапевтических средств (таких как вакцины или терапевтические антитела) для одного и того же индивидуума. Таким образом, способ лечения заболевания у индивидуума может включать идентификацию иммуногенного неоантигенного пептида у индивидуума способами, описываемыми в настоящем описании; и синтез пептида (или его предшественника); и введение пептида или антитела, специфически распознающего пептид индивидууму. В определенных вариантах осуществления профиль экспрессии иммуногенного неоантигена может служить в качестве главной основы для получения персонализированных вакцины для конкретного пациента. В определенных вариантах осуществления профиль экспрессии иммуногенного неоантигена может служить в качестве главной основы для получения вакцин для группы пациентов с конкретным заболеванием. Таким образом, конкретные заболевания, например, конкретные типы опухолей, можно избирательно лечить в группе пациентов.

[577] В определенных вариантах осуществления пептиды, описываемые в настоящем описании, являются структурно нормальными ("разделяемыми") антигенами, которые могут распознаваться аутологичными T-клетками, направленными против заболевания, в большой группе пациентов. В определенных вариантах осуществления определяют профиль экспрессии антигенов группы болеющих индивидуумов, при заболевании которых экспрессируются структурно нормальные ("разделяемые") неоантигены.

[578] Существует ряд способов получения иммуногенных неоантигенов. Белки или пептиды можно получать любым способом, известным специалистам в данной области, включая экспрессию белков, полипептидов или пептидов стандартными способами молекулярной биологии, путем выделения белков или пептидов из природных источников, трансляции in vitro или химического синтеза белков или пептидов. В основном, такие специфические для заболевания неоантигены можно получать in vitro или in vivo. Иммуногенные неоантигены можно получать in vitro в виде пептидов или полипептидов, которые затем можно формулировать в персонализированной вакцине или иммуногенной композиции и вводить индивидууму. Получение in vitro иммуногенных неоантигенов может включать пептидный синтез или экспрессию пептида/полипептида из молекулы ДНК или РНК в любой из ряда бактериальных, эукариотических или вирусных рекомбинантных экспрессирующих систем с последующей очисткой экспрессированного пептида/полипептида. Альтернативно, иммуногенные неоантигены можно получать in vivo путем введения молекул (например, ДНК, РНК и вирусных экспрессирующих систем), которые кодируют иммуногенный неоантиген индивидууму, после чего экспрессируются кодируемые иммуногенные неоантигены. В определенных вариантах осуществления полинуклеотид, кодирующий иммуногенный неоантигенный пептид, можно использовать для получения неоантигенного пептида in vitro.

[579] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид содержит последовательность по меньшей мере с 60%, 65%, 70%l, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью к полинуклеотиду, кодирующему иммуногенный неоантиген.

[580] Полинуклеотид может представлять собой, например, ДНК, кДНК, ПНК, ЦНК, РНК, одноцепочечные и/или двухцепочечные, нативные или стабилизированные формы полинуклеотидов или их сочетания. Нуклеиновая кислота, кодирующая иммуногенный неоантигенный пептид, может содержать или может не содержать интроны при условии, что она кодирует пептид. В определенных вариантах осуществления для получения пептида используют трансляцию in vitro.

[581] Также предусматривают экспрессирующие векторы, содержащие последовательности, кодирующие неоантиген, а также клетки-хозяева, содержащие экспрессирующие векторы. Экспрессирующие векторы, пригодные для использования в настоящем изобретении могут содержать по меньшей мере один элемент контроля экспрессии, функционально связанный с последовательностью нуклеиновой кислоты. Элементы контроля экспрессии вводят в вектор для контроля и регуляции экспрессии последовательности нуклеиновой кислоты. Примеры элементов контроля экспрессии хорошо известны в данной области и включают, например, систему lac, операторные и промоторные области фага лямбда, дрожжевые промоторы и промоторы, получаемые из вируса полиомы, аденовируса, ретровируса или SV40. Дополнительные функциональные элементы включают, но не ограничиваются ими, лидерные последовательности, кодоны терминации, сигналы полиаденилирования и любые другие последовательности, необходимые или предпочтительные для соответствующей транскрипции и последующей трансляции последовательности нуклеиновой кислоты в системе-хозяине. Специалисту в данной области следует понимать, что правильная комбинация элементов контроля экспрессии будет зависеть от выбранной системы-хозяина. Далее будет понятно, что экспрессирующий вектор должен содержать дополнительные элементы, необходимые для переноса и последующей репликации экспрессирующего вектора, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты в системе-хозяине. Примеры таких элементов включают, но не ограничиваются ими, участки начала репликации и селективные маркеры.

[582] Неоантигенные пептиды можно предоставлять в форме молекул РНК или кДНК, кодирующих желаемые неоантигенные пептиды. Один или более неоантигенных пептидов по изобретению могут кодироваться одним экспрессирующим вектором. Как правило, ДНК вводят в экспрессирующий вектор, такой как плазмида, в правильной ориентации и правильной рамке считывания для экспрессии, при необходимости ДНК можно связывать с подходящими регуляторными контрольными нуклеотидными последовательностями для транскрипции и трансляции, распознаваемые желаемым хозяином (например, бактериями), хотя такие контроли, как правило, являются доступными в экспрессирующем векторе. Затем вектор вводят в бактерии-хозяева для клонирования стандартными способами. Пригодные экспрессирующие векторы для эукариотических хозяев особенно млекопитающих или людей включают, например, векторы, содержащие последовательности контроля экспрессии из SV40, вируса папилломы крупного рогатого скота, аденовируса и цитомегаловируса. Пригодные экспрессирующие векторы для бактериальных хозяев включают известные бактериальные плазмиды, такие как плазмиды из E. coli, включая pCR 1, pBR322, pMB9 и их производные, плазмиды с более широким диапазоном хозяев, такие как M13, и одноцепочечные ДНК нитевидных фагов.

[583] В вариантах осуществления последовательность ДНК, кодирующую полипептид, представляющий интерес, можно конструировать путем химического синтеза с использованием олигонуклеотидного синтезатора. Такие олигонуклеотиды можно конструировать на основании аминокислотной последовательности желаемого полипептида и выбирать такие кодоны, которые являются предпочтительными в клетке-хозяине, в которой получают представляющий интерес рекомбинантный полипептид. Стандартные способы можно применять для синтеза выделенной полинуклеотидной последовательности, кодирующей выделенный представляющий интерес полипептид.

[584] Подходящие клетки-хозяева для экспрессии полипептида включают клетки прокариот, дрожжей, насекомых или высших эукариот под контролем подходящих промоторов. Прокариоты включают грамотрицательные или грамположительные организмы, например, E. coli или bacilli. Клетки высших эукариот включают разработанные линии клеток, происходящие от млекопитающих. Можно применять бесклеточные трансляционные системы. Подходящие клонирующие и экспрессирующие векторы для использования с клетками-хозяевами бактерий, грибов, дрожжей и млекопитающих хорошо известны в данной области. Для экспрессии рекомбинантного белка можно применять различные системы культивирования клеток млекопитающих или насекомых. Иллюстративные линии клеток-хозяев млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, линии клеток COS-7, L-клетки, C127, 3T3, яичника китайского хомяка (CHO), 293, HeLa и BHK. Экспрессирующие векторы млекопитающих могут содержать нетранскрибируемые элементы, такие как участок начала репликации, подходящие промотор и энхансер, связанные с геном, который необходимо экспрессировать, и другие 5'- или 3'-фланкирующие нетранскрибируемые последовательности, и 5'- или 3'-нетранслируемые последовательности, такие как необходимые участки связывания рибосомы, участки полиаденилирования, участки донора и акцептора сплайсинга и последовательности терминации транскрипции.

[585] Белки, продуцируемые трансформированным хозяином, можно очищать любым подходящим способом. Такие стандартные способы включают хроматографию (например, ионообменную, аффинную и колоночную хроматографию с распределением по размеру и т.п.), центрифугирование, дифференциальную растворимость или любой другой стандартный способ очистки белка. Аффинные метки, такие как гексагистидин, связывающий мальтозу домен, грипп coat последовательность оболочки вируса гриппа, глутатион-S-трансферазу и т.п. можно присоединять к белку для обеспечения простоты очистки путем пропускания через подходящую аффинную колонку. Выделенные белки также можно охарактеризовать физически с использованием таких способов как протеолиз, ядерный магнитный резонанс и рентгеноструктурная кристаллография.

[586] Вакцина может содержать структуру, которая связывается с полипептидной последовательностью, описываемой в настоящем описании. Структура может представлять собой антитело. Вакцину на основе антител можно формулировать с использованием любого из хорошо известных способов, носителей и эксципиентов, как общепринято и понятно в данной области. В определенных вариантах осуществления пептиды, описываемые в настоящем описании, можно использовать для получения неоантигенспецифических терапевтических средств, таких как терапевтические средства на основе антител. Например, неоантигены можно использовать для индукции и/или идентификации антител, специфически распознающих неоантигены. Эти антитела можно использовать в качестве терапевтических средств. Антитело может представлять собой природное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело или может представлять собой фрагмент антитела. Антитело может распознавать один или более полипептидов, описываемых в настоящем описании. Антитело может распознавать полипептид, который содержит последовательность, которая является не более чем на 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или менее гомологичной последовательности полипептида, описываемого в настоящем описании. Антитело может распознавать полипептид, который содержит последовательность, которая является по меньшей мере на 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более гомологичной последовательности полипептида, описываемого в настоящем описании. Антитело может распознавать полипептид с длиной последовательности по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более от длины последовательности полипептида, описываемого в настоящем описании. Антитело может распознавать полипептид с длиной последовательности, которая составляет не более 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или менее от длины последовательности полипептида, описываемого в настоящем описании.

[587] Настоящее изобретение также предусматривает использование молекул нуклеиновой кислоты в качестве носителей для доставки неоантигенных пептидов/полипептидов нуждающемуся в этом индивидууму in vivo в форме, например, ДНК-/РНК-вакцин.

[588] В определенных вариантах осуществления вакцина представляет собой вакцину на основе нуклеиновой кислоты. В определенных вариантах осуществления неоантигены можно вводить индивидууму с использованием плазмиды. Плазмиды можно вводить в ткани животных рядом различных способов, например, инъекцией или аэрозольной инстилляцией голой ДНК на поверхности слизистой, такой как слизистая оболочка носа и легких. В определенных вариантах осуществления можно использовать физическую доставку, такую как с использованием "генной пушки". Точный выбор экспрессирующих векторов может зависеть от пептидов/полипептидов, которые необходимо экспрессировать, и находится в компетенции специалиста в данной области.

[589] В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота кодирует иммуногенный пептид или предшественник пептида. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе нуклеиновой кислоты содержит последовательности, фланкирующие последовательность, кодирующую иммуногенный пептид или предшественник пептида. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе нуклеиновой кислоты содержит более чем один иммуногенный эпитоп. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе нуклеиновой кислоты представляет собой вакцину на основе ДНК. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе нуклеиновой кислоты представляет собой вакцину на основе РНК. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе РНК содержит иРНК. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе РНК содержит голую иРНК. В определенных вариантах осуществления вакцина на основе РНК содержит модифицированную иРНК (например, иРНК, защищенную от разложения с использованием протоамина, иРНК, содержащей модифицированную структуру 5'-CAP, или иРНК, содержащая модифицированные нуклеотиды). В определенных вариантах осуществления вакцина на основе РНК содержит одноцепочечную иРНК.

[590] Полинуклеотид могут являться по существу чистыми или содержаться в подходящем векторе или системе доставки. Подходящие векторы и системы доставки включают вирусные, такие как системы, основанные на аденовирусе, вирусе оспавакцины, ретровирусах, вирусе герпеса, аденоассоциированном вирусе или гибридах, содержащих элементы более чем одного вируса. Невирусные системы доставки включают катионные липиды и катионные полимеры (например, катионные липосомы).

[591] Один или более неоантигенных пептидов можно кодировать и экспрессировать in vivo с использованием систем на основе вирусов. Вирусные векторы можно использовать в качестве рекомбинантных векторов в настоящем изобретении, где участок вирусного генома удаляют для введения новых генов, не нарушая инфекционной способности вируса. Вирусный вектор по настоящему изобретению представляет собой непатогенный вирус. В определенных вариантах осуществления вирусный вектор обладает тропизмом к конкретному типу клеток у млекопитающего. В другом варианте осуществления вирусный вектор по настоящему изобретению способен инфицировать профессиональные антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения вирусный вектор способен инфицировать любую клетку у млекопитающего. Вирусный вектор также может инфицировать опухолевые клетки. Вирусные векторы, используемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими поксвирус, такой как вирус оспавакцины, вирус оспы птиц, вирус куриной оспы и сильно аттенуированный вирус оспавакцины (Ankara или MVA), ретровирус, аденовирус, бакуловирус и т.п.

[592] Вакцину можно доставлять различными путями. Пути доставки могут включать пероральный (включая буккальный и сублингвальный), ректальный, назальный, местный, трансдермальный пластырь, легочный, вагинальный, суппозиторий или парентеральный (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, внутрикожное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное) введение или в форме, подходящей для введения посредством аэрозолизации, ингаляции или инсуффляции. Общую информацию о системах доставки лекарственных средств можно найти у Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999). Вакцину, описываемую в настоящем описании, можно вводить в мышцу или можно вводить посредством внутрикожных или подкожных инъекций, или трансдермально, таким образом, как посредством ионтофореза. Можно применять эпидермальное введение вакцины.

[593] В некоторых случаях вакцина также можно формулировать для введения через носовые проходы. Составы, подходящие для назального введения, где носитель является жидкостью, могут содержать грубый порошок с размером частиц, например, в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 500 микрометров, который вводится способом, которым принимают табак, т.е. путем быстрого вдыхания через носовой проход из контейнера порошка, удерживаемого близко к носу. Состав может представлять собой назальный спрей, назальные капли или его можно вводить путем аэрозольного введения посредством распылителя. Состав может содержать водные или масляные растворы вакцины.

[594] Вакцина может представлять собой жидкий препарат, такой как суспензия, сироп или эликсир. Вакцина также может представлять собой препарат для парентерального, подкожного, внутрикожного, внутримышечного или внутривенного введение (например, инъекционного введения), такой как стерильная суспензия или эмульсия.

[595] Вакцина может содержать вещество для однократной иммунизации, или может содержать вещество для многократных иммунизаций (т.е. набор "многократных доз"). В многодозовые упаковки предпочтительно вводить консервант. В качестве альтернативны (или кроме того) введению консерванта в многодозовые композиции, композиции может содержаться в контейнере с асептическим адаптером для удаления вещества.

[596] Вакцину можно вводить в объеме дозы приблизительно 0,5 мл, хотя детям можно вводить половину дозы (т.е. приблизительно 0,25 мл). В некоторых случаях вакцину можно вводить в более высокой дозе, например, приблизительно 1 мл.

[597] Вакцина можно вводить по схеме лечения с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более курсовых доз. В некоторых случаях вакцина вводят по схеме лечения с 1, 2, 3 или 4 курсовых доз. В некоторых случаях вакцину вводят по схеме лечения с 1 курсовой дозой. В некоторых случаях вакцину вводят по схеме лечения с 2 курсовыми дозами.

[598] Введение первой дозы и второй дозы можно проводить раздельно с интервалом приблизительно 0 суток, 1 сутки, 2 суток, 5 суток, 7 суток, 14 суток, 21 сутки, 30 суток, 2 месяца, 4 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 1 год, 1,5 года, 2 года, 3 года, 4 года или более.

[599] Вакцину, описываемую в настоящем описании, можно вводить каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более лет. В некоторых случаях вакцину, описываемую в настоящем описании, вводят каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более лет. В некоторых случаях вакцину, описываемую в настоящем описании, вводят каждые 4, 5, 6, 7 или более лет. В некоторых случаях вакцину, описываемую в настоящем описании, вводят один раз.

[600] Примеры дозировки не являются ограничивающими и используются только для иллюстрации конкретных режимов дозирования для введения вакцины, описанной здесь. Эффективное количество для применения у людей можно определять на моделях на животных. Например, можно формулировать дозу для людей для достижения циркулирующих, печеночных, местных и/или желудочно-кишечных концентраций, которые, как выявлено, были эффективными у животных. Основываясь на данных о животных и других типах подобных данных, специалисты в данной области могут определять эффективные количества вакцинной композиции, подходящей для людей.

[601] Эффективное количество со ссылкой на средство или комбинацию средств, как правило, означает режимы дозирования, способы введения, составы и т.д., которые рекомендовала или одобрила любая из различных регулирующих или консультативных организаций в медицинской или фармацевтической области (например, FDA, AMA) или изготовителем, или поставщиком.

[602] В определенных аспектах вакцину и набор, описываемые в настоящем описании, можно хранить от 2°C до 8°C. В некоторых случаях, вакцину не хранят в замороженном виде. В некоторых случаях, вакцину хранят при температурах, таких как -20°C или -80°C. В некоторых случаях вакцину хранят без доступа света.

VIII. Наборы

[603] Терапевтическое средство на основе неоантигена, описываемого в настоящем описании, можно предоставлять в форме набора совместно с инструкциями по введению. Как правило, набор содержит желаемое терапевтическое средство на основе неоантигена в контейнере, в стандартной лекарственной форме и инструкции по введению. Дополнительное терапевтическое средства, например, цитокины, лимфокины, ингибиторы контрольных точек, антитела, также могут входить в набор. Другие компоненты набора, которые также желательно включать, представляют собой, например, стерильный шприц, дозы для повторного введения и другие желаемые эксципиенты.

[604] В настоящем описании также предоставлены наборы и промышленные изделия для использования с одни или более способами, описываемыми в настоящем описании. Наборы могут содержать один или более неоантигенных полипептидов. Наборы также могут содержать нуклеиновые кислоты, которые кодируют один или более полипептидов, описываемых в настоящем описании, антитела, которые распознают один или более полипептидов, описываемых в настоящем описании, или клетки на основе APC, активированные один или более полипептидами, описываемыми в настоящем описании. Наборы может дополнительно содерждать адъюванты, реагенты и буферы, необходимые для составления и доставки вакцин.

[605] Наборы также могут содержать носитель, упаковку или контейнер, который разделен на отсеки, чтобы получать один или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и т.п., где каждый из контейнера(ов) содержит один из отдельных элементов, таких как полипептиды и адъюванты для использования в способе, описываемом в настоящем описании. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и тестовые пробирки. Контейнеры можно изготавливать из различных материалов, таких как стекло или пластик.

[606] Промышленные изделия, предоставленные в настоящем описании, содержат упаковочные материалы. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, бутылки, пробирки, мешки, контейнеры, бутылки и любой упаковочный материал, подходящих для отобранного состава и предполагаемого способа введения и лечения. Набор, как правило, содержит этикетки с перечислением содержимого и/или инструкций по использованию и вкладыши в упаковку с инструкциями по использованию. Набор инструкций, как правило, тоже включают.

[607] Изобретение более подробно описано посредством конкретных примеров. Следующие ниже примеры предоставлены в иллюстративных целях, и не предназначены для ограничения изобретение каким-либо образом. Специалисты в данной области легко узнают различные некритические параметры, которые можно изменять или модифицировать для получения альтернативных вариантов осуществления изобретения. Все патенты, патентные заявки и приведенные публикации, перечисляемые в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Идентификация мутантных последовательностей с иммуногенным потенциалом

[608] Заявители открыли мутации, которые часто встречаются у пациентов со злокачественными опухолями. См. таблицы 1 и 2.

[609] Неоантигенные пептиды, описываемые в настоящем описании, можно получать из мутаций, приведенных в таблицах 1 и 2. Например, неоантигенный пептид можно получать мутацией замены, например, мутацией KRAS G12V. Неоантигенный пептид может представлять собой пептид, содержащий 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 аминокислотных остатков белка, например, KRAS, включая замену (G12V). Замены могут располагаться в любом месте по всей длине неоантигенного пептида. Например, она может располагаться в трети N-конца неоантигенного пептида, центральной трети неоантигенного пептида или в трети C-конца неоантигенного пептида. В другом примере, замещенный остаток располагается в 2-5 остатках от N-конца или в 2-5 остатках от C-конца. Неоантигенные пептиды можно подобным образом получать из специфических для опухолей мутаций, где неоантигенный пептид содержит один или более, или все введенные остатки.

[610] Неоантигенные пептиды также можно получать из мутации сдвига рамки считывания, слитых полипептидов, делеции в рамке считывания и вариантов сплайсинга. Опухолеспецифические полипептиды, получаемые в результате этих мутаций, можно охарактеризовать наличием точки перехода между полипептидной последовательностью, кодируемой зародышевой линией, и опухолеспецифическим мутантным полипептидом, кодируемым опухолеспецифической мутацией. Неоантигенный пептид может представлять собой пептид приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 аминокислотных остатков, которые охватывают тоску перехода между нативной последовательностью, кодируемой зародышевой линией, и опухолеспецифической полипептидной последовательностью. Точка перехода может располагаться в любом месте по всей длине неоантигенного пептида. Например, она может располагаться в трети N-конца неоантигенного пептида, ы центральной трети неоантигенного пептида или в трети C-конца неоантигенного пептида. В другом примере точка перехода располагается в 2-5 остатках от N-конца или в 2-5 остатках от C-конца. Неоантигенный пептид, получаемый в результате мутации сдвига рамки считывания, и варианты сплайсинга также могут представлять собой пептид, состоящий из опухолеспецифических мутантных остатков.

[611] Для каждого события мутации, приведенного в таблицах 1 и 2, получали полноразмерную аминокислотную последовательность мутантного белка. Любые составные компоненты из 9 мономерных звеньев или 10 мономерных звеньев, не встречающиеся в белковой последовательности зародышевой линии, отметали как нео-пептид и оценивали на способность связываться на шести общих аллелях HLA (HLA-A01:01, HLA-A02:01. HLA-A03:01, HLA-A11:01, HLA-A24:02, HLA-B07:02 и HLA-B08:01) с использованием доступных алгоритмов. Любой пептид набирающий более 1000 нМ выделяли. Выделенные пептиды приведены в таблицах 1 и 2 с последующим аллелем HLA с высоким баллом в скобках.

Таблица 1

Ген Иллюстративное изменение белка Контекст последовательности с мутацией Пептиды (пример(ы) аллеля HLA ) Иллюстративные заболевания
ТАБЛИЦА 1A ТОЧЕЧНАЯ МУТАЦИЯ 1
ABL1 E255K VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGKVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC GQYGKVYEG (A02.01) GQYGKVYEGV (A02.01) KLGGGQYGK (A03.01) KLGGGQYGKV (A02.01) KVYEGVWKK (A02.01, A03.01)
KVYEGVWKKY (A03.01)
QYGKVYEGV (A24.02)
QYGKVYEGVW (A24.02)
Хронический миелолейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
ABL1 E255V VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGVVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC GQYGVVYEG (A02.01)
GQYGVVYEGV (A02.01)
KLGGGQYGV (A02.01)
KLGGGQYGVV (A02.01)
QYGVVYEGV (A24.02)
QYGVVYEGVW (A24.02)
VVYEGVWKK (A02.01, A03.01)
VVYEGVWKKY (A03.01)
Хронический миелолейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
ABL1 M351T LLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSATEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKF ATQISSATEY (A01.01)
ISSATEYLEK (A03.01)
SSATEYLEK (A03.01)
TQISSATEYL (A02.01)
YMATQISSAT (A02.01)
Хронический миелолейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
ABL1 T315I SLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLA FYIIIEFMTY (A24.02)
IIEFMTYGNL (A02.01)
IIIEFMTYG (A02.01)
IIIEFMTYGN (A02.01)
YIIIEFMTYG (A02.01)
Хронический миелолейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
ABL1 Y253H STVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQHGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLG GQHGEVYEGV (A02.01)
KLGGGQHGEV (A02.01)
Хронический миелолейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
ALK G1269A SSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFIHRDIAARNCLLTCPGPGRVAKIADFGMARDIYRASYYRKGGCAMLPVKWMPPEAFMEGIFTSKTDTWSFGVLL KIADFGMAR (A03.01)
RVAKIADFGM (A02.01, B07.02)
NSCLC
ALK L1196M QVAVKTLPEVCSEQDELDFLMEALIISKFNHQNIVRCIGVSLQSLPRFILMELMAGGDLKSFLRETRPRPSQPSSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFI FILMELMAGG (A02.01)
ILMELMAGG (A02.01)
ILMELMAGGD (A02.01)
LMELMAGGDL (A02.01)
LPRFILMEL (B07.02, B08.01)
LPRFILMELM (B07.02)
LQSLPRFILM (A02.01, B08.01)
SLPRFILMEL (A02.01, A24.02, B07.02, B08.01)
NSCLC
BRAF V600E MIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELM LATEKSRWS (A02.01, B08.01)
LATEKSRWSG (A02.01, B08.01)
CRC, GBM, KIRP, LUAD, SKCM, THCA
BTK C481S MIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGSLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVND EYMANGSLL (A24.02)
MANGSLLNY (A01.01, A03.01, A11.01)
MANGSLLNYL (A02.01, B07.02, B08.01)
SLLNYLREM (A02.01, B07.02, B08.01)
YMANGSLLN (A02.01)
YMANGSLLNY (A01.01, A03.01, A11.01)
CLL
EEF1B2 S43G MGFGDLKSPAGLQVLNDYLADKSYIEGYVPSQADVAVFEAVSGPPPADLCHALRWYNHIKSYEKEKASLPGVKKALGKYGPADVEDTTGSGAT GPPPADLCHAL (B07.02) BLCA, KIRP, PRAD, SKCM
EGFR S492R SLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIIRNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLL IIRNRGENSCK (A03.01) CRC
EGFR T790M IPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA CLTSTVQLIM (A01.01, A02.01)
IMQLMPFGC (A02.01)
IMQLMPFGCL (A02.01, A24.02, B08.01)
LIMQLMPFG (A02.01)
LIMQLMPFGC (A02.01)
LTSTVQLIM (A01.01)
MQLMPFGCL (A02.01, B07.02, B08.01)
MQLMPFGCLL (A02.01, A24.02, B08.01)
QLIMQLMPF (A02.01, A24.02, B08.01)
QLIMQLMPFG (A02.01)
STVQLIMQL (A02.01)
VQLIMQLMPF (A02.01, A24.02, B08.01)
NSCLC, PRAD
ERBB3 V104M ERCEVVMGNLEIVLTGHNADLSFLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRMVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNTNSSHALRQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDK CRC, рак желудка
ESR1 D538G HLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYGLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGEA GLLLEMLDA (A02.01)
LYGLLLEML (A24.02)
NVVPLYGLL (A02.01)
PLYGLLLEM (A02.01)
PLYGLLLEML (A02.01, A24.02)
VPLYGLLLEM (B07.02)
VVPLYGLLL (A02.01, A24.02)
Рак молочной железы
ESR1 S463P NQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLPSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSH FLPSTLKSL (A02.01, A24.02, B08.01)
GVYTFLPST (A02.01)
GVYTFLPSTL (A02.01, A24.02)
TFLPSTLKSL (A24.02)
VYTFLPSTL (A24.02)
YTFLPSTLK (A03.01)
Рак молочной железы
ESR1 Y537C IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLCDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE NVVPLCDLL (A02.01)
NVVPLCDLLL (A02.01)
PLCDLLLEM (A02.01)
PLCDLLLEML (A02.01)
VPLCDLLLEM (B07.02)
VVPLCDLLL (A02.01, A24.02)
Рак молочной железы
ESR1 Y537N IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLNDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE NVVPLNDLL (A02.01)
NVVPLNDLLL (A02.01)
PLNDLLLEM (A02.01)
PLNDLLLEML (A02.01)
VPLNDLLLEM (B07.02)
Рак молочной железы
ESR1 Y537S IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE NVVPLSDLL (A02.01)
NVVPLSDLLL (A02.01)
PLSDLLLEM (A02.01)
PLSDLLLEML (A02.01)
VPLSDLLLEM (B07.02)
VVPLSDLLL (A02.01, A24.02)
Рак молочной железы
FGFR3 S249C HRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERCPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVG VLERCPHRPI (A02.01, B08.01)
YTLDVLERC (A02.01)
BLCA, HNSC, KIRP, LUSC
FRG1B L52S AVKLSDSRIALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALSASNSCFIRCNEAGDIEAKSKTAGEEEMIKIRSCAEKETKKKDDIPEEDKG FQNGKMALS (A02.01) GBM, KIRP, PRAD, SKCM
HER2 V777 л
(Resistance)
GSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGLGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCM VMAGLGSPYV (A02.01, A03.01) BRCA
IDH1 R132H RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM KPIIIGHHA (B07.02) BLCA, GBM, PRAD
IDH1 R132C RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGCHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM KPIIIGCHA (B07.02) BLCA, GBM, PRAD
IDH1 R132G RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGGHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM KPIIIGGHA (B07.02) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUAD, PAAD, PRAD, UCEC
IDH1 R132S RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGSHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM KPIIIGSHA (B07.02) BLCA, BRCA, GBM, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC
НАБОР T670I VAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVIIEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNE IIEYCCYGDL (A02.01)
TIGGPTLVII (A02.01)
VIIEYCCYG (A02.01)
желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
НАБОР V654A VEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYK HMNIANLLGA (A02.01)
IANLLGACTI (A02.01)
MNIANLLGA (A02.01)
YLGNHMNIA (A02.01, B08.01)
YLGNHMNIAN (A02.01)
желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST)
MEK C121S ISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHESNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSI VLHESNSPY (A03.01)
VLHESNSPYI (A02.01)
Меланома
MEK P124 л LGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSLYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVI LQVLHECNSL (A02.01, B08.01)
LYIVGFYGAF (A24.02)
NSLYIVGFY (A01.01)
QVLHECNSL (A02.01, B08.01)
SLYIVGFYG (A02.01)
SLYIVGFYGA (A02.01)
VLHECNSLY (A03.01)
VLHECNSLYI (A02.01, A03.01)
Меланома
MYC E39D MPLNVSFTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSDLQPPAPSEDIWKKFELLPTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGG FYQQQQQSDL (A24.02)
QQQSDLQPPA (A02.01)
QQSDLQPPA (A02.01)
YQQQQQSDL (A02.01, B08.01)
лимфоидная злокачественная опухоль; лимфома Беркита
MYC P57S FTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLSTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLG FELLSTPPL (A02.01, B08.01)
LLSTPPLSPS (A02.01)
лимфоидная злокачественная опухоль
MYC T58I TNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLPIPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLGG FELLPIPPL (A02.01)
IWKKFELLPI (A24.02)
LLPIPPLSPS (A02.01, B07.02)
LPIPPLSPS (B07.02)
Нейробластома
PDGFRa T674I VAVKMLKPTARSSEKQALMSELKIMTHLGPHLNIVNLLGACTKSGPIYIIIEYCFYGDLVNYLHKNRDSFLSHHPEKPKKELDIFGLNPADESTRSYVILS IIEYCFYGDL (A02.01)
IIIEYCFYG (A02.01)
IYIIIEYCF (A24.02)
IYIIIEYCFY (A24.02)
YIIIEYCFYG (A02.01)
Хронический эозинофильный лейкоз
PIK3CA E542K IEEHANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSKITEQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPP KITEQEKDFL (A02.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, UCEC
PIK3CA E545K HANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSEITKQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPPIKP STRDPLSEITK (A03.01)
DPLSEITK (A03.01)
BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, SKCM, UCEC
PIK3CA H1047R LFINLFSMMLGSGMPELQSFDDIAYIRKTLALDKTEQEALEYFMKQMNDARHGGWTTKMDWIFHTIKQHALN BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, UCEC
POLE P286R QRGGVITDEEETSKKIADQLDNIVDMREYDVPYHIRLSIDIETTKLPLKFRDAETDQIMMISYMIDGQGYLITNREIVSEDIEDFEFTPKPEYEGPFCVFN LPLKFRDAET (B07.02) Колоректальная аденокарцинома; аденокарциномы матки/эндометрия; Колоректальная аденокарцинома, MSI+; аденокарциномы матки/эндометрия, MSI+; эндометроидная карцинома; серозная карцинома эндометрия Карциносаркома эндометрия-злокачественная мезодермальная смешанная опухоль; Глиома; астроцитома; GBM
PTEN R130Q KFNCRVAQYPFEDHNPPQLELIKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGQTGVMICAYLLHRGKFLKAQEALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSY QTGVMICAYL (A02.01) BRCA, CESC, CRC, GBM, KIRC, LUSC, UCEC
RAC1 P29S MQAIKCVVVGDGAVGKTCLLISYTTNAFSGEYIPTVFDNYSANVMVDGKPVNLGLWDTAGQEDYDRLRPLSYPQTVGET AFSGEYIPTV (A02.01, A24.02) Меланома
TP53 G245S IRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGSMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEP SMNRRPILT (A02.01, B08.01)
YMCNSSCMGS (A02.01)
BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, PRAD
TP53 R175H TYSPALNKMFCQLAKTCPVQLWVDSTPPPGTRVRAMAIYKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEV BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUAD, PAAD, PRAD, UCEC
TP53 R248Q EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNQRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE GMNQRPILT (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, KIRC, LIHC, LUSC, PAAD, PRAD, UCEC
TP53 R248W EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNWRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE GMNWRPILT (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC
TP53 R273C PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVCVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL LLGRNSFEVC (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, UCEC
ТАБЛИЦА 1B MSI-СВЯЗАННЫЙ СДВИГ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯ 1
ACVR2A D96fs; +1 GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKRQP* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
ACVR2A D96fs; -1 GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKTALKYIFVAVRAICVMKSFLIFRRWKSHSPLQIQLHLSHPITTSCSIPWCHLC* ALKYIFVAV (A02.01, B08.01)
ALKYIFVAVR (A03.01)
AVRAICVMK (A03.01)
AVRAICVMKS (A03.01)
CVEKKTALK (A03.01)
CVEKKTALKY (A01.01)
CVMKSFLIF (A24.02, B08.01)
CVMKSFLIFR (A03.01)
FLIFRRWKS (A02.01, B08.01)
FRRWKSHSPL (B08.01)
FVAVRAICV (A02.01, B08.01)
FVAVRAICVM (B08.01)
IQLHLSHPI (A02.01)
KSFLIFRRWK (A03.01)
KTALKYIFV (A02.01)
KYIFVAVRAI (A24.02)
RWKSHSPLQI (A24.02)
TALKYIFVAV (A02.01, B08.01)
VAVRAICVMK (A03.01)
VMKSFLIFR (A03.01)
VMKSFLIFRR (A03.01)
YIFVAVRAI (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
C15ORF40 L132fs; +1 TAEAVNVAIAAPPSEGEANAELCRYLSKVLELRKSDVVLDKVGLALFFFFFETKSCSVAQAGVQWRSLGSLQPPPPGFKLFSCLSFLSSWDYRRMPPCLANFCIFNRDGVSPCWSGWS* ALFFFFFET (A02.01)
ALFFFFFETK (A03.01)
AQAGVQWRSL (A02.01)
CLANFCIFNR (A03.01)
CLSFLSSWDY (A01.01, A03.01)
FFETKSCSV (B08.01)
FFFETKSCSV (A02.01)
FKLFSCLSFL (A02.01)
FLSSWDYRRM (A02.01)
GFKLFSCLSF (A24.02)
KLFSCLSFL (A02.01, A03.01)
KLFSCLSFLS (A02.01, A03.01)
LALFFFFFET (A02.01)
LFFFFFETK (A03.01)
LSFLSSWDY (A01.01)
LSFLSSWDYR (A03.01)
RMPPCLANF (A24.02)
RRMPPCLANF (A24.02)
SLQPPPPGFK (A03.01)
VQWRSLGSL (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
CNOT1 L1544fs; +1 LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFSVIFSTRCLTDSRYPNICWFK* FFFSVIFST (A02.01)
MSVCFFFFSV (A02.01)
SVCFFFFSV (A02.01, B08.01)
SVCFFFFSVI (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
CNOT1 L1544fs; -1 LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFCYILNTMFDR* FFCYILNTMF (A24.02)
MSVCFFFFCY (A01.01)
SVCFFFFCYI (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
EIF2B3 A151fs; -1 VLVLSCDLITDVALHEVVDLFRAYDASLAMLMRKGQDSIEPVPGQKGKKKQWSSVTSLEWTAQERGCSSWLMKQTWMKSWSLRDPSYRSILEYVSTRVLWMPTSTV* KQWSSVTSL (A02.01)
VLWMPTSTV (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
EPHB2 K1020fs; -1 SIQVMRAQMNQIQSVEGQPLARRPRATGRTKRCQPRDVTKKTCNSNDGKKREWEKRKQILGGGGKYKEYFLKRILIRKAMTVLAGDKKGLGRFMRCVQSETKAVSLQLPLGR* ILIRKAMTV (A02.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
ESRP1 N512fs; +1 LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKKHEGQIC* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
ESRP1 N512fs; -1 LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKT* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
FAM111B A273fs; -1 GALCKDGRFRSDIGEFEWKLKEGHKKIYGKQSMVDEVSGKVLEMDISKKKHYNRKISIKKLNRMKVPLMKLITRV* RMKVPLMK (A03.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
GBP3 T585fs; -1 RERAQLLEEQEKTLTSKLQEQARVLKERCQGESTQLQNEIQKLQKTLKKKPRDICRIS* TLKKKPRDI (B08.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
JAK1 P861fs; +1 VNTLKEGKRLPCPPNCPDEVYQLMRKCWEFQPSNRTSFQNLIEGFEALLKTSN* LIEGFEALLK (A03.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
JAK1 K860fs; -1 CRPVTPSCKELADLMTRCMNYDPNQRPFFRAIMRDINKLEEQNPDIVSEKNQQLKWTPHILKSAS* QQLKWTPHI (A02.01)
QLKWTPHILK (A03.01)
IVSEKNQQLK (A03.01)
QLKWTPHILK (A03.01)
QQLKWTPHI (A24.02)
NQQLKWTPHIL (B08.01)
NQQLKWTPHI (B08.01)
QLKWTPHIL (B08.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
LMAN1 E305fs; +1 DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRGIPEGPPRPPRAACGGNI* GPPRPPRAAC (B07.02)
PPRPPRAAC (B07.02)В
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
LMAN1 E305fs; -1 DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRNSRRATPTSKGSLRRKYLRV* SLRRKYLRV (B08.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
MSH3 N385fs; +1 TKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKKGQHFYWHCGSAACHRRGCV* SAACHRRGCV (B08.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
MSH3 K383fs; -1 LYTKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKRATFLLALWECSLPQARLCLIVSRTLLLVQS* ALWECSLPQA (A02.01)
CLIVSRTLL (B08.01)
CLIVSRTLLL (A02.01, B08.01)
FLLALWECS (A02.01)
FLLALWECSL (A02.01, B08.01)
IVSRTLLLV (A02.01)
LIVSRTLLL (A02.01, B08.01)
LIVSRTLLLV (A02.01)
LLALWECSL (A02.01, B08.01)
LPQARLCLI (B08.01, B07.02)
LPQARLCLIV (B08.01)
NVRDKKRATF (B08.01)
SLPQARLCLI (A02.01, B08.01)
MSI+CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
NDUFC2 A70fs; +1 LPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFFCWILSCKT* FFCWILSCK (A03.01)
FFFCWILSCK (A03.01)
ITAFFFCWI (A02.01)
LYITAFFFCW (A24.02)
YITAFFFCWI (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
NDUFC2 F69fs; -1 SLPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFLLDIIL* ITAFFLLDI (A02.01)
LLYITAFFL (A02.01, B08.01)
LLYITAFFLL (A02.01, A24.02)
LYITAFFLL (A24.02)
LYITAFFLLD (A24.02)
YITAFFLLDI (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
RBM27 Q817; +1 NQSGGAGEDCQIFSTPGHPKMIYSSSNLKTPSKLCSGSKSHDVQEVLKKKTGSNEVTTRYEEKKTGSVRKANRMPKDVNIQVRKKQKHETRRKSKYNEDFERAWREDLTIKR* GSNEVTTRY (A01.01)
MPKDVNIQV (B07.02)В В
TGSNEVTTRY (A01.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
RPL22 K16fs; +1 MAPVKKLVVKGGKKKEASSEVHS* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
RPL22 K15fs; -1 MAPVKKLVVKGGKKRSKF* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SEC31A I462fs; +1 MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKN* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SEC31A I462fs; -1 MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKLMLLRLNLRKMCGPF* KKLMLLRLNL (A02.01)
KLMLLRLNL (A02.01, A03.01, B07.02, B08.01)
KLMLLRLNLR (A03.01)
LLRLNLRKM (B08.01)
LMLLRLNL (B08.01)
LMLLRLNLRK (A03.01)
LNLRKMCGPF (B08.01)
MLLRLNLRK (A03.01)
MLLRLNLRKM (A02.01, A03.01, B08.01)
NLRKMCGPF (B08.01)
NYCQKKLMLL (A24.02)
YCQKKLMLL (B08.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SEC63 K530fs; +1 AEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKKETFKKKTYTCAITTVKATETKAGKWSRWE* FKKKTYTCAI (B08.01)
ITTVKATETK (A03.01)
KSKKKETFK (A03.01)
KSKKKETFKK (A03.01)
KTYTCAITTV (A02.01, A24.02)
TFKKKTYTC (B08.01)
TYTCAITTV (A24.02)
TYTCAITTVK (A03.01)
YTCAITTVK (A03.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SEC63 K529fs; -1 MAEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKRNL* TAKSKKRNL (B08.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SLC35F5 C248fs; -1 NIMEIRQLPSSHALEAKLSRMSYPVKEQESILKTVGKLTATQVAKISFFFALCGFWQICHIKKHFQTHKLL* FALCGFWQI (A02.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SMAP1 K172fs; +1 YEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKKGREKERKGARKAGKTTYS* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
SMAP1 K171fs; -1 KYEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKRKRKREKRSQKSRQNHLQLKSCRRKISNWSLKKVPALKKLRSPLWIF* LKKLRSPL (B08.01)
SLKKVPAL (B08.01)
RKISNWSLKK (A03.01)
VPALKKLRSPL (B07.02)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
TFAM E148fs; +1 IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKRVNTAWKTKKTSFSL* KRVNTAWKTK (A03.01)
MTKKKRVNTA (B08.01)
RVNTAWKTK (A03.01)
RVNTAWKTKK (A03.01)
TKKKRVNTA (B08.01)
WKTKKTSFSL (B08.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
TFAM E148fs; -1 IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKS* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
TGFBR2 P129fs; +1 KPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKAW* MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
TGFBR2 K128fs: -1 EKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKSLVRLSSCVPVALMSAMTTSSSQKNITPAILTCC* ALMSAMTTS (A02.01)
AMTTSSSQK (A03.01, A11.01)
AMTTSSSQKN (A03.01)
CIMKEKKSL (B08.01)
CIMKEKKSLV (B08.01)
IMKEKKSL (B08.01)
IMKEKKSLV (B08.01)
KSLVRLSSCV (A02.01)
LVRLSSCVPV (A02.01)
RLSSCVPVA (A02.01, A03.01)
RLSSCVPVAL (A02.01)
SAMTTSSSQK (A03.01, A11.01)
SLVRLSSCV (A02.01)
VPVALMSAM (B07.02)
VRLSSCVPVA (A02.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
THAP5 K99fs; -1 VPSKYQFLCSDHFTPDSLDIRWGIRYLKQTAVPTIFSLPEDNQGKDPSKKNPRRKTWKMRKKYAQKPSQKNHLY* KMRKKYAQK (A03.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
TTK R854fs; -1 GTTEEMKYVLGQLVGLNSPNSILKAAKTLYEHYSGGESHNSSSSKTFEKKGEKNDLQLFVMSDTTYKIYWTVILLNPCGNLHLKTTSL* FVMSDTTYK (A03.01)
FVMSDTTYKI (A02.01)
KTFEKKGEK (A03.01)
LFVMSDTTYK (A03.01)
MSDTTYKIY (A01.01)
VMSDTTYKI (A02.01)
VMSDTTYKIY (A01.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
XPOT F126fs; -1 QQLIRETLISWLQAQMLNPQPEKTFIRNKAAQVFALLFVTEYLTKWPKFFLTFSQ* YLTKWPKFFL (A02.01) MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
ТАБЛИЦА 1C СДВИГ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯ 1
APC V1352fs
F1354fs
Q1378fs
S1398fs
AKFQQCHSTLEPNPADCRVLVYLQNQPGTKLLNFLQERNLPPKVVLRHPKVHLNTMFRRPHSCLADVLLSVHLIVLRVVRLPAPFRVNHAVEW* FLQERNLPP (A02.01)
FRRPHSCLA (B08.01)
LIVLRVVRL (B08.01)
LLSVHLIVL (A02.01, B08.01)
CRC, LUAD, UCEC, STAD
APC S1421fs
R1435fs
T1438fs
P1442fs
P1443fs
V1452fs
P1453fs
K1462fs
E1464fs
APVIFQIALDKPCHQAEVKHLHHLLKQLKPSEKYLKIKHLLLKRERVDLSKLQ* EVKHLHHLL (B08.01)
HLHHLLKQLK (A03.01)
HLLLKRERV (B08.01)
KIKHLLLKR (A03.01)
KPSEKYLKI (B07.02)
KYLKIKHLL (A24.02)
KYLKIKHLLL (A24.02)
LLKQLKPSEK (A03.01)
LLKRERVDL (B08.01)
LLLKRERVDL (B08.01)
QLKPSEKYLK (A03.01)
YLKIKHLLL (A02.01, B08.01)
YLKIKHLLLK (A03.01)
CRC, LUAD, UCEC, STAD
APC T1487fs
H1490fs
L1488fs
MLQFRGSRFFQMLILYYILPRKVLQMDFLVHPA* ILPRKVLQM (B08.01)
KVLQMDFLV (A02.01, A24.02)
LPRKVLQMDF (B07.02, B08.01)
LQMDFLVHPA (A02.01)
QMDFLVHPA (A02.01)
YILPRKVLQM (A02.01, B08.01)
CRC, LUAD, UCEC, STAD
ARID1A Q1306fs
S1316fs
Y1324fs
T1348fs
G1351fs
G1378fs
P1467fs
ALGPHSRISCLPTQTRGCILLAATPRSSSSSSSNDMIPMAISSPPKAPLLAAPSPASRLQCINSNSRITSGQWMAHMALLPSGTKGRCTACHTALGRGSLSSSSCPQPSPSLPASNKLPSLPLSKMYTTSMAMPILPLPQLLLSADQQAAPRTNFHSSLAETVSLHPLAPMPSKTCHHK* APSPASRLQC (B07.02)
HPLAPMPSKT (B07.02)
ILPLPQLLL (A02.01)
LLLSADQQA (A02.01)
LPTQTRGCI (B07.02)
LPTQTRGCIL (B07.02)
RISCLPTQTR (A03.01)
SLAETVSLH (A03.01)
TPRSSSSSS (B07.02)
TPRSSSSSSS (B07.02)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
ARID1A S674fs
P725fs
R727fs
I736fs
AHQGFPAAKESRVIQLSLLSLLIPPLTCLASEALPRPLLALPPVLLSLAQDHSRLLQCQATRCHLGHPVASRTASCILP* ALPPVLLSL (A02.01)
ALPPVLLSLA (A02.01)
ALPRPLLAL (A02.01)
ASRTASCIL (B07.02)
EALPRPLLAL (B08.01)
HLGHPVASR (A03.01)
HPVASRTAS (B07.02)
HPVASRTASC (B07.02)
IIQLSLLSLL (A02.01)
IQLSLLSLL (A02.01)
IQLSLLSLLI (A02.01, A24.02)
LLALPPVLL (A02.01)
LLIPPLTCL (A02.01)
LLIPPLTCLA (A02.01)
LLSLLIPPL (A02.01)
LLSLLIPPLT (A02.01)
LPRPLLALPP (B07.02)
QLSLLSLLI (A02.01)
RLLQCQATR (A03.01)
RPLLALPPV (B07.02)
RPLLALPPVL (B07.02)
SLAQDHSRL (A02.01)
SLAQDHSRLL (A02.01)
SLLIPPLTCL (A02.01)
SLLSLLIPP (A02.01)
SLLSLLIPPL (A02.01, B08.01)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
ARID1A G414fs
Q473fs
H477fs
S499fs
P504fs
Q548fs
P549fs
PILAATGTSVRTAARTWVPRAAIRVPDPAAVPDDHAGPGAECHGRPLLYTADSSLWTTRPQRVWSTGPDSILQPAKSSPSAAAATLLPATTVPDPSCPTFVSAAATVSTTTAPVLSASILPAAIPASTSAVPGSIPLPAVDDTAAPPEPAPLLTATGSVSLPAAATSAASTLDALPAGCVSSAPVSAVPANCLFPAALPSTAGAISRFIWVSGILSPLNDLQ* AAATSAASTL (B07.02)
AAIPASTSAV (B07.02)
AIPASTSAV (A02.01)
ALPAGCVSSA (A02.01)
APLLTATGSV (B07.02)
APVLSASIL (B07.02)
ATLLPATTV (A02.01)
ATVSTTTAPV (A02.01)
AVPANCLFPA (A02.01)
CLFPAALPST (A02.01)
CPTFVSAAA (B07.02)
FPAALPSTA (B07.02)
FPAALPSTAG (B07.02)
GAECHGRPL (B07.02)
GAISRFIWV (A02.01)
ILPAAIPAST (A02.01)
IWVSGILSPL (A24.02)
LLTATGSVSL (A02.01)
LLYTADSSL (A02.01)
LPAAATSAA (B07.02)
LPAAATSAAS (B07.02)
LPAAIPAST (B07.02)
LPAGCVSSA (B07.02)
LPAGCVSSAP (B07.02)
LYTADSSLW (A24.02)
QPAKSSPSA (B07.02)
QPAKSSPSAA (B07.02)
RFIWVSGIL (A24.02)
RPQRVWSTG (B07.02)
RVWSTGPDSI (A02.01)
SAVPGSIPL (B07.02)
SILPAAIPA (A02.01)
SLPAAATSA (A02.01)
SLPAAATSAA (A02.01)
SLWTTRPQR (A03.01)
SLWTTRPQRV (A02.01)
SPSAAAATL (B07.02)
SPSAAAATLL (B07.02)
TLDALPAGCV (A02.01)
TVSTTTAPV (A02.01)
VLSASILPA (A02.01)
VLSASILPAA (A02.01)
VPANCLFPA (B07.02)
VPANCLFPAA (B07.02)
VPDPSCPTF (B07.02)
VPGSIPLPA (B07.02)
VPGSIPLPAV (B07.02)
WVSGILSPL (A02.01)
YTADSSLWTT (A02.01)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
ARID1A T433fs
A441fs
Y447fs
P483fs
P484fs
P504fs
S519fs
H544fs
P549fs
P554fs
Q563fs
PCRAGRRVPWAASLIHSRFLLMDNKAPAGMVNRARLHITTSKVLTLSSSSHPTPSNHRPRPLMPNLRISSSHSLNHHSSSPLSLHTPSSHPSLHISSPRLHTPPSSRRHSSTPRASPPTHSHRLSLLTSSSNLSSQHPRRSPSRLRILSPSLSSPSKLPIPSSASLHRRSYLKIHLGLRHPQPPQ* APAGMVNRA (B07.02)
ASLHRRSYL (B08.01)
ASLHRRSYLK (A03.01)
FLLMDNKAPA (A02.01)
HPRRSPSRL (B07.02, B08.01)
HPSLHISSP (B07.02)
HRRSYLKIHL (B08.01)
HSRFLLMDNK (A03.01)
KLPIPSSASL (A02.01)
KVLTLSSSSH (A03.01)
LIHSRFLLM (B08.01)
LLMDNKAPA (A02.01)
LMDNKAPAGM (A02.01)
LPIPSSASL (B07.02)
MPNLRISSS (B07.02, B08.01)
MPNLRISSSH (B07.02)
NLRISSSHSL (B07.02, B08.01)
PPTHSHRLSL (B07.02)
RAGRRVPWAA (B08.01)
RARLHITTSK (A03.01)
RISSSHSLNH (A03.01)
RLHTPPSSR (A03.01)
RLHTPPSSRR (A03.01)
RLRILSPSL (A02.01, B07.02, B08.01)
RPLMPNLRI (B07.02)
RPRPLMPNL (B07.02)
SASLHRRSYL (B07.02, B08.01)
SLHISSPRL (A02.01)
SLHRRSYLK (A03.01)
SLHRRSYLKI (B08.01)
SLIHSRFLL (A02.01)
SLIHSRFLLM (A02.01, B08.01)
SLLTSSSNL (A02.01)
SLNHHSSSPL (A02.01, B07.02, B08.01)
SLSSPSKLPI (A02.01)
SPLSLHTPS (B07.02)
SPLSLHTPSS (B07.02)
SPPTHSHRL (B07.02)
SPRLHTPPS (B07.02)
SPRLHTPPSS (B07.02)
SPSLSSPSKL (B07.02)
SYLKIHLGL (A24.02)
TPSNHRPRPL (B07.02, B08.01)
TPSSHPSLHI (B07.02)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
ARID1A A2137fs
P2139fs
L1970fs
V1994fs
RTNPTVRMRPHCVPFWTGRILLPSAASVCPIPFEACHLCQAMTLRCPNTQGCCSSWAS* CVPFWTGRIL (B07.02)
HCVPFWTGRIL (B07.02)
ILLPSAASV (A02.01)
ILLPSAASVC (A02.01)
LLPSAASVCPI (A02.01)
LPSAASVCPI (B07.02)
MRPHCVPF (B08.01)
RILLPSAASV (A02.01)
RMRPHCVPF (A24.02, B07.02, B08.01)
RMRPHCVPFW (A24.02)
RTNPTVRMR (A03.01)
SVCPIPFEA (A02.01)
TVRMRPHCV (B08.01)
TVRMRPHCVPF (B08.01)
VPFWTGRIL (B07.02)
VPFWTGRILL (B07.02)
VRMRPHCVPF (B08.01)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
ARID1A N756fs
S764fs
T783fs
Q799fs
A817fs
TNQALPKIEVICRGTPRCPSTVPPSPAQPYLRVSLPEDRYTQAWAPTSRTPWGAMVPRGVSMAHKVATPGSQTIMPCPMPTTPVQAWLEA* AMVPRGVSM (B07.02, B08.01)
AMVPRGVSMA (A02.01)
AWAPTSRTPW (A24.02)
CPMPTTPVQA (B07.02)
CPSTVPPSPA (B07.02)
GAMVPRGVSM (B07.02, B08.01)
MPCPMPTTPV (B07.02)
MPTTPVQAW (B07.02)
MPTTPVQAWL (B07.02)
SLPEDRYTQA (A02.01)
SPAQPYLRV (B07.02)
SPAQPYLRVS (B07.02)
TIMPCPMPT (A02.01)
TPVQAWLEA (B07.02)
TSRTPWGAM (B07.02)
VPPSPAQPYL (B07.02)
VPRGVSMAH (B07.02)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
β2M N62fs
E67fs
L74fs
F82fs
T91fs
E94fs
RMERELKKWSIQTCLSARTGLSISCTTLNSPPLKKMSMPAV* CLSARTGLSI (B08.01)
CTTLNSPPLK (A03.01)
GLSISCTTL (A02.01)
SPPLKKMSM (B07.02, B08.01)
TLNSPPLKK (A03.01)
TTLNSPPLK (A03.01)
TTLNSPPLKK (A03.01)
CRC, STAD, SKCM, HNSC
β2M L13fs
S14fs
LCSRYSLFLAWRLSSVLQRFRFTHVIQQRMESQIS* LQRFRFTHV (B08.01)
LQRFRFTHVI (B08.01)
RLSSVLQRF (A24.02)
RLSSVLQRFR (A03.01)
VLQRFRFTHV (A02.01, B08.01)
CRC, STAD, SKCM, HNSC
CDH1 A691fs
P708fs
L711fs
RSACVTVKGPLASVGRHSLSKQDCKFLPFWGFLEEFLLC* ASVGRHSLSK (A03.01)
KFLPFWGFL (A24.02)
LASVGRHSL (B07.02)
LPFWGFLEEF (B07.02)
PFWGFLEEF (A24.02)
SVGRHSLSK (A03.01)
ILC LumA Рак молочной железы
CDH1 H121fs
P126fs
H128fs
N144fs
V157fs
P159fs
N166fs
N181fs
F189fs
P201fs
F205fs
IQWGTTTAPRPIRPPFLESKQNCSHFPTPLLASEDRRETGLFLPSAAQKMKKAHFLKTWFRSNPTKTKKARFSTASLAKELTHPLLVSLLLKEKQDG* APRPIRPPF (B07.02)
APRPIRPPFL (B07.02)
AQKMKKAHFL (B08.01)
FLPSAAQKM (A02.01)
GLFLPSAAQK (A03.01)
HPLLVSLLL (B07.02)
KAHFLKTWFR (A03.01)
KARFSTASL (B07.02)
KMKKAHFLK (A03.01)
KTWFRSNPTK (A03.01)
LAKELTHPL (B07.02, B08.01)
LAKELTHPLL (B08.01)
NPTKTKKARF (B07.02)
QKMKKAHFL (B08.01)
RFSTASLAK (A03.01)
RPIRPPFLES (B07.02)
RSNPTKTKK (A03.01)
SLAKELTHPL (A02.01, B08.01)
TKKARFSTA (B08.01)
ILC LumA Рак молочной железы
CDH1 V114fs
P127fs
V132fs
P160fs
PTDPFLGLRLGLHLQKVFHQSHAEYSGAPPPPPAPSGLRFWNPSRIAHISQLLSWPQKTEERLGYSSHQLPRK* GLRFWNPSR (A03.01)
ISQLLSWPQK (A03.01)
RIAHISQLL (A02.01)
RLGYSSHQL (A02.01)
SQLLSWPQK (A03.01)
SRIAHISQL (B08.01)
WPQKTEERL (B07.02)
YSSHQLPRK (A03.01)
ILC LumA Рак молочной железы
CDH1 L731fs
R749fs
E757fs
G759fs
FCCSCCFFGGERWSKSPYCPQRMTPGTTFITMMKKEAEKRTRTLT* CPQRMTPGTT (B07.02)
EAEKRTRTL (B08.01)
GTTFITMMK (A03.01)
GTTFITMMKK (A03.01)
ITMMKKEAEK (A03.01)
RMTPGTTFI (A02.01)
SPYCPQRMT (B07.02)
TMMKKEAEK (A03.01)
TPGTTFITM (B07.02)
TPGTTFITMM (B07.02)
TTFITMMKK (A03.01)
ILC LumA Рак молочной железы
CDH1 S19fs
E24fs
S36fs
WRRNCKAPVSLRKSVQTPARSSPARPDRTRRLPSLGVPGQPWALGAAASRRCCCCCRSPLGSARSRSPATLALTPRATRSRCPGATWREAASWAE* CPGATWREA (B07.02)
CPGATWREAA (B07.02)
RSRCPGATWR (A03.01)
TPRATRSRC (B07.02)
ILC LumA Рак молочной железы
GATA3 P394fs
P387fs
S398fs
H400fs
M401fs
S408fs
P409fs
S408fs
P409fs
T419fs
H424fs
P425fs
S427fs
F431fs
S430fs
H434fs
H435fs
S438fs
M443fs
G444fs
*445fs
PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH* HVLPEPHLAL (B07.02)
RPLQTHVLPE (B07.02)
VLWTTPPLQH (A03.01)
Рак молочной железы
GATA3 P426fs
H434fs
P433fs
T441fs
PRPRRCTRHPACPLDHTTPPAWSPPWVRALLDAHRAPSESPCSPFRLAFLQEQYHEA* APSESPCSPF (B07.02)
CPLDHTTPPA (B07.02)
FLQEQYHEA (A02.01, B08.01)
RLAFLQEQYH (A03.01)
SPCSPFRLAF (B07.02)
SPPWVRALL (B07.02)
YPACPLDHTT (B07.02)
Рак молочной железы
MLL2 P519fs
E524fs
P647fs
S654fs
L656fs
R755fs
L761fs
Q773fs
TRRCHCCPHLRSHPCPHHLRNHPRPHHLRHHACHHHLRNCPHPHFLRHCTCPGRWRNRPSLRRLRSLLCLPHLNHHLFLHWRSRPCLHRKSHPHLLHLRRLYPHHLKHRPCPHHLKNLLCPRHLRNCPLPRHLKHLACLHHLRSHPCPLHLKSHPCLHHRRHLVCSHHLKSLLCPLHLRSLPFPHHLRHHACPHHLRTRLCPHHLKNHLCPPHLRYRAYPPCLWCHACLHRLRNLPCPHRLRSLPRPLHLRLHASPHHLRTPPHPHHLRTHLLPHHRRTRSCPCRWRSHPCCHYLRSRNSAPGPRGRTCHPGLRSRTCPPGLRSHTYLRRLRSHTCPPSLRSHAYALCLRSHTCPPRLRDHICPLSLRNCTCPPRLRSRTCLLCLRSHACPPNLRNHTCPPSLRSHACPPGLRNRICPLSLRSHPCPLGLKSPLRSQANALHLRSCPCSLPLGNHPYLPCLESQPCLSLGNHLCPLCPRSCRCPHLGSHPCRLS* ALHLRSCPC (B08.01)
CLHHRRHLV (B08.01)
CLHHRRHLVC (B08.01)
CLHRKSHPHL (B08.01)
CLRSHACPP (B08.01)
CLRSHTCPP (B08.01)
CLWCHACLH (A03.01)
CPHHLKNHL (B07.02)
CPHHLKNLL (B07.02)
CPHHLRTRL (B07.02, B08.01)
CPLHLRSLPF (B07.02, B08.01)
CPLPRHLKHL (B07.02, B08.01)
CPLSLRSHPC (B07.02)
CPRHLRNCPL (B07.02, B08.01)
FPHHLRHHA (B07.02, B08.01)
FPHHLRHHAC (B07.02, B08.01)
GLRSRTCPP (B08.01)
HACLHRLRNL (B08.01)
HLACLHHLR (A03.01)
HLCPPHLRY (A03.01)
HLCPPHLRYR (A03.01)
HLKHLACLH (A03.01)
HLKHRPCPH (B08.01)
HLKNHLCPP (B08.01)
HLKSHPCLH (A03.01)
HLKSLLCPL (A02.01, B08.01)
HLLHLRRLY (A03.01)
HLRNCPLPR (A03.01)
HLRNCPLPRH (A03.01)
HLRRLYPHHL (B08.01)
HLRSHPCPL (B07.02, B08.01)
HLRSHPCPLH (A03.01)
HLRSLPFPH (A03.01)
HLRTRLCPH (A03.01, B08.01)
HLVCSHHLK (A03.01)
HPCLHHRRHL (B07.02, B08.01)
HPGLRSRTC (B07.02)
HPHLLHLRRL (B07.02, B08.01)
HRKSHPHLL (B08.01)
HRRTRSCPC (B08.01)
KSHPHLLHLR (A03.01)
KSLLCPLHLR (A03.01)
LLCPLHLRSL (A02.01, B08.01)
LLHLRRLYPH (B08.01)
LPRHLKHLA (B07.02)
LPRHLKHLAC (B07.02, B08.01)
LRRLRSHTC (B08.01)
LRRLYPHHL (B08.01)
LVCSHHLKSL (B08.01)
NLRNHTCPPS (B08.01)
PLHLRSLPF (B08.01)
RLCPHHLKNH (A03.01)
RLYPHHLKH (A03.01)
RLYPHHLKHR (A03.01)
RPCPHHLKNL (B07.02)
RSHPCPLHLK (A03.01)
RSLPFPHHLR (A03.01)
RTRLCPHHL (B07.02)
RTRLCPHHLK (A03.01)
SLLCPLHLR (A03.01)
SLRSHACPP (B08.01)
SPLRSQANA (B07.02)
YLRRLRSHT (B08.01)
YPHHLKHRPC (B07.02, B08.01)
STAD, BLCA, CRC, HNSC, BRCA
PTEN I122fs
I135fs
A148fs
L152fs
D162fs
I168fs
SWKGTNWCNDMCIFITSGQIFKGTRGPRFLWGSKDQRQKGSNYSQSEALCVLL* FITSGQIFK (A03.01)
IFITSGQIF (A24.02)
SQSEALCVL (A02.01)
SQSEALCVLL (A02.01)
UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
PTEN L265fs
K266fs
KRTKCFTFG* UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
PTEN A39fs
E40fs
V45fs
R47fs
N48fs
PIFIQTLLLWDFLQKDLKAYTGTILMM* AYTGTILMM (A24.02)
DLKAYTGTIL (B08.01)
UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
PTEN T319fs
T321fs
K327fs
A328fs
A333fs
QKMILTKQIKTKPTDTFLQILR* ILTKQIKTK (A03.01)
KMILTKQIK (A03.01)
KPTDTFLQI (B07.02)
KPTDTFLQIL (B07.02)
MILTKQIKTK (A03.01)
UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
PTEN N63fs
E73fs
A86fs
N94fs
GFWIQSIKTITRYTIFVLKDIMTPPNLIAELHNILLKTITHHS* ITRYTIFVLK (A03.01)
LIAELHNIL (A02.01)
LIAELHNILL (A02.01)
MTPPNLIAEL (A02.01)
NLIAELHNI (A02.01)
NLIAELHNIL (A02.01)
RYTIFVLKDI (A24.02)
TITRYTIFVL (A02.01)
TPPNLIAEL (B07.02)
UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
PTEN T202fs
G209fs
C211fs
I224fs
G230fs
P231fs
R233fs
D236fs
NYSNVQWRNLQSSVCGLPAKGEDIFLQFRTHTTGRQVHVL* FLQFRTHTT (A02.01, B08.01)
LPAKGEDIFL (B07.02)
LQFRTHTTGR (A03.01)
NLQSSVCGL (A02.01)
SSVCGLPAK (A03.01)
VQWRNLQSSV (A02.01)
UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
PTEN G251fs
E256fs
K260fs
Q261fs
L265fs
M270fs
H272fs
T286fs
E288fs
YQSRVLPQTEQDAKKGQNVSLLGKYILHTRTRGNLRKSRKWKSM* GQNVSLLGK (A03.01)
HTRTRGNLRK (A03.01)
ILHTRTRGNL (B08.01)
KGQNVSLLGK (A03.01)
LLGKYILHT (A02.01)
LRKSRKWKSM (B08.01)
SLLGKYILH (A03.01)
SLLGKYILHT (A02.01)
UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM
TP53 A70fs
P72fs
A76fs
A79fs
P89fs
W91fs
S96fs
V97fs
V97fs
G108fs
G117fs
S121fs
V122fs
C124fs
K139fs
V143fs
SSQNARGCSPRGPCTSSSYTGGPCTSPLLAPVIFCPFPENLPGQLRFPSGLLAFWDSQVCDLHVLPCPQQDVLPTGQDLPCAAVG* CTSPLLAPV (A02.01)
FPENLPGQL (B07.02)
GLLAFWDSQV (A02.01)
IFCPFPENL (A24.02)
LLAFWDSQV (A02.01)
LLAPVIFCP (A02.01)
LLAPVIFCPF (A02.01, A24.02)
LPCPQQDVL (B07.02)
RFPSGLLAF (A24.02)
RFPSGLLAFW (A24.02)
SPLLAPVIF (B07.02)
SPRGPCTSS (B07.02)
SPRGPCTSSS (B07.02)
SQVCDLHVL (A02.01)
VIFCPFPENL (A02.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 V173fs
H178fs
D186fs
H193fs
L194fs
E198fs
V203fs
E204fs
L206fs
D207fs
N210fs
T211fs
F212fs
V225fs
S241fs
GAAPTMSAAQIAMVWPLLSILSEWKEICVWSIWMTETLFDIVWWCPMSRLRLALTVPPSTTTTCVTVPAWAA* AMVWPLLSI (A02.01)
AMVWPLLSIL (A02.01)
AQIAMVWPL (A02.01, A24.02)
AQIAMVWPLL (A02.01)
CPMSRLRLA (B07.02, B08.01)
CPMSRLRLAL (B07.02, B08.01)
IAMVWPLLSI (A02.01, A24.02, B08.01)
ILSEWKEICV (A02.01)
IVWWCPMSR (A03.01)
IVWWCPMSRL (A02.01)
IWMTETLFDI (A24.02)
LLSILSEWK (A03.01)
MSAAQIAMV (A02.01)
MSRLRLALT (B08.01)
MSRLRLALTV (B08.01)
MVWPLLSIL (A02.01)
RLALTVPPST (A02.01)
TLFDIVWWC (A02.01)
TLFDIVWWCP (A02.01)
TMSAAQIAMV (A02.01)
VWSIWMTETL (A24.02)
WMTETLFDI (A02.01, A24.02)
WMTETLFDIV (A01.01, A02.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 R248fs
P250fs
S260fs
N263fs
G266fs
N268fs
V272fs
V274fs
P278fs
D281fs
R282fs
T284fs
E285fs
L289fs
K292fs
P301fs
S303fs
T312fs
S314fs
K319fs
K320fs
P322fs
Y327fs
F328fs
L330fs
R333fs
R335fs
R337fs
E339fs
TGGPSSPSSHWKTPVVIYWDGTALRCVFVPVLGETGAQRKRISARKGSLTTSCPQGALSEHCPTTPAPLPSQRRNHWMENISPFRSVGVSASRCSES* ALRCVFVPV (A02.01, B08.01)
ALRCVFVPVL (A02.01, B08.01)
ALSEHCPTT (A02.01)
AQRKRISARK (A03.01)
GAQRKRISA (B08.01)
HWMENISPF (A24.02)
LPSQRRNHW (B07.02)
LPSQRRNHWM (B07.02, B08.01)
NISPFRSVGV (A02.01)
RISARKGSL (B07.02, B08.01)
SPFRSVGVSA (B07.02)
SPSSHWKTPV (B07.02, B08.01)
TALRCVFVPV (A02.01)
VIYWDGTAL (A02.01)
VIYWDGTALR (A03.01)
VLGETGAQRK (A03.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 S149fs
P151fs
P152fs
V157fs
Q165fs
S166fs
H168fs
V173fs
FHTPARHPRPRHGHLQAVTAHDGGCEALPPP* HPRPRHGHL (B07.02, B08.01)
HPRPRHGHLQ (B07.02)
RPRHGHLQA (B07.02)
RPRHGHLQAV (B07.02, B08.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 P47fs
D48fs
D49fs
Q52fs
F54fs
E56fs
P58fs
P60fs
E62fs
M66fs
P72fs
V73fs
P75fs
A78fs
P82fs
P85fs
S96fs
P98fs
T102fs
Y103fs
G108fs
F109fs
R110fs
G117fs
CCPRTILNNGSLKTQVQMKLPECQRLLPPWPLHQQLLHRRPLHQPPPGPCHLLSLPRKPTRAATVSVWASCILGQPSL* GSLKTQVQMK (A03.01)
PPGPCHLLSL (B07.02)
RTILNNGSLK (A03.01)
SLKTQVQMK (A03.01)
SLKTQVQMKL (B08.01)
TILNNGSLK (A03.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 L26fs
P27fs
P34fs
P36fs
A39fs
Q38fs
VRKHFQTYGNYFLKTTFCPPCRPKQWMI* CPPCRPKQWM (B07.02)
TTFCPPCRPK (A03.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 C124fs
L130fs
N131fs
C135fs
K139fs
A138fs
T140fs
V143fs
Q144fs
V147fs
T150fs
P151fs
P152fs
G154fs
R156fs
R158fs
A161fs
LARTPLPSTRCFANWPRPALCSCGLIPHPRPAPASAPWPSTSSHST* CFANWPRPAL (A24.02)
FANWPRPAL (B07.02, B08.01)
GLIPHPRPA (A02.01)
HPRPAPASA (B07.02, B08.01)
HPRPAPASAP (B07.02)
IPHPRPAPA (B07.02, B08.01)
IPHPRPAPAS (B07.02)
RPALCSCGL (B07.02)
RPALCSCGLI (B07.02)
TPLPSTRCF (B07.02)
WPRPALCSC (B07.02)
WPRPALCSCG (B07.02)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
VHL L178fs
D179fs
L184fs
T202fs
R205fs
D213fs
G212fs
ELQETGHRQVALRRSGRPPKCAERPGAADTGAHCTSTDGRLKISVETYTVSSQLLMVLMSLDLDTGLVPSLVSKCLILRVK* ALRRSGRPPK (A03.01)
GLVPSLVSK (A03.01)
KISVETYTV (A02.01)
LLMVLMSLDL (A02.01, B08.01)
LMSLDLDTGL (A02.01)
LMVLMSLDL (A02.01)
LVSKCLILRV (A02.01)
QLLMVLMSL (A02.01, B08.01)
RPGAADTGA (B07.02)
RPGAADTGAH (B07.02)
SLDLDTGLV (A02.01)
SLVSKCLIL (A02.01, B08.01)
SQLLMVLMSL (A02.01)
TVSSQLLMV (A02.01)
TYTVSSQLL (A24.02)
TYTVSSQLLM (A24.02)
VLMSLDLDT (A02.01)
VPSLVSKCL (B07.02)
VSKCLILRVK (A03.01)
YTVSSQLLM (A01.01)
YTVSSQLLMV (A02.01)
KIRC, KIRP
VHL L158fs
K159fs
R161fs
Q164fs
KSDASRLSGA* KIRC, KIRP
VHL P146fs
I147fs
F148fs
L158fs
RTAYFCQYHTASVYSERAMPPGCPEPSQA* FCQYHTASV (B08.01) KIRC, KIRP
VHL S68fs
S72fs
I75fs
S80fs
P86fs
P97fs
I109fs
H115fs
L116fs
G123fs
T124fs
N131fs
L135fs
V137fs
G144fs
D143fs
I147fs
TRASPPRSSSAIAVRASCCPYGSTSTASRSPTQRCRLARAAASTATEVTFGSSEMQGHTMGFWLTKLNYLCHLSMLTDSLFLPISHCQCIL* CPYGSTSTA (B07.02)
CPYGSTSTAS (B07.02)
LARAAASTAT (B07.02)
MLTDSLFLP (A02.01)
PPRSSSAIAV (B07.02)
RAAASTATEV (B07.02)
SPPRSSSAI (B07.02)
SPPRSSSAIA (B07.02)
SPTQRCRLA (B07.02)
TQRCRLARA (B08.01)
TQRCRLARAA (B08.01)
KIRC, KIRP
VHL K171fs
P172fs
N174fs
L178fs
D179fs
L188fs
SSLRITGDWTSSGRSTKIWKTTQMCRKTWSG* KIWKTTQMCR (A03.01)
WTSSGRSTK (A03.01)
KIRC, KIRP
VHL V62fs
V66fs
Q73fs
V84fs
F91fs
T100fs
P103fs
S111fs
L116fs
H115fs
D126fs
RRRRGGVGRRGVRPGRVRPGGTGRRGGDGGRAAAARAALGELARALPGHLLQSQSARRAARMAQLRRRAAALPNAAAWHGPPHPQLPRSPLALQRCRDTRWASG* ALGELARAL (A02.01)
AQLRRRAAA (B08.01)
AQLRRRAAAL (B08.01)
ARRAARMAQL (B08.01)
HPQLPRSPL (B07.02, B08.01)
HPQLPRSPLA (B07.02)
LARALPGHL (B07.02)
LARALPGHLL (B07.02)
MAQLRRRAA (B07.02, B08.01)
MAQLRRRAAA (B07.02, B08.01)
QLRRRAAAL (B07.02, B08.01)
RAAALPNAAA (B07.02)
RMAQLRRRAA (B07.02, B08.01)
SQSARRAARM (B08.01)
KIRC, KIRP
ТАБЛИЦА 1D КРИПТИЧЕСКИЙ ЭКЗОН 1
AR-v7 криптический конечный экзон SCKVFFKRAAEGKQKYLCASRNDCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP* GMTLGEKFRV (A02:01)
RVGNCKHLK (A03.01)
Рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы
ТАБЛИЦА 1E ВНЕ РАМОЧНЫХ СЛИТЫХ КОНСТРУКЦИЙ 1,3
AC011997.1:LRRC69 AC011997.1:LRRC69 *вне рамки считывания MAGAPPPASLPPCSLISDCCASNQRDSVGVGPSEP:G:NNIKICNESASRK* GPSEPGNNI (B07.02)
KICNESASRK (A03.01)
LUSC, Рак молочной железы, рак головы и шеи, LUAD
EEF1DP3 EEF1DP3:FRY *вне рамки считывания HGWRPFLPVRARSRWNRRLDVTVANGR:S:WKYGWSLLRVPQVNGIQVLNVSLKSSSNVISYE* GIQVLNVSLK (A03.01)
IQVLNVSLK (A03.01)
KSSSNVISY (A01.01, A03.01)
KYGWSLLRV (A24.02)
RSWKYGWSL (A02.01)
SLKSSSNVI (B08.01)
SWKYGWSLL (A24.02)
TVANGRSWK (A03.01)
VPQVNGIQV (B07.02)
VPQVNGIQVL (B07.02)
VTVANGRSWK (A03.01)
WSLLRVPQV (B08.01)
Рак молочной железы
MAD1L1:MAFK MAD1L1:MAFK RLKEVFQTKIQEFRKACYTLTGYQIDITTENQYRLTSLYAEHPGDCLIFK::LRVPGSSVLVTVPGL* HPGDCLIFKL (B07.02)
KLRVPGSSV (B07.02)
KLRVPGSSVL (B07.02)
RVPGSSVLV (A02.01)
SVLVTVPGL (A02.01)
VPGSSVLVTV (B07.02)
CLL
PPP1R1B:STARD3 PPP1R1B:STARD3 AEVLKVIRQSAGQKTTCGQGLEGPWERPPPLDESERDGGSEDQVEDPALS:A:LLLRPRPPRPEVGAHQDEQAAQGADPRLGAQPACRGLPGLLTVPQPEPLLAPPSAA* ALLLRPRPPR (A03.01)
ALSALLLRPR (A03.01)
Рак молочной железы
Таблица 1F В РАМОЧНЫХ ДЕЛЕЦИЯХ И СЛИТЫХ КОНСТРУКЦИЙ 1,2
BCR:ABL BCR:ABL ERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKE::EALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASG LTINKEEAL (A02.01, B08.01) CML, AML
BCR:ABL BCR:ABL ELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSS:K:ALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGD IVHSATGFK (A03.01)
ATGFKQSSK (A03.01)
CML, AML
C11orf95:RELA C11orf95:RELA ISNSWDAHLGLGACGEAEGLGVQGAEEEEEEEEEEEEEGAGVPACPPKGP:E:LFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTD ELFPLIFPA (A02.01, B08.01)
KGPELFPLI (A02.01, A24.02)
KGPELFPLIF (A24.02)
супратенториальная эпендимома
CBFB:MYH11 (variant "type a") LQRLDGMGCLEFDEERAQQEDALAQQAFEEARRRTREFEDRDRSHREEME::VHELEKSKRALETQMEEMKTQLEELEDELQATEDAKLRLEVNMQALKGQF AML
CD74:ROS1 (exon6:exon32) KGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPK::AGVPNKPGIPKLLEGSKNSIQWEKAEDNGCRITYYILEIRKSTSNNLQNQ KPTDAPPKAGV (B07.02) NSCLC, устойчивый к кризотинибу
EGFR EGFRvIII (internal делеция) MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKK:G:NYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKD ALEEKKGNYV (A02.01) GBM
EGFR:SEPT14 EGFR:SEPT14 LPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQ::LQDKFEHLKMIQQEEIRKLEEEKKQLEGEIIDFYKMKAASEALQTQLSTD IQLQDKFEHL (A02.01, B08.01)
QLQDKFEHL (A02.01, B08.01)
QLQDKFEHLK (A03.01)
YLVIQLQDKF (A02.01, A24.02)
GBM, глиома, рак головы и шеи
EML4:ALK EML4:ALK SWENSDDSRNKLSKIPSTPKLIPKVTKTADKHKDVIINQAKMSTREKNSQ:V:YRRKHQELQAMQMELQSPEYKLSKLRTSTIMTDYNPNYCFAGKTSSISDL QVYRRKHQEL (B08.01)
STREKNSQV (B08.01)
VYRRKHQEL (A24.02, B08.01)
NSCLC
FGFR3:TACC3 FGFR3:TACC3 EGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTD::VKATQEENRELRSRCEELHGKNLELGKIMDRFEEVVYQAMEEVQKQKELS VLTVTSTDV (A02.01)
VLTVTSTDVK (A03.01)
Рак мочевого пузыря, LUSC
NAB:STAT6 NAB:STAT6 ("вариант 1" Chmielecki et al.) RDNTLLLRRVELFSLSRQVARESTYLSSLKGSRLHPEELGGPPLKKLKQE::ATSKSQIMSLWGLVSKMPPEKVQRLYVDFPQHLRHLLGDWLESQPWEFLVGSDAFCC IMSLWGLVS (A02.01)
IMSLWGLVSK (A03.01)
KLKQEATSK (A03.01)
QIMSLWGLV (A02.01)
SQIMSLWGL (A02.01, A24.02, B08.01)
SQIMSLWGLV (A02.01)
TSKSQIMSL (B08.01)
солитарная фиброзная опухоль
NDRG1:ERG NDRG1:ERG MSREMQDVDLAEVKPLVEKGETITGLLQEFDVQ::EALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW LLQEFDVQEA (A02.01)
LQEFDVQEAL (A02.01)
Рак предстательной железы
PML:RARA PML:RARA (exon3:exon3) VLDMHGFLRQALCRLRQEEPQSLQAAVRTDGFDEFKVRLQDLSSCITQGK:A:IETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG Острый промиелоцитарный лейкоз
PML:RARA PML:RARA (exon6:exon3) RSSPEQPRPSTSKAVSPPHLDGPPSPRSPVIGSEVFLPNSNHVASGAGEA:A:IETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG острый промиелоцитарный лейкоз
RUNX1 RUNX1(ex5)-RUNX1T1(ex2) VARFNDLRFVGRSGRGKSFTLTITVFTNPPQVATYHRAIKITVDGPREPR:N:RTEKHSTMPDSPVDVKTQSRLTPPTMPPPPTTQGAPRTSSFTPTTLTNGT GPREPRNRT (B07.02)
RNRTEKHSTM (B08.01)
AML
TMPRSS2:ERG TMPRSS2:ERG MALNS::EALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW ALNSEALSV (A02.01)
ALNSEALSVV (A02.01)
MALNSEALSV (A02.01, B08.01)
Рак предстательной железы

1Подчеркнутые AA представляют собой ненативные AA

2Выделенные жирным шрифтом AA представляют собой нативные AAs аминокислотной последовательности, кодируемой вторым из двух слитых генов

3Выделенные жирным шрифтом и подчеркнутые AA представляют собой ненативные AA аминокислотной последовательности, кодируемой вторым из двух слитых генов вследствие сдвига рамки считывания.

Таблица 2

Ген Иллюстративное изменение белка Контекст последовательности с мутацией Пептиды ( пример(ы) аллеля HLA) Иллюстративные заболевания
Таблица 2A ТОЧЕЧНЫЕ МУТАЦИИ1
AKT1 E17K MSDVAIVKEGWLHKRGKYIKTWRPRYFLLKNDGTFIGYKERPQDVDQREAPLNNFSVAQCQLMKTER KYIKTWRPRY (A24.02)
WLHKRGKYI (A02.01, B07.02, B08.01)
WLHKRGKYIK (A03.01)
BRCA, CESC, HNSC, LUSC, PRAD, SKCM, THCA
ANAPC1 T537A TMLVLEGSGNLVLYTGVVRVGKVFIPGLPAPSLTMSNTMPRPSTPLDGVSAPKPLSKLLGSLDEVVLLSPVPELRDSSKLHDSLYNEDCTFQQLGTYIHSI APKPLSKLL (B07.02)
GVSAPKPLSK (A03.01)
VSAPKPLSK (A03.01)
GBM, LUSC, PAAD, PRAD, SKCM
FGFR3 S249C HRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERCPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVG CPHRPILQA (B07.02) BLCA, HNSC, KIRP, LUSC
FRG1B I10T MREPIYMHSTMVFLPWELHTKKGPSPPEQFMAVKLSDSRTALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALLASNSCFIR KLSDSRTAL (A02.01, B07.02, B08.01)
KLSDSRTALK (A03.01)
LSDSRTALK (A01.01, A03.01)
RTALKSGYGK (A03.01)
TALKSGYGK (A03.01)
KIRP, PRAD, SKCM
FRG1B L52S AVKLSDSRIALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALSASNSCFIRCNEAGDIEAKSKTAGEEEMIKIRSCAEKETKKKDDIPEEDKG ALSASNSCF (A02.01, A24.02, B07.02)
ALSASNSCFI (A02.01)
FQNGKMALSA (A02.01, B08.01)
GBM, KIRP, PRAD, SKCM
HER2 L755S
(Resistance)
AMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVSRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGC KVSRENTSPK (A03.01) BRCA
IDH1 R132G RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGGHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM KPIIIGGHAY (B07.02) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUAD, PAAD, PRAD, UCEC
KRAS G12C MTEYKLVVVGACGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE KLVVVGACGV (A02.01)
LVVVGACGV (A02.01)
VVGACGVGK (A03.01, A11.01)
VVVGACGVGK (A03.01)
BRCA, CESC, CRC, HNSC, LUAD, PAAD, UCEC
KRAS G12D MTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE VVGADGVGK (A11.01)
VVVGADGVGK (A11.01)
KLVVVGADGV (A02.01)
LVVVGADGV (A02.01)
BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRP, LIHC, LUAD, PAAD, SKCM, UCEC
KRAS G12V MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE KLVVVGAVGV (A02.01)
LVVVGAVGV (A02.01)
VVGAVGVGK (A03.01, A11.01)
VVVGAVGVGK (A03.01, A11.01)
BRCA, CESC, CRC, LUAD, PAAD, THCA, UCEC
KRAS Q61H AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGHEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPM ILDTAGHEEY (A01.01) CRC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC
KRAS Q61 л AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGLEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPM ILDTAGLEEY (A01.01)
LLDILDTAGL (A02.01)
CRC, GBM, HNSC, LUAD, SKCM, UCEC
NRAS Q61K AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGKEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNSKSFADINLYREQIKRVKDSDDVPM ILDTAGKEEY (A01.01) BLCA, CRC, LIHC, LUAD, LUSC, SKCM, THCA, UCEC
NRAS Q61R AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGREEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNSKSFADINLYREQIKRVKDSDDVPM ILDTAGREEY (A01.01) BLCA, CRC, LUSC, PAAD, PRAD, SKCM, THCA, UCEC
PIK3CA E542K IEEHANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSKITEQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPP AISTRDPLSK (A03.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, UCEC
PTEN R130Q KFNCRVAQYPFEDHNPPQLELIKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGQTGVMICAYLLHRGKFLKAQEALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSY QTGVMICAY (A01.01) BRCA, CESC, CRC, GBM, KIRC, LUSC, UCEC
RAC1 P29S MQAIKCVVVGDGAVGKTCLLISYTTNAFSGEYIPTVFDNYSANVMVDGKPVNLGLWDTAGQEDYDRLRPLSYPQTVGET FSGEYIPTV (A02.01)
TTNAFSGEY (A01.01)
YTTNAFSGEY (A01.01)
Меланома
SF3B1 K700E AVCKSKKSWQARHTGIKIVQQIAILMGCAILPHLRSLVEIIEHGLVDEQQEVRTISALAIAALAEAATPYGIESFDSVLKPLWKGIRQHRGKGLAAFLKAI GLVDEQQEV (A02.01) AML, ассоциированный с MDS; Хронический лимфоцитарный лейкоз-мелкоклеточная лимфома; миелодиспластический синдром; AML; карциномы молочной железы люминального типа NS; хронический миелоидный лейкоз; протоковая карцинома поджелудочной железы; хронический миеломоноцитарный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз-мелкоклеточная лимфома; миелофиброз; миелодиспластический синдром; PRAD;эссенциальная тромбоцитемия; медулломиобластома
SPOP F133 л YLSLYLLLVSCPKSEVRAKFKFSILNAKGEETKAMESQRAYRFVQGKDWGLKKFIRRDFLLDEANGLLPDDKLTLFCEVSVVQDSVNISGQNTMNMVKVPE FVQGKDWGL (A02.01, B08.01) PRAD
SPOP F133V YLSLYLLLVSCPKSEVRAKFKFSILNAKGEETKAMESQRAYRFVQGKDWGVKKFIRRDFLLDEANGLLPDDKLTLFCEVSVVQDSVNISGQNTMNMVKVPE FVQGKDWGV (A02.01) PRAD
TP53 G245S IRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGSMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEP CMGSMNRRPI (A02.01, B08.01)
GSMNRRPIL (B08.01)
MGSMNRRPI (B08.01)
MGSMNRRPIL (B08.01)
SMNRRPILTI (A02.01, A24.02, B08.01)
BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, PRAD
TP53 R248Q EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNQRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE CMGGMNQRPI (A02.01, B08.01)
GMNQRPILTI (A02.01, B08.01)
NQRPILTII (A02.01, B08.01)
BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, KIRC, LIHC, LUSC, PAAD, PRAD, UCEC
TP53 R248W EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNWRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE CMGGMNWRPI (A02.01, A24.02, B08.01)
GMNWRPILTI (A02.01, B08.01)
MNWRPILTI (A02.01, A24.02, B08.01)
MNWRPILTII (A02.01, A24.02)
BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC
TP53 R273C PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVCVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL NSFEVCVCA (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, UCEC
TP53 R273H PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVHVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL NSFEVHVCA (A02.01) BRCA, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUSC, PAAD, UCEC
TP53 Y220C TEVVRRCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPCEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSF VVPCEPPEV (A02.01)
VVVPCEPPEV (A02.01)
BLCA, BRCA, GBM, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC
Таблица 2B MSI-ASSOCIATED СДВИГ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯS 1
MSH6 F1088fs; +1 YNFDKNYKDWQSAVECIAVLDVLLCLANYSRGGDGPMCRPVILLPEDTPPLLRA ILLPEDTPPL (A02.01)В
LLPEDTPPL (A02.01)В В
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка, синдрома Линча
Таблица 2C СДВИГ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯ 1
APC F1354fs AKFQQCHSTLEPNPADCRVLVYLQNQPGTKLLNFLQERNLPPKVVLRHPKVHLNTMFRRPHSCLADVLLSVHLIVLRVVRLPAPFRVNHAVEW* APFRVNHAV (B07.02)
CLADVLLSV (A02.01)
FLQERNLPPK (A03.01)
HLIVLRVVRL (A02.01, B08.01)
HPKVHLNTM (B07.02, B08.01)
HPKVHLNTMF (B07.02, B08.01)
KVHLNTMFR (A03.01)
KVHLNTMFRR (A03.01)
LPAPFRVNHA (B07.02)
MFRRPHSCL (B07.02, B08.01)
MFRRPHSCLA (B08.01)
NTMFRRPHSC (B08.01)
RPHSCLADV (B07.02)
RPHSCLADVL (B07.02)
RVVRLPAPFR (A03.01)
SVHLIVLRV (A02.01)
TMFRRPHSC (B08.01)
TMFRRPHSCL (A02.01, B08.01)
VLLSVHLIV (A02.01)
VLLSVHLIVL (A02.01)
VLRVVRLPA (B08.01)
VVRLPAPFR (A03.01)
CRC, LUAD, UCEC, STAD
ARID1A Y1324fs ALGPHSRISCLPTQTRGCILLAATPRSSSSSSSNDMIPMAISSPPKAPLLAAPSPASRLQCINSNSRITSGQWMAHMALLPSGTKGRCTACHTALGRGSLSSSSCPQPSPSLPASNKLPSLPLSKMYTTSMAMPILPLPQLLLSADQQAAPRTNFHSSLAETVSLHPLAPMPSKTCHHK* AMPILPLPQL (A02.01)
APLLAAPSPA (B07.02)
APRTNFHSS (B07.02)
APRTNFHSSL (B07.02, B08.01)
CPQPSPSLPA (B07.02)
GQWMAHMAL (A02.01)
GQWMAHMALL (A02.01)
HMALLPSGTK (A03.01)
HTALGRGSL (B07.02)
IPMAISSPP (B07.02)
IPMAISSPPK (B07.02)
KLPSLPLSK (A03.01)
KLPSLPLSKM (A02.01)
KMYTTSMAM (A02.01, A03.01)
LLAAPSPASR (A03.01)
LLLSADQQAA (A02.01)
LLSADQQAA (A02.01)
LPASNKLPS (B07.02)
LPASNKLPSL (B07.02, B08.01)
LPLPQLLLSA (B07.02)
LPSLPLSKM (B07.02)
LSKMYTTSM (B08.01)
MALLPSGTK (A03.01)
MPILPLPQL (B07.02)
MPILPLPQLL (B07.02)
MYTTSMAMPI (A24.02)
PMAISSPPK (A03.01)
QWMAHMALL (A24.02)
SKMYTTSMAM (B07.02)
SMAMPILPL (A02.01, B07.02, B08.01)
SNKLPSLPL (B08.01)
SPASRLQCI (B07.02, B08.01)
SPPKAPLLAA (B07.02)
SPSLPASNKL (B07.02)
YTTSMAMPI (A02.01)
YTTSMAMPIL (A02.01)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
ARID1A G1848fs RSYRRMIHLWWTAQISLGVCRSLTVACCTGGLVGGTPLSISRPTSRARQSCCLPGLTHPAHQPLGSM* CLPGLTHPA (A02.01)
GLTHPAHQPL (A02.01)
HPAHQPLGSM (B07.02)
LTHPAHQPL (B07.02)
RPTSRARQSC (B07.02)
RQSCCLPGL (A02.01)
TSRARQSCCL (B08.01)
STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS
β2M L13fs QHSGRDVSLRGLSCARATLSFWPGGYPAYSKDSGLLTSSSREWKVKFPELLCVWVSSIRH* ELLCVWVSSI (A02.01)
EWKVKFPEL (B08.01)
KFPELLCVW (A24.02)
LLCVWVSSI (A02.01)
LLTSSSREWK (A03.01)
LTSSSREWK (A03.01)
YPAYSKDSGL (B07.02)
CRC, STAD, SKCM, HNSC
GATA3 L328fs
N334fs
AQAKAVCSQESRDVLCELSDHHNHTLEEECQWGPCLQCLWALLQASQY* CLQCLWALL (A02.01)
CQWGPCLQCL (A02.01)
QWGPCLQCL (A24.02)
QWGPCLQCLW (A24.02)
Рак молочной железы
GATA3 H400fs
S408fs
S408fs
S430fs
H434fs
H435fs
PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH* AIQPVLWTT (A02.01)
ALQPLQPHA (A02.01)
DLHFCRSSIM (B08.01)
EPHLALQPL (B07.02, B08.01)
ESKIMFATL (B08.01)
FATLQRSSL (B07.02, B08.01)
FLKAESKIM (B08.01)
FLKAESKIMF (B08.01)
GPPARVPAV (B07.02)
IMKPKRDGYM (B08.01)
KIMFATLQR (A03.01)
KPKRDGYMF (B07.02)
KPKRDGYMFL (B07.02)
LHFCRSSIM (B08.01)
LQHGHRHGL (B08.01)
MFATLQRSSL (B07.02, B08.01)
MFLKAESKI (A24.02)
MLTGPPARV (A02.01)
QPVLWTTPPL (B07.02)
SMLTGPPARV (A02.01)
TLQRSSLWCL (A02.01)
VLPEPHLAL (A02.01)
VPAVPFDLHF (B07.02)
YMFLKAESK (A03.01)
YMFLKAESKI (A02.01, A03.01, A24.02, B08.01)
Рак молочной железы
MLL2 P647fs
L656fs
APGPRGRTC (B07.02)
CLRSHTCPPR (A03.01)
CLWCHACLHR (A03.01)
CPHLGSHPC (B07.02)
CPLGLKSPL (B07.02)
CPRSCRCPH (B07.02)
CPRSCRCPHL (B07.02, B08.01)
CSLPLGNHPY (A01.01)
GLRNRICPL (A02.01, B07.02, B08.01)
GLRSHTYLR (A03.01)
GLRSHTYLRR (A03.01)
GPRGRTCHPG (B07.02)
HLGSHPCRL (B08.01)
HLRLHASPH (A03.01)
HLRSCPCSL (B07.02, B08.01)
HLRTHLLPH (A03.01)
HLRTHLLPHH (A03.01)
HLRYRAYPP (B08.01)
HLRYRAYPPC (B08.01)
HPHHLRTHL (B07.02)
HPHHLRTHLL (B07.02, B08.01)
HTYLRRLRSH (A03.01)
LPCPHRLRSL (B07.02, B08.01)
LPHHRRTRSC (B07.02, B08.01)
LPLGNHPYL (B07.02)
LPRPLHLRL (B07.02, B08.01)
NLRNHTCPP (B08.01)
PPRLRSRTCL (B07.02, B08.01)
RLHASPHHL (A02.01)
RLHASPHHLR (A03.01)
RLRDHICPL (A02.01, B07.02, B08.01)
RLRNLPCPH (A03.01)
RLRNLPCPHR (A03.01)
RLRSHTCPP (B08.01)
RLRSLPRPL (B07.02, B08.01)
RLRSLPRPLH (A03.01)
RLRSRTCLL (B07.02, B08.01)
RNRICPLSL (B07.02, B08.01)
RPLHLRLHA (B07.02)
RPLHLRLHAS (B07.02)
RSHACPPGLR (A03.01)
RSHACPPNLR (A03.01)
RSHAYALCLR (A03.01)
RSHPCCHYLR (A03.01)
RSHPCPLGLK (A03.01)
RSHTCPPSLR (A03.01)
RSLPRPLHLR (A03.01)
RSRTCLLCL (B07.02)
RSRTCLLCLR (A03.01)
RSRTCPPGL (B07.02)
RSRTCPPGLR (A03.01)
RTHLLPHHRR (A03.01)
RTRSCPCRWR (A03.01)
RYRAYPPCL (A24.02)
RYRAYPPCLW (A24.02)
SLGNHLCPL (A02.01, B07.02, B08.01)
SLPLGNHPYL (A02.01)
SLPRPLHLRL (A02.01)
SLRNCTCPPR (A03.01)
SLRSHAYAL (A02.01, B07.02, B08.01)
SLRSHPCPL (A02.01, B07.02, B08.01)
SPHHLRTPP (B07.02)
SPHHLRTPPH (B07.02)
SPLRSQANAL (B07.02, B08.01)
YLRRLRSHTC (B08.01)
YLRSRNSAP (B08.01)
YLRSRNSAPG (B08.01)
STAD, BLCA, CRC, HNSC, BRCA
MLL2 P2354fs GPRSHPLPRLWHLLLQVTQTSFALAPTLTHMLSPH* ALAPTLTHM (A02.01)
ALAPTLTHML (A02.01)
LLQVTQTSFA (A02.01)
LQVTQTSFAL (A02.01)
RLWHLLLQV (A02.01)
RLWHLLLQVT (A02.01)
STAD, BLCA, CRC, HNSC, BRCA
RNF43 G659fs PLGLVPWTRWCPQGKPRFPAMSTTTATGTTTTKSGSSGMAGSLAQKPESPSPGLLFLGHSPSQSHLLLISKSPDPTQQPLRGGSLTHSAPGPSLSQPLAQLTPPASAPVPAVCSTCKNPASLPDTHRGKGGGVPPSPPLALGPRMQLCTQLARFFPITPPVWHILGPQRHTP* CTQLARFFPI (A24.02)
FFPITPPVW (A24.02)
FPITPPVWHI (B07.02)
GPRMQLCTQL (B07.02, B08.01)
ITPPVWHIL (A24.02)
LALGPRMQL (B07.02)
MQLCTQLARF (A24.02)
RFFPITPPV (A02.01, A24.02)
RFFPITPPVW (A24.02)
RMQLCTQLA (A02.01)
RMQLCTQLAR (A03.01)
SPPLALGPRM (B07.02)
TQLARFFPI (A02.01, A24.02, B08.01)
STAD
SMAP1 E169fs KYEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKRKRKREKRSQKSRQNHLQLKSCRRKISNWSLKKVPALKKLRSPLWIF KSRQNHLQL (B07.02)
ALKKLRSPL (B08.01, B07.02)
HLQLKSCRRK (A03.01)
KISNWSLKK (A03.01, A11.01)
KISNWSLKKV (A03.01)
KLRSPLWIF (A24.02)
KSRQNHLQLK (A03.01)
NWSLKKVPAL (B08.01)
SLKKVPALK (A03.01, A11.01)
SLKKVPALKK (A03.01)
SQKSRQNHL (B08.01)
WSLKKVPAL (B08.01)
WSLKKVPALK (A03.01)
MSI+ CRC, MSI+ рак матки/эндометрия, MSI+ рак желудка
TP53 P58fs
P72fs
G108fs
R110fs
CCPRTILNNGSLKTQVQMKLPECQRLLPPWPLHQQLLHRRPLHQPPPGPCHLLSLPRKPTRAATVSVWASCILGQPSL* KLPECQRLL (A02.01)
KPTRAATVSV (B07.02)
LPPWPLHQQL (B07.02)
LPRKPTRAA (B07.02, B08.01)
LPRKPTRAAT (B07.02)
QQLLHRRPL (B08.01)
RLLPPWPLH (A03.01)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
TP53 P152fs LARTPLPSTRCFANWPRPALCSCGLIPHPRPAPASAPWPSTSSHST* APASAPWPST (B07.02)
APWPSTSSH (B07.02)
RPAPASAPW (B07.02)
WPSTSSHST (B07.02)
BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC
UBR5 K2120fs SQGLYSSSASSGKCLMEVTVDRNCLEVLPTKMSYAANLKNVMNMQNRQKKKGKNSPCCQKKLRVQNQGHLLMILLHN* RVQNQGHLL (B07.02)В В
VHL L116fs
G123fs
TRASPPRSSSAIAVRASCCPYGSTSTASRSPTQRCRLARAAASTATEVTFGSSEMQGHTMGFWLTKLNYLCHLSMLTDSLFLPISHCQCIL* FLPISHCQCI (A02.01)
FWLTKLNYL (A24.02, B08.01)
HLSMLTDSL (A02.01)
HTMGFWLTK (A03.01)
HTMGFWLTKL (A02.01)
KLNYLCHLSM (A02.01)
LPISHCQCI (B07.02, B08.01)
LPISHCQCIL (B07.02, B08.01)
LTDSLFLPI (A01.01, A02.01)
LTKLNYLCHL (B08.01)
MLTDSLFLPI (A01.01, A02.01, B08.01)
MQGHTMGFWL (A02.01)
NYLCHLSML (A24.02)
SMLTDSLFL (A02.01)
TMGFWLTKL (A02.01)
YLCHLSMLT (A02.01)
KIRC, KIRP
TABLE2D ВСТАВКА 1
HER2 G776insYVMA LGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNW ILDEAYVMAY (A01.01)
VMAYVMAGV (A02.01)
YVMAYVMAG (A02.01, B07.02, B08.01)
YVMAYVMAGV (A02.01, B07.02, B08.01)
Рак легких

1Подчеркнутые AA представляют собой ненативные AA

2Выделенные жирным шрифтом AA представляют собой нативные AAs аминокислотной последовательности, кодируемой вторым из двух слитых генов

3Выделенные жирным шрифтом и подчеркнутые AA представляют собой ненативные AA аминокислотной последовательности, кодируемой вторым из двух слитых генов вследствие сдвига рамки считывания.

[612] В приведенных выше таблицах для одного или более иллюстративных слияний последовательность, которая предшествует первому ":" принадлежит к последовательности экзона полипептида, кодируемого первым геном, последовательность, которая идет после второго ":" принадлежит к последовательности экзона полипептида, кодируемого вторым геном, и аминокислота, которая стоит между символами ":" кодируется кодоном, который разделен между последовательность экзона полипептида, кодируемого первым геном, и последовательность экзона полипептида, кодируемого вторым геном.

Однако в определенных вариантах осуществления, например, NAB:STAT6, экзон NAB связан с 5' UTR STAT6, и первая аминокислота, которая появляется после соединения, является нормальным старт-кодоном STAT6 (на этом участке нет рамки считывания (т.к. он обычно не транслируется)).

AR-V7 в приведенных выше таблицах также можно рассматривать, в определенных вариантах осуществления вариант сплайсинга гена AR, который кодирует белок, который не содержит связывающей лиганд домен, встречающийся в полноразмерном AR.

Пример 2: Анализы связывания HLA I класса и II класса

[613] Следующий пример связывания пептида с молекулами HLA демонстрирует количественную оценку аффинности связывания пептидов HLA I класса и II класса. Анализы связывания можно проводить с использованием пептидов, несущих мотив или не несущих мотив.

[614] В качестве источников молекул HLA I класса используют трансфектантов CIR или 721.22 трансформированных вирусом Эпштейна-Барра (EBV) гомозиготных линий клеток, фибробластов. Получают клеточные лизаты и очищают молекулы HLA в соответствии с раскрытыми протоколами (Sidney et al., Current Protocols in Immunology 18.3.1 (1998), Sidney, et al., J. Immunol., 154: 247 (1995), Sette, et al., Mol. Immunol., 31: 813 (1994)). Молекулы HLA выделяют из лизатов с помощью аффинной хроматографии. Лизаты пропускают через колонку с гранулами Sepharose CL-4B, связанными с соответствующим антителом. Затем колонку с антителами к HLA промывают 10 мМ Трис-HCl, pH 8,0, в 1% NP-40, PBS и PBS, содержащим 0,4% н-октилглюкозида, и элюируют молекулы HLA 50 мМ диэтиламина в 0,15 М NaCl, содержащем 0,4% н-октилглюкозида, рН 11,5. К элюату добавляют 1/25 объема 2,0 М Tris, рН 6,8 для снижения рН до ~8,0. Затем концентрируют элюаты центрифугированием в концентраторах Centriprep 30 (Amicon, Beverly, MA). Содержание белка оценивают с помощью анализа белка BCA (Pierce Chemical Co., Rockford, IL) и подтверждают SDS-PAGE.

[615] Опубликовано подробное описание протокола, используемого для измерения аффинности связывания пептидов с MHC I класса и II класса (Sette et al., Mol. Immunol., 31: 813, 1994; Sidney et al., Current Protocols in Immunology, Margulies, Ed., John Wiley & Sons, New York, Section 18.3, 1998). В кратком изложении, очищенные молекулы MHC (от 5 до 500 нМ) инкубируют с различными немечеными пептидными ингибиторами и 1-10 нМ 125I-радиоактивно меченными пептидными зондами в течение 48 часов в PBS, содержащем 0,05% Nonidet P-40 (NP40) (или 20% мас./об. дигинонина для анализов H-2 IA) в присутствии смеси ингибиторов протеаз. Все анализы проводят при рН 7,0, за исключением DRB1*0301, который проводили при рН 4,5, и DRB1*1601 (DR2w21β1) и DRB4*0101 (DRw53), которые проводили при рН 5,0.

[616] После инкубации комплексы МНС-пептид отделяют от свободного пептида гель-фильтрацией на колонках TSK200 7,8 мм×15 см (TosoHaas 16215, Montgomeryville, PA). Вследствие того, что большой размер радиоактивно меченного пептида, используемого для анализа DRB1*1501 (DR2w2β1), затрудняет разделение связанных от несвязанных пиков в этих условиях, все анализы DRB1*1501 (DR2w2β1) проводили с использованием колонки TSK2000 7,8 мм×30 см, элюируемой со скоростью 0,6 мл/мин. Элюат из колонок TSK пропускают через радиоизотопный детектор Beckman 170, и наносят показатели радиоактивности на график и объединяют с использованием интегратора Hewlett-Packard 3396A, и определяют долю связанного пептида.

[617] Радиоактивно меченные пептиды иодируют способом хлорамин-Т. Как правило, в предварительных экспериментах каждый препарат MHC титруют в присутствии фиксированных количеств радиоактивно меченных пептидов для определения концентрации молекул HLA, необходимой для связывания 10-20% общей радиоактивности. Все последующие анализы ингибирования и прямого связывания проводят с использованием этих концентраций HLA.

[618] Поскольку в этих условиях [метка]<[HLA] и IC50≥[HLA] измеренные значения IC50 являются достаточно точнй аппроксимацией истинных значений KD. Пептидные ингибиторы, как правило, тестируют в концентрациях от 120 мкг/мл до 1,2 нг/мл и теститруют в двух-четырех полностью независимых экспериментах. Для обеспечения возможности сравнения данных, получаемых в разных экспериментах, для каждого пептида рассчитывают относительное связывание путем деления IC50 положительного контроля для ингибирования на IC50 для каждого тестируемого пептида (как правило, немеченые варианты радиоактивно меченного пептида-зонда). Для базы данных и сопоставлений между экспериментами сравнивают относительные значения связывания. Эти значения впоследствии можно преобразовать обратно в значения IC50 нМ путем деления IC50 нМ положительных контролей для ингибирования на относительное связывание представляющего интерес пептида. Этот способ компиляции данных оказался наиболее точным и последовательным для сравнения пептидов, которые были протестированы в разные сутки, или с различными партиями очищенного МНС.

[619] Поскольку антитело, используемое для очистки HLA-DR (LB3.1), является α-цепью, молекулы β1 не отделяются от молекул β3 (и/или β4 и β5). Специфичность анализа связывания β1 очевидна в случаях DRB1*0101 (DR1), DRB1*0802 (DR8w2) и DRB1*0803 (DR8w3), где не выражено β3. Это также было продемонстрировано для DRB1*0301 (DR3) и DRB3*0101 (DR52a), DRB1*0401 (DR4w4), DRB1*0404 (DR4w14), DRB1*0405 (DR4w15), DRB1*1101 (DR5), DRB1*1201 (DR5w12), DRB1*1302 (DR6w19) и DRB1*0701 (DR7). Проблема специфичности β-цепи для DRB1*1501 (DR2w2β1), DRB5*0101 (DR2w2β2), DRB1*1601 (DR2w21β1), DRB5*0201 (DR51Dw21) и DRB4*0101 (DRw53) анализируется путем использования фибробластов. Разработка и подтверждение анализов в отношении специфичности молекулы DRβ были описаны ранее (см., например, Southwood et al., J. Immunol., 160: 3363-3373, 1998).

[620] Было опубликовано подробное описание протокола, используемого для измерения стабильности связывания пептидов с МНС I класса (Harndahl et al., J. Immunol Methods, 374: 5-12, 2011). В кратком изложении синтетические гены, кодирующие биотинилированные тяжелые и легкие цепи MHC-I, экспрессируют в E.coli и очищают от телец включения стандартными способами. Легкую цепь (β2m) радиоактивно метят йодом (125I) и объединяют с очищенной тяжелой цепью MHC-I и пептидом, представляющим интерес, при 18°C для инициирования образования комплекса pMHC-I. Эти реакции проводят на покрытых стрептавидином микропланшетах для связывания биотинилированных тяжелых цепей MHC-I с поверхностью, и они позволяют измерять радиоактивно меченные легкие цепи для наблюдения за образованием комплекса. Диссоциация инициируют добавлением более высоких концентраций незакрепленной легкой цепи и инкубацией при 37°C. Стабильность определяется как продолжительность времени в часах, которая требуется для диссоциации половины комплексов, как измеряют сцинтилляционными счетчиком.

[621] Анализы на основе живых клеток/проточной цитометрии также можно проводить, например, анализ с использванием дефицитной по TAP линии гибридомных клеток T2 (American Type Culture Collection (ATCC номер доступа CRL-1992), Manassas, Va.). Дефицит по TAP в этой линии клеток приводит к неэффективной нагрузке MHCI в ER и избытку пустых MHCI. Salter and Cresswell, EMBO J. 5: 943-49 (1986); Salter, Immunogenetics 21: 235-46 (1985). Пустые MHCI являются очень нестабильными и короткоживущими. Когда клетки T2 культивируют при пониженных температурах, пустые MHCI появляются постоянно на поверхности клетки, где их можно стабилизировать экзогенным добавлением связывающих MHCI пептидов. Для проведения этого анализа связывания пептид-рецептивные MHCI индуцировали культивированием аликвот 107 Т2-клеток в течение ночи при 26°C в бессывороточной среде AIM-V отдельно или в среде, содержащей увеличивающиеся концентрации (от 0,1 до 100 мкМ) пептида. Клетки затем дважды промывали PBS, а затем инкубировали с флуоресцентно меченным специфическим к HLA-A0201 моноклональным антителом BB7.2 для количественного определения экспрессии на поверхности клетки. Образцы получали на устройстве FACS Calibur (Becton Dickinson), и среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) определяли с использованием сопутствующего программного обеспечения Cellquest.

Пример 3: Аффинность связывания HLA I класса

[622] Анализы связывания HLA использовали для оценки аффинности взаимодействия данного эпитопа с выбранной молекулой HLA или стабильности. Каждое из этих измерений являлось, например, показателем способности эпитопа вызывать CD8+Т-клеточный ответ.

[623] Синтезировали подпопуляцию пептидов из таблицы 1 (n=562) и измеряли их аффинность к их данной молекуле HLA I класса, как описано. Значения приведены в таблице 3. Измерения наносили на график против теоретически рассчитанной аффинности на фигуре 1. Эти данные показывают сильную корреляцию между прогнозом и измерением (пунктирная линия соответствует наилучшим образом, R2=0,45), демонстрируя ценность прогнозов. Однако выбросы демонстрируют важность этих измерений. Толстые вертикальные и горизонтальные линии показаны при 500 нМ для теоретически рассчитанной аффинности и наблюдаемой аффинности соответственно. 500 нМ обычно принимают в данной области как максимальную аффинность к эпитопу, который является являющемуся "слабым связывающим" с HLA I класса. Таким образом, в правом нижнем квадранте (прогноз более 500 нМ, измерение менее 500 нМ) находятся эпитопы, которые считают очень слабыми связующими средствами, но наблюдали для связывания в приемлемом диапазоне. Эпитопы в этом квадранте (n=75) представляют 30,5% эпитопов, которые не считают связывающими по прогнозу (комбинация нижнего правого и верхнего правого квадрантов, n=246).

Таблица 3: Аффинность связывания и стабильность HLA I класса

Мутация Аллель Пептид Теоретически рассчитанная аффинность (IC50; (нМ)) Наблюдаемая аффинность (IC50; (нМ)) Стабильность (T1/2 (ч))
ABL1, M351T A02.01 TQISSATEYL 2921,0 2644,0 0
ABL1, T315I A02.01 YIIIEFMTYG 3502,0 186,0 0
ABL1, T315I A02.01 IIIEFMTYG 1991,0 779,0 0
ABL1, T315I A02.01 IIIEFMTYGN 16793,0 1551,0 0
ABL1, T315I A02.01 IIEFMTYGNL 2134,0 9702,0 0
ABL1, Y253H A02.01 KLGGGQHGEV 1705,0 387,0 0,4
AKT1, E17K B08.01 WLHKRGKYI 47,0 417,0 1,3
AKT1, E17K A02.01 WLHKRGKYI 4972,0 1250,0 1,2
AKT1, E17K B07.02 WLHKRGKYI 7185,0 2648,0 0
ALK, G1269A A02.01 RVAKIADFGM 5258,0 125,0 0,5
ALK, G1269A B07.02 RVAKIADFGM 7260,0 9723,0 0,2
ALK, L1196M A02.01 SLPRFILMEL 94,0 26,0 0,5
ALK, L1196M A02.01 ILMELMAGG 192,0 223,0 0,5
ALK, L1196M A02.01 LMELMAGGDL 5617,0 311,0 8,9
ALK, L1196M A02.01 LQSLPRFILM 2519,0 413,0 0
ALK, L1196M B07.02 SLPRFILMEL 17,0 583,0 0,4
ALK, L1196M B08.01 LQSLPRFILM 1288,0 1547,0 0
ALK, L1196M A02.01 FILMELMAGG 189,0 1580,0 0
ALK, L1196M B08.01 SLPRFILMEL 686,0 1762,0 0
ALK, L1196M A24.02 SLPRFILMEL 5143,0 2774,0 0,2
ALK, L1196M A02.01 ILMELMAGGD 5761,0 3451,0 0
APC, AVEW A02.01 VLLSVHLIV 36,0 72,0 11
APC, AVEW A02.01 CLADVLLSV 5,0 219,0 24
APC, VHPA A02.01 KVLQMDFLV 25,0 11,0 6,4
APC, VHPA A02.01 LQMDFLVHPA 26,0 68,0 1,5
β2M,...MPAV A03.01 TTLNSPPLKK 62,5 14,3 не измерено
β2M,...MPAV A03.01 TTLNSPPLK 165,4 9,8 не измерено
β2M,...MPAV A03.01 TLNSPPLKK 27,5 5,4 не измерено
β2M,...MPAV A03.01 CTTLNSPPLK 225,3 63,6 не измерено
β2M,...MPAV B08.01 CLSARTGLSI 1106,6 149,6 не измерено
β2M,...MPAV A02.01 GLSISCTTL 669,0 114,5 не измерено
β2M,...SIRH A03.01 LTSSSREWK 413,9 117,8 не измерено
β2M,...SIRH A03.01 LLTSSSREWK 206,1 1769,8 не измерено
β2M,...SIRH B07.02 YPAYSKDSGL 41,1 79,5 не измерено
β2M,...SIRH B08.01 EWKVKFPEL 488,7 538,4 не измерено
β2M,...SIRH A24.02 KFPELLCVW 83,7 13,7 не измерено
β2M,...SQIS B08.01 LQRFRFTHV 55,5 37,3 не измерено
β2M,...SQIS A24.02 RLSSVLQRF 288,9 28,2 не измерено
β2M,...SQIS A02.01 VLQRFRFTHV 163,4 106,7 не измерено
β2M,...SQIS B08.01 VLQRFRFTHV 264,1 480,1 не измерено
β2M,...SQIS A03.01 RLSSVLQRFR 168,1 12,5 не измерено
BCR:ABL (e13a2, aka b2a2) B08.01 LTINKEEAL 4972,0 895,0 0
BCR:ABL (e13a2, aka b2a2) A02.01 LTINKEEAL 12671,0 4413,0 0
BRAF, V600E A02.01 LATEKSRWSG 39130,0 23337,0 0
BRAF, V600E B08.01 LATEKSRWS 24674,0 36995,0 0
BRAF, V600E B08.01 LATEKSRWSG 13368,0 46582,0 0
BRAF, V600E A02.01 LATEKSRWS 39109,0 60997,0 0
BTK, C481S A02.01 SLLNYLREM 48,0 87,0 3
BTK, C481S A02.01 MANGSLLNYL 2979,0 1082,0 0
BTK, C481S B07.02 SLLNYLREM 6544,0 1110,0 0
BTK, C481S B08.01 SLLNYLREM 1091,0 1230,0 0
BTK, C481S A02.01 YMANGSLLN 7856,0 4444,0 0
BTK, C481S B07.02 MANGSLLNYL 8921,0 17715,0 0
BTK, C481S B08.01 MANGSLLNYL 7639,0 19853,0 0
BTK, C481S A03.01 MANGSLLNY 1030,3 35,6 не измерено
BTK, C481S A01.01 MANGSLLNY 285,7 439,0 не измерено
BTK, C481S A24.02 EYMANGSLL 213,2 5,0 не измерено
BTK, C481S A01.01 YMANGSLLNY 95,7 13,2 не измерено
BTK, C481S A03.01 YMANGSLLNY 109,4 95,9 не измерено
C11orf95:RELA A02.01 ELFPLIFPA 13,0 13,0 5,1
C11orf95:RELA A24.02 KGPELFPLI 909,0 14,0 1,7
C11orf95:RELA A02.01 KGPELFPLI 6840,0 101,0 0,3
C11orf95:RELA B08.01 ELFPLIFPA 7316,0 449,0 0
C15ORF40(+1) A02.01 KLFSCLSFL 6,0 6,0 14,3
C15ORF40(+1) A03.01 KLFSCLSFL 1488,0 308,0 0,8
C15ORF40(+1) A03.01 SLQPPPPGFK 26,3 19,0 не измерено
C15ORF40(+1) A03.01 LFFFFFETK 658,4 413,3 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 ALFFFFFET 28,9 470,7 не измерено
C15ORF40(+1) A03.01 ALFFFFFETK 31,5 216,4 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 FFFETKSCSV 754,5 61,2 не измерено
C15ORF40(+1) B08.01 FFETKSCSV 807,6 7,6 не измерено
C15ORF40(+1) A01.01 LSFLSSWDY 211,1 52,9 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 FLSSWDYRRM 62,2 323,5 не измерено
C15ORF40(+1) A03.01 LSFLSSWDYR 508,7 100,9 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 FKLFSCLSFL 9,9 662,9 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 VQWRSLGSL 986,0 4733,2 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 KLFSCLSFLS 65,1 0,6 не измерено
C15ORF40(+1) A03.01 KLFSCLSFLS 805,1 104,0 не измерено
C15ORF40(+1) A02.01 AQAGVQWRSL 630,2 670,0 не измерено
C15ORF40(+1) A24.02 RRMPPCLANF 253,0 141,1 не измерено
C15ORF40(+1) A03.01 CLSFLSSWDY 890,5 2705,8 не измерено
C15ORF40(+1) A24.02 GFKLFSCLSF 387,4 643,0 не измерено
C15ORF40(+1) A24.02 RMPPCLANF 34,4 8,7 не измерено
C15ORF40(+1) A03.01 CLANFCIFNR 575,4 221,8 не измерено
C15ORF40(+1) A01.01 CLSFLSSWDY 538,7 987,3 не измерено
CNOT1(+1) A02.01 SVCFFFFSV 27,0 175,0 9,4
CNOT1(+1) B08.01 SVCFFFFSV 4940,0 10599,0 0
CNOT1(+1) A02.01 MSVCFFFFSV 131,0 1706,4 не измерено
CNOT1(+1) A02.01 FFFSVIFST 608,9 4556,0 не измерено
CNOT1(-1) A01.01 MSVCFFFFCY 310,4 4369,3 не измерено
CNOT1(-1) A02.01 SVCFFFFCYI 237,2 519,8 не измерено
CNOT1(-1) A24.02 FFCYILNTMF 583,4 73,4 не измерено
EGFR, T790M A02.01 MQLMPFGCLL 21,0 20,0 0,4
EGFR, T790M A02.01 MQLMPFGCL 842,0 166,0 0,4
EGFR, T790M A02.01 LIMQLMPFGC 1984,0 177,0 0,4
EGFR, T790M A02.01 QLIMQLMPF 2511,0 227,0 0,3
EGFR, T790M B08.01 QLIMQLMPF 891,0 388,0 0
EGFR, T790M B08.01 IMQLMPFGCL 1302,0 548,0 0
EGFR, T790M A02.01 CLTSTVQLIM 3465,0 716,0 0
EGFR, T790M A02.01 IMQLMPFGCL 143,0 837,0 0,5
EGFR, T790M A02.01 IMQLMPFGC 1123,0 1607,0 0,4
EGFR, T790M B07.02 MQLMPFGCL 10169,0 2270,0 0
EGFR, T790M A24.02 QLIMQLMPF 3209,0 2389,0 0,4
EGFR, T790M A02.01 LIMQLMPFG 4961,0 3513,0 0
EGFR, T790M A24.02 VQLIMQLMPF 1455,0 4559,0 0
EGFR, T790M A02.01 VQLIMQLMPF 4464,0 5492,0 0
EGFR, T790M A02.01 QLIMQLMPFG 5751,0 5926,0 0
EGFR, T790M B08.01 MQLMPFGCL 1105,0 7045,0 0
EGFR, T790M A02.01 STVQLIMQL 2151,0 8537,0 0
EGFR, T790M A01.01 CLTSTVQLIM 2998,0 11036,0 0
EGFR, T790M B08.01 MQLMPFGCLL 970,0 14056,0 0
EGFR, T790M B08.01 VQLIMQLMPF 3370,0 17898,0 0
EGFR, T790M A24.02 IMQLMPFGCL 4394,0 18102,0 0
EGFR, T790M A24.02 MQLMPFGCLL 4168,0 23572,0 0
EGFR, T790M A01.01 LTSTVQLIM 1000,7 2891,1 не измерено
EGFR:SEPT14 B08.01 QLQDKFEHL 917,0 989,0 0
EGFR:SEPT14 A02.01 QLQDKFEHL 422,0 1155,0 0,6
EGFR:SEPT14 A02.01 YLVIQLQDKF 9963,0 2057,0 0
EGFR:SEPT14 A24.02 YLVIQLQDKF 9508,0 2152,0 2,6
EGFR:SEPT14 A02.01 IQLQDKFEHL 820,0 4265,0 0,2
EGFR:SEPT14 B08.01 IQLQDKFEHL 4278,0 10247,0 0
EGFRvIII (внутренняя делеция) A02.01 ALEEKKGNYV 2445,0 141,0 0
EIF2B3(-1) A02.01 KQWSSVTSL 54,4 26,5 не измерено
EML4:ALK B08.01 QVYRRKHQEL 194,0 160,0 0
EPHB2(-1) A02.01 ILIRKAMTV 38,2 19,5 не измерено
ESR1, D538G A24.02 PLYGLLLEML 1519,0 444,0 6,3
ESR1, D538G A02.01 GLLLEMLDA 705,0 558,0 0,4
ESR1, D538G A02.01 PLYGLLLEM 349,0 640,0 0,7
ESR1, D538G A24.02 VVPLYGLLL 2965,0 658,0 0,8
ESR1, D538G A02.01 PLYGLLLEML 542,0 797,0 0
ESR1, D538G A02.01 VVPLYGLLL 4432,0 1039,0 0,6
ESR1, D538G A02.01 NVVPLYGLL 4835,0 10471,0 0
ESR1, D538G B07.02 VPLYGLLLEM 145,1 27,9 не измерено
ESR1, D538G A24.02 LYGLLLEML 218,3 0,8 не измерено
ESR1, S463P A02.01 FLPSTLKSL 71,0 21,0 2,1
ESR1, S463P A02.01 GVYTFLPST 307,0 779,0 1,3
ESR1, S463P A24.02 FLPSTLKSL 10723,0 995,0 1
ESR1, S463P A02.01 GVYTFLPSTL 248,0 1197,0 0,4
ESR1, S463P B08.01 FLPSTLKSL 2314,0 1968,0 0
ESR1, S463P A24.02 GVYTFLPSTL 954,0 7696,0 0
ESR1, Y537C A02.01 PLCDLLLEM 1067,0 602,0 0,8
ESR1, Y537C A02.01 VVPLCDLLL 5533,0 1200,0 0
ESR1, Y537C A02.01 NVVPLCDLLL 1964,0 1373,0 0
ESR1, Y537C A02.01 PLCDLLLEML 1320,0 2008,0 0,9
ESR1, Y537C A02.01 NVVPLCDLL 3473,0 3027,0 0
ESR1, Y537C A24.02 VVPLCDLLL 7992,0 3888,0 0,4
ESR1, Y537N A02.01 PLNDLLLEM 1062,0 151,0 4,2
ESR1, Y537N A02.01 NVVPLNDLL 4725,0 2900,0 0
ESR1, Y537N A02.01 NVVPLNDLLL 2606,0 4190,0 0
ESR1, Y537N A02.01 PLNDLLLEML 1741,0 11957,0 0
ESR1, Y537S A02.01 PLSDLLLEM 713,0 404,0 2,7
ESR1, Y537S A02.01 NVVPLSDLLL 2510,0 741,0 0
ESR1, Y537S A02.01 NVVPLSDLL 4259,0 916,0 0
ESR1, Y537S A02.01 VVPLSDLLL 8320,0 2551,0 0
ESR1, Y537S A02.01 PLSDLLLEML 1138,0 6469,0 0
ESR1, Y537S A24.02 VVPLSDLLL 8463,0 8252,0 0,5
FAM111B(-1) A03.01 RMKVPLMK 58,9 33,0 не измерено
FGFR3, S249C A02.01 YTLDVLERC 3309,0 1764,0 6,6
FGFR3, S249C B08.01 VLERCPHRPI 3629,0 7223,0 0
FGFR3, S249C A02.01 VLERCPHRPI 4505,0 15321,0 0
FGFR3:TACC3 A02.01 VLTVTSTDV 1255,0 295,0 1,1
FRG1B, I10T B07.02 KLSDSRTAL 225,0 9,0 6,8
FRG1B, I10T A02.01 KLSDSRTAL 275,0 111,0 2,8
FRG1B, I10T B08.01 KLSDSRTAL 3276,0 122,0 0
FRG1B, L52S A02.01 ALSASNSCFI 327,0 226,0 0,8
FRG1B, L52S B08.01 FQNGKMALSA 7796,0 425,0 0
FRG1B, L52S B07.02 ALSASNSCF 13989,0 684,0 0
FRG1B, L52S A02.01 ALSASNSCF 7913,0 728,0 0,3
FRG1B, L52S A02.01 FQNGKMALS 2305,0 3276,0 0
FRG1B, L52S A02.01 FQNGKMALSA 1205,0 6158,0 0
FRG1B, L52S A24.02 ALSASNSCF 9672,0 16338,0 0,2
GATA3...CSNH B08.01 FLKAESKIM 263,4 21,9 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 LQHGHRHGL 693,0 550,4 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 EPHLALQPL 106,6 17,0 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 RPLQTHVLPE 968,0 2534,4 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 FATLQRSSL 138,0 26,6 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 MFATLQRSSL 1285,0 266,9 не измерено
GATA3...CSNH A24.02 MFLKAESKI 1065,7 332,1 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 FATLQRSSL 261,9 14,0 не измерено
GATA3...CSNH A02.01 MLTGPPARV 145,4 10,6 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 EPHLALQPL 1128,3 12,4 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 GPPARVPAV 297,6 221,2 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 MFATLQRSSL 220,5 53,4 не измерено
GATA3...CSNH A02.01 ALQPLQPHA 644,4 603,9 не измерено
GATA3...CSNH A03.01 VLWTTPPLQH 962,3 16,0 не измерено
GATA3...CSNH A02.01 VLPEPHLAL 140,7 16,0 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 HVLPEPHLAL 1057,2 1332,6 не измерено
GATA3...CSNH A03.01 YMFLKAESK 53,1 79,8 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 VPAVPFDLHF 1996,2 2114,2 не измерено
GATA3...CSNH A02.01 AIQPVLWTT 229,3 8,1 не измерено
GATA3...CSNH A02.01 TLQRSSLWCL 319,2 117,7 не измерено
GATA3...CSNH A03.01 KIMFATLQR 62,5 2,5 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 QPVLWTTPPL 54,4 109,3 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 ESKIMFATL 253,7 17,7 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 IMKPKRDGYM 342,1 33,2 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 KPKRDGYMF 109,7 28,2 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 FLKAESKIMF 1539,9 82,3 не измерено
GATA3...CSNH B07.02 KPKRDGYMFL 32,5 98,1 не измерено
GATA3...CSNH B08.01 LHFCRSSIM 2141,2 118,7 не измерено
GATA3 CSNH A02.01 SMLTGPPARV 57,0 15,0 21,7
GATA3 CSNH B08.01 YMFLKAESKI 606,0 32,0 0,4
GATA3 CSNH A02.01 YMFLKAESKI 163,0 166,0 0,6
GATA3 CSNH A03.01 YMFLKAESKI 1338,0 21111,0 0
GATA3 YHEA A02.01 FLQEQYHEA 7,0 11,0 9,5
GATA3 YHEA B08.01 FLQEQYHEA 1222,0 2285,0 0
GBP3(-1) B08.01 TLKKKPRDI 286,3 3,3 не измерено
HER2, G776insYVMA A02.01 VMAYVMAGV 6,0 2,0 16,5
HER2, G776insYVMA A02.01 YVMAYVMAGV 5,0 57,0 20,9
HER2, G776insYVMA B07.02 YVMAYVMAG 6910,0 170,0 0
HER2, G776insYVMA B08.01 YVMAYVMAGV 721,0 353,0 0
HER2, G776insYVMA A02.01 YVMAYVMAG 841,0 11535,0 2,5
HER2, G776insYVMA B08.01 YVMAYVMAG 836,0 19413,0 1,2
HER2, G776insYVMA B07.02 YVMAYVMAGV 11445,0 52630,0 0
HER2, L755S A03.01 KVSRENTSPK 66,0 7,0 13,5
HER2, V777L A02.01 VMAGLGSPYV 20,0 102,0 2,9
HER2, V777L A03.01 VMAGLGSPYV 3951,0 11222,0 0
JAK1(-1) A02.01 SLMPAHWSI 4,0 48,0 5
JAK1(-1) A02.01 LSLMPAHWSI 21,0 164,0 0,4
JAK1(-1) B08.01 SLMPAHWSI 282,0 177,0 0
JAK1(-1) A02.01 FQMQPLSLM 33,0 553,0 0,3
JAK1(-1) A24.02 SLMPAHWSI 194,0 633,0 0,4
JAK1(-1) B08.01 LSLMPAHWSI 1914,0 860,0 0
JAK1(-1) B07.02 SLMPAHWSI 3907,0 1040,0 0
JAK1(-1) B08.01 FQMQPLSLM 2261,0 6714,0 0
JAK1(-1) B07.02 FQMQPLSLM 3458,0 10207,0 0
JAK1(-1) A24.02 LSLMPAHWSI 2125,0 12398,0 0
JAK1(-1) A24.02 FQMQPLSLM 4021,0 14612,0 0
НАБОР, T670I A02.01 VIIEYCCYG 4225,0 191,0 0,5
НАБОР, T670I A02.01 IIEYCCYGDL 3918,0 7310,0 0
НАБОР, T670I A02.01 TIGGPTLVII 5425,0 10685,0 0
НАБОР, V654A A02.01 YLGNHMNIA 92,0 117,0 0,6
НАБОР, V654A A02.01 MNIANLLGA 4522,0 128,0 0,3
НАБОР, V654A A02.01 HMNIANLLGA 294,0 430,0 0
НАБОР, V654A B08.01 YLGNHMNIA 2480,0 872,0 0
НАБОР, V654A A02.01 YLGNHMNIAN 7103,0 1342,0 0
НАБОР, V654A A02.01 IANLLGACTI 11214,0 6417,0 0
KRAS, G12C A02.01 KLVVVGACGV 204,0 150,0 1
KRAS, G12C A02.01 LVVVGACGV 658,0 1213,0 0,6
KRAS, G12C A03.01 VVVGACGVGK 300,7 1,6 не измерено
KRAS, G12C A03.01 VVGACGVGK 182,0 4,1 не измерено
KRAS, G12D A02.01 KLVVVGADGV 361,0 184,0 0,9
KRAS, G12D A02.01 LVVVGADGV 2120,0 1192,0 0
KRAS, G12V A02.01 KLVVVGAVGV 163,0 96,0 0,9
KRAS, G12V A02.01 LVVVGAVGV 453,0 975,0 0,6
KRAS, G12V A03.01 VVGAVGVGK 168,9 1,9 не измерено
KRAS, Q61H A01.01 ILDTAGHEEY 131,8 64,2 не измерено
KRAS, Q61L A01.01 ILDTAGLEEY 65,9 8,6 не измерено
KRAS, Q61L A02.01 LLDILDTAGL 113,4 715,7 не измерено
LMAN1(+1) B07.02 GPPRPPRAAC 69,3 48,6 не измерено
LMAN1(+1) B07.02 PPRPPRAAC 263,7 32,8 не измерено
LMAN1(-1) B08.01 SLRRKYLRV 28,0 0,4 не измерено
MEK, C121S A02.01 VLHESNSPYI 189,0 131,0 1,9
MEK, P124L A02.01 VLHECNSLYI 67,0 10,0 5,1
MEK, P124L A02.01 SLYIVGFYGA 104,0 390,0 0,4
MEK, P124L A02.01 SLYIVGFYG 2987,0 1063,0 0
MEK, P124L A02.01 LQVLHECNSL 5803,0 4723,0 0
MEK, P124L A02.01 QVLHECNSL 8695,0 7774,0 0,5
MEK, P124L A03.01 VLHECNSLYI 4733,0 10500,0 0
MEK, P124L B08.01 QVLHECNSL 6854,0 14532,0 0
MEK, P124L B08.01 LQVLHECNSL 2782,0 19316,0 0
MLL2,...LSPH A02.01 LLQVTQTSFA 1935,0 676,9 не измерено
MLL2,...LSPH A02.01 RLWHLLLQV 8,3 1,3 не измерено
MLL2,...LSPH A02.01 LQVTQTSFAL 1147,4 718,3 не измерено
MLL2,...LSPH A02.01 RLWHLLLQVT 140,8 50,9 не измерено
MLL2,...LSPH A02.01 ALAPTLTHM 98,4 59,0 не измерено
MLL2,...LSPH A02.01 ALAPTLTHML 66,4 39,0 не измерено
MLL2, CRLS B08.01 SLGNHLCPL 136,0 6,0 0,5
MLL2, CRLS A02.01 SLGNHLCPL 28,0 18,0 3,5
MLL2, CRLS B07.02 SLGNHLCPL 3967,0 2590,0 0
MSH3(-1) A02.01 LLALWECSL 46,0 15,0 4
MSH3(-1) A02.01 FLLALWECSL 17,0 114,0 10,8
MSH3(-1) B08.01 LLALWECSL 1454,0 154,0 0
MSH3(-1) B08.01 FLLALWECSL 671,0 13100,0 0
MSH3(-1) A02.01 LIVSRTLLL 755,0 173,5 не измерено
MSH3(-1) A02.01 LIVSRTLLLV 146,6 10920,6 не измерено
MSH3(-1) B08.01 LIVSRTLLL 270,7 881,7 не измерено
MSH3(-1) A02.01 IVSRTLLLV 166,2 12,7 не измерено
MSH3(-1) B08.01 SLPQARLCLI 632,3 4313,9 не измерено
MSH3(-1) B08.01 CLIVSRTLLL 835,7 1100,4 не измерено
MSH3(-1) B08.01 LPQARLCLI 136,5 15,0 не измерено
MSH3(-1) A02.01 SLPQARLCLI 782,4 112,9 не измерено
MSH3(-1) A02.01 CLIVSRTLLL 560,5 2005,1 не измерено
MSH3(-1) A02.01 FLLALWECS 686,6 93,2 не измерено
MSH3(-1) A02.01 FLLALWECSL 16,6 0,9 не измерено
MSH3(-1) A02.01 LLALWECSL 46,1 12,5 не измерено
MSH3(-1) B07.02 LPQARLCLI 134,6 72,6 не измерено
MSH3(-1) B08.01 CLIVSRTLL 915,0 126,7 не измерено
MSH3(-1) A02.01 ALWECSLPQA 24,6 9,0 не измерено
MSH3(-1) B08.01 LPQARLCLIV 591,4 152,1 не измерено
MSH6(+1) A02.01 LLPEDTPPL 8,9 2,8 не измерено
MSH6(+1) A02.01 ILLPEDTPPL 16,3 6,7 не измерено
MYC, E39D A02.01 QQSDLQPPA 4930,0 70,0 0
MYC, E39D A02.01 QQQSDLQPPA 11835,0 646,0 0
MYC, E39D A02.01 YQQQQQSDL 8842,0 799,0 0,4
MYC, E39D B08.01 YQQQQQSDL 5259,0 18868,0 0
MYC, P57S A02.01 FELLSTPPL 2509,0 225,0 0
MYC, P57S A02.01 LLSTPPLSPS 5226,0 1770,0 0
MYC, P57S B08.01 FELLSTPPL 4208,0 3179,0 0
MYC, T58I A02.01 LLPIPPLSPS 2071,0 449,0 0
MYC, T58I A02.01 FELLPIPPL 2472,0 553,0 0
NAB:STAT6 ("вариант 1" Chmielecki et al.) A02.01 SQIMSLWGL 14,0 62,0 1
NAB:STAT6 ("вариант 1" Chmielecki et al.) A02.01 IMSLWGLVS 3630,0 7321,0 0
NAB:STAT6 ("вариант 1" Chmielecki et al.) A24.02 SQIMSLWGL 1604,0 8516,0 0
NAB:STAT6 ("вариант 1" Chmielecki et al.) B08.01 SQIMSLWGL 4587,0 15997,0 0
NDRG1:ERG A02.01 LLQEFDVQEA 200,0 45,0 2,5
NDRG1:ERG A02.01 LQEFDVQEAL 2229,0 50280,0 0
NDUFC2(-KCDT14)(+1) A02.01 ITAFFFCWI 437,7 7490,4 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(+1) A24.02 LYITAFFFCW 46,6 45,3 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(+1) A03.01 FFFCWILSCK 325,9 597,1 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(+1) A03.01 FFCWILSCK 985,7 184,9 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 LLYITAFFL 24,0 713,0 17
NDUFC2(-KCDT14)(-1) B08.01 LLYITAFFL 3588,0 9592,0 0
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 ITAFFLLDI 699,0 78,7 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 YITAFFLLDI 157,0 64,5 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A24.02 LYITAFFLL 15,6 0,1 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 LLYITAFFLL 43,7 323,2 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A24.02 LLYITAFFLL 59,7 60,1 не измерено
NDUFC2(-KCDT14)(-1) A24.02 LYITAFFLLD 414,3 0,4 не измерено
NRAS, Q61K A01.01 ILDTAGKEEY 272,6 14,3 не измерено
NRAS, Q61R A01.01 ILDTAGREEY 255,8 7,0 не измерено
PDGFRa, T674I A02.01 IIIEYCFYG 693,0 16,0 1,2
PDGFRa, T674I A02.01 YIIIEYCFYG 1529,0 113,0 0
PDGFRa, T674I A02.01 IIEYCFYGDL 3049,0 1090,0 0
PIK3CA, E542K A02.01 KITEQEKDFL 12548,0 1397,0 0
PIK3CA, E542K A03.01 AISTRDPLSK 41,3 57,5 не измерено
PTEN, R130Q A02.01 QTGVMICAYL 3786,0 9760,0 0
RAC1, P29S A02.01 FSGEYIPTV 21,0 3,0 6,8
RAC1, P29S A02.01 AFSGEYIPTV 1008,0 781,0 0
RAC1, P29S A01.01 TTNAFSGEY 23,0 4,4 не измерено
RAC1, P29S A01.01 YTTNAFSGEY 20,0 10,5 не измерено
RBM27(+1) B07.02 MPKDVNIQV 291,6 12,5 не измерено
RBM27(+1) A01.01 TGSNEVTTRY 343,9 15545,2 не измерено
RBM27(+1) A01.01 GSNEVTTRY 151,6 605,5 не измерено
RNF43, RHTP A02.01 TQLARFFPI 17,0 19,0 0
RNF43, RHTP A24.02 TQLARFFPI 268,0 52,0 0
RNF43, RHTP B08.01 TQLARFFPI 41,0 9150,0 0
SEC31A(-1) A02.01 KLMLLRLNL 58,0 17,0 16,9
SEC31A(-1) B08.01 KLMLLRLNL 421,0 29,0 0
SEC31A(-1) B07.02 KLMLLRLNL 2969,0 133,0 1,5
SEC31A(-1) A03.01 KLMLLRLNL 4664,0 210,0 0
SEC31A(-1) B08.01 LLRLNLRKM 185,1 68,2 не измерено
SEC31A(-1) A03.01 MLLRLNLRKM 171,4 116,9 не измерено
SEC31A(-1) A03.01 KLMLLRLNLR 95,4 48,4 не измерено
SEC31A(-1) A03.01 MLLRLNLRK 14,6 1,3 не измерено
SEC31A(-1) A03.01 LMLLRLNLRK 23,9 6,0 не измерено
SEC31A(-1) A02.01 MLLRLNLRKM 508,5 2507,4 не измерено
SEC31A(-1) B08.01 MLLRLNLRKM 565,9 95,3 не измерено
SEC31A(-1) A02.01 KLMLLRLNL 57,6 2,6 не измерено
SEC31A(-1) B08.01 LMLLRLNL 116,0 9,3 не измерено
SEC31A(-1) B08.01 KLMLLRLNL 420,6 58,4 не измерено
SEC31A(-1) A02.01 KKLMLLRLNL 275,4 288,9 не измерено
SEC31A(-1) B08.01 NLRKMCGPF 163,5 35,9 не измерено
SEC31A(-1) B08.01 YCQKKLMLL 203,1 222,1 не измерено
SEC31A(-1) B08.01 LNLRKMCGPF 782,2 438,7 не измерено
SEC63(+1) A03.01 YTCAITTVK 279,0 122,4 не измерено
SEC63(+1) A03.01 TYTCAITTVK 556,4 2362,2 не измерено
SEC63(+1) A03.01 ITTVKATETK 795,8 1245,3 не измерено
SEC63(+1) A03.01 KSKKKETFKK 744,0 39,6 не измерено
SEC63(+1) B08.01 TFKKKTYTC 648,2 77,9 не измерено
SEC63(+1) A03.01 KSKKKETFK 411,0 74,3 не измерено
SEC63(+1) B08.01 FKKKTYTCAI 562,8 384,9 не измерено
SEC63(-1) B08.01 TAKSKKRNL 213,8 30,6 не измерено
SF3B1, K700E A02.01 GLVDEQQEV 50,0 44,0 7,4
SLC35F5(-1) A02.01 FALCGFWQI 10,5 0,4 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 KSRQNHLQLK 88,1 4,7 не измерено
SMAP1(-1) B07.02 KSRQNHLQL 329,5 78,0 не измерено
SMAP1(-1) A24.02 KLRSPLWIF 504,5 828,2 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 KISNWSLKK 11,5 8,8 не измерено
SMAP1(-1) A11.01 KISNWSLKK 15,3 9,8 не измерено
SMAP1(-1) A11.01 SLKKVPALK 117,6 129,1 не измерено
SMAP1(-1) B08.01 SLKKVPAL 66,8 7,9 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 WSLKKVPALK 148,9 94,9 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 KISNWSLKKV 168,3 114,6 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 RKISNWSLKK 20,8 130,6 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 SLKKVPALK 29,6 4,4 не измерено
SMAP1(-1) B08.01 SQKSRQNHL 305,0 44,6 не измерено
SMAP1(-1) B07.02 ALKKLRSPL 355,5 223,2 не измерено
SMAP1(-1) B08.01 ALKKLRSPL 58,9 0,5 не измерено
SMAP1(-1) B08.01 WSLKKVPAL 110,7 12,5 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 HLQLKSCRRK 216,7 96,9 не измерено
SMAP1(-1) B08.01 LKKLRSPL 139,6 0,6 не измерено
SMAP1(-1) A03.01 SLKKVPALKK 43,1 9,6 не измерено
SPOP, F133L A02.01 FVQGKDWGL 121,0 34,0 2,1
SPOP, F133L B08.01 FVQGKDWGL 1401,0 207,0 0
TFAM(+1) A03.01 RVNTAWKTK 136,4 8,6 не измерено
TFAM(+1) A03.01 RVNTAWKTKK 70,6 2,3 не измерено
TFAM(+1) B08.01 TKKKRVNTA 312,4 159,4 не измерено
TFAM(+1) A03.01 KRVNTAWKTK 304,1 331,6 не измерено
TFAM(+1) B08.01 WKTKKTSFSL 930,6 112,2 не измерено
TFAM(+1) B08.01 MTKKKRVNTA 534,2 186,9 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 RLSSCVPVA 83,0 4,0 18,7
TGFBR2(-1) A03.01 RLSSCVPVA 4264,0 439,0 0
TGFBR2(-1) A03.01 AMTTSSSQK 48,5 8,3 не измерено
TGFBR2(-1) A03.01 AMTTSSSQKN 887,2 2336,5 не измерено
TGFBR2(-1) B08.01 IMKEKKSL 69,8 14,1 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 KSLVRLSSCV 903,1 279,8 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 SLVRLSSCV 177,3 29,9 не измерено
TGFBR2(-1) A11.01 SAMTTSSSQK 36,4 15,8 не измерено
TGFBR2(-1) B08.01 IMKEKKSLV 80,8 16,8 не измерено
TGFBR2(-1) A11.01 AMTTSSSQK 89,9 161,6 не измерено
TGFBR2(-1) A03.01 SAMTTSSSQK 96,7 15,7 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 RLSSCVPVAL 84,5 54,2 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 VRLSSCVPVA 640,6 1206,8 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 RLSSCVPVA 82,7 49,5 не измерено
TGFBR2(-1) B08.01 CIMKEKKSL 218,5 7,5 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 ALMSAMTTS 320,4 139,1 не измерено
TGFBR2(-1) A02.01 LVRLSSCVPV 132,7 1237,6 не измерено
THAP5(-1) A03.01 KMRKKYAQK 23,7 5,7 не измерено
TMPRSS2:ERG A02.01 ALNSEALSV 66,0 14,0 9,1
TMPRSS2:ERG A02.01 ALNSEALSVV 84,0 15,0 2,9
TMPRSS2:ERG A02.01 MALNSEALSV 198,0 129,0 0,7
TMPRSS2:ERG B08.01 MALNSEALSV 8512,0 13457,0 0
TP53, AAVG A02.01 GLLAFWDSQV 57,0 10,0 14,2
TP53, AAVG A02.01 LLAFWDSQV 13,0 68,0 12,8
TP53, AWAA A02.01 WMTETLFDI 7,0 14,0 4
TP53, AWAA A02.01 WMTETLFDIV 15,0 40,0 0,4
TP53, AWAA A24.02 WMTETLFDI 4936,0 713,0 0
TP53, AWAA A01.01 WMTETLFDIV 4046,0 14394,0 0
TP53, CSES B07.02 LPSQRRNHWM 89,0 10,0 6,5
TP53, CSES B08.01 LPSQRRNHWM 325,0 47,0 0,7
TP53, CSES A02.01 ALSEHCPTT 208,0 79,0 27,3
TP53, G245S B08.01 CMGSMNRRPI 1204,0 80,0 0
TP53, G245S A02.01 YMCNSSCMGS 2485,0 81,0 0,8
TP53, G245S B08.01 SMNRRPILTI 260,0 337,0 0
TP53, G245S A02.01 SMNRRPILTI 1644,0 1198,0 0,3
TP53, G245S B08.01 SMNRRPILT 2536,0 1282,0 0
TP53, G245S A02.01 CMGSMNRRPI 7822,0 1989,0 0
TP53, G245S A02.01 SMNRRPILT 7251,0 3839,0 0
TP53, G245S A24.02 SMNRRPILTI 10308,0 16292,0 0
TP53, G245S B08.01 GSMNRRPIL 636,7 15,5 не измерено
TP53, G245S B08.01 MGSMNRRPIL 89,1 6,3 не измерено
TP53, G245S B08.01 MGSMNRRPI 324,2 29,1 не измерено
TP53, QPSL B07.02 LPRKPTRAAT 47,0 3,0 3,7
TP53, QPSL B07.02 LPRKPTRAA 8,0 8,0 5,5
TP53, QPSL B07.02 KPTRAATVSV 12,0 8,0 3
TP53, QPSL B08.01 LPRKPTRAA 873,0 1158,0 0
TP53, R248Q B08.01 NQRPILTII 3433,0 20,0 0
TP53, R248Q A02.01 GMNQRPILTI 1787,0 709,0 0,4
TP53, R248Q A02.01 GMNQRPILT 8115,0 3029,0 0
TP53, R248Q A02.01 CMGGMNQRPI 3025,0 3673,0 0
TP53, R248Q A02.01 NQRPILTII 10855,0 9606,0 0
TP53, R248Q B08.01 CMGGMNQRPI 6364,0 18766,0 0
TP53, R248Q B08.01 GMNQRPILTI 3266,0 29251,0 0
TP53, R248W B08.01 MNWRPILTI 6447,0 1,0 0
TP53, R248W A02.01 GMNWRPILTI 189,0 282,0 0,5
TP53, R248W A02.01 CMGGMNWRPI 354,0 346,0 0,4
TP53, R248W A02.01 MNWRPILTI 5834,0 516,0 3,8
TP53, R248W A02.01 MNWRPILTII 8158,0 1026,0 0,4
TP53, R248W B08.01 GMNWRPILTI 3990,0 1045,0 0
TP53, R248W A02.01 GMNWRPILT 3416,0 1130,0 0
TP53, R248W B08.01 CMGGMNWRPI 3218,0 2248,0 0
TP53, R248W A24.02 CMGGMNWRPI 9521,0 4453,0 0
TP53, R248W A24.02 MNWRPILTI 3634,0 6977,0 0,2
TP53, R248W A24.02 MNWRPILTII 1517,0 44901,0 0
TP53, R273C A02.01 LLGRNSFEVC 1272,0 2081,0 0
TP53, R273C A02.01 NSFEVCVCA 4239,0 2200,0 0
TP53, R273H A02.01 NSFEVHVCA 6768,0 503,0 0
TP53, SHST B07.02 HPRPAPASA 13,0 11,0 4,9
TP53, SHST B08.01 HPRPAPASA 1718,0 25,0 0
TP53, Y220C A02.01 VVPCEPPEV 1268,0 187,0 0,9
TTK(-1) A02.01 VMSDTTYKI 15,8 19,6 не измерено
TTK(-1) A03.01 LFVMSDTTYK 57,9 749,4 не измерено
TTK(-1) A02.01 FVMSDTTYKI 16,0 62,4 не измерено
TTK(-1) A03.01 FVMSDTTYK 63,1 66,9 не измерено
TTK(-1) A03.01 KTFEKKGEK 81,3 32,2 не измерено
TTK(-1) A01.01 VMSDTTYKIY 245,1 375,8 не измерено
TTK(-1) A01.01 MSDTTYKIY 18,9 10,2 не измерено
UBR5(-1) B07.02 RVQNQGHLL 429,1 826,5 не измерено
VHL, QCIL A02.01 MLTDSLFLPI 8,0 16,0 1
VHL, QCIL A02.01 SMLTDSLFL 14,0 31,0 9,8
VHL, QCIL B08.01 MLTDSLFLPI 2581,0 110,0 0
VHL, QCIL A01.01 MLTDSLFLPI 429,0 7673,0 0
XPOT(-1) A02.01 YLTKWPKFFL 10,7 42,9 не измерено

Пример 3: Стабильность связывания HLA I класса

[624] Подпопуляцию пептидов, используемых для измерений аффинности, также использовали для измерений стабильности с использованием описанного анализа (n=275). Эти данные показаны в таблице 3. Данные нанесена на график в соответствии с 4 группами на фигуре 2, при этом срединные и межквартильные интервалы перекрываются. Менее 50 нМ считали по полю как сильное связывающее средство, 50-150 нМ считали как промежуточное связывающее средство, 150-500 нМ считалось слабым связывающим средством, и более 500 нМ считалось очень слабым связывающим средством. Связь между наблюдаемой стабильностью и наблюдаемой аффинностью была очевидна из-за уменьшения средней устойчивости по этим интервалам стабильности между группами. Однако существует значительное перекрытие между группами, и, как правило, во всех группах наблюдают эпитопы с наблюдаемой стабильностью в диапазоне многих часов, включая очень слабые связывающие средства.

Пример 4: Анализы имуногенности

[625] Анализы иммуногенности используют для проверки способности каждого тестируемого пептида вызывать размножение Т-клеток. Зрелые профессиональные APC получают для этих анализов следующим образом. Моноциты обогащают из РВМС здоровых являющихся людьми доноров с использованием набора на основе гранул (Miltenyi). Обогащенные клетки высевают в GM-CSF и IL-4, чтобы индуцировать незрелые DC. Через 5 дней незрелые DC инкубируют при 37°C с каждым пептидом в течение 1 часа перед добавлением смеси зрелых цитокинов (GM-CSF, IL-1, IL-4, IL-6, TNFα, PGE1β). Клетки инкубируют при 37°C до зрелых DC.

[626] После созревания DC, РВМС (либо в своем виде, либо обогащенные для Т-клеток) добавляют к зрелым дендритным клеткам с пролиферирующими цитокинами. За культурами наблюдают в отношении специфических к пептиду Т-клеток с использованием комбинации функциональных анализов и/или окрашивания тетрамером. Параллельные анализы иммуногенности с модифицированными и родительскими пептидами позволили сравнивать относительную эффективность, с которой пептиды способствовали размножению специфических к пептиду Т-клеток.

[627] Окрашивание тетрамером. Тетрамеры MHC приобретают или производя в лаборатории проведения эксперимента и используют для измерения экспрессии Т-клеток, специфичных к пептидам, в анализах иммуногенности. Для оценки добавляют тетрамер к 1×105 клеток в PBS, содержащем 1% FCS и 0,1% азида натрия (буфер FACS) в соответствии с инструкциями производителя. Клетки инкубируют в темноте в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем добавляют антитела, специфичные к маркерам Т-клеток, таким как CD8, до конечной концентрации, предложенной изготовителем, и инкубируют клетки в темноте при 4°C в течение 20 минут. Клетки промывают холодным буфером FACS и ресуспендируют в буфере, содержащем 1% формальдегида. Клетки регистрируют на устройстве FACS Calibur (Becton Dickinson) и анализируют с использованием программного обеспечения Cellquest (Becton Dickinson). Для анализа положительных по тетрамеру клеток окно дискриминации лимфоцитов берут из диаграммы прямого и бокового рассеяния. Данные предоставляют в виде процента клеток, которые являлись CD8+/тетрамер+.

[628] Внутриклеточное окрашивание на цитокины. В отсутствие хорошо установленного окрашивания тетрамеров для идентификации популяций антигенспецифичных T-клеток, антигенную специфичность можно оценивать с использованием оценки продукции цитокинов с использованием хорошо известных анализов проточной цитометрии. В кратком изложении, T-клетки стимулируют представляющим интерес пептидом и сравнивают с контролем. После стимуляции оценивают продукцию цитокинов CD4+ T-клетками (например, IFNγ и TNFα) посредством внутриклеточного окрашивания. Эти цитокины, особенно IFNγ, использовали для идентификации стимулированных клеток.

[629] ELISPOT. Специфические к пептиду T-клетки функционально пересчитывали с использованием анализа ELISPOT (BD Biosciences), в котором измеряли высвобождение IFN-гамма T-клетками на основании одной клетки. Клетки-мишени (T2 или HLA-A0201 трасфицированные C1R) нагружали 10 мкМ пептида в течение 1 часа при 37°C и промывали три раза. 1×05 нагруженные пептидом мишени кокультивировали в лунках планшета ELISPOT с изменяющимися концентрациями T-клеток (от 5×102 до 2×103), взятых из иммуногенных культур. Планшеты проявляли по протоколу производителя, и анализировали на ридере ELISPOT (Cellular Technology Ltd.) с сопроводительным программным обеспечением. Пятна, соответствующие количеству Т-клеток, продуцирующих IFN-гамма, приведены как абсолютное количество пятен на количество посеянных T-клеток. T-клетки, размноженные к модифицированным пептидам, тестируют не только на их способность распознавать мишени, нагруженные модифицированным пептидом, а также на их способность распознавать мишени, нагруженные исходным пептидом.

[630] Окрашивание CD107. CD107a и b экспрессируются на поверхности CD8+T-клеток после активации родственным пептидом. Литические гранулы Т-клеток имеют липидный бислой, который содержит гликопротеины лизосомальной мембраны ("LAMP"), которые включают молекулы CD107a и b. Когда цитотоксические Т-клетки активируются через Т-клеточный рецептор, мембраны этих литических гранул мобилизуются и сливаются с плазматической мембраной Т-клетки. Содержимое гранулы высвобождается, что приводит к гибели клетки-мишени. Поскольку мембрана гранул сливается с плазматической мембраной, C107a и b предоставляются на поверхности клетки и, таким образом, являются маркерами дегрануляции. Поскольку дегрануляцию, как измеряют по окрашиванию CD107 а и b, приводят на основании одной клетки, анализ используют для функционального пересчета специфических к пептиду Т-клеток. Для проведения анализа пептид добавляли к клеткам C1R, трансфицированным HLA-A0201, до конечной концентрации 20 мкМ, клетки инкубировали в течение 1 часа при 37°C и промывали три раза. 1×105 нагруженных пептидом клеток C1R разделяли на аликвоты в пробирках и добавляли антитела, специфичные к CD107a и b, до конечной концентрации, предлагаемой изготовителем (Becton Dickinson). Антитела добавляют перед добавлением Т-клеток для "захвата" молекул CD107, т.к. они временно появляются на поверхности во время анализа. Затем добавляют 1×105 Т-клеток из иммунногенной культуры и инкубируют образцы в течение 4 часов при 37°C. Т-клетки дополнительно окрашивают на дополнительные молекулы клеточной поверхности, такие как CD8, и регистрируют на устройстве FACS Calibur (Becton Dickinson). Данные анализируют с использованием сопутствующего программного обеспечения Cellquest и результаты приводят в виде процента CD8+ CD107 a и b+ клеток.

[631] Анализы цитотоксичности. Цитотоксическую активность измеряют с использованием анализа с высвобождение хрома. T2-клетки-мишени метят в течение 1 часа при 37°C Na51Cr и промывают. Затем добавляют 5×103 T2-клеток-мишеней к различным количествам T-клеток из иммуногенной культуры. Высвобождение хрома измеряют в супернатанте, собранном через 4 часа после инкубации при 37°C. Процент специфического лизиса рассчитывают следующим образом:

Экспериментальное высвобождение - спонтанное высвобождение/общее высвобождение-спонтанное высвобождение×100

[632] Анализы иммуногенность проводили дал оценки, может ли каждый пептид вызывать T-клеточный ответ в результате специфичного к антигену размножения. Несмотря на то, что современные способы являются несовершенными, и, таким образом, отрицательные результаты не подразумевают, что пептид неспособен индуцировать ответ, положительный результат демонстрирует, что пептид может индуцировать T-клеточный ответ. Несколько пептидов из таблицы 3 тестировали на их способность вызывать CD8+ T-клеточные ответы с мультимерными считываниями, как описано. Каждый положительный результат измеряли со вторым мультимерным препаратом для устранения любых погрешностей, связанных с подготовкой. Приведено несколько примеров положительного мультимерного окрашивания приведено на фигурах 3-6, с отрицательными по мультимерам клетки (слева) и специфические к антигена (двойные положительные по мультимеру) клетки (справа).

[633] HLA-A02:01+ T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными TMPRSS2::ERG слитым неоэпитопом (ALNSEALSV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к TMPRSS2::ERG слитый неоэпитоп с использованием мультимеров (исходное: BV421 и PE; подтверждение: APC и BUV396) (фигура 3).

[634] HLA-A02:01+ T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитоп со сдвигом рамки считывания GATA3 (SMLTGPPARV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу со сдвигом рамки считывания GATA3 с использованием мультимеров (исходное: APC и BUV396; подтверждение: PE и BV421) (фигура 4).

[635] HLA-A02:01+ T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитоп β2M со сдвигом рамки считывания (LLCVWVSSI; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу β2M со сдвигом рамки считывания с использованием мультимеров (исходное: PE и APC; подтверждение: PE и BV421) (фигура 5).

[636] HLA-A02:01+ T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неоэпитопом KRAS G12C (KLVVVGACGV; HLA-A02:01), в течение 10 суток. CD8+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность к неоэпитопу KRAS G12C со сдвигом рамки считывания с использованием мультимеров (исходное: BUV396 и BV421; подтверждение: APC и BUV396) (фигура 6).

[637] Несмотря на то, что антигенспецифичные CD8+ T-клеточные ответы легко оценивают с использованием хорошо установленной мультмерной технологии HLA I класса, для CD4+ T-клеточных ответов необходимым является отдельный анализ для оценки, вследствие того, что мультимерная технология HLA II класса не является общепринятой. Для оценки CD4+ T-клеточных ответов T-клетки повторно стимулировали представляющим интерес пептидом и сравнивали с контролем. В случае полностью новой последовательности (например, возникающей в результате сдвига рамки считывания или слияния), контролем не являлся пептид. В случае точечной мутации контроль представлял собой пептид WT. После стимуляции оценивали продукцию цитокинов CD4+ T-клетками (например, IFNγ и TNFα) посредством внутриклеточного окрашивания. Эти цитокины, особенно IFNγ, использовали для идентификации стимулированных клеток. Антигенспецифичные CD4+ T-клеточные ответы демонстрировали повышенную продукцию цитокинов относительно контроля. Примеры антигенспецифичных CD4+ T-клеточных ответов, образуемых против неопептидов, приведены на фигурах 7-9.

[638] T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидами β2M со сдвигом рамки считывания, в течение 20 суток (повторная стимуляция свежими моноцитарными дендритными клетками на сутки 20). CD4+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность путем внутриклеточного окрашивания на цитокины после повторной стимуляции моноцитарными дендритными клетками, нагруженными пептидом β2M со сдвигом рамки считывания в течение 24 часов, по сравнению с контролями без пептида (фигура 7).

[639] Наивные T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидом BTK C481S, в течение 20 суток (повторная стимуляция свежими моноцитарными дендритными клетками на сутки 20). CD4+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность путем внутриклеточного окрашивания на цитокины после повторной стимуляции моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидом BTK C481S в течение 24 часов, по сравнению с контрольным пептидом BTK дикого типа (фигура 8).

[640] Наивные T-клетки культивировали совместно с моноцитарными дендритными клетками, нагруженными неопептидами со сдвигом рамки считывания GATA3, в течение 20 суток (повторная стимуляция свежими моноцитарными дендритными клетками на сутки 20). CD4+ T-клетки анализировали на антигенную специфичность путем внутриклеточного окрашивания на цитокины после повторной стимуляции моноцитарными дендритными клетками, нагруженными пептидом со сдвигом рамки считывания GATA3, в течение 24 часов по сравнению с контролем без пептида (фигура 9).

Пример 5: Выбор эпитопов CTL и HTL для введение в опухолеспецифичную вакцину

[641] Этот пример иллюстрирует процедуру выбора пептидных эпитопов для вакцинных композиций по изобретению. Пептиды в композиции могут находиться в форме последовательностей нуклеиновой кислоты, одиночной или одной или более последовательностей (т.е. миниген), кодирующих пептид(ы), или могут представлять собой одноэпитопные и/или многоэпитопные пептиды.

[642] Выбирают эпитопы, которые при введении имитируют иммунные ответы, которые, как наблюдали, коррелировали с клиренсом опухоли. Например, вакцина может содержать 1-2 эпитопа, которые пришли по меньшей мере из одной антигенной области опухоли. Эпитопы из одной области можно использовать в комбинации с эпитопам из одной или более дополнительных антигенных областей опухоли.

[643] Можно выбирать эпитопы, например, которые обладают аффинностью связывания IC50 500 нМ или менее с молекулой HLA I класса или II класса, IC50 1000 нМ или менее.

[644] При получении полиэпитопных композиций, например, миниген, как правило, желательно получать как можно меньший пептид, который охватывает представляющие интерес эпитопы. Используемые принципы являются аналогичными, если не такими же, что и используемые при выборе пептида, содержащего вложенные эпитопы. Однако, Кроме того, после определения последовательности нуклеиновой кислоты, которую необходимо предоставлять в качестве минигена, анализируют последовательность пептида, кодируемую ей, чтобы определить, были ли образованы какие-либо "соединительные эпитопы". Связующий эпитоп представляет собой потенциальный HLA-связывающий эпитоп, например, как прогнозируют на основании анализа мотивов. Обычно следует избегать связывания эпитопов, поскольку реципиент может связываться с молекулой HLA и образовывать иммунный ответ на этот эпитоп, который отсутствует в нативной белковой последовательности.

[645] Пептидные эпитопы для введения в вакцинные композиции, например, выбирают из тех, которые перечислены в таблицах. Вакцинная композиция, состоящая из выбранных пептидов, при введении является безопасной, эффективной и вызывает иммунный ответ, сходный по величине с иммунным ответом, который ингибирует рост опухоли.

Пример 6: Пептидная композиция для профилактических или терапевтических использований

[646] Иммуногенные или вакцинные композиции по изобретению используют для ингибирования роста опухоли. Например, полиэпитопную композицию (или нуклеиновую кислоту, содержащую полиэпитомы), содержащую множественные эпитопы CTL и HTL, вводят людям, страдающим опухолями. Доза пептида для иммунизации составляет приблизительно от 1 приблизительно до 50000 мкг, обычно 100-5000 мкг, для пациента массой 70 кг. Первоначальное введение может сопровождаться бустерными дозами на 4 неделе с последующей оценкой величины иммунного ответа у пациента с помощью способов, которыми определяют присутствие эпитопспецифических популяций CTL в образце PBMC. Дополнительные бустерные дозы вводят по мере необходимости. Обнаружено, что композиция является безопасной и эффективной для ингибирования роста опухоли.

[647] Альтернативно, полиэпитопную композицию можно вводить в виде нуклеиновой кислоты, например, в виде РНК, в соответствии с известными в данной области способами и описываем в настоящем описании.

[648] Неоантигеные связывающие средства, такие как TCR или CAR, можно вводить в соответствии со способами, известными в данной области и описываемыми в настоящем описании. Связывающие средства можно вводить в виде полинуклеотидов, например, ДНК или РНК, кодирующей связывающие средства в качестве части клеточной терапии. Альтернативно, связывающие средства можно получать в виде антител или их фрагментов, способных распознавать специфический комплекс пептид:MHC, связанный с цитотоксическими средствами или связывающими T-клетку средствами, способными перенаправлять T-клетки пациента на опухолевые клетки, экспрессирующие эпитопы, приведенные в таблицах.

[649] Неоантигенный пептиды, полинуклеотиды, связывающие средства или клетки, экспрессирующие такие молекулы, можно доставлять тому же пациенту многими способами, известными в данной области, и можно дополнительно объединять с другими видами терапии против злокачественной опухоли (например, химиотерапией, хирургической операцией, облучением, ингибиторами контрольных точек и т.д.).

Пример 7: Введение композиции с использованием дендритных клеток

[650] Вакцины, содержащие эпитопы по изобретению, можно вводить с использованием дендритных клеток. В этом примере нагруженные пептидом или нагруженные нуклеиновой кислотой дендритные клетки можно вводить пациенту для стимуляции ответа CTL in vivo. В этом способе дендритные клетки выделяют, размножают и нагружают вакциной, содержащей пептид или ДНК или РНК, кодирующую эпитопы CTL и HTL по изобретению. Дендритные клетки вводят инфузией обратно пациенту для индукции ответов CTL и HTL in vivo. Индуцированные CTL и HTL затем разрушают (CTL) или облегчают разрушение (HTL) специфических опухолевых клеток-мишеней, которые несут белки, из которых получают эпитопы в вакцине.

[651] Альтернативно, ответы CTL или HTL ex vivo на конкретный опухолеассоциированный антиген можно индуцировать посредством инкубации в тканевой культуре пациента или генетически совместимых CTL или HTL клетках-предшественниках совместно с источником антигенапрезентирующих клеток, таких как дендритные клетки, и соответствующими иммуногенными пептидами или нуклеиновыми кислотами. После соответствующего времени инкубации (как правило, приблизительно 7-28 суток), в течение которого клетки-предшественники активировали и размножали в эффекторные клетки, клетки вводили инфузией обратно пациенту, где они разрушают (CTL) или облегчают разрушение (HTL) их специфических клеток-мишеней, т.е. опухолевых клеток.

Пример 8: Идентификация неоэпитопов

[652] Злокачественные клетки, содержащие отдельные генетические изменения, которые изменяют аминокислотную последовательность, могут генерировать потенциальные новые T-клеточные эпитопы, такие как эпитопы, представленные в таблицах. Определение, какие опухоли пациентов содержат опухолеспецифичные неоэпитопы, как идентифицировано в таблицах, может включать идентификацию мутаций ДНК. В качестве одного из подходов можно проводить полногеномное или полноэкзомное секвенирование опухолей с использованием общепринятым способов и в сравнении с совпадающими образцами зародышевой линии от пациентов. В качестве дополнительного подхода также может проводить секвенирование РНК опухоли и соответствующих подходящих нормальных образцов. В качестве дополнительного подхода также можно проводить конкретные анализы на основе целевого секвенирования, или способами секвенирования следующего поколения или общепринятым секвенированием по Сэнгеру. Кроме того, можно разрабатывать высокоспецифичные анализы на основе полимеразной цепной реакции.

Пример 9: Специфичность распознования неоантигенного пептида CD8+ или CD4+-клетками

[653] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение включает раскрытие информации о различии между мутантными последовательностями и последовательностями дикого типа с помощью вакцинно-индуцированных CD8+ клеток. Чтобы определить, могут ли индуцированные вакциной Т-клетки распознавать естественны образом процессированный антиген, линию опухолевых клеток можно трансдуцировать с помощью конструкции с несколькими минигенами, кодирующей мутантные последовательности (MUT) или последовательности дикого типа (WT) пептидов, вводимых в вакцину. Каждый миниген может состоять из 21 а.к., кодирующих последовательности MUT или WT. Вакцинно-индуцированные клетки, специфичные для белка, содержащего конкретную мутацию, можно инкубировать с экспрессирующими MUT или WT злокачественными клетки, супернатанты можно собирать через 24 часа инкубации, и можно измерить IFN-γ, продуцируемый клетками, в супернатантах с помощью ELISA.

[654] Распознавание специфичными к неоантигену клетками мутантных пептидов и пептидов дикого типа также можно определять в стандартном 4 часовом анализе высвобождения 51Cr.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NEON THERAPEUTICS, INC.

<120> НЕОАНТИГЕНЫ И СПОСОБЫ ИХ ИССПОЛЬЗОВАНИЯ

<130> 50401-705.601

<140> PCT/US2017/025462

<141> 2017-03-31

<150> 62/316,571

<151> 2016-04-01

<150> 62/316,567

<151> 2016-04-01

<150> 62/316,552

<151> 2016-03-31

<150> 62/316,547

<151> 2016-03-31

<150> 62/316,533

<151> 2016-03-31

<150> 62/316,530

<151> 2016-03-31

<160> 1834

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1

Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg

1 5 10 15

Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu

20 25 30

Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln

35 40 45

Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val

50 55 60

Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu

65 70 75 80

Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln

85 90 95

Leu Leu Gly Val Cys

100

<210> 2

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 2

Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg

1 5 10 15

Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu

20 25 30

Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln

35 40 45

Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val

50 55 60

Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu

65 70 75 80

Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln

85 90 95

Leu Leu Gly Val Cys

100

<210> 3

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 3

Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu

1 5 10 15

Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg

20 25 30

Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser

35 40 45

Ser Ala Thr Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu

50 55 60

Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala

65 70 75 80

Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His

85 90 95

Ala Gly Ala Lys Phe

100

<210> 4

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 4

Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val

1 5 10 15

Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro

20 25 30

Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr

35 40 45

Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg

50 55 60

Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala

65 70 75 80

Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile

85 90 95

His Arg Asp Leu Ala

100

<210> 5

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 5

Ser Thr Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro

1 5 10 15

Lys Arg Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys

20 25 30

Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly

35 40 45

Gly Gln His Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu

50 55 60

Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu

65 70 75 80

Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu

85 90 95

Val Gln Leu Leu Gly

100

<210> 6

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 6

Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile Ala

1 5 10 15

Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu Glu Asn His Phe Ile His Arg Asp Ile

20 25 30

Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu Thr Cys Pro Gly Pro Gly Arg Val Ala

35 40 45

Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ala Arg Asp Ile Tyr Arg Ala Ser Tyr

50 55 60

Tyr Arg Lys Gly Gly Cys Ala Met Leu Pro Val Lys Trp Met Pro Pro

65 70 75 80

Glu Ala Phe Met Glu Gly Ile Phe Thr Ser Lys Thr Asp Thr Trp Ser

85 90 95

Phe Gly Val Leu Leu

100

<210> 7

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 7

Gln Val Ala Val Lys Thr Leu Pro Glu Val Cys Ser Glu Gln Asp Glu

1 5 10 15

Leu Asp Phe Leu Met Glu Ala Leu Ile Ile Ser Lys Phe Asn His Gln

20 25 30

Asn Ile Val Arg Cys Ile Gly Val Ser Leu Gln Ser Leu Pro Arg Phe

35 40 45

Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp Leu Lys Ser Phe Leu Arg

50 55 60

Glu Thr Arg Pro Arg Pro Ser Gln Pro Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp

65 70 75 80

Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile Ala Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu

85 90 95

Glu Asn His Phe Ile

100

<210> 8

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 8

Met Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr Ala Gln Gly Met Asp

1 5 10 15

Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Ser Asn Asn

20 25 30

Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu

35 40 45

Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His Gln Phe Glu Gln Leu

50 55 60

Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val Ile Arg Met Gln Asp

65 70 75 80

Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr Ala Phe Gly Ile Val

85 90 95

Leu Tyr Glu Leu Met

100

<210> 9

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 9

Met Ile Lys Glu Gly Ser Met Ser Glu Asp Glu Phe Ile Glu Glu Ala

1 5 10 15

Lys Val Met Met Asn Leu Ser His Glu Lys Leu Val Gln Leu Tyr Gly

20 25 30

Val Cys Thr Lys Gln Arg Pro Ile Phe Ile Ile Thr Glu Tyr Met Ala

35 40 45

Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met Arg His Arg Phe Gln

50 55 60

Thr Gln Gln Leu Leu Glu Met Cys Lys Asp Val Cys Glu Ala Met Glu

65 70 75 80

Tyr Leu Glu Ser Lys Gln Phe Leu His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn

85 90 95

Cys Leu Val Asn Asp

100

<210> 10

<211> 93

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 10

Met Gly Phe Gly Asp Leu Lys Ser Pro Ala Gly Leu Gln Val Leu Asn

1 5 10 15

Asp Tyr Leu Ala Asp Lys Ser Tyr Ile Glu Gly Tyr Val Pro Ser Gln

20 25 30

Ala Asp Val Ala Val Phe Glu Ala Val Ser Gly Pro Pro Pro Ala Asp

35 40 45

Leu Cys His Ala Leu Arg Trp Tyr Asn His Ile Lys Ser Tyr Glu Lys

50 55 60

Glu Lys Ala Ser Leu Pro Gly Val Lys Lys Ala Leu Gly Lys Tyr Gly

65 70 75 80

Pro Ala Asp Val Glu Asp Thr Thr Gly Ser Gly Ala Thr

85 90

<210> 11

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 11

Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser

1 5 10 15

Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn

20 25 30

Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys

35 40 45

Ile Ile Arg Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val

50 55 60

Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg

65 70 75 80

Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp

85 90 95

Lys Cys Asn Leu Leu

100

<210> 12

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 12

Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser Pro Lys Ala

1 5 10 15

Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn

20 25 30

Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln

35 40 45

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp Tyr Val Arg

50 55 60

Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val

65 70 75 80

Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His

85 90 95

Arg Asp Leu Ala Ala

100

<210> 13

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 13

Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu Ile Val Leu Thr Gly

1 5 10 15

His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile Arg Glu Val Thr Gly

20 25 30

Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr Leu Pro Leu Pro Asn

35 40 45

Leu Arg Met Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp Gly Lys Phe Ala Ile

50 55 60

Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser His Ala Leu Arg Gln

65 70 75 80

Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser Gly Gly Val Tyr Ile

85 90 95

Glu Lys Asn Asp Lys

100

<210> 14

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 14

His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg

1 5 10 15

Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Asn

20 25 30

Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro

35 40 45

Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His Ala

50 55 60

Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser His

65 70 75 80

Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr Tyr

85 90 95

Ile Thr Gly Glu Ala

100

<210> 15

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 15

Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Met Val Glu Ile Phe Asp Met Leu

1 5 10 15

Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu

20 25 30

Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr

35 40 45

Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His

50 55 60

Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys

65 70 75 80

Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu

85 90 95

Leu Ile Leu Ser His

100

<210> 16

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 16

Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln

1 5 10 15

Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser

20 25 30

Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val

35 40 45

Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His

50 55 60

Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser

65 70 75 80

His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr

85 90 95

Tyr Ile Thr Gly Glu

100

<210> 17

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 17

Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln

1 5 10 15

Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser

20 25 30

Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val

35 40 45

Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His

50 55 60

Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser

65 70 75 80

His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr

85 90 95

Tyr Ile Thr Gly Glu

100

<210> 18

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 18

Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln

1 5 10 15

Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser

20 25 30

Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val

35 40 45

Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His

50 55 60

Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser

65 70 75 80

His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr

85 90 95

Tyr Ile Thr Gly Glu

100

<210> 19

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 19

His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His Gln Gln Trp Ser Leu Val

1 5 10 15

Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val

20 25 30

Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr Tyr Thr Leu Asp Val Leu

35 40 45

Glu Arg Cys Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn

50 55 60

Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu Phe His Cys Lys Val Tyr

65 70 75 80

Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu Lys His Val Glu Val Asn

85 90 95

Gly Ser Lys Val Gly

100

<210> 20

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 20

Ala Val Lys Leu Ser Asp Ser Arg Ile Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly

1 5 10 15

Lys Tyr Leu Gly Ile Asn Ser Asp Glu Leu Val Gly His Ser Asp Ala

20 25 30

Ile Gly Pro Arg Glu Gln Trp Glu Pro Val Phe Gln Asn Gly Lys Met

35 40 45

Ala Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile Arg Cys Asn Glu Ala Gly

50 55 60

Asp Ile Glu Ala Lys Ser Lys Thr Ala Gly Glu Glu Glu Met Ile Lys

65 70 75 80

Ile Arg Ser Cys Ala Glu Lys Glu Thr Lys Lys Lys Asp Asp Ile Pro

85 90 95

Glu Glu Asp Lys Gly

100

<210> 21

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 21

Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp

1 5 10 15

Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn

20 25 30

Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met

35 40 45

Ala Gly Leu Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu

50 55 60

Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu

65 70 75 80

Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu

85 90 95

Leu Asn Trp Cys Met

100

<210> 22

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 22

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly His His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 23

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 23

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly Cys His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 24

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 24

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly Gly His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 25

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 25

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly Ser His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 26

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 26

Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr

1 5 10 15

Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu

20 25 30

Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met

35 40 45

Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu

50 55 60

Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg

65 70 75 80

Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu

85 90 95

Ala Ala Leu Tyr Lys

100

<210> 27

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 27

Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser

1 5 10 15

His Lys Pro Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu

20 25 30

Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu

35 40 45

His Glu Ser Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr

50 55 60

Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser

65 70 75 80

Leu Asp Gln Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu

85 90 95

Gly Lys Val Ser Ile

100

<210> 28

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 28

Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro

1 5 10 15

Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro

20 25 30

Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys

35 40 45

Asn Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly

50 55 60

Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln

65 70 75 80

Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val

85 90 95

Ser Ile Ala Val Ile

100

<210> 29

<211> 89

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 29

Met Pro Leu Asn Val Ser Phe Thr Asn Arg Asn Tyr Asp Leu Asp Tyr

1 5 10 15

Asp Ser Val Gln Pro Tyr Phe Tyr Cys Asp Glu Glu Glu Asn Phe Tyr

20 25 30

Gln Gln Gln Gln Gln Ser Asp Leu Gln Pro Pro Ala Pro Ser Glu Asp

35 40 45

Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu Leu Pro Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser

50 55 60

Arg Arg Ser Gly Leu Cys Ser Pro Ser Tyr Val Ala Val Thr Pro Phe

65 70 75 80

Ser Leu Arg Gly Asp Asn Asp Gly Gly

85

<210> 30

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 30

Phe Thr Asn Arg Asn Tyr Asp Leu Asp Tyr Asp Ser Val Gln Pro Tyr

1 5 10 15

Phe Tyr Cys Asp Glu Glu Glu Asn Phe Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser

20 25 30

Glu Leu Gln Pro Pro Ala Pro Ser Glu Asp Ile Trp Lys Lys Phe Glu

35 40 45

Leu Leu Ser Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser Arg Arg Ser Gly Leu Cys

50 55 60

Ser Pro Ser Tyr Val Ala Val Thr Pro Phe Ser Leu Arg Gly Asp Asn

65 70 75 80

Asp Gly Gly Gly Gly Ser Phe Ser Thr Ala Asp Gln Leu Glu Met Val

85 90 95

Thr Glu Leu Leu Gly

100

<210> 31

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 31

Thr Asn Arg Asn Tyr Asp Leu Asp Tyr Asp Ser Val Gln Pro Tyr Phe

1 5 10 15

Tyr Cys Asp Glu Glu Glu Asn Phe Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser Glu

20 25 30

Leu Gln Pro Pro Ala Pro Ser Glu Asp Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu

35 40 45

Leu Pro Ile Pro Pro Leu Ser Pro Ser Arg Arg Ser Gly Leu Cys Ser

50 55 60

Pro Ser Tyr Val Ala Val Thr Pro Phe Ser Leu Arg Gly Asp Asn Asp

65 70 75 80

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Ser Thr Ala Asp Gln Leu Glu Met Val Thr

85 90 95

Glu Leu Leu Gly Gly

100

<210> 32

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 32

Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gln

1 5 10 15

Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Thr His Leu Gly Pro His Leu

20 25 30

Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys Ser Gly Pro Ile Tyr

35 40 45

Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu Val Asn Tyr Leu His

50 55 60

Lys Asn Arg Asp Ser Phe Leu Ser His His Pro Glu Lys Pro Lys Lys

65 70 75 80

Glu Leu Asp Ile Phe Gly Leu Asn Pro Ala Asp Glu Ser Thr Arg Ser

85 90 95

Tyr Val Ile Leu Ser

100

<210> 33

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 33

Ile Glu Glu His Ala Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser

1 5 10 15

Tyr Ser His Ala Gly Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu

20 25 30

Arg Glu Asn Asp Lys Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro

35 40 45

Leu Ser Lys Ile Thr Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg

50 55 60

His Tyr Cys Val Thr Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser

65 70 75 80

Val Lys Trp Asn Ser Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val

85 90 95

Lys Asp Trp Pro Pro

100

<210> 34

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 34

His Ala Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His

1 5 10 15

Ala Gly Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn

20 25 30

Asp Lys Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu

35 40 45

Ile Thr Lys Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys

50 55 60

Val Thr Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp

65 70 75 80

Asn Ser Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp

85 90 95

Pro Pro Ile Lys Pro

100

<210> 35

<211> 72

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 35

Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser Gly Met Pro Glu

1 5 10 15

Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg Lys Thr Leu Ala Leu

20 25 30

Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr Phe Met Lys Gln Met Asn

35 40 45

Asp Ala Arg His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met Asp Trp Ile Phe His

50 55 60

Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn

65 70

<210> 36

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 36

Gln Arg Gly Gly Val Ile Thr Asp Glu Glu Glu Thr Ser Lys Lys Ile

1 5 10 15

Ala Asp Gln Leu Asp Asn Ile Val Asp Met Arg Glu Tyr Asp Val Pro

20 25 30

Tyr His Ile Arg Leu Ser Ile Asp Ile Glu Thr Thr Lys Leu Pro Leu

35 40 45

Lys Phe Arg Asp Ala Glu Thr Asp Gln Ile Met Met Ile Ser Tyr Met

50 55 60

Ile Asp Gly Gln Gly Tyr Leu Ile Thr Asn Arg Glu Ile Val Ser Glu

65 70 75 80

Asp Ile Glu Asp Phe Glu Phe Thr Pro Lys Pro Glu Tyr Glu Gly Pro

85 90 95

Phe Cys Val Phe Asn

100

<210> 37

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 37

Lys Phe Asn Cys Arg Val Ala Gln Tyr Pro Phe Glu Asp His Asn Pro

1 5 10 15

Pro Gln Leu Glu Leu Ile Lys Pro Phe Cys Glu Asp Leu Asp Gln Trp

20 25 30

Leu Ser Glu Asp Asp Asn His Val Ala Ala Ile His Cys Lys Ala Gly

35 40 45

Lys Gly Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr Leu Leu His Arg Gly

50 55 60

Lys Phe Leu Lys Ala Gln Glu Ala Leu Asp Phe Tyr Gly Glu Val Arg

65 70 75 80

Thr Arg Asp Lys Lys Gly Val Thr Ile Pro Ser Gln Arg Arg Tyr Val

85 90 95

Tyr Tyr Tyr Ser Tyr

100

<210> 38

<211> 79

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 38

Met Gln Ala Ile Lys Cys Val Val Val Gly Asp Gly Ala Val Gly Lys

1 5 10 15

Thr Cys Leu Leu Ile Ser Tyr Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr

20 25 30

Ile Pro Thr Val Phe Asp Asn Tyr Ser Ala Asn Val Met Val Asp Gly

35 40 45

Lys Pro Val Asn Leu Gly Leu Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu Asp Tyr

50 55 60

Asp Arg Leu Arg Pro Leu Ser Tyr Pro Gln Thr Val Gly Glu Thr

65 70 75

<210> 39

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 39

Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn

1 5 10 15

Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly

20 25 30

Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys

35 40 45

Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu

50 55 60

Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val

65 70 75 80

Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg

85 90 95

Lys Lys Gly Glu Pro

100

<210> 40

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 40

Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr

1 5 10 15

Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg

20 25 30

Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val

35 40 45

Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu

50 55 60

Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu

65 70 75 80

Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr

85 90 95

Glu Pro Pro Glu Val

100

<210> 41

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 41

Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg

1 5 10 15

His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys

20 25 30

Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly

35 40 45

Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser

50 55 60

Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys

65 70 75 80

Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly

85 90 95

Glu Pro His His Glu

100

<210> 42

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 42

Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg

1 5 10 15

His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys

20 25 30

Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly

35 40 45

Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser

50 55 60

Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys

65 70 75 80

Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly

85 90 95

Glu Pro His His Glu

100

<210> 43

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 43

Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys

1 5 10 15

Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile

20 25 30

Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe

35 40 45

Glu Val Cys Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu

50 55 60

Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly

65 70 75 80

Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro

85 90 95

Lys Lys Lys Pro Leu

100

<210> 44

<211> 93

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 44

Ala Lys Phe Gln Gln Cys His Ser Thr Leu Glu Pro Asn Pro Ala Asp

1 5 10 15

Cys Arg Val Leu Val Tyr Leu Gln Asn Gln Pro Gly Thr Lys Leu Leu

20 25 30

Asn Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro Lys Val Val Leu Arg His

35 40 45

Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu

50 55 60

Ala Asp Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg

65 70 75 80

Leu Pro Ala Pro Phe Arg Val Asn His Ala Val Glu Trp

85 90

<210> 45

<211> 53

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 45

Ala Pro Val Ile Phe Gln Ile Ala Leu Asp Lys Pro Cys His Gln Ala

1 5 10 15

Glu Val Lys His Leu His His Leu Leu Lys Gln Leu Lys Pro Ser Glu

20 25 30

Lys Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val Asp

35 40 45

Leu Ser Lys Leu Gln

50

<210> 46

<211> 33

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 46

Met Leu Gln Phe Arg Gly Ser Arg Phe Phe Gln Met Leu Ile Leu Tyr

1 5 10 15

Tyr Ile Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met Asp Phe Leu Val His Pro

20 25 30

Ala

<210> 47

<211> 179

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 47

Ala Leu Gly Pro His Ser Arg Ile Ser Cys Leu Pro Thr Gln Thr Arg

1 5 10 15

Gly Cys Ile Leu Leu Ala Ala Thr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser

20 25 30

Ser Asn Asp Met Ile Pro Met Ala Ile Ser Ser Pro Pro Lys Ala Pro

35 40 45

Leu Leu Ala Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg Leu Gln Cys Ile Asn Ser

50 55 60

Asn Ser Arg Ile Thr Ser Gly Gln Trp Met Ala His Met Ala Leu Leu

65 70 75 80

Pro Ser Gly Thr Lys Gly Arg Cys Thr Ala Cys His Thr Ala Leu Gly

85 90 95

Arg Gly Ser Leu Ser Ser Ser Ser Cys Pro Gln Pro Ser Pro Ser Leu

100 105 110

Pro Ala Ser Asn Lys Leu Pro Ser Leu Pro Leu Ser Lys Met Tyr Thr

115 120 125

Thr Ser Met Ala Met Pro Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu Leu Ser

130 135 140

Ala Asp Gln Gln Ala Ala Pro Arg Thr Asn Phe His Ser Ser Leu Ala

145 150 155 160

Glu Thr Val Ser Leu His Pro Leu Ala Pro Met Pro Ser Lys Thr Cys

165 170 175

His His Lys

<210> 48

<211> 79

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 48

Ala His Gln Gly Phe Pro Ala Ala Lys Glu Ser Arg Val Ile Gln Leu

1 5 10 15

Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu Ala Ser Glu

20 25 30

Ala Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu Ser Leu

35 40 45

Ala Gln Asp His Ser Arg Leu Leu Gln Cys Gln Ala Thr Arg Cys His

50 55 60

Leu Gly His Pro Val Ala Ser Arg Thr Ala Ser Cys Ile Leu Pro

65 70 75

<210> 49

<211> 222

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 49

Pro Ile Leu Ala Ala Thr Gly Thr Ser Val Arg Thr Ala Ala Arg Thr

1 5 10 15

Trp Val Pro Arg Ala Ala Ile Arg Val Pro Asp Pro Ala Ala Val Pro

20 25 30

Asp Asp His Ala Gly Pro Gly Ala Glu Cys His Gly Arg Pro Leu Leu

35 40 45

Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Trp Thr Thr Arg Pro Gln Arg Val Trp

50 55 60

Ser Thr Gly Pro Asp Ser Ile Leu Gln Pro Ala Lys Ser Ser Pro Ser

65 70 75 80

Ala Ala Ala Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Thr Val Pro Asp Pro Ser

85 90 95

Cys Pro Thr Phe Val Ser Ala Ala Ala Thr Val Ser Thr Thr Thr Ala

100 105 110

Pro Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr

115 120 125

Ser Ala Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu Pro Ala Val Asp Asp Thr Ala

130 135 140

Ala Pro Pro Glu Pro Ala Pro Leu Leu Thr Ala Thr Gly Ser Val Ser

145 150 155 160

Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ala Leu Pro

165 170 175

Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala Pro Val Ser Ala Val Pro Ala Asn Cys

180 185 190

Leu Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr Ala Gly Ala Ile Ser Arg Phe

195 200 205

Ile Trp Val Ser Gly Ile Leu Ser Pro Leu Asn Asp Leu Gln

210 215 220

<210> 50

<211> 185

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 50

Pro Cys Arg Ala Gly Arg Arg Val Pro Trp Ala Ala Ser Leu Ile His

1 5 10 15

Ser Arg Phe Leu Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala Gly Met Val Asn

20 25 30

Arg Ala Arg Leu His Ile Thr Thr Ser Lys Val Leu Thr Leu Ser Ser

35 40 45

Ser Ser His Pro Thr Pro Ser Asn His Arg Pro Arg Pro Leu Met Pro

50 55 60

Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser His Ser Leu Asn His His Ser Ser Ser

65 70 75 80

Pro Leu Ser Leu His Thr Pro Ser Ser His Pro Ser Leu His Ile Ser

85 90 95

Ser Pro Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser Arg Arg His Ser Ser Thr

100 105 110

Pro Arg Ala Ser Pro Pro Thr His Ser His Arg Leu Ser Leu Leu Thr

115 120 125

Ser Ser Ser Asn Leu Ser Ser Gln His Pro Arg Arg Ser Pro Ser Arg

130 135 140

Leu Arg Ile Leu Ser Pro Ser Leu Ser Ser Pro Ser Lys Leu Pro Ile

145 150 155 160

Pro Ser Ser Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys Ile His Leu

165 170 175

Gly Leu Arg His Pro Gln Pro Pro Gln

180 185

<210> 51

<211> 58

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 51

Arg Thr Asn Pro Thr Val Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe Trp

1 5 10 15

Thr Gly Arg Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys Pro Ile Pro

20 25 30

Phe Glu Ala Cys His Leu Cys Gln Ala Met Thr Leu Arg Cys Pro Asn

35 40 45

Thr Gln Gly Cys Cys Ser Ser Trp Ala Ser

50 55

<210> 52

<211> 90

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 52

Thr Asn Gln Ala Leu Pro Lys Ile Glu Val Ile Cys Arg Gly Thr Pro

1 5 10 15

Arg Cys Pro Ser Thr Val Pro Pro Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu Arg

20 25 30

Val Ser Leu Pro Glu Asp Arg Tyr Thr Gln Ala Trp Ala Pro Thr Ser

35 40 45

Arg Thr Pro Trp Gly Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met Ala His

50 55 60

Lys Val Ala Thr Pro Gly Ser Gln Thr Ile Met Pro Cys Pro Met Pro

65 70 75 80

Thr Thr Pro Val Gln Ala Trp Leu Glu Ala

85 90

<210> 53

<211> 41

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 53

Arg Met Glu Arg Glu Leu Lys Lys Trp Ser Ile Gln Thr Cys Leu Ser

1 5 10 15

Ala Arg Thr Gly Leu Ser Ile Ser Cys Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro

20 25 30

Leu Lys Lys Met Ser Met Pro Ala Val

35 40

<210> 54

<211> 35

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 54

Leu Cys Ser Arg Tyr Ser Leu Phe Leu Ala Trp Arg Leu Ser Ser Val

1 5 10 15

Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val Ile Gln Gln Arg Met Glu Ser

20 25 30

Gln Ile Ser

35

<210> 55

<211> 39

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 55

Arg Ser Ala Cys Val Thr Val Lys Gly Pro Leu Ala Ser Val Gly Arg

1 5 10 15

His Ser Leu Ser Lys Gln Asp Cys Lys Phe Leu Pro Phe Trp Gly Phe

20 25 30

Leu Glu Glu Phe Leu Leu Cys

35

<210> 56

<211> 97

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 56

Ile Gln Trp Gly Thr Thr Thr Ala Pro Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe

1 5 10 15

Leu Glu Ser Lys Gln Asn Cys Ser His Phe Pro Thr Pro Leu Leu Ala

20 25 30

Ser Glu Asp Arg Arg Glu Thr Gly Leu Phe Leu Pro Ser Ala Ala Gln

35 40 45

Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu Lys Thr Trp Phe Arg Ser Asn Pro

50 55 60

Thr Lys Thr Lys Lys Ala Arg Phe Ser Thr Ala Ser Leu Ala Lys Glu

65 70 75 80

Leu Thr His Pro Leu Leu Val Ser Leu Leu Leu Lys Glu Lys Gln Asp

85 90 95

Gly

<210> 57

<211> 73

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 57

Pro Thr Asp Pro Phe Leu Gly Leu Arg Leu Gly Leu His Leu Gln Lys

1 5 10 15

Val Phe His Gln Ser His Ala Glu Tyr Ser Gly Ala Pro Pro Pro Pro

20 25 30

Pro Ala Pro Ser Gly Leu Arg Phe Trp Asn Pro Ser Arg Ile Ala His

35 40 45

Ile Ser Gln Leu Leu Ser Trp Pro Gln Lys Thr Glu Glu Arg Leu Gly

50 55 60

Tyr Ser Ser His Gln Leu Pro Arg Lys

65 70

<210> 58

<211> 45

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 58

Phe Cys Cys Ser Cys Cys Phe Phe Gly Gly Glu Arg Trp Ser Lys Ser

1 5 10 15

Pro Tyr Cys Pro Gln Arg Met Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met

20 25 30

Met Lys Lys Glu Ala Glu Lys Arg Thr Arg Thr Leu Thr

35 40 45

<210> 59

<211> 95

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 59

Trp Arg Arg Asn Cys Lys Ala Pro Val Ser Leu Arg Lys Ser Val Gln

1 5 10 15

Thr Pro Ala Arg Ser Ser Pro Ala Arg Pro Asp Arg Thr Arg Arg Leu

20 25 30

Pro Ser Leu Gly Val Pro Gly Gln Pro Trp Ala Leu Gly Ala Ala Ala

35 40 45

Ser Arg Arg Cys Cys Cys Cys Cys Arg Ser Pro Leu Gly Ser Ala Arg

50 55 60

Ser Arg Ser Pro Ala Thr Leu Ala Leu Thr Pro Arg Ala Thr Arg Ser

65 70 75 80

Arg Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg Glu Ala Ala Ser Trp Ala Glu

85 90 95

<210> 60

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 60

Pro Gly Arg Pro Leu Gln Thr His Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala

1 5 10 15

Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala Asp His Ala His Ala Asp Ala Pro

20 25 30

Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu Gln His Gly His

35 40 45

Arg His Gly Leu Glu Pro Cys Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg

50 55 60

Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

65 70 75 80

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

85 90 95

Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu Cys Ser Asn

100 105 110

His

<210> 61

<211> 57

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 61

Pro Arg Pro Arg Arg Cys Thr Arg His Pro Ala Cys Pro Leu Asp His

1 5 10 15

Thr Thr Pro Pro Ala Trp Ser Pro Pro Trp Val Arg Ala Leu Leu Asp

20 25 30

Ala His Arg Ala Pro Ser Glu Ser Pro Cys Ser Pro Phe Arg Leu Ala

35 40 45

Phe Leu Gln Glu Gln Tyr His Glu Ala

50 55

<210> 62

<211> 494

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 62

Thr Arg Arg Cys His Cys Cys Pro His Leu Arg Ser His Pro Cys Pro

1 5 10 15

His His Leu Arg Asn His Pro Arg Pro His His Leu Arg His His Ala

20 25 30

Cys His His His Leu Arg Asn Cys Pro His Pro His Phe Leu Arg His

35 40 45

Cys Thr Cys Pro Gly Arg Trp Arg Asn Arg Pro Ser Leu Arg Arg Leu

50 55 60

Arg Ser Leu Leu Cys Leu Pro His Leu Asn His His Leu Phe Leu His

65 70 75 80

Trp Arg Ser Arg Pro Cys Leu His Arg Lys Ser His Pro His Leu Leu

85 90 95

His Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His His Leu Lys His Arg Pro Cys Pro

100 105 110

His His Leu Lys Asn Leu Leu Cys Pro Arg His Leu Arg Asn Cys Pro

115 120 125

Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu Ala Cys Leu His His Leu Arg Ser

130 135 140

His Pro Cys Pro Leu His Leu Lys Ser His Pro Cys Leu His His Arg

145 150 155 160

Arg His Leu Val Cys Ser His His Leu Lys Ser Leu Leu Cys Pro Leu

165 170 175

His Leu Arg Ser Leu Pro Phe Pro His His Leu Arg His His Ala Cys

180 185 190

Pro His His Leu Arg Thr Arg Leu Cys Pro His His Leu Lys Asn His

195 200 205

Leu Cys Pro Pro His Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro Cys Leu Trp

210 215 220

Cys His Ala Cys Leu His Arg Leu Arg Asn Leu Pro Cys Pro His Arg

225 230 235 240

Leu Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu Arg Leu His Ala Ser Pro

245 250 255

His His Leu Arg Thr Pro Pro His Pro His His Leu Arg Thr His Leu

260 265 270

Leu Pro His His Arg Arg Thr Arg Ser Cys Pro Cys Arg Trp Arg Ser

275 280 285

His Pro Cys Cys His Tyr Leu Arg Ser Arg Asn Ser Ala Pro Gly Pro

290 295 300

Arg Gly Arg Thr Cys His Pro Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro

305 310 315 320

Gly Leu Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr Cys

325 330 335

Pro Pro Ser Leu Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu Arg Ser His

340 345 350

Thr Cys Pro Pro Arg Leu Arg Asp His Ile Cys Pro Leu Ser Leu Arg

355 360 365

Asn Cys Thr Cys Pro Pro Arg Leu Arg Ser Arg Thr Cys Leu Leu Cys

370 375 380

Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Asn Leu Arg Asn His Thr Cys Pro

385 390 395 400

Pro Ser Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Gly Leu Arg Asn Arg Ile

405 410 415

Cys Pro Leu Ser Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu Gly Leu Lys Ser

420 425 430

Pro Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu Arg Ser Cys Pro Cys

435 440 445

Ser Leu Pro Leu Gly Asn His Pro Tyr Leu Pro Cys Leu Glu Ser Gln

450 455 460

Pro Cys Leu Ser Leu Gly Asn His Leu Cys Pro Leu Cys Pro Arg Ser

465 470 475 480

Cys Arg Cys Pro His Leu Gly Ser His Pro Cys Arg Leu Ser

485 490

<210> 63

<211> 53

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 63

Ser Trp Lys Gly Thr Asn Trp Cys Asn Asp Met Cys Ile Phe Ile Thr

1 5 10 15

Ser Gly Gln Ile Phe Lys Gly Thr Arg Gly Pro Arg Phe Leu Trp Gly

20 25 30

Ser Lys Asp Gln Arg Gln Lys Gly Ser Asn Tyr Ser Gln Ser Glu Ala

35 40 45

Leu Cys Val Leu Leu

50

<210> 64

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 64

Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr Phe Gly

1 5

<210> 65

<211> 27

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 65

Pro Ile Phe Ile Gln Thr Leu Leu Leu Trp Asp Phe Leu Gln Lys Asp

1 5 10 15

Leu Lys Ala Tyr Thr Gly Thr Ile Leu Met Met

20 25

<210> 66

<211> 22

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 66

Gln Lys Met Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys Thr Lys Pro Thr Asp Thr

1 5 10 15

Phe Leu Gln Ile Leu Arg

20

<210> 67

<211> 43

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 67

Gly Phe Trp Ile Gln Ser Ile Lys Thr Ile Thr Arg Tyr Thr Ile Phe

1 5 10 15

Val Leu Lys Asp Ile Met Thr Pro Pro Asn Leu Ile Ala Glu Leu His

20 25 30

Asn Ile Leu Leu Lys Thr Ile Thr His His Ser

35 40

<210> 68

<211> 40

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 68

Asn Tyr Ser Asn Val Gln Trp Arg Asn Leu Gln Ser Ser Val Cys Gly

1 5 10 15

Leu Pro Ala Lys Gly Glu Asp Ile Phe Leu Gln Phe Arg Thr His Thr

20 25 30

Thr Gly Arg Gln Val His Val Leu

35 40

<210> 69

<211> 44

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 69

Tyr Gln Ser Arg Val Leu Pro Gln Thr Glu Gln Asp Ala Lys Lys Gly

1 5 10 15

Gln Asn Val Ser Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His Thr Arg Thr Arg

20 25 30

Gly Asn Leu Arg Lys Ser Arg Lys Trp Lys Ser Met

35 40

<210> 70

<211> 85

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 70

Ser Ser Gln Asn Ala Arg Gly Cys Ser Pro Arg Gly Pro Cys Thr Ser

1 5 10 15

Ser Ser Tyr Thr Gly Gly Pro Cys Thr Ser Pro Leu Leu Ala Pro Val

20 25 30

Ile Phe Cys Pro Phe Pro Glu Asn Leu Pro Gly Gln Leu Arg Phe Pro

35 40 45

Ser Gly Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val Cys Asp Leu His Val

50 55 60

Leu Pro Cys Pro Gln Gln Asp Val Leu Pro Thr Gly Gln Asp Leu Pro

65 70 75 80

Cys Ala Ala Val Gly

85

<210> 71

<211> 72

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 71

Gly Ala Ala Pro Thr Met Ser Ala Ala Gln Ile Ala Met Val Trp Pro

1 5 10 15

Leu Leu Ser Ile Leu Ser Glu Trp Lys Glu Ile Cys Val Trp Ser Ile

20 25 30

Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile Val Trp Trp Cys Pro Met Ser

35 40 45

Arg Leu Arg Leu Ala Leu Thr Val Pro Pro Ser Thr Thr Thr Thr Cys

50 55 60

Val Thr Val Pro Ala Trp Ala Ala

65 70

<210> 72

<211> 97

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 72

Thr Gly Gly Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Val Val

1 5 10 15

Ile Tyr Trp Asp Gly Thr Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val Leu

20 25 30

Gly Glu Thr Gly Ala Gln Arg Lys Arg Ile Ser Ala Arg Lys Gly Ser

35 40 45

Leu Thr Thr Ser Cys Pro Gln Gly Ala Leu Ser Glu His Cys Pro Thr

50 55 60

Thr Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Asn His Trp Met Glu Asn

65 70 75 80

Ile Ser Pro Phe Arg Ser Val Gly Val Ser Ala Ser Arg Cys Ser Glu

85 90 95

Ser

<210> 73

<211> 31

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 73

Phe His Thr Pro Ala Arg His Pro Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln

1 5 10 15

Ala Val Thr Ala His Asp Gly Gly Cys Glu Ala Leu Pro Pro Pro

20 25 30

<210> 74

<211> 78

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 74

Cys Cys Pro Arg Thr Ile Leu Asn Asn Gly Ser Leu Lys Thr Gln Val

1 5 10 15

Gln Met Lys Leu Pro Glu Cys Gln Arg Leu Leu Pro Pro Trp Pro Leu

20 25 30

His Gln Gln Leu Leu His Arg Arg Pro Leu His Gln Pro Pro Pro Gly

35 40 45

Pro Cys His Leu Leu Ser Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala Thr

50 55 60

Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu

65 70 75

<210> 75

<211> 28

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 75

Val Arg Lys His Phe Gln Thr Tyr Gly Asn Tyr Phe Leu Lys Thr Thr

1 5 10 15

Phe Cys Pro Pro Cys Arg Pro Lys Gln Trp Met Ile

20 25

<210> 76

<211> 46

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 76

Leu Ala Arg Thr Pro Leu Pro Ser Thr Arg Cys Phe Ala Asn Trp Pro

1 5 10 15

Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly Leu Ile Pro His Pro Arg Pro Ala

20 25 30

Pro Ala Ser Ala Pro Trp Pro Ser Thr Ser Ser His Ser Thr

35 40 45

<210> 77

<211> 81

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 77

Glu Leu Gln Glu Thr Gly His Arg Gln Val Ala Leu Arg Arg Ser Gly

1 5 10 15

Arg Pro Pro Lys Cys Ala Glu Arg Pro Gly Ala Ala Asp Thr Gly Ala

20 25 30

His Cys Thr Ser Thr Asp Gly Arg Leu Lys Ile Ser Val Glu Thr Tyr

35 40 45

Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu Asp Leu Asp

50 55 60

Thr Gly Leu Val Pro Ser Leu Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu Arg Val

65 70 75 80

Lys

<210> 78

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 78

Lys Ser Asp Ala Ser Arg Leu Ser Gly Ala

1 5 10

<210> 79

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 79

Arg Thr Ala Tyr Phe Cys Gln Tyr His Thr Ala Ser Val Tyr Ser Glu

1 5 10 15

Arg Ala Met Pro Pro Gly Cys Pro Glu Pro Ser Gln Ala

20 25

<210> 80

<211> 91

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 80

Thr Arg Ala Ser Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile Ala Val Arg Ala

1 5 10 15

Ser Cys Cys Pro Tyr Gly Ser Thr Ser Thr Ala Ser Arg Ser Pro Thr

20 25 30

Gln Arg Cys Arg Leu Ala Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ala Thr Glu Val

35 40 45

Thr Phe Gly Ser Ser Glu Met Gln Gly His Thr Met Gly Phe Trp Leu

50 55 60

Thr Lys Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu

65 70 75 80

Phe Leu Pro Ile Ser His Cys Gln Cys Ile Leu

85 90

<210> 81

<211> 31

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 81

Ser Ser Leu Arg Ile Thr Gly Asp Trp Thr Ser Ser Gly Arg Ser Thr

1 5 10 15

Lys Ile Trp Lys Thr Thr Gln Met Cys Arg Lys Thr Trp Ser Gly

20 25 30

<210> 82

<211> 104

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 82

Arg Arg Arg Arg Gly Gly Val Gly Arg Arg Gly Val Arg Pro Gly Arg

1 5 10 15

Val Arg Pro Gly Gly Thr Gly Arg Arg Gly Gly Asp Gly Gly Arg Ala

20 25 30

Ala Ala Ala Arg Ala Ala Leu Gly Glu Leu Ala Arg Ala Leu Pro Gly

35 40 45

His Leu Leu Gln Ser Gln Ser Ala Arg Arg Ala Ala Arg Met Ala Gln

50 55 60

Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala Leu Pro Asn Ala Ala Ala Trp His Gly

65 70 75 80

Pro Pro His Pro Gln Leu Pro Arg Ser Pro Leu Ala Leu Gln Arg Cys

85 90 95

Arg Asp Thr Arg Trp Ala Ser Gly

100

<210> 83

<211> 53

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 83

Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe

1 5 10 15

Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly

20 25 30

Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu

35 40 45

Lys Lys Arg Gln Pro

50

<210> 84

<211> 103

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 84

Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe

1 5 10 15

Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly

20 25 30

Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu

35 40 45

Lys Lys Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys

50 55 60

Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys Ser His Ser Pro

65 70 75 80

Leu Gln Ile Gln Leu His Leu Ser His Pro Ile Thr Thr Ser Cys Ser

85 90 95

Ile Pro Trp Cys His Leu Cys

100

<210> 85

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 85

Thr Ala Glu Ala Val Asn Val Ala Ile Ala Ala Pro Pro Ser Glu Gly

1 5 10 15

Glu Ala Asn Ala Glu Leu Cys Arg Tyr Leu Ser Lys Val Leu Glu Leu

20 25 30

Arg Lys Ser Asp Val Val Leu Asp Lys Val Gly Leu Ala Leu Phe Phe

35 40 45

Phe Phe Phe Glu Thr Lys Ser Cys Ser Val Ala Gln Ala Gly Val Gln

50 55 60

Trp Arg Ser Leu Gly Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys Leu

65 70 75 80

Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Met Pro

85 90 95

Pro Cys Leu Ala Asn Phe Cys Ile Phe Asn Arg Asp Gly Val Ser Pro

100 105 110

Cys Trp Ser Gly Trp Ser

115

<210> 86

<211> 71

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 86

Leu Ser Val Ile Ile Phe Phe Phe Val Tyr Ile Trp His Trp Ala Leu

1 5 10 15

Pro Leu Ile Leu Asn Asn His His Ile Cys Leu Met Ser Ser Ile Ile

20 25 30

Leu Asp Cys Asn Ser Val Arg Gln Ser Ile Met Ser Val Cys Phe Phe

35 40 45

Phe Phe Ser Val Ile Phe Ser Thr Arg Cys Leu Thr Asp Ser Arg Tyr

50 55 60

Pro Asn Ile Cys Trp Phe Lys

65 70

<210> 87

<211> 60

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 87

Leu Ser Val Ile Ile Phe Phe Phe Val Tyr Ile Trp His Trp Ala Leu

1 5 10 15

Pro Leu Ile Leu Asn Asn His His Ile Cys Leu Met Ser Ser Ile Ile

20 25 30

Leu Asp Cys Asn Ser Val Arg Gln Ser Ile Met Ser Val Cys Phe Phe

35 40 45

Phe Phe Cys Tyr Ile Leu Asn Thr Met Phe Asp Arg

50 55 60

<210> 88

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 88

Val Leu Val Leu Ser Cys Asp Leu Ile Thr Asp Val Ala Leu His Glu

1 5 10 15

Val Val Asp Leu Phe Arg Ala Tyr Asp Ala Ser Leu Ala Met Leu Met

20 25 30

Arg Lys Gly Gln Asp Ser Ile Glu Pro Val Pro Gly Gln Lys Gly Lys

35 40 45

Lys Lys Gln Trp Ser Ser Val Thr Ser Leu Glu Trp Thr Ala Gln Glu

50 55 60

Arg Gly Cys Ser Ser Trp Leu Met Lys Gln Thr Trp Met Lys Ser Trp

65 70 75 80

Ser Leu Arg Asp Pro Ser Tyr Arg Ser Ile Leu Glu Tyr Val Ser Thr

85 90 95

Arg Val Leu Trp Met Pro Thr Ser Thr Val

100 105

<210> 89

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 89

Ser Ile Gln Val Met Arg Ala Gln Met Asn Gln Ile Gln Ser Val Glu

1 5 10 15

Gly Gln Pro Leu Ala Arg Arg Pro Arg Ala Thr Gly Arg Thr Lys Arg

20 25 30

Cys Gln Pro Arg Asp Val Thr Lys Lys Thr Cys Asn Ser Asn Asp Gly

35 40 45

Lys Lys Arg Glu Trp Glu Lys Arg Lys Gln Ile Leu Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Lys Tyr Lys Glu Tyr Phe Leu Lys Arg Ile Leu Ile Arg Lys Ala Met

65 70 75 80

Thr Val Leu Ala Gly Asp Lys Lys Gly Leu Gly Arg Phe Met Arg Cys

85 90 95

Val Gln Ser Glu Thr Lys Ala Val Ser Leu Gln Leu Pro Leu Gly Arg

100 105 110

<210> 90

<211> 57

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 90

Leu Asp Phe Leu Gly Glu Phe Ala Thr Asp Ile Arg Thr His Gly Val

1 5 10 15

His Met Val Leu Asn His Gln Gly Arg Pro Ser Gly Asp Ala Phe Ile

20 25 30

Gln Met Lys Ser Ala Asp Arg Ala Phe Met Ala Ala Gln Lys Cys His

35 40 45

Lys Lys Lys His Glu Gly Gln Ile Cys

50 55

<210> 91

<211> 51

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 91

Leu Asp Phe Leu Gly Glu Phe Ala Thr Asp Ile Arg Thr His Gly Val

1 5 10 15

His Met Val Leu Asn His Gln Gly Arg Pro Ser Gly Asp Ala Phe Ile

20 25 30

Gln Met Lys Ser Ala Asp Arg Ala Phe Met Ala Ala Gln Lys Cys His

35 40 45

Lys Lys Thr

50

<210> 92

<211> 75

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 92

Gly Ala Leu Cys Lys Asp Gly Arg Phe Arg Ser Asp Ile Gly Glu Phe

1 5 10 15

Glu Trp Lys Leu Lys Glu Gly His Lys Lys Ile Tyr Gly Lys Gln Ser

20 25 30

Met Val Asp Glu Val Ser Gly Lys Val Leu Glu Met Asp Ile Ser Lys

35 40 45

Lys Lys His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met

50 55 60

Lys Val Pro Leu Met Lys Leu Ile Thr Arg Val

65 70 75

<210> 93

<211> 58

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 93

Arg Glu Arg Ala Gln Leu Leu Glu Glu Gln Glu Lys Thr Leu Thr Ser

1 5 10 15

Lys Leu Gln Glu Gln Ala Arg Val Leu Lys Glu Arg Cys Gln Gly Glu

20 25 30

Ser Thr Gln Leu Gln Asn Glu Ile Gln Lys Leu Gln Lys Thr Leu Lys

35 40 45

Lys Lys Pro Arg Asp Ile Cys Arg Ile Ser

50 55

<210> 94

<211> 53

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 94

Val Asn Thr Leu Lys Glu Gly Lys Arg Leu Pro Cys Pro Pro Asn Cys

1 5 10 15

Pro Asp Glu Val Tyr Gln Leu Met Arg Lys Cys Trp Glu Phe Gln Pro

20 25 30

Ser Asn Arg Thr Ser Phe Gln Asn Leu Ile Glu Gly Phe Glu Ala Leu

35 40 45

Leu Lys Thr Ser Asn

50

<210> 95

<211> 65

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 95

Cys Arg Pro Val Thr Pro Ser Cys Lys Glu Leu Ala Asp Leu Met Thr

1 5 10 15

Arg Cys Met Asn Tyr Asp Pro Asn Gln Arg Pro Phe Phe Arg Ala Ile

20 25 30

Met Arg Asp Ile Asn Lys Leu Glu Glu Gln Asn Pro Asp Ile Val Ser

35 40 45

Glu Lys Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu Lys Ser Ala

50 55 60

Ser

65

<210> 96

<211> 69

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 96

Asp Asp His Asp Val Leu Ser Phe Leu Thr Phe Gln Leu Thr Glu Pro

1 5 10 15

Gly Lys Glu Pro Pro Thr Pro Asp Lys Glu Ile Ser Glu Lys Glu Lys

20 25 30

Glu Lys Tyr Gln Glu Glu Phe Glu His Phe Gln Gln Glu Leu Asp Lys

35 40 45

Lys Lys Arg Gly Ile Pro Glu Gly Pro Pro Arg Pro Pro Arg Ala Ala

50 55 60

Cys Gly Gly Asn Ile

65

<210> 97

<211> 71

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 97

Asp Asp His Asp Val Leu Ser Phe Leu Thr Phe Gln Leu Thr Glu Pro

1 5 10 15

Gly Lys Glu Pro Pro Thr Pro Asp Lys Glu Ile Ser Glu Lys Glu Lys

20 25 30

Glu Lys Tyr Gln Glu Glu Phe Glu His Phe Gln Gln Glu Leu Asp Lys

35 40 45

Lys Lys Arg Asn Ser Arg Arg Ala Thr Pro Thr Ser Lys Gly Ser Leu

50 55 60

Arg Arg Lys Tyr Leu Arg Val

65 70

<210> 98

<211> 68

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 98

Thr Lys Ser Thr Leu Ile Gly Glu Asp Val Asn Pro Leu Ile Lys Leu

1 5 10 15

Asp Asp Ala Val Asn Val Asp Glu Ile Met Thr Asp Thr Ser Thr Ser

20 25 30

Tyr Leu Leu Cys Ile Ser Glu Asn Lys Glu Asn Val Arg Asp Lys Lys

35 40 45

Lys Gly Gln His Phe Tyr Trp His Cys Gly Ser Ala Ala Cys His Arg

50 55 60

Arg Gly Cys Val

65

<210> 99

<211> 81

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 99

Leu Tyr Thr Lys Ser Thr Leu Ile Gly Glu Asp Val Asn Pro Leu Ile

1 5 10 15

Lys Leu Asp Asp Ala Val Asn Val Asp Glu Ile Met Thr Asp Thr Ser

20 25 30

Thr Ser Tyr Leu Leu Cys Ile Ser Glu Asn Lys Glu Asn Val Arg Asp

35 40 45

Lys Lys Arg Ala Thr Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu Pro

50 55 60

Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val Gln

65 70 75 80

Ser

<210> 100

<211> 58

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 100

Leu Pro Pro Pro Lys Leu Thr Asp Pro Arg Leu Leu Tyr Ile Gly Phe

1 5 10 15

Leu Gly Tyr Cys Ser Gly Leu Ile Asp Asn Leu Ile Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ile Ala Thr Ala Gly Leu His Arg Gln Leu Leu Tyr Ile Thr Ala Phe

35 40 45

Phe Phe Cys Trp Ile Leu Ser Cys Lys Thr

50 55

<210> 101

<211> 56

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 101

Ser Leu Pro Pro Pro Lys Leu Thr Asp Pro Arg Leu Leu Tyr Ile Gly

1 5 10 15

Phe Leu Gly Tyr Cys Ser Gly Leu Ile Asp Asn Leu Ile Arg Arg Arg

20 25 30

Pro Ile Ala Thr Ala Gly Leu His Arg Gln Leu Leu Tyr Ile Thr Ala

35 40 45

Phe Phe Leu Leu Asp Ile Ile Leu

50 55

<210> 102

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 102

Asn Gln Ser Gly Gly Ala Gly Glu Asp Cys Gln Ile Phe Ser Thr Pro

1 5 10 15

Gly His Pro Lys Met Ile Tyr Ser Ser Ser Asn Leu Lys Thr Pro Ser

20 25 30

Lys Leu Cys Ser Gly Ser Lys Ser His Asp Val Gln Glu Val Leu Lys

35 40 45

Lys Lys Thr Gly Ser Asn Glu Val Thr Thr Arg Tyr Glu Glu Lys Lys

50 55 60

Thr Gly Ser Val Arg Lys Ala Asn Arg Met Pro Lys Asp Val Asn Ile

65 70 75 80

Gln Val Arg Lys Lys Gln Lys His Glu Thr Arg Arg Lys Ser Lys Tyr

85 90 95

Asn Glu Asp Phe Glu Arg Ala Trp Arg Glu Asp Leu Thr Ile Lys Arg

100 105 110

<210> 103

<211> 23

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 103

Met Ala Pro Val Lys Lys Leu Val Val Lys Gly Gly Lys Lys Lys Glu

1 5 10 15

Ala Ser Ser Glu Val His Ser

20

<210> 104

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 104

Met Ala Pro Val Lys Lys Leu Val Val Lys Gly Gly Lys Lys Arg Ser

1 5 10 15

Lys Phe

<210> 105

<211> 51

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 105

Met Pro Ser His Gln Gly Ala Glu Gln Gln Gln Gln Gln His His Val

1 5 10 15

Phe Ile Ser Gln Val Val Thr Glu Lys Glu Phe Leu Ser Arg Ser Asp

20 25 30

Gln Leu Gln Gln Ala Val Gln Ser Gln Gly Phe Ile Asn Tyr Cys Gln

35 40 45

Lys Lys Asn

50

<210> 106

<211> 65

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 106

Met Pro Ser His Gln Gly Ala Glu Gln Gln Gln Gln Gln His His Val

1 5 10 15

Phe Ile Ser Gln Val Val Thr Glu Lys Glu Phe Leu Ser Arg Ser Asp

20 25 30

Gln Leu Gln Gln Ala Val Gln Ser Gln Gly Phe Ile Asn Tyr Cys Gln

35 40 45

Lys Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys Met Cys Gly Pro

50 55 60

Phe

65

<210> 107

<211> 79

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 107

Ala Glu Val Phe Glu Lys Glu Gln Ser Ile Cys Ala Ala Glu Glu Gln

1 5 10 15

Pro Ala Glu Asp Gly Gln Gly Glu Thr Asn Lys Asn Arg Thr Lys Gly

20 25 30

Gly Trp Gln Gln Lys Ser Lys Gly Pro Lys Lys Thr Ala Lys Ser Lys

35 40 45

Lys Lys Glu Thr Phe Lys Lys Lys Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr

50 55 60

Val Lys Ala Thr Glu Thr Lys Ala Gly Lys Trp Ser Arg Trp Glu

65 70 75

<210> 108

<211> 53

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 108

Met Ala Glu Val Phe Glu Lys Glu Gln Ser Ile Cys Ala Ala Glu Glu

1 5 10 15

Gln Pro Ala Glu Asp Gly Gln Gly Glu Thr Asn Lys Asn Arg Thr Lys

20 25 30

Gly Gly Trp Gln Gln Lys Ser Lys Gly Pro Lys Lys Thr Ala Lys Ser

35 40 45

Lys Lys Arg Asn Leu

50

<210> 109

<211> 71

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 109

Asn Ile Met Glu Ile Arg Gln Leu Pro Ser Ser His Ala Leu Glu Ala

1 5 10 15

Lys Leu Ser Arg Met Ser Tyr Pro Val Lys Glu Gln Glu Ser Ile Leu

20 25 30

Lys Thr Val Gly Lys Leu Thr Ala Thr Gln Val Ala Lys Ile Ser Phe

35 40 45

Phe Phe Ala Leu Cys Gly Phe Trp Gln Ile Cys His Ile Lys Lys His

50 55 60

Phe Gln Thr His Lys Leu Leu

65 70

<210> 110

<211> 68

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 110

Tyr Glu Lys Lys Lys Tyr Tyr Asp Lys Asn Ala Ile Ala Ile Thr Asn

1 5 10 15

Ile Ser Ser Ser Asp Ala Pro Leu Gln Pro Leu Val Ser Ser Pro Ser

20 25 30

Leu Gln Ala Ala Val Asp Lys Asn Lys Leu Glu Lys Glu Lys Glu Lys

35 40 45

Lys Lys Gly Arg Glu Lys Glu Arg Lys Gly Ala Arg Lys Ala Gly Lys

50 55 60

Thr Thr Tyr Ser

65

<210> 111

<211> 97

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 111

Lys Tyr Glu Lys Lys Lys Tyr Tyr Asp Lys Asn Ala Ile Ala Ile Thr

1 5 10 15

Asn Ile Ser Ser Ser Asp Ala Pro Leu Gln Pro Leu Val Ser Ser Pro

20 25 30

Ser Leu Gln Ala Ala Val Asp Lys Asn Lys Leu Glu Lys Glu Lys Glu

35 40 45

Lys Lys Arg Lys Arg Lys Arg Glu Lys Arg Ser Gln Lys Ser Arg Gln

50 55 60

Asn His Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser

65 70 75 80

Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp Ile

85 90 95

Phe

<210> 112

<211> 65

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 112

Ile Tyr Gln Asp Ala Tyr Arg Ala Glu Trp Gln Val Tyr Lys Glu Glu

1 5 10 15

Ile Ser Arg Phe Lys Glu Gln Leu Thr Pro Ser Gln Ile Met Ser Leu

20 25 30

Glu Lys Glu Ile Met Asp Lys His Leu Lys Arg Lys Ala Met Thr Lys

35 40 45

Lys Lys Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys Lys Thr Ser Phe Ser

50 55 60

Leu

65

<210> 113

<211> 51

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 113

Ile Tyr Gln Asp Ala Tyr Arg Ala Glu Trp Gln Val Tyr Lys Glu Glu

1 5 10 15

Ile Ser Arg Phe Lys Glu Gln Leu Thr Pro Ser Gln Ile Met Ser Leu

20 25 30

Glu Lys Glu Ile Met Asp Lys His Leu Lys Arg Lys Ala Met Thr Lys

35 40 45

Lys Lys Ser

50

<210> 114

<211> 52

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 114

Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn

1 5 10 15

Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp

20 25 30

Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys

35 40 45

Lys Lys Ala Trp

50

<210> 115

<211> 84

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 115

Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu

1 5 10 15

Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His

20 25 30

Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu

35 40 45

Lys Lys Ser Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala Leu Met

50 55 60

Ser Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys Asn Ile Thr Pro Ala Ile

65 70 75 80

Leu Thr Cys Cys

<210> 116

<211> 74

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 116

Val Pro Ser Lys Tyr Gln Phe Leu Cys Ser Asp His Phe Thr Pro Asp

1 5 10 15

Ser Leu Asp Ile Arg Trp Gly Ile Arg Tyr Leu Lys Gln Thr Ala Val

20 25 30

Pro Thr Ile Phe Ser Leu Pro Glu Asp Asn Gln Gly Lys Asp Pro Ser

35 40 45

Lys Lys Asn Pro Arg Arg Lys Thr Trp Lys Met Arg Lys Lys Tyr Ala

50 55 60

Gln Lys Pro Ser Gln Lys Asn His Leu Tyr

65 70

<210> 117

<211> 88

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 117

Gly Thr Thr Glu Glu Met Lys Tyr Val Leu Gly Gln Leu Val Gly Leu

1 5 10 15

Asn Ser Pro Asn Ser Ile Leu Lys Ala Ala Lys Thr Leu Tyr Glu His

20 25 30

Tyr Ser Gly Gly Glu Ser His Asn Ser Ser Ser Ser Lys Thr Phe Glu

35 40 45

Lys Lys Gly Glu Lys Asn Asp Leu Gln Leu Phe Val Met Ser Asp Thr

50 55 60

Thr Tyr Lys Ile Tyr Trp Thr Val Ile Leu Leu Asn Pro Cys Gly Asn

65 70 75 80

Leu His Leu Lys Thr Thr Ser Leu

85

<210> 118

<211> 55

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 118

Gln Gln Leu Ile Arg Glu Thr Leu Ile Ser Trp Leu Gln Ala Gln Met

1 5 10 15

Leu Asn Pro Gln Pro Glu Lys Thr Phe Ile Arg Asn Lys Ala Ala Gln

20 25 30

Val Phe Ala Leu Leu Phe Val Thr Glu Tyr Leu Thr Lys Trp Pro Lys

35 40 45

Phe Phe Leu Thr Phe Ser Gln

50 55

<210> 119

<211> 100

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 119

Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln Gln Lys Lys Cys

1 5 10 15

Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln Met Leu Thr Asn

20 25 30

Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro Leu Thr Ile Asn

35 40 45

Lys Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln

50 55 60

Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala

65 70 75 80

Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe

85 90 95

Val Ala Ser Gly

100

<210> 120

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 120

Glu Leu Gln Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His

1 5 10 15

Ser Ile Pro Leu Thr Ile Asn Lys Glu Asp Asp Glu Ser Pro Gly Leu

20 25 30

Tyr Gly Phe Leu Asn Val Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys Gln

35 40 45

Ser Ser Lys Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln

50 55 60

Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala

65 70 75 80

Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe

85 90 95

Val Ala Ser Gly Asp

100

<210> 121

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 121

Ile Ser Asn Ser Trp Asp Ala His Leu Gly Leu Gly Ala Cys Gly Glu

1 5 10 15

Ala Glu Gly Leu Gly Val Gln Gly Ala Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu

20 25 30

Glu Glu Glu Glu Glu Glu Gly Ala Gly Val Pro Ala Cys Pro Pro Lys

35 40 45

Gly Pro Glu Leu Phe Pro Leu Ile Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gln Ala

50 55 60

Ser Gly Pro Tyr Val Glu Ile Ile Glu Gln Pro Lys Gln Arg Gly Met

65 70 75 80

Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser Ile Pro Gly

85 90 95

Glu Arg Ser Thr Asp

100

<210> 122

<211> 100

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 122

Leu Gln Arg Leu Asp Gly Met Gly Cys Leu Glu Phe Asp Glu Glu Arg

1 5 10 15

Ala Gln Gln Glu Asp Ala Leu Ala Gln Gln Ala Phe Glu Glu Ala Arg

20 25 30

Arg Arg Thr Arg Glu Phe Glu Asp Arg Asp Arg Ser His Arg Glu Glu

35 40 45

Met Glu Val His Glu Leu Glu Lys Ser Lys Arg Ala Leu Glu Thr Gln

50 55 60

Met Glu Glu Met Lys Thr Gln Leu Glu Glu Leu Glu Asp Glu Leu Gln

65 70 75 80

Ala Thr Glu Asp Ala Lys Leu Arg Leu Glu Val Asn Met Gln Ala Leu

85 90 95

Lys Gly Gln Phe

100

<210> 123

<211> 100

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 123

Lys Gly Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu

1 5 10 15

Thr Ile Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu

20 25 30

Phe Glu Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro

35 40 45

Pro Lys Ala Gly Val Pro Asn Lys Pro Gly Ile Pro Lys Leu Leu Glu

50 55 60

Gly Ser Lys Asn Ser Ile Gln Trp Glu Lys Ala Glu Asp Asn Gly Cys

65 70 75 80

Arg Ile Thr Tyr Tyr Ile Leu Glu Ile Arg Lys Ser Thr Ser Asn Asn

85 90 95

Leu Gln Asn Gln

100

<210> 124

<211> 100

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 124

Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val

1 5 10 15

Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu Leu

20 25 30

Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val

35 40 45

Ile Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu Lys Met Ile Gln Gln Glu

50 55 60

Glu Ile Arg Lys Leu Glu Glu Glu Lys Lys Gln Leu Glu Gly Glu Ile

65 70 75 80

Ile Asp Phe Tyr Lys Met Lys Ala Ala Ser Glu Ala Leu Gln Thr Gln

85 90 95

Leu Ser Thr Asp

100

<210> 125

<211> 80

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 125

Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr

20 25 30

Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser

35 40 45

Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly

50 55 60

Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp

65 70 75 80

<210> 126

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 126

Ser Trp Glu Asn Ser Asp Asp Ser Arg Asn Lys Leu Ser Lys Ile Pro

1 5 10 15

Ser Thr Pro Lys Leu Ile Pro Lys Val Thr Lys Thr Ala Asp Lys His

20 25 30

Lys Asp Val Ile Ile Asn Gln Ala Lys Met Ser Thr Arg Glu Lys Asn

35 40 45

Ser Gln Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu Gln Ala Met Gln Met

50 55 60

Glu Leu Gln Ser Pro Glu Tyr Lys Leu Ser Lys Leu Arg Thr Ser Thr

65 70 75 80

Ile Met Thr Asp Tyr Asn Pro Asn Tyr Cys Phe Ala Gly Lys Thr Ser

85 90 95

Ser Ile Ser Asp Leu

100

<210> 127

<211> 100

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 127

Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr His Asp Leu Tyr

1 5 10 15

Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser Gln Arg Pro Thr

20 25 30

Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Val Leu Thr Val Thr Ser

35 40 45

Thr Asp Val Lys Ala Thr Gln Glu Glu Asn Arg Glu Leu Arg Ser Arg

50 55 60

Cys Glu Glu Leu His Gly Lys Asn Leu Glu Leu Gly Lys Ile Met Asp

65 70 75 80

Arg Phe Glu Glu Val Val Tyr Gln Ala Met Glu Glu Val Gln Lys Gln

85 90 95

Lys Glu Leu Ser

100

<210> 128

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 128

Arg Asp Asn Thr Leu Leu Leu Arg Arg Val Glu Leu Phe Ser Leu Ser

1 5 10 15

Arg Gln Val Ala Arg Glu Ser Thr Tyr Leu Ser Ser Leu Lys Gly Ser

20 25 30

Arg Leu His Pro Glu Glu Leu Gly Gly Pro Pro Leu Lys Lys Leu Lys

35 40 45

Gln Glu Ala Thr Ser Lys Ser Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val

50 55 60

Ser Lys Met Pro Pro Glu Lys Val Gln Arg Leu Tyr Val Asp Phe Pro

65 70 75 80

Gln His Leu Arg His Leu Leu Gly Asp Trp Leu Glu Ser Gln Pro Trp

85 90 95

Glu Phe Leu Val Gly Ser Asp Ala Phe Cys Cys

100 105

<210> 129

<211> 83

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 129

Met Ser Arg Glu Met Gln Asp Val Asp Leu Ala Glu Val Lys Pro Leu

1 5 10 15

Val Glu Lys Gly Glu Thr Ile Thr Gly Leu Leu Gln Glu Phe Asp Val

20 25 30

Gln Glu Ala Leu Ser Val Val Ser Glu Asp Gln Ser Leu Phe Glu Cys

35 40 45

Ala Tyr Gly Thr Pro His Leu Ala Lys Thr Glu Met Thr Ala Ser Ser

50 55 60

Ser Ser Asp Tyr Gly Gln Thr Ser Lys Met Ser Pro Arg Val Pro Gln

65 70 75 80

Gln Asp Trp

<210> 130

<211> 55

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 130

Met Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val Val Ser Glu Asp Gln Ser

1 5 10 15

Leu Phe Glu Cys Ala Tyr Gly Thr Pro His Leu Ala Lys Thr Glu Met

20 25 30

Thr Ala Ser Ser Ser Ser Asp Tyr Gly Gln Thr Ser Lys Met Ser Pro

35 40 45

Arg Val Pro Gln Gln Asp Trp

50 55

<210> 131

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 131

Val Leu Asp Met His Gly Phe Leu Arg Gln Ala Leu Cys Arg Leu Arg

1 5 10 15

Gln Glu Glu Pro Gln Ser Leu Gln Ala Ala Val Arg Thr Asp Gly Phe

20 25 30

Asp Glu Phe Lys Val Arg Leu Gln Asp Leu Ser Ser Cys Ile Thr Gln

35 40 45

Gly Lys Ala Ile Glu Thr Gln Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro

50 55 60

Ser Pro Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Arg Ile Tyr Lys Pro Cys Phe

65 70 75 80

Val Cys Gln Asp Lys Ser Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Ser Ala Cys

85 90 95

Glu Gly Cys Lys Gly

100

<210> 132

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 132

Arg Ser Ser Pro Glu Gln Pro Arg Pro Ser Thr Ser Lys Ala Val Ser

1 5 10 15

Pro Pro His Leu Asp Gly Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Val Ile Gly

20 25 30

Ser Glu Val Phe Leu Pro Asn Ser Asn His Val Ala Ser Gly Ala Gly

35 40 45

Glu Ala Ala Ile Glu Thr Gln Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro

50 55 60

Ser Pro Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Arg Ile Tyr Lys Pro Cys Phe

65 70 75 80

Val Cys Gln Asp Lys Ser Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Ser Ala Cys

85 90 95

Glu Gly Cys Lys Gly

100

<210> 133

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 133

Val Ala Arg Phe Asn Asp Leu Arg Phe Val Gly Arg Ser Gly Arg Gly

1 5 10 15

Lys Ser Phe Thr Leu Thr Ile Thr Val Phe Thr Asn Pro Pro Gln Val

20 25 30

Ala Thr Tyr His Arg Ala Ile Lys Ile Thr Val Asp Gly Pro Arg Glu

35 40 45

Pro Arg Asn Arg Thr Glu Lys His Ser Thr Met Pro Asp Ser Pro Val

50 55 60

Asp Val Lys Thr Gln Ser Arg Leu Thr Pro Pro Thr Met Pro Pro Pro

65 70 75 80

Pro Thr Thr Gln Gly Ala Pro Arg Thr Ser Ser Phe Thr Pro Thr Thr

85 90 95

Leu Thr Asn Gly Thr

100

<210> 134

<211> 66

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 134

Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln Lys Tyr

1 5 10 15

Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg Arg Lys

20 25 30

Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly Met Thr

35 40 45

Leu Gly Glu Lys Phe Arg Val Gly Asn Cys Lys His Leu Lys Met Thr

50 55 60

Arg Pro

65

<210> 135

<211> 49

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 135

Met Ala Gly Ala Pro Pro Pro Ala Ser Leu Pro Pro Cys Ser Leu Ile

1 5 10 15

Ser Asp Cys Cys Ala Ser Asn Gln Arg Asp Ser Val Gly Val Gly Pro

20 25 30

Ser Glu Pro Gly Asn Asn Ile Lys Ile Cys Asn Glu Ser Ala Ser Arg

35 40 45

Lys

<210> 136

<211> 60

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 136

His Gly Trp Arg Pro Phe Leu Pro Val Arg Ala Arg Ser Arg Trp Asn

1 5 10 15

Arg Arg Leu Asp Val Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys Tyr Gly

20 25 30

Trp Ser Leu Leu Arg Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val Leu Asn

35 40 45

Val Ser Leu Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile Ser Tyr

50 55 60

<210> 137

<211> 65

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 137

Arg Leu Lys Glu Val Phe Gln Thr Lys Ile Gln Glu Phe Arg Lys Ala

1 5 10 15

Cys Tyr Thr Leu Thr Gly Tyr Gln Ile Asp Ile Thr Thr Glu Asn Gln

20 25 30

Tyr Arg Leu Thr Ser Leu Tyr Ala Glu His Pro Gly Asp Cys Leu Ile

35 40 45

Phe Lys Leu Arg Val Pro Gly Ser Ser Val Leu Val Thr Val Pro Gly

50 55 60

Leu

65

<210> 138

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 138

Ala Glu Val Leu Lys Val Ile Arg Gln Ser Ala Gly Gln Lys Thr Thr

1 5 10 15

Cys Gly Gln Gly Leu Glu Gly Pro Trp Glu Arg Pro Pro Pro Leu Asp

20 25 30

Glu Ser Glu Arg Asp Gly Gly Ser Glu Asp Gln Val Glu Asp Pro Ala

35 40 45

Leu Ser Ala Leu Leu Leu Arg Pro Arg Pro Pro Arg Pro Glu Val Gly

50 55 60

Ala His Gln Asp Glu Gln Ala Ala Gln Gly Ala Asp Pro Arg Leu Gly

65 70 75 80

Ala Gln Pro Ala Cys Arg Gly Leu Pro Gly Leu Leu Thr Val Pro Gln

85 90 95

Pro Glu Pro Leu Leu Ala Pro Pro Ser Ala Ala

100 105

<210> 139

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 139

Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp

1 5 10 15

Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn

20 25 30

Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met

35 40 45

Ala Gly Leu Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu

50 55 60

Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu

65 70 75 80

Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu

85 90 95

Leu Asn Trp Cys Met

100

<210> 140

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 140

Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val

1 5

<210> 141

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 141

Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5 10

<210> 142

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 142

Leu Leu Cys Val Trp Val Ser Ser Ile

1 5

<210> 143

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 143

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val

1 5 10

<210> 144

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 144

Asp Phe Gly Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg

1 5 10

<210> 145

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 145

Phe Gly Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp

1 5 10

<210> 146

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 146

Glu Ala Val Ser Gly Pro Pro Pro Ala

1 5

<210> 147

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 147

Phe Glu Ala Val Ser Gly Pro Pro Pro

1 5

<210> 148

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 148

Phe Glu Ala Val Ser Gly Pro Pro Pro Ala

1 5 10

<210> 149

<211> 102

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 149

Met Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile

1 5 10 15

Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala

20 25 30

Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr

35 40 45

Lys Ile Ile Arg Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln

50 55 60

Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro

65 70 75 80

Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val

85 90 95

Asp Lys Cys Asn Leu Leu

100

<210> 150

<211> 23

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 150

Glu Phe Ser Thr Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Met Val Arg Gly Thr

1 5 10 15

Gln Val Tyr Asp Gly Lys Phe

20

<210> 151

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 151

Arg Met Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr

1 5

<210> 152

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 152

Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Met Val

1 5

<210> 153

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 153

Leu Arg Met Val Arg Gly Thr Gln Val

1 5

<210> 154

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 154

Thr Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Met Val

1 5 10

<210> 155

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 155

Asn Leu Arg Met Val Arg Gly Thr Gln Val

1 5 10

<210> 156

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 156

Leu Arg Met Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr

1 5 10

<210> 157

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 157

Asp Val Leu Glu Arg Cys Pro His Arg

1 5

<210> 158

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 158

Leu Glu Arg Cys Pro His Arg Pro Ile

1 5

<210> 159

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 159

Cys Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala

1 5

<210> 160

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 160

Leu Glu Arg Cys Pro His Arg Pro Ile Leu

1 5 10

<210> 161

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 161

Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile Arg

1 5

<210> 162

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 162

Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile

1 5

<210> 163

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 163

Ala Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe

1 5

<210> 164

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 164

Phe Gln Asn Gly Lys Met Ala Leu Ser Ala

1 5 10

<210> 165

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 165

Pro Ile Ile Ile Gly His His Ala Tyr

1 5

<210> 166

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 166

Gly His His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr

1 5

<210> 167

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 167

Lys Pro Ile Ile Ile Gly His His Ala Tyr

1 5 10

<210> 168

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 168

Ile Gly His His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr

1 5 10

<210> 169

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 169

Pro Ile Ile Ile Gly Cys His Ala Tyr

1 5

<210> 170

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 170

Gly Cys His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr

1 5

<210> 171

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 171

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Cys His Ala Tyr

1 5 10

<210> 172

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 172

Ile Gly Cys His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr

1 5 10

<210> 173

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 173

Pro Ile Ile Ile Gly Gly His Ala Tyr

1 5

<210> 174

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 174

Gly Gly His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr

1 5

<210> 175

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 175

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Gly His Ala Tyr

1 5 10

<210> 176

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 176

Ile Gly Gly His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr

1 5 10

<210> 177

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 177

Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Lys

1 5

<210> 178

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 178

Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Lys Ile

1 5

<210> 179

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 179

Leu Ser Lys Ile Thr Glu Gln Glu Lys

1 5

<210> 180

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 180

Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 181

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 181

Ser Lys Ile Thr Glu Gln Glu Lys Asp Phe

1 5 10

<210> 182

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 182

Ser Glu Ile Thr Lys Gln Glu Lys Asp Phe

1 5 10

<210> 183

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 183

Lys Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His

1 5 10

<210> 184

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 184

Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala Arg

1 5

<210> 185

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 185

Lys Gln Met Asn Asp Ala Arg His Gly

1 5

<210> 186

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 186

Arg His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met

1 5

<210> 187

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 187

Tyr Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala Arg

1 5 10

<210> 188

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 188

Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala Arg His

1 5 10

<210> 189

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 189

Lys Gln Met Asn Asp Ala Arg His Gly Gly

1 5 10

<210> 190

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 190

Gln Met Asn Asp Ala Arg His Gly Gly Trp

1 5 10

<210> 191

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 191

Ala Arg His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met

1 5 10

<210> 192

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 192

Thr Thr Lys Leu Pro Leu Lys Phe Arg

1 5

<210> 193

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 193

Arg Asp Ala Glu Thr Asp Gln Ile Met

1 5

<210> 194

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 194

Lys Phe Arg Asp Ala Glu Thr Asp Gln Ile

1 5 10

<210> 195

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 195

Glu Thr Thr Lys Leu Pro Leu Lys Phe Arg

1 5 10

<210> 196

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 196

Arg Asp Ala Glu Thr Asp Gln Ile Met Met

1 5 10

<210> 197

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 197

Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr

1 5

<210> 198

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 198

Gly Lys Gly Gln Thr Gly Val Met Ile

1 5

<210> 199

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 199

Gly Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr

1 5 10

<210> 200

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 200

Lys Ala Gly Lys Gly Gln Thr Gly Val Met

1 5 10

<210> 201

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 201

Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr

1 5

<210> 202

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 202

Phe Ser Gly Glu Tyr Ile Pro Thr Val

1 5

<210> 203

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 203

Ser Gly Glu Tyr Ile Pro Thr Val Phe

1 5

<210> 204

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 204

Tyr Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr

1 5 10

<210> 205

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 205

Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr Ile

1 5 10

<210> 206

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 206

Phe Ser Gly Glu Tyr Ile Pro Thr Val Phe

1 5 10

<210> 207

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 207

Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg

1 5

<210> 208

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 208

Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu

1 5

<210> 209

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 209

Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile

1 5

<210> 210

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 210

Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met

1 5

<210> 211

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 211

Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 212

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 212

Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg

1 5 10

<210> 213

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 213

Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg

1 5 10

<210> 214

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 214

Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu

1 5 10

<210> 215

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 215

Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met

1 5 10

<210> 216

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 216

Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 217

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 217

Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His

1 5

<210> 218

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 218

Val Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg

1 5 10

<210> 219

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 219

Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His

1 5 10

<210> 220

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 220

Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5

<210> 221

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 221

Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile

1 5

<210> 222

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 222

Cys Met Gly Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 223

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 223

Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 224

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 224

Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Gln Arg

1 5 10

<210> 225

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 225

Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr

1 5 10

<210> 226

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 226

Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile

1 5

<210> 227

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 227

Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp

1 5

<210> 228

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 228

Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile

1 5

<210> 229

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 229

Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5

<210> 230

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 230

Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 231

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 231

Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 232

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 232

Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg

1 5 10

<210> 233

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 233

Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile

1 5 10

<210> 234

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 234

Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp

1 5 10

<210> 235

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 235

Asn Ser Phe Glu Val Cys Val Cys Ala

1 5

<210> 236

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 236

Glu Val Cys Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg

1 5 10

<210> 237

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 237

Phe Glu Val Cys Val Cys Ala Cys Pro Gly

1 5 10

<210> 238

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 238

Lys Leu Asn Arg Met Lys Val Pro Leu

1 5

<210> 239

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 239

Pro Leu Met Lys Leu Ile Thr Arg Val

1 5

<210> 240

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 240

Arg Met Lys Val Pro Leu Met Lys Leu

1 5

<210> 241

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 241

Ile Ser Lys Lys Lys His Tyr Asn Arg

1 5

<210> 242

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 242

Ser Lys Lys Lys His Tyr Asn Arg Lys

1 5

<210> 243

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 243

Lys His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile

1 5

<210> 244

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 244

His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile Lys

1 5

<210> 245

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 245

Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile Lys Lys

1 5

<210> 246

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 246

Lys Ile Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg

1 5

<210> 247

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 247

Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met Lys

1 5

<210> 248

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 248

Leu Asn Arg Met Lys Val Pro Leu Met

1 5

<210> 249

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 249

Ile Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met

1 5

<210> 250

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 250

Met Lys Val Pro Leu Met Lys Leu Ile

1 5

<210> 251

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 251

Lys Leu Asn Arg Met Lys Val Pro Leu Met

1 5 10

<210> 252

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 252

Arg Met Lys Val Pro Leu Met Lys Leu Ile

1 5 10

<210> 253

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 253

Ile Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met Lys

1 5 10

<210> 254

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 254

Ile Ser Lys Lys Lys His Tyr Asn Arg Lys

1 5 10

<210> 255

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 255

Lys His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile Lys

1 5 10

<210> 256

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 256

His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile Lys Lys

1 5 10

<210> 257

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 257

Lys Ile Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met

1 5 10

<210> 258

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 258

Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met Lys Val

1 5 10

<210> 259

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 259

Leu Asn Arg Met Lys Val Pro Leu Met Lys

1 5 10

<210> 260

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 260

Lys Val Pro Leu Met Lys Leu Ile Thr Arg

1 5 10

<210> 261

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 261

Asp Ile Ser Lys Lys Lys His Tyr Asn Arg

1 5 10

<210> 262

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 262

Lys Lys His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile

1 5 10

<210> 263

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 263

Lys Lys Leu Asn Arg Met Lys Val Pro Leu

1 5 10

<210> 264

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 264

Val Pro Leu Met Lys Leu Ile Thr Arg Val

1 5 10

<210> 265

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 265

Val Val Lys Gly Gly Lys Lys Arg Ser Lys

1 5 10

<210> 266

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 266

Val Lys Gly Gly Lys Lys Arg Ser Lys

1 5

<210> 267

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 267

Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu

1 5

<210> 268

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 268

Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys Lys

1 5

<210> 269

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 269

Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys

1 5

<210> 270

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 270

Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp Ile Phe

1 5

<210> 271

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 271

Lys Lys Arg Lys Arg Lys Arg Glu Lys

1 5

<210> 272

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 272

Arg Lys Arg Glu Lys Arg Ser Gln Lys

1 5

<210> 273

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 273

Arg Ser Gln Lys Ser Arg Gln Asn His

1 5

<210> 274

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 274

Ser Gln Lys Ser Arg Gln Asn His Leu

1 5

<210> 275

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 275

Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu

1 5

<210> 276

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 276

Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu

1 5

<210> 277

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 277

Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys

1 5

<210> 278

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 278

Lys Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu Arg

1 5

<210> 279

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 279

His Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg

1 5

<210> 280

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 280

Trp Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu

1 5

<210> 281

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 281

Arg Gln Asn His Leu Gln Leu Lys Ser

1 5

<210> 282

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 282

Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu

1 5

<210> 283

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 283

Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp

1 5

<210> 284

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 284

Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp Ile

1 5

<210> 285

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 285

Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys Lys Val

1 5 10

<210> 286

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 286

Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu Lys

1 5 10

<210> 287

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 287

Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys Lys

1 5 10

<210> 288

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 288

Trp Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys

1 5 10

<210> 289

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 289

Lys Arg Lys Arg Glu Lys Arg Ser Gln Lys

1 5 10

<210> 290

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 290

Arg Ser Gln Lys Ser Arg Gln Asn His Leu

1 5 10

<210> 291

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 291

His Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys

1 5 10

<210> 292

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 292

Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys

1 5 10

<210> 293

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 293

Cys Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu

1 5 10

<210> 294

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 294

Asn Trp Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu

1 5 10

<210> 295

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 295

Gln Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu

1 5 10

<210> 296

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 296

Arg Gln Asn His Leu Gln Leu Lys Ser Cys

1 5 10

<210> 297

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 297

Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys Ile

1 5 10

<210> 298

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 298

Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp

1 5 10

<210> 299

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 299

Ala Asp Val Leu Leu Ser Val His Leu

1 5

<210> 300

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 300

Ala Asp Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile

1 5 10

<210> 301

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 301

Ala Pro Phe Arg Val Asn His Ala Val

1 5

<210> 302

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 302

Ala Arg His Lys Ala Val Glu Phe Leu

1 5

<210> 303

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 303

Cys Leu Ala Asp Val Leu Leu Ser Val

1 5

<210> 304

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 304

Cys Leu Ala Asp Val Leu Leu Ser Val His

1 5 10

<210> 305

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 305

Asp Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile

1 5

<210> 306

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 306

Asp Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val

1 5 10

<210> 307

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 307

Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro Lys

1 5 10

<210> 308

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 308

Phe Arg Val Asn His Ala Val Glu Trp

1 5

<210> 309

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 309

His Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg

1 5

<210> 310

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 310

His Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg Leu

1 5 10

<210> 311

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 311

His Leu Asn Thr Met Phe Arg Arg Pro His

1 5 10

<210> 312

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 312

His Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met

1 5

<210> 313

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 313

His Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe

1 5 10

<210> 314

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 314

Lys Ala Val Glu Phe Leu Gln Glu Arg

1 5

<210> 315

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 315

Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe Arg

1 5

<210> 316

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 316

Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe Arg Arg

1 5 10

<210> 317

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 317

Lys Val Val Leu Arg His Pro Lys Val

1 5

<210> 318

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 318

Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu

1 5

<210> 319

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 319

Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg

1 5 10

<210> 320

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 320

Leu Pro Ala Pro Phe Arg Val Asn His

1 5

<210> 321

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 321

Leu Pro Ala Pro Phe Arg Val Asn His Ala

1 5 10

<210> 322

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 322

Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro Lys Val

1 5 10

<210> 323

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 323

Leu Arg Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe

1 5 10

<210> 324

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 324

Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg

1 5

<210> 325

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 325

Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg Val

1 5 10

<210> 326

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 326

Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu

1 5

<210> 327

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 327

Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu Ala

1 5 10

<210> 328

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 328

Asn Leu Pro Pro Lys Val Val Leu Arg

1 5

<210> 329

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 329

Asn Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys

1 5 10

<210> 330

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 330

Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro Lys Val

1 5

<210> 331

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 331

Arg His Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met

1 5 10

<210> 332

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 332

Arg Asn Leu Pro Pro Lys Val Val Leu

1 5

<210> 333

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 333

Arg Asn Leu Pro Pro Lys Val Val Leu Arg

1 5 10

<210> 334

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 334

Arg Pro His Ser Cys Leu Ala Asp Val

1 5

<210> 335

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 335

Arg Pro His Ser Cys Leu Ala Asp Val Leu

1 5 10

<210> 336

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 336

Arg Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe

1 5

<210> 337

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 337

Arg Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe Arg

1 5 10

<210> 338

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 338

Ser Ala Arg His Lys Ala Val Glu Phe Leu

1 5 10

<210> 339

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 339

Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg Val

1 5

<210> 340

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 340

Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg Val Val

1 5 10

<210> 341

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 341

Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys

1 5

<210> 342

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 342

Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu

1 5 10

<210> 343

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 343

Val Glu Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu

1 5

<210> 344

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 344

Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val

1 5

<210> 345

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 345

Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu

1 5 10

<210> 346

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 346

Val Leu Arg His Pro Lys Val His Leu

1 5

<210> 347

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 347

Val Leu Arg Val Val Arg Leu Pro Ala

1 5

<210> 348

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 348

Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe Arg

1 5

<210> 349

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 349

Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe Arg Val

1 5 10

<210> 350

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 350

Ala Ala Trp Arg Ser Cys Ile Ala Leu

1 5

<210> 351

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 351

Ala Ala Trp Arg Ser Cys Ile Ala Leu Trp

1 5 10

<210> 352

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 352

Ala Glu Thr Val Ser Leu His Pro Leu

1 5

<210> 353

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 353

Ala Glu Thr Val Ser Leu His Pro Leu Ala

1 5 10

<210> 354

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 354

Ala His Met Ala Leu Leu Pro Ser Gly

1 5

<210> 355

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 355

Ala Leu Trp Cys Ala Ser Ser Val Thr

1 5

<210> 356

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 356

Ala Met Pro Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu

1 5 10

<210> 357

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 357

Ala Pro Leu Leu Ala Ala Pro Ser Pro Ala

1 5 10

<210> 358

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 358

Ala Pro Arg Thr Asn Phe His Ser Ser

1 5

<210> 359

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 359

Ala Pro Arg Thr Asn Phe His Ser Ser Leu

1 5 10

<210> 360

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 360

Ala Ser Asn Lys Leu Pro Ser Leu Pro Leu

1 5 10

<210> 361

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 361

Ala Trp Arg Ser Cys Ile Ala Leu Trp

1 5

<210> 362

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 362

Cys Ala Gly Arg Trp Leu Trp Tyr Cys Trp

1 5 10

<210> 363

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 363

Cys Ile Ala Leu Trp Cys Ala Ser Ser Val

1 5 10

<210> 364

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 364

Cys Pro Gln Pro Ser Pro Ser Leu Pro Ala

1 5 10

<210> 365

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 365

Cys Arg Arg Ala Val Ser Ala Thr Ser Trp

1 5 10

<210> 366

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 366

Cys Thr Ala Cys His Thr Ala Leu Gly Arg

1 5 10

<210> 367

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 367

Asp Gln Gln Ala Ala Pro Arg Thr Asn Phe

1 5 10

<210> 368

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 368

Glu Thr Val Ser Leu His Pro Leu Ala

1 5

<210> 369

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 369

Phe His Ser Ser Leu Ala Glu Thr Val

1 5

<210> 370

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 370

Gly Met Tyr Ser Pro Ser Arg Tyr Pro Arg

1 5 10

<210> 371

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 371

Gly Gln Trp Met Ala His Met Ala Leu

1 5

<210> 372

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 372

Gly Gln Trp Met Ala His Met Ala Leu Leu

1 5 10

<210> 373

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 373

Gly Arg Cys Thr Ala Cys His Thr Ala Leu

1 5 10

<210> 374

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 374

Gly Thr Ala Trp Gln Leu Val Pro Leu

1 5

<210> 375

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 375

His Met Ala Leu Leu Pro Ser Gly Thr

1 5

<210> 376

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 376

His Met Ala Leu Leu Pro Ser Gly Thr Lys

1 5 10

<210> 377

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 377

His Pro Leu Ala Pro Met Pro Ser Lys

1 5

<210> 378

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 378

His Ser Ser Leu Ala Glu Thr Val Ser Leu

1 5 10

<210> 379

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 379

His Thr Ala Leu Gly Arg Gly Ser Leu

1 5

<210> 380

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 380

Ile Ala Leu Trp Cys Ala Ser Ser Val

1 5

<210> 381

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 381

Ile Leu Ala Thr Pro Pro Ser Ala Ala

1 5

<210> 382

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 382

Ile Leu Ala Thr Pro Pro Ser Ala Ala Trp

1 5 10

<210> 383

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 383

Ile Pro Met Ala Ile Ser Ser Pro Pro

1 5

<210> 384

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 384

Ile Pro Met Ala Ile Ser Ser Pro Pro Lys

1 5 10

<210> 385

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 385

Ile Ser Ser Pro Pro Lys Ala Pro Leu

1 5

<210> 386

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 386

Ile Ser Ser Pro Pro Lys Ala Pro Leu Leu

1 5 10

<210> 387

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 387

Ile Thr Ser Gly Gln Trp Met Ala His Met

1 5 10

<210> 388

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 388

Lys Gly Arg Cys Thr Ala Cys His Thr

1 5

<210> 389

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 389

Lys Gly Arg Cys Thr Ala Cys His Thr Ala

1 5 10

<210> 390

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 390

Lys Leu Pro Ser Leu Pro Leu Ser Lys

1 5

<210> 391

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 391

Lys Leu Pro Ser Leu Pro Leu Ser Lys Met

1 5 10

<210> 392

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 392

Lys Met Tyr Thr Thr Ser Met Ala Met

1 5

<210> 393

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 393

Lys Met Tyr Thr Thr Ser Met Ala Met Pro

1 5 10

<210> 394

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 394

Leu Ala Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg

1 5

<210> 395

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 395

Leu Ala Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg Leu

1 5 10

<210> 396

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 396

Leu Ala Glu Thr Val Ser Leu His Pro Leu

1 5 10

<210> 397

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 397

Leu Ala Thr Pro Pro Ser Ala Ala Trp

1 5

<210> 398

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 398

Leu Ala Thr Pro Pro Ser Ala Ala Trp Arg

1 5 10

<210> 399

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 399

Leu Leu Ala Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg

1 5 10

<210> 400

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 400

Leu Leu Leu Ser Ala Asp Gln Gln Ala Ala

1 5 10

<210> 401

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 401

Leu Leu Ser Ala Asp Gln Gln Ala Ala

1 5

<210> 402

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 402

Leu Pro Ala Ser Asn Lys Leu Pro Ser

1 5

<210> 403

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 403

Leu Pro Ala Ser Asn Lys Leu Pro Ser Leu

1 5 10

<210> 404

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 404

Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu Leu Ser

1 5

<210> 405

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 405

Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu Leu Ser Ala

1 5 10

<210> 406

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 406

Leu Pro Ser Leu Pro Leu Ser Lys Met

1 5

<210> 407

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 407

Leu Pro Ser Leu Pro Leu Ser Lys Met Tyr

1 5 10

<210> 408

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 408

Leu Gln Cys Ile Asn Ser Asn Ser Arg Ile

1 5 10

<210> 409

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 409

Leu Gln Cys Arg Arg Ala Val Ser Ala

1 5

<210> 410

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 410

Leu Gln Cys Arg Arg Ala Val Ser Ala Thr

1 5 10

<210> 411

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 411

Leu Ser Ala Asp Gln Gln Ala Ala Pro Arg

1 5 10

<210> 412

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 412

Leu Ser Lys Met Tyr Thr Thr Ser Met

1 5

<210> 413

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 413

Leu Ser Lys Met Tyr Thr Thr Ser Met Ala

1 5 10

<210> 414

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 414

Leu Trp Cys Ala Ser Ser Val Thr Glu Arg

1 5 10

<210> 415

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 415

Leu Trp Tyr Cys Trp Pro Thr Trp Leu

1 5

<210> 416

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 416

Leu Trp Tyr Cys Trp Pro Thr Trp Leu Arg

1 5 10

<210> 417

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 417

Met Ala His Met Ala Leu Leu Pro Ser

1 5

<210> 418

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 418

Met Ala Leu Leu Pro Ser Gly Thr Lys

1 5

<210> 419

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 419

Met Pro Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu

1 5

<210> 420

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 420

Met Pro Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu

1 5 10

<210> 421

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 421

Met Tyr Ser Pro Ser Arg Tyr Pro Arg

1 5

<210> 422

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 422

Met Tyr Thr Thr Ser Met Ala Met Pro Ile

1 5 10

<210> 423

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 423

Pro Met Ala Ile Ser Ser Pro Pro Lys

1 5

<210> 424

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 424

Gln Leu Val Pro Leu Gln Cys Arg Arg

1 5

<210> 425

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 425

Gln Gln Ala Ala Pro Arg Thr Asn Phe

1 5

<210> 426

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 426

Gln Gln Ala Ala Pro Arg Thr Asn Phe His

1 5 10

<210> 427

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 427

Gln Trp Met Ala His Met Ala Leu Leu

1 5

<210> 428

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 428

Arg Ala Val Ser Ala Thr Ser Trp Ala

1 5

<210> 429

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 429

Arg Ala Val Ser Ala Thr Ser Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 430

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 430

Arg Cys Ala Gly Arg Trp Leu Trp Tyr

1 5

<210> 431

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 431

Arg Cys Thr Ala Cys His Thr Ala Leu

1 5

<210> 432

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 432

Arg Gly Thr Ala Trp Gln Leu Val Pro Leu

1 5 10

<210> 433

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 433

Arg Leu Gln Cys Ile Asn Ser Asn Ser Arg

1 5 10

<210> 434

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 434

Arg Arg Ala Val Ser Ala Thr Ser Trp

1 5

<210> 435

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 435

Arg Thr Asn Phe His Ser Ser Leu Ala

1 5

<210> 436

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 436

Arg Thr Asn Phe His Ser Ser Leu Ala Glu

1 5 10

<210> 437

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 437

Arg Thr Arg Cys Ala Gly Arg Trp Leu

1 5

<210> 438

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 438

Arg Thr Arg Cys Ala Gly Arg Trp Leu Trp

1 5 10

<210> 439

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 439

Arg Trp Leu Trp Tyr Cys Trp Pro Thr

1 5

<210> 440

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 440

Arg Trp Leu Trp Tyr Cys Trp Pro Thr Trp

1 5 10

<210> 441

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 441

Ser Ala Ala Trp Arg Ser Cys Ile Ala

1 5

<210> 442

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 442

Ser Ala Ala Trp Arg Ser Cys Ile Ala Leu

1 5 10

<210> 443

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 443

Ser Gly Gln Trp Met Ala His Met Ala Leu

1 5 10

<210> 444

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 444

Ser Lys Met Tyr Thr Thr Ser Met Ala

1 5

<210> 445

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 445

Ser Lys Met Tyr Thr Thr Ser Met Ala Met

1 5 10

<210> 446

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 446

Ser Met Ala Met Pro Ile Leu Pro Leu

1 5

<210> 447

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 447

Ser Asn Lys Leu Pro Ser Leu Pro Leu

1 5

<210> 448

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 448

Ser Pro Ala Ser Arg Leu Gln Cys Ile

1 5

<210> 449

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 449

Ser Pro Pro Lys Ala Pro Leu Leu Ala Ala

1 5 10

<210> 450

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 450

Ser Pro Ser Leu Pro Ala Ser Asn Lys Leu

1 5 10

<210> 451

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 451

Ser Arg Ile Thr Ser Gly Gln Trp Met

1 5

<210> 452

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 452

Ser Ser Cys Pro Gln Pro Ser Pro Ser Leu

1 5 10

<210> 453

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 453

Ser Ser Leu Ala Glu Thr Val Ser Leu

1 5

<210> 454

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 454

Ser Ser Asn Asp Met Ile Pro Met Ala Ile

1 5 10

<210> 455

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 455

Ser Ser Ser Asn Asp Met Ile Pro Met

1 5

<210> 456

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 456

Ser Ser Ser Ser Asn Asp Met Ile Pro Met

1 5 10

<210> 457

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 457

Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asn Asp Met

1 5

<210> 458

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 458

Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asn Asp Met

1 5 10

<210> 459

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 459

Thr Ala Cys His Thr Ala Leu Gly Arg

1 5

<210> 460

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 460

Thr Glu Arg Thr Arg Cys Ala Gly Arg Trp

1 5 10

<210> 461

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 461

Thr Ser Met Ala Met Pro Ile Leu Pro Leu

1 5 10

<210> 462

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 462

Thr Thr Ser Met Ala Met Pro Ile Leu

1 5

<210> 463

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 463

Thr Val Ser Leu His Pro Leu Ala Pro Met

1 5 10

<210> 464

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 464

Thr Trp Leu Arg Gly Thr Ala Trp Gln Leu

1 5 10

<210> 465

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 465

Val Pro Leu Gln Cys Arg Arg Ala Val

1 5

<210> 466

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 466

Val Ser Leu His Pro Leu Ala Pro Met

1 5

<210> 467

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 467

Val Thr Glu Arg Thr Arg Cys Ala Gly Arg

1 5 10

<210> 468

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 468

Trp Leu Arg Gly Thr Ala Trp Gln Leu

1 5

<210> 469

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 469

Trp Leu Arg Gly Thr Ala Trp Gln Leu Val

1 5 10

<210> 470

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 470

Trp Leu Trp Tyr Cys Trp Pro Thr Trp

1 5

<210> 471

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 471

Trp Leu Trp Tyr Cys Trp Pro Thr Trp Leu

1 5 10

<210> 472

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 472

Trp Met Ala His Met Ala Leu Leu Pro Ser

1 5 10

<210> 473

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 473

Trp Pro Thr Trp Leu Arg Gly Thr Ala

1 5

<210> 474

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 474

Trp Pro Thr Trp Leu Arg Gly Thr Ala Trp

1 5 10

<210> 475

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 475

Trp Tyr Cys Trp Pro Thr Trp Leu Arg

1 5

<210> 476

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 476

Tyr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser

1 5

<210> 477

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 477

Tyr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser

1 5 10

<210> 478

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 478

Tyr Thr Thr Ser Met Ala Met Pro Ile

1 5

<210> 479

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 479

Tyr Thr Thr Ser Met Ala Met Pro Ile Leu

1 5 10

<210> 480

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 480

Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Phe

1 5 10

<210> 481

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 481

Ala Leu Leu Ser Phe Trp Pro Gly Gly Tyr

1 5 10

<210> 482

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 482

Asp Ser Gly Leu Leu Thr Ser Ser Ser Arg

1 5 10

<210> 483

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 483

Glu Leu Leu Cys Val Trp Val Ser Ser Ile

1 5 10

<210> 484

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 484

Glu Trp Lys Val Lys Phe Pro Glu Leu

1 5

<210> 485

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 485

Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val Trp Val

1 5

<210> 486

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 486

Phe Trp Pro Gly Gly Tyr Pro Ala Tyr

1 5

<210> 487

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 487

Gly Leu Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp

1 5 10

<210> 488

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 488

Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val Trp

1 5

<210> 489

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 489

Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val Trp Val

1 5 10

<210> 490

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 490

Lys Val Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys

1 5

<210> 491

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 491

Lys Val Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val

1 5 10

<210> 492

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 492

Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Phe

1 5

<210> 493

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 493

Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Phe Trp

1 5 10

<210> 494

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 494

Leu Leu Cys Val Trp Val Ser Ser Ile Arg

1 5 10

<210> 495

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 495

Leu Leu Ser Phe Trp Pro Gly Gly Tyr

1 5

<210> 496

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 496

Leu Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp

1 5

<210> 497

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 497

Leu Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys

1 5 10

<210> 498

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 498

Leu Ser Phe Trp Pro Gly Gly Tyr Pro Ala

1 5 10

<210> 499

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 499

Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys

1 5

<210> 500

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 500

Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val

1 5 10

<210> 501

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 501

Arg Glu Trp Lys Val Lys Phe Pro Glu

1 5

<210> 502

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 502

Arg Glu Trp Lys Val Lys Phe Pro Glu Leu

1 5 10

<210> 503

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 503

Ser Phe Trp Pro Gly Gly Tyr Pro Ala

1 5

<210> 504

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 504

Ser Phe Trp Pro Gly Gly Tyr Pro Ala Tyr

1 5 10

<210> 505

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 505

Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val Lys Phe

1 5

<210> 506

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 506

Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val Lys

1 5

<210> 507

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 507

Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val Lys Phe

1 5 10

<210> 508

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 508

Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val

1 5

<210> 509

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 509

Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val Lys

1 5 10

<210> 510

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 510

Val Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val

1 5

<210> 511

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 511

Val Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val Trp

1 5 10

<210> 512

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 512

Trp Lys Val Lys Phe Pro Glu Leu Leu

1 5

<210> 513

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 513

Tyr Pro Ala Tyr Ser Lys Asp Ser Gly Leu

1 5 10

<210> 514

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 514

Ala Ala Leu Ser Arg His Asn Val Leu

1 5

<210> 515

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 515

Ala Asp Ala Pro Ala Ile Gln Pro Val

1 5

<210> 516

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 516

Ala Asp Ala Pro Ala Ile Gln Pro Val Leu

1 5 10

<210> 517

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 517

Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr

1 5

<210> 518

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 518

Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu

1 5 10

<210> 519

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 519

Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr

1 5

<210> 520

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 520

Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala

1 5

<210> 521

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 521

Ala Pro Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp

1 5

<210> 522

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 522

Ala Arg Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 523

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 523

Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp

1 5

<210> 524

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 524

Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe Cys Arg

1 5 10

<210> 525

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 525

Cys Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala

1 5

<210> 526

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 526

Cys Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg

1 5 10

<210> 527

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 527

Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile

1 5

<210> 528

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 528

Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

1 5 10

<210> 529

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 529

Glu Pro His Leu Ala Leu Gln Pro Leu

1 5

<210> 530

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 530

Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu

1 5

<210> 531

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 531

Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu

1 5

<210> 532

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 532

Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp

1 5 10

<210> 533

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 533

Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met Lys Pro Lys

1 5 10

<210> 534

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 534

Phe Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile

1 5 10

<210> 535

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 535

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met

1 5

<210> 536

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 536

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe

1 5 10

<210> 537

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 537

Gly Pro Pro Ala Arg Val Pro Ala Val

1 5

<210> 538

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 538

Gly Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys

1 5 10

<210> 539

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 539

His Ala Asp Ala Pro Ala Ile Gln Pro Val

1 5 10

<210> 540

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 540

His Ala His Ala Asp Ala Pro Ala Ile

1 5

<210> 541

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 541

His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met Lys

1 5

<210> 542

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 542

His Leu Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His

1 5 10

<210> 543

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 543

His Met Ser Ser Leu Ser His Ile Ser Ala

1 5 10

<210> 544

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 544

His Pro Leu Gln His Gly His Arg His

1 5

<210> 545

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 545

His Pro Pro Ser Ser Leu Ser Phe Trp

1 5

<210> 546

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 546

His Arg His Gly Leu Glu Pro Cys Ser Met

1 5 10

<210> 547

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 547

Ile Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser

1 5

<210> 548

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 548

Ile Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser

1 5 10

<210> 549

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 549

Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr

1 5

<210> 550

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 550

Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met

1 5 10

<210> 551

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 551

Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala

1 5

<210> 552

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 552

Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg

1 5

<210> 553

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 553

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe

1 5

<210> 554

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 554

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe Leu

1 5 10

<210> 555

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 555

Leu Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His

1 5

<210> 556

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 556

Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

1 5

<210> 557

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 557

Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met Lys

1 5 10

<210> 558

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 558

Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe

1 5

<210> 559

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 559

Leu Gln His Gly His Arg His Gly Leu

1 5

<210> 560

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 560

Leu Gln Pro His Ala Asp His Ala His

1 5

<210> 561

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 561

Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu

1 5

<210> 562

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 562

Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu Cys

1 5 10

<210> 563

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 563

Leu Ser Phe Gly Pro His His Pro Leu

1 5

<210> 564

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 564

Leu Ser Phe Gly Pro His Pro Pro Leu

1 5

<210> 565

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 565

Leu Ser Phe Trp Thr Thr Pro Pro Leu

1 5

<210> 566

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 566

Leu Ser His Ile Ser Ala Leu Gln Pro Leu

1 5 10

<210> 567

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 567

Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu

1 5 10

<210> 568

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 568

Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

1 5

<210> 569

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 569

Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met

1 5 10

<210> 570

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 570

Met His Pro Pro Ser Ser Leu Ser Phe Trp

1 5 10

<210> 571

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 571

Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 572

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 572

Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5

<210> 573

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 573

Met Ser Ser Leu Ser His Ile Ser Ala

1 5

<210> 574

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 574

Met Ser Ser Leu Ser His Ile Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 575

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 575

Asn Pro Ala Ala Leu Ser Arg His Asn Val

1 5 10

<210> 576

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 576

Pro Ala Arg Val Pro Ala Val Pro Phe

1 5

<210> 577

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 577

Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe

1 5

<210> 578

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 578

Pro Glu Pro His Leu Ala Leu Gln Pro Leu

1 5 10

<210> 579

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 579

Pro Pro Ala Arg Val Pro Ala Val Pro Phe

1 5 10

<210> 580

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 580

Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 581

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 581

Arg His Gly Leu Glu Pro Cys Ser Met

1 5

<210> 582

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 582

Arg His Asn Val Leu Pro Glu Pro His Leu

1 5 10

<210> 583

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 583

Arg Ser Ser Ile Met Lys Pro Lys Arg

1 5

<210> 584

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 584

Ser Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His

1 5

<210> 585

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 585

Ser His Ile Ser Ala Leu Gln Pro Leu

1 5

<210> 586

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 586

Ser Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr

1 5 10

<210> 587

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 587

Ser Leu Ser Phe Gly Pro His His Pro Leu

1 5 10

<210> 588

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 588

Ser Leu Ser Phe Gly Pro His Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 589

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 589

Ser Leu Ser Phe Trp Thr Thr Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 590

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 590

Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg

1 5

<210> 591

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 591

Ser Ser Leu Ser His Ile Ser Ala Leu

1 5

<210> 592

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 592

Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu

1 5 10

<210> 593

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 593

Thr Thr Pro Pro Leu Gln His Gly His Arg

1 5 10

<210> 594

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 594

Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala Leu

1 5

<210> 595

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 595

Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe

1 5 10

<210> 596

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 596

Val Pro Phe Asp Leu His Phe Cys Arg

1 5

<210> 597

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 597

Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys

1 5

<210> 598

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 598

Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

1 5 10

<210> 599

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 599

Ala Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Cys

1 5

<210> 600

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 600

Cys His Tyr Leu Arg Ser Arg Asn Ser Ala

1 5 10

<210> 601

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 601

Cys Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Arg

1 5 10

<210> 602

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 602

Cys Leu Trp Cys His Ala Cys Leu His Arg

1 5 10

<210> 603

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 603

Cys Pro His Leu Gly Ser His Pro Cys

1 5

<210> 604

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 604

Cys Pro His Arg Leu Arg Ser Leu Pro Arg

1 5 10

<210> 605

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 605

Cys Pro Leu Gly Leu Lys Ser Pro Leu

1 5

<210> 606

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 606

Cys Pro Pro Gly Leu Arg Asn Arg Ile

1 5

<210> 607

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 607

Cys Pro Pro Gly Leu Arg Ser His Thr Tyr

1 5 10

<210> 608

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 608

Cys Pro Pro Arg Leu Arg Asp His Ile

1 5

<210> 609

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 609

Cys Pro Pro Ser Leu Arg Ser His Ala Tyr

1 5 10

<210> 610

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 610

Cys Pro Arg Ser Cys Arg Cys Pro His

1 5

<210> 611

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 611

Cys Pro Arg Ser Cys Arg Cys Pro His Leu

1 5 10

<210> 612

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 612

Cys Ser Leu Pro Leu Gly Asn His Pro Tyr

1 5 10

<210> 613

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 613

Cys Thr Cys Pro Pro Arg Leu Arg Ser Arg

1 5 10

<210> 614

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 614

Asp His Ile Cys Pro Leu Ser Leu Arg

1 5

<210> 615

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 615

Glu Glu Ser Pro Met Ser Pro His Leu

1 5

<210> 616

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 616

Glu Ser Pro Met Ser Pro His Leu Arg

1 5

<210> 617

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 617

Glu Ser Pro Met Ser Pro His Leu Arg Tyr

1 5 10

<210> 618

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 618

Glu Val Ser Arg Leu Ser Pro Cys Leu

1 5

<210> 619

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 619

Gly Leu Lys Ser Pro Leu Arg Ser Gln Ala

1 5 10

<210> 620

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 620

Gly Leu Arg Asn Arg Ile Cys Pro Leu

1 5

<210> 621

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 621

Gly Leu Arg Asn Arg Ile Cys Pro Leu Ser

1 5 10

<210> 622

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 622

Gly Leu Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg

1 5

<210> 623

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 623

Gly Leu Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg Arg

1 5 10

<210> 624

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 624

Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro Gly

1 5 10

<210> 625

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 625

His Ala Cys Pro Pro Gly Leu Arg Asn Arg

1 5 10

<210> 626

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 626

His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu Arg Ser His

1 5 10

<210> 627

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 627

His His Leu Arg Thr His Leu Leu Pro His

1 5 10

<210> 628

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 628

His Leu Gly Ser His Pro Cys Arg Leu

1 5

<210> 629

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 629

His Leu Leu Pro His His Arg Arg Thr Arg

1 5 10

<210> 630

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 630

His Leu Arg Leu His Ala Ser Pro His

1 5

<210> 631

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 631

His Leu Arg Leu His Ala Ser Pro His His

1 5 10

<210> 632

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 632

His Leu Arg Ser Cys Pro Cys Ser Leu

1 5

<210> 633

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 633

His Leu Arg Thr His Leu Leu Pro His

1 5

<210> 634

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 634

His Leu Arg Thr His Leu Leu Pro His His

1 5 10

<210> 635

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 635

His Leu Arg Thr Pro Pro His Pro His

1 5

<210> 636

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 636

His Leu Arg Thr Pro Pro His Pro His His

1 5 10

<210> 637

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 637

His Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro

1 5

<210> 638

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 638

His Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 639

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 639

His Pro Cys Cys His Tyr Leu Arg Ser Arg

1 5 10

<210> 640

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 640

His Pro His His Leu Arg Thr His Leu

1 5

<210> 641

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 641

His Pro His His Leu Arg Thr His Leu Leu

1 5 10

<210> 642

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 642

His Arg Leu Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu

1 5 10

<210> 643

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 643

His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser

1 5

<210> 644

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 644

His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser His

1 5 10

<210> 645

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 645

His Tyr Leu Arg Ser Arg Asn Ser Ala

1 5

<210> 646

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 646

Lys Ser Pro Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala

1 5 10

<210> 647

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 647

Leu Glu Ser Gln Pro Cys Leu Ser Leu

1 5

<210> 648

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 648

Leu His Leu Arg Leu His Ala Ser Pro His

1 5 10

<210> 649

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 649

Leu His Leu Arg Ser Cys Pro Cys Ser Leu

1 5 10

<210> 650

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 650

Leu Leu Pro His His Arg Arg Thr Arg

1 5

<210> 651

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 651

Leu Pro Cys Pro His Arg Leu Arg Ser Leu

1 5 10

<210> 652

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 652

Leu Pro His His Arg Arg Thr Arg Ser

1 5

<210> 653

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 653

Leu Pro His His Arg Arg Thr Arg Ser Cys

1 5 10

<210> 654

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 654

Leu Pro Leu Gly Asn His Pro Tyr Leu

1 5

<210> 655

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 655

Leu Pro Arg Pro Leu His Leu Arg Leu

1 5

<210> 656

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 656

Leu Arg Leu His Ala Ser Pro His His Leu

1 5 10

<210> 657

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 657

Leu Arg Asn Cys Thr Cys Pro Pro Arg Leu

1 5 10

<210> 658

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 658

Leu Arg Asn His Thr Cys Pro Pro Ser Leu

1 5 10

<210> 659

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 659

Leu Arg Asn Arg Ile Cys Pro Leu Ser Leu

1 5 10

<210> 660

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 660

Leu Arg Ser Cys Pro Cys Ser Leu Pro Leu

1 5 10

<210> 661

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 661

Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Gly Leu

1 5 10

<210> 662

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 662

Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Asn Leu

1 5 10

<210> 663

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 663

Leu Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu

1 5 10

<210> 664

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 664

Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Arg Leu

1 5 10

<210> 665

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 665

Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Ser Leu

1 5 10

<210> 666

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 666

Leu Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu

1 5 10

<210> 667

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 667

Leu Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu

1 5 10

<210> 668

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 668

Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu

1 5 10

<210> 669

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 669

Leu Arg Thr Pro Pro His Pro His His Leu

1 5 10

<210> 670

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 670

Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro Cys Leu

1 5 10

<210> 671

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 671

Leu Ser Leu Gly Asn His Leu Cys Pro Leu

1 5 10

<210> 672

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 672

Leu Ser Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu

1 5 10

<210> 673

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 673

Leu Trp Cys His Ala Cys Leu His Arg Leu

1 5 10

<210> 674

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 674

Met Ser Pro His Leu Arg Tyr Arg Ala

1 5

<210> 675

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 675

Met Ser Pro His Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr

1 5 10

<210> 676

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 676

Asn Leu Pro Cys Pro His Arg Leu Arg

1 5

<210> 677

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 677

Asn Leu Arg Asn His Thr Cys Pro Pro

1 5

<210> 678

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 678

Pro Met Ser Pro His Leu Arg Tyr Arg

1 5

<210> 679

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 679

Pro Pro Arg Leu Arg Ser Arg Thr Cys Leu

1 5 10

<210> 680

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 680

Pro Pro Ser Leu Arg Ser His Ala Tyr

1 5

<210> 681

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 681

Arg Ala Tyr Pro Pro Cys Leu Trp Cys His

1 5 10

<210> 682

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 682

Arg Asp His Ile Cys Pro Leu Ser Leu

1 5

<210> 683

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 683

Arg Gly Arg Thr Cys His Pro Gly Leu

1 5

<210> 684

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 684

Arg Gly Arg Thr Cys His Pro Gly Leu Arg

1 5 10

<210> 685

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 685

Arg Leu His Ala Ser Pro His His Leu

1 5

<210> 686

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 686

Arg Leu His Ala Ser Pro His His Leu Arg

1 5 10

<210> 687

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 687

Arg Leu Arg Asp His Ile Cys Pro Leu

1 5

<210> 688

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 688

Arg Leu Arg Asp His Ile Cys Pro Leu Ser

1 5 10

<210> 689

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 689

Arg Leu Arg Asn Leu Pro Cys Pro His

1 5

<210> 690

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 690

Arg Leu Arg Asn Leu Pro Cys Pro His Arg

1 5 10

<210> 691

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 691

Arg Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro

1 5

<210> 692

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 692

Arg Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Ser

1 5 10

<210> 693

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 693

Arg Leu Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu

1 5

<210> 694

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 694

Arg Leu Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu His

1 5 10

<210> 695

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 695

Arg Leu Arg Ser Arg Thr Cys Leu Leu

1 5

<210> 696

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 696

Arg Leu Arg Ser Arg Thr Cys Leu Leu Cys

1 5 10

<210> 697

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 697

Arg Leu Ser Pro Cys Leu Trp Cys His Ala

1 5 10

<210> 698

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 698

Arg Asn His Thr Cys Pro Pro Ser Leu

1 5

<210> 699

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 699

Arg Asn His Thr Cys Pro Pro Ser Leu Arg

1 5 10

<210> 700

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 700

Arg Asn Leu Pro Cys Pro His Arg Leu Arg

1 5 10

<210> 701

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 701

Arg Asn Arg Ile Cys Pro Leu Ser Leu

1 5

<210> 702

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 702

Arg Asn Arg Ile Cys Pro Leu Ser Leu Arg

1 5 10

<210> 703

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 703

Arg Pro Leu His Leu Arg Leu His Ala

1 5

<210> 704

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 704

Arg Pro Leu His Leu Arg Leu His Ala Ser

1 5 10

<210> 705

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 705

Arg Ser Cys Pro Cys Arg Trp Arg Ser His

1 5 10

<210> 706

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 706

Arg Ser Cys Pro Cys Ser Leu Pro Leu

1 5

<210> 707

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 707

Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Gly Leu

1 5

<210> 708

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 708

Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Gly Leu Arg

1 5 10

<210> 709

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 709

Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Asn Leu

1 5

<210> 710

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 710

Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Asn Leu Arg

1 5 10

<210> 711

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 711

Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu

1 5

<210> 712

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 712

Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu Arg

1 5 10

<210> 713

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 713

Arg Ser His Pro Cys Cys His Tyr Leu

1 5

<210> 714

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 714

Arg Ser His Pro Cys Cys His Tyr Leu Arg

1 5 10

<210> 715

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 715

Arg Ser His Pro Cys Pro Leu Gly Leu

1 5

<210> 716

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 716

Arg Ser His Pro Cys Pro Leu Gly Leu Lys

1 5 10

<210> 717

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 717

Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Arg Leu

1 5

<210> 718

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 718

Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Arg Leu Arg

1 5 10

<210> 719

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 719

Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Ser Leu

1 5

<210> 720

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 720

Arg Ser His Thr Cys Pro Pro Ser Leu Arg

1 5 10

<210> 721

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 721

Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu

1 5

<210> 722

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 722

Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu Arg

1 5 10

<210> 723

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 723

Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu

1 5

<210> 724

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 724

Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu Arg

1 5 10

<210> 725

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 725

Arg Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu

1 5

<210> 726

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 726

Arg Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu Arg

1 5 10

<210> 727

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 727

Arg Ser Arg Asn Ser Ala Pro Gly Pro

1 5

<210> 728

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 728

Arg Ser Arg Asn Ser Ala Pro Gly Pro Arg

1 5 10

<210> 729

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 729

Arg Ser Arg Thr Cys Leu Leu Cys Leu

1 5

<210> 730

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 730

Arg Ser Arg Thr Cys Leu Leu Cys Leu Arg

1 5 10

<210> 731

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 731

Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro Gly Leu

1 5

<210> 732

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 732

Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro Gly Leu Arg

1 5 10

<210> 733

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 733

Arg Thr Cys His Pro Gly Leu Arg Ser Arg

1 5 10

<210> 734

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 734

Arg Thr His Leu Leu Pro His His Arg

1 5

<210> 735

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 735

Arg Thr His Leu Leu Pro His His Arg Arg

1 5 10

<210> 736

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 736

Arg Thr Pro Pro His Pro His His Leu

1 5

<210> 737

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 737

Arg Thr Pro Pro His Pro His His Leu Arg

1 5 10

<210> 738

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 738

Arg Thr Arg Ser Cys Pro Cys Arg Trp

1 5

<210> 739

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 739

Arg Thr Arg Ser Cys Pro Cys Arg Trp Arg

1 5 10

<210> 740

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 740

Arg Trp Arg Ser His Pro Cys Cys His

1 5

<210> 741

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 741

Arg Trp Arg Ser His Pro Cys Cys His Tyr

1 5 10

<210> 742

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 742

Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro Cys Leu

1 5

<210> 743

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 743

Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro Cys Leu Trp

1 5 10

<210> 744

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 744

Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu Arg

1 5

<210> 745

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 745

Ser Leu Gly Asn His Leu Cys Pro Leu

1 5

<210> 746

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 746

Ser Leu Pro Leu Gly Asn His Pro Tyr

1 5

<210> 747

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 747

Ser Leu Pro Leu Gly Asn His Pro Tyr Leu

1 5 10

<210> 748

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 748

Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu Arg

1 5

<210> 749

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 749

Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu Arg Leu

1 5 10

<210> 750

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 750

Ser Leu Arg Asn Cys Thr Cys Pro Pro Arg

1 5 10

<210> 751

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 751

Ser Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Gly

1 5 10

<210> 752

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 752

Ser Leu Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu

1 5

<210> 753

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 753

Ser Leu Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys

1 5 10

<210> 754

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 754

Ser Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu

1 5

<210> 755

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 755

Ser Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu Gly

1 5 10

<210> 756

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 756

Ser Pro His His Leu Arg Thr Pro Pro

1 5

<210> 757

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 757

Ser Pro His His Leu Arg Thr Pro Pro His

1 5 10

<210> 758

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 758

Ser Pro His Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr

1 5

<210> 759

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 759

Ser Pro Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala Leu

1 5 10

<210> 760

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 760

Ser Pro Met Ser Pro His Leu Arg Tyr

1 5

<210> 761

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 761

Ser Pro Met Ser Pro His Leu Arg Tyr Arg

1 5 10

<210> 762

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 762

Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu Arg

1 5

<210> 763

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 763

Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu Arg Ser

1 5 10

<210> 764

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 764

Val Ser Arg Leu Ser Pro Cys Leu Trp

1 5

<210> 765

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 765

Trp Arg Ser His Pro Cys Cys His Tyr

1 5

<210> 766

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 766

Trp Arg Ser His Pro Cys Cys His Tyr Leu

1 5 10

<210> 767

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 767

Tyr Leu Pro Cys Leu Glu Ser Gln Pro Cys

1 5 10

<210> 768

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 768

Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr Cys

1 5 10

<210> 769

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 769

Tyr Leu Arg Ser Arg Asn Ser Ala Pro

1 5

<210> 770

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 770

Tyr Leu Arg Ser Arg Asn Ser Ala Pro Gly

1 5 10

<210> 771

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 771

Lys Met Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe

1 5

<210> 772

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 772

Met Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr

1 5

<210> 773

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 773

Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr Phe

1 5

<210> 774

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 774

Met Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr Phe

1 5 10

<210> 775

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 775

Lys Gln Asn Lys Met Leu Lys Arg Thr Lys

1 5 10

<210> 776

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 776

Lys Met Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr

1 5 10

<210> 777

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 777

Asn Lys Met Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe

1 5 10

<210> 778

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 778

Ala Pro Ala Ser Ala Pro Trp Pro Ser Thr

1 5 10

<210> 779

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 779

Ala Pro Pro Trp Pro Leu His Gln Gln Leu

1 5 10

<210> 780

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 780

Ala Pro Trp Pro Ser Thr Ser Ser His

1 5

<210> 781

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 781

Ala Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu

1 5 10

<210> 782

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 782

Ala Thr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile

1 5 10

<210> 783

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 783

Cys Gln Arg Leu Leu Pro Pro Trp Pro Leu

1 5 10

<210> 784

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 784

His Gln Pro Pro Pro Gly Pro Cys His Leu

1 5 10

<210> 785

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 785

His Gln Gln Leu Leu His Arg Arg Pro Leu

1 5 10

<210> 786

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 786

Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Gln Val

1 5 10

<210> 787

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 787

Lys Leu Pro Glu Cys Gln Arg Leu Leu

1 5

<210> 788

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 788

Lys Pro Thr Arg Ala Ala Thr Val Ser Val

1 5 10

<210> 789

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 789

Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Val

1 5 10

<210> 790

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 790

Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Val Ser

1 5

<210> 791

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 791

Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Val Ser Val

1 5 10

<210> 792

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 792

Leu Leu Ser Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg

1 5 10

<210> 793

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 793

Leu Pro Pro Trp Pro Leu His Gln Gln Leu

1 5 10

<210> 794

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 794

Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala

1 5

<210> 795

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 795

Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala Thr

1 5 10

<210> 796

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 796

Leu Ser Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg

1 5

<210> 797

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 797

Met Lys Leu Pro Glu Cys Gln Arg Leu

1 5

<210> 798

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 798

Met Lys Leu Pro Glu Cys Gln Arg Leu Leu

1 5 10

<210> 799

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 799

Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Trp Pro Leu

1 5 10

<210> 800

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 800

Pro Glu Ala Ala Pro Pro Trp Pro Leu

1 5

<210> 801

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 801

Pro Thr Arg Ala Ala Thr Val Ser Val

1 5

<210> 802

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 802

Gln Met Lys Leu Pro Glu Cys Gln Arg

1 5

<210> 803

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 803

Gln Gln Leu Leu His Arg Arg Pro Leu

1 5

<210> 804

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 804

Gln Gln Leu Leu His Arg Arg Pro Leu His

1 5 10

<210> 805

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 805

Gln Arg Leu Leu Pro Pro Trp Pro Leu

1 5

<210> 806

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 806

Gln Trp Phe Thr Glu Asp Gln Val Gln Met

1 5 10

<210> 807

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 807

Arg Ala Ala Thr Val Ser Val Trp Ala

1 5

<210> 808

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 808

Arg Leu Leu Pro Pro Trp Pro Leu His

1 5

<210> 809

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 809

Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Trp

1 5

<210> 810

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 810

Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala Pro Trp

1 5

<210> 811

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 811

Ser Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala

1 5

<210> 812

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 812

Ser Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala

1 5 10

<210> 813

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 813

Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Val

1 5 10

<210> 814

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 814

Ser Thr Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala

1 5 10

<210> 815

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 815

Ser Tyr Gly Phe Val Trp Ala Ser Cys

1 5

<210> 816

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 816

Ser Tyr Gly Phe Val Trp Ala Ser Cys Ile

1 5 10

<210> 817

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 817

Ser Tyr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys

1 5

<210> 818

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 818

Ser Tyr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile

1 5 10

<210> 819

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 819

Thr Glu Asp Gln Val Gln Met Lys Leu

1 5

<210> 820

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 820

Thr Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala

1 5

<210> 821

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 821

Thr Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala Pro

1 5 10

<210> 822

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 822

Thr Arg Ala Ala Thr Val Ser Val Trp

1 5

<210> 823

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 823

Thr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile

1 5

<210> 824

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 824

Thr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile Leu

1 5 10

<210> 825

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 825

Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Val

1 5

<210> 826

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 826

Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Val Trp

1 5 10

<210> 827

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 827

Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Val Ser Val

1 5

<210> 828

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 828

Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Val Ser Val Trp

1 5 10

<210> 829

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 829

Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile Leu

1 5

<210> 830

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 830

Trp Pro Leu His Gln Gln Leu Leu His

1 5

<210> 831

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 831

Trp Pro Ser Thr Ser Ser His Ser Thr

1 5

<210> 832

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 832

Tyr Gly Phe Val Trp Ala Ser Cys Ile

1 5

<210> 833

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 833

Tyr Gly Phe Val Trp Ala Ser Cys Ile Leu

1 5 10

<210> 834

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 834

Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Val Trp

1 5

<210> 835

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 835

Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Val Trp Ala

1 5 10

<210> 836

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 836

Tyr Gln Gly Ser Tyr Val Ser Val Trp

1 5

<210> 837

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 837

Tyr Gln Gly Ser Tyr Val Ser Val Trp Ala

1 5 10

<210> 838

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 838

Tyr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile

1 5

<210> 839

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 839

Tyr Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile Leu

1 5 10

<210> 840

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 840

Cys His Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu

1 5 10

<210> 841

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 841

Glu Met Gln Gly His Thr Met Gly Phe

1 5

<210> 842

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 842

Phe Leu Pro Ile Ser His Cys Gln Cys

1 5

<210> 843

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 843

Phe Leu Pro Ile Ser His Cys Gln Cys Ile

1 5 10

<210> 844

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 844

Phe Arg Asp Ala Gly His Thr Met Gly Phe

1 5 10

<210> 845

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 845

Phe Trp Leu Thr Lys Leu Asn Tyr Leu

1 5

<210> 846

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 846

Gly Phe Trp Leu Thr Lys Leu Asn Tyr

1 5

<210> 847

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 847

Gly Phe Trp Leu Thr Lys Leu Asn Tyr Leu

1 5 10

<210> 848

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 848

Gly Ser Ser Glu Met Gln Gly His Thr Met

1 5 10

<210> 849

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 849

His Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu

1 5

<210> 850

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 850

His Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe

1 5 10

<210> 851

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 851

His Ser Tyr Arg Gly His Leu Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 852

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 852

His Thr Met Gly Phe Trp Leu Thr Lys

1 5

<210> 853

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 853

His Thr Met Gly Phe Trp Leu Thr Lys Leu

1 5 10

<210> 854

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 854

Lys Glu Arg Cys Leu Gln Leu Ser Gly Ala

1 5 10

<210> 855

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 855

Lys Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu Ser Met

1 5 10

<210> 856

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 856

Leu Phe Arg Asp Ala Gly His Thr Met

1 5

<210> 857

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 857

Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu Ser Met

1 5

<210> 858

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 858

Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu Ser Met Leu

1 5 10

<210> 859

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 859

Leu Pro Ile Ser His Cys Gln Cys Ile

1 5

<210> 860

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 860

Leu Pro Ile Ser His Cys Gln Cys Ile Leu

1 5 10

<210> 861

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 861

Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe

1 5

<210> 862

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 862

Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu

1 5 10

<210> 863

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 863

Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu Pro Ile

1 5

<210> 864

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 864

Leu Thr Lys Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu

1 5 10

<210> 865

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 865

Met Gly Phe Trp Leu Thr Lys Leu Asn Tyr

1 5 10

<210> 866

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 866

Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu Pro Ile

1 5 10

<210> 867

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 867

Met Gln Gly His Thr Met Gly Phe Trp

1 5

<210> 868

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 868

Met Gln Gly His Thr Met Gly Phe Trp Leu

1 5 10

<210> 869

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 869

Asn Tyr Leu Cys His Leu Ser Met Leu

1 5

<210> 870

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 870

Arg Asp Ala Gly His Thr Met Gly Phe

1 5

<210> 871

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 871

Arg Asp Ala Gly His Thr Met Gly Phe Trp

1 5 10

<210> 872

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 872

Arg Gly His Leu Gly Ser Ser Glu Met

1 5

<210> 873

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 873

Arg Ile His Ser Tyr Arg Gly His Leu Gly

1 5 10

<210> 874

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 874

Ser Glu Met Gln Gly His Thr Met Gly

1 5

<210> 875

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 875

Ser Glu Met Gln Gly His Thr Met Gly Phe

1 5 10

<210> 876

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 876

Ser Leu Phe Leu Pro Ile Ser His Cys

1 5

<210> 877

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 877

Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu

1 5

<210> 878

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 878

Ser Ser Glu Met Gln Gly His Thr Met

1 5

<210> 879

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 879

Thr Lys Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu

1 5

<210> 880

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 880

Thr Leu Lys Glu Arg Cys Leu Gln Leu

1 5

<210> 881

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 881

Thr Met Gly Phe Trp Leu Thr Lys Leu

1 5

<210> 882

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 882

Trp Leu Phe Arg Asp Ala Gly His Thr

1 5

<210> 883

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 883

Trp Leu Phe Arg Asp Ala Gly His Thr Met

1 5 10

<210> 884

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 884

Tyr Leu Cys His Leu Ser Met Leu Thr

1 5

<210> 885

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 885

Tyr Arg Gly His Leu Gly Ser Ser Glu Met

1 5 10

<210> 886

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 886

Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu

1 5 10

<210> 887

<211> 21

<212> Белок

<213> Plasmodium falciparum

<400> 887

Asp Ile Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe

1 5 10 15

Asn Val Val Asn Ser

20

<210> 888

<211> 16

<212> Белок

<213> Streptococcus sp.

<400> 888

Gly Ala Val Asp Ser Ile Leu Gly Gly Val Ala Thr Tyr Gly Ala Ala

1 5 10 15

<210> 889

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> D-alanine or L-alanine

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Cyclohexylalanine, phenylalanine, or tyrosine

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> D-alanine or L-alanine

<400> 889

Ala Lys Xaa Val Trp Ala Asn Thr Leu Lys Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 890

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 890

Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu

1 5 10 15

Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met

20 25 30

Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu

35 40 45

Val Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg

50 55 60

Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu

65 70 75 80

Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser

85 90 95

Asp Ser Thr Asn Glu

100

<210> 891

<211> 61

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 891

His Gly Trp Arg Pro Phe Leu Pro Val Arg Ala Arg Ser Arg Trp Asn

1 5 10 15

Arg Arg Leu Asp Val Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys Tyr Gly

20 25 30

Trp Ser Leu Leu Arg Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val Leu Asn

35 40 45

Val Ser Leu Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile Ser Tyr Glu

50 55 60

<210> 892

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 892

Gly Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly

1 5

<210> 893

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 893

Gly Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val

1 5 10

<210> 894

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 894

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Lys

1 5

<210> 895

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 895

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Lys Val

1 5 10

<210> 896

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 896

Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys

1 5

<210> 897

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 897

Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr

1 5 10

<210> 898

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 898

Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val

1 5

<210> 899

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 899

Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp

1 5 10

<210> 900

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 900

Gly Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly

1 5

<210> 901

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 901

Gly Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val

1 5 10

<210> 902

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 902

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Val

1 5

<210> 903

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 903

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Val Val

1 5 10

<210> 904

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 904

Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val

1 5

<210> 905

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 905

Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val Trp

1 5 10

<210> 906

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 906

Val Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys

1 5

<210> 907

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 907

Val Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr

1 5 10

<210> 908

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 908

Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Thr Glu Tyr

1 5 10

<210> 909

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 909

Ile Ser Ser Ala Thr Glu Tyr Leu Glu Lys

1 5 10

<210> 910

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 910

Ser Ser Ala Thr Glu Tyr Leu Glu Lys

1 5

<210> 911

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 911

Thr Gln Ile Ser Ser Ala Thr Glu Tyr Leu

1 5 10

<210> 912

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 912

Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Thr

1 5 10

<210> 913

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 913

Phe Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr

1 5 10

<210> 914

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 914

Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu

1 5 10

<210> 915

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 915

Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly

1 5

<210> 916

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 916

Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn

1 5 10

<210> 917

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 917

Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly

1 5 10

<210> 918

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 918

Gly Gln His Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val

1 5 10

<210> 919

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 919

Lys Leu Gly Gly Gly Gln His Gly Glu Val

1 5 10

<210> 920

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 920

Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ala Arg

1 5

<210> 921

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 921

Arg Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met

1 5 10

<210> 922

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 922

Phe Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly

1 5 10

<210> 923

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 923

Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly

1 5

<210> 924

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 924

Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp

1 5 10

<210> 925

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 925

Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp Leu

1 5 10

<210> 926

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 926

Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met Glu Leu

1 5

<210> 927

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 927

Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met Glu Leu Met

1 5 10

<210> 928

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 928

Leu Gln Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met

1 5 10

<210> 929

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 929

Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met Glu Leu

1 5 10

<210> 930

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 930

Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser

1 5

<210> 931

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 931

Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly

1 5 10

<210> 932

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 932

Glu Tyr Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu

1 5

<210> 933

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 933

Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr

1 5

<210> 934

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 934

Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr Leu

1 5 10

<210> 935

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 935

Ser Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met

1 5

<210> 936

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 936

Tyr Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn

1 5

<210> 937

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 937

Tyr Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr

1 5 10

<210> 938

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 938

Gly Pro Pro Pro Ala Asp Leu Cys His Ala Leu

1 5 10

<210> 939

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 939

Ile Ile Arg Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys

1 5 10

<210> 940

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 940

Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met

1 5 10

<210> 941

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 941

Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5

<210> 942

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 942

Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu

1 5 10

<210> 943

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 943

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly

1 5

<210> 944

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 944

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 945

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 945

Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met

1 5

<210> 946

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 946

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu

1 5

<210> 947

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 947

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 948

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 948

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 949

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 949

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly

1 5 10

<210> 950

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 950

Ser Thr Val Gln Leu Ile Met Gln Leu

1 5

<210> 951

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 951

Val Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5 10

<210> 952

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 952

Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala

1 5

<210> 953

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 953

Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5

<210> 954

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 954

Asn Val Val Pro Leu Tyr Gly Leu Leu

1 5

<210> 955

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 955

Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 956

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 956

Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 957

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 957

Val Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 958

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 958

Val Val Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu

1 5

<210> 959

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 959

Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys Ser Leu

1 5

<210> 960

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 960

Gly Val Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr

1 5

<210> 961

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 961

Gly Val Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu

1 5 10

<210> 962

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 962

Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys Ser Leu

1 5 10

<210> 963

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 963

Val Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu

1 5

<210> 964

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 964

Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys

1 5

<210> 965

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 965

Asn Val Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu

1 5

<210> 966

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 966

Asn Val Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 967

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 967

Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 968

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 968

Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 969

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 969

Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 970

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 970

Val Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu

1 5

<210> 971

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 971

Asn Val Val Pro Leu Asn Asp Leu Leu

1 5

<210> 972

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 972

Asn Val Val Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 973

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 973

Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 974

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 974

Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 975

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 975

Val Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 976

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 976

Asn Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu

1 5

<210> 977

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 977

Asn Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 978

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 978

Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 979

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 979

Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 980

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 980

Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 981

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 981

Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu

1 5

<210> 982

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 982

Val Leu Glu Arg Cys Pro His Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 983

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 983

Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Cys

1 5

<210> 984

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 984

Phe Gln Asn Gly Lys Met Ala Leu Ser

1 5

<210> 985

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 985

Val Met Ala Gly Leu Gly Ser Pro Tyr Val

1 5 10

<210> 986

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 986

Lys Pro Ile Ile Ile Gly His His Ala

1 5

<210> 987

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 987

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Cys His Ala

1 5

<210> 988

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 988

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Gly His Ala

1 5

<210> 989

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 989

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Ser His Ala

1 5

<210> 990

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 990

Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu

1 5 10

<210> 991

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 991

Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Ile

1 5 10

<210> 992

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 992

Val Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly

1 5

<210> 993

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 993

His Met Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala

1 5 10

<210> 994

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 994

Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile

1 5 10

<210> 995

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 995

Met Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala

1 5

<210> 996

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 996

Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Ala

1 5

<210> 997

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 997

Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Ala Asn

1 5 10

<210> 998

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 998

Val Leu His Glu Ser Asn Ser Pro Tyr

1 5

<210> 999

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 999

Val Leu His Glu Ser Asn Ser Pro Tyr Ile

1 5 10

<210> 1000

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1000

Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu

1 5 10

<210> 1001

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1001

Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe

1 5 10

<210> 1002

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1002

Asn Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr

1 5

<210> 1003

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1003

Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu

1 5

<210> 1004

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1004

Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly

1 5

<210> 1005

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1005

Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala

1 5 10

<210> 1006

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1006

Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu Tyr

1 5

<210> 1007

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1007

Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu Tyr Ile

1 5 10

<210> 1008

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1008

Phe Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser Asp Leu

1 5 10

<210> 1009

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1009

Gln Gln Gln Ser Asp Leu Gln Pro Pro Ala

1 5 10

<210> 1010

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1010

Gln Gln Ser Asp Leu Gln Pro Pro Ala

1 5

<210> 1011

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1011

Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser Asp Leu

1 5

<210> 1012

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1012

Phe Glu Leu Leu Ser Thr Pro Pro Leu

1 5

<210> 1013

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1013

Leu Leu Ser Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser

1 5 10

<210> 1014

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1014

Phe Glu Leu Leu Pro Ile Pro Pro Leu

1 5

<210> 1015

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1015

Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu Leu Pro Ile

1 5 10

<210> 1016

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1016

Leu Leu Pro Ile Pro Pro Leu Ser Pro Ser

1 5 10

<210> 1017

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1017

Leu Pro Ile Pro Pro Leu Ser Pro Ser

1 5

<210> 1018

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1018

Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu

1 5 10

<210> 1019

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1019

Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly

1 5

<210> 1020

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1020

Ile Tyr Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe

1 5

<210> 1021

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1021

Ile Tyr Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr

1 5 10

<210> 1022

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1022

Tyr Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly

1 5 10

<210> 1023

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1023

Lys Ile Thr Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu

1 5 10

<210> 1024

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1024

Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr Lys

1 5 10

<210> 1025

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1025

Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr Lys

1 5

<210> 1026

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1026

Leu Pro Leu Lys Phe Arg Asp Ala Glu Thr

1 5 10

<210> 1027

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1027

Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr Leu

1 5 10

<210> 1028

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1028

Ala Phe Ser Gly Glu Tyr Ile Pro Thr Val

1 5 10

<210> 1029

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1029

Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr

1 5

<210> 1030

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1030

Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser

1 5 10

<210> 1031

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1031

Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr

1 5

<210> 1032

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1032

Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr

1 5

<210> 1033

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1033

Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Cys

1 5 10

<210> 1034

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1034

Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val

1 5

<210> 1035

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1035

Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg

1 5 10

<210> 1036

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1036

Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met Lys

1 5

<210> 1037

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1037

Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met Lys Ser

1 5 10

<210> 1038

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1038

Cys Val Glu Lys Lys Thr Ala Leu Lys

1 5

<210> 1039

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1039

Cys Val Glu Lys Lys Thr Ala Leu Lys Tyr

1 5 10

<210> 1040

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1040

Cys Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe

1 5

<210> 1041

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1041

Cys Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg

1 5 10

<210> 1042

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1042

Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys Ser

1 5

<210> 1043

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1043

Phe Arg Arg Trp Lys Ser His Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 1044

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1044

Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val

1 5

<210> 1045

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1045

Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met

1 5 10

<210> 1046

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1046

Ile Gln Leu His Leu Ser His Pro Ile

1 5

<210> 1047

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1047

Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys

1 5 10

<210> 1048

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1048

Lys Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val

1 5

<210> 1049

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1049

Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile

1 5 10

<210> 1050

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1050

Arg Trp Lys Ser His Ser Pro Leu Gln Ile

1 5 10

<210> 1051

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1051

Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val

1 5 10

<210> 1052

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1052

Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met Lys

1 5 10

<210> 1053

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1053

Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg

1 5

<210> 1054

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1054

Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg

1 5 10

<210> 1055

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1055

Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile

1 5

<210> 1056

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1056

Ala Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr

1 5

<210> 1057

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1057

Ala Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr Lys

1 5 10

<210> 1058

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1058

Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp Arg Ser Leu

1 5 10

<210> 1059

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1059

Cys Leu Ala Asn Phe Cys Ile Phe Asn Arg

1 5 10

<210> 1060

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1060

Cys Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr

1 5 10

<210> 1061

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1061

Phe Phe Glu Thr Lys Ser Cys Ser Val

1 5

<210> 1062

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1062

Phe Phe Phe Glu Thr Lys Ser Cys Ser Val

1 5 10

<210> 1063

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1063

Phe Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu

1 5 10

<210> 1064

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1064

Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Met

1 5 10

<210> 1065

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1065

Gly Phe Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe

1 5 10

<210> 1066

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1066

Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu

1 5

<210> 1067

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1067

Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu Ser

1 5 10

<210> 1068

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1068

Leu Ala Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr

1 5 10

<210> 1069

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1069

Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr Lys

1 5

<210> 1070

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1070

Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr

1 5

<210> 1071

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1071

Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg

1 5 10

<210> 1072

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1072

Arg Met Pro Pro Cys Leu Ala Asn Phe

1 5

<210> 1073

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1073

Arg Arg Met Pro Pro Cys Leu Ala Asn Phe

1 5 10

<210> 1074

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1074

Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys

1 5 10

<210> 1075

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1075

Val Gln Trp Arg Ser Leu Gly Ser Leu

1 5

<210> 1076

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1076

Phe Phe Phe Ser Val Ile Phe Ser Thr

1 5

<210> 1077

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1077

Met Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Ser Val

1 5 10

<210> 1078

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1078

Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Ser Val

1 5

<210> 1079

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1079

Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Ser Val Ile

1 5 10

<210> 1080

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1080

Phe Phe Cys Tyr Ile Leu Asn Thr Met Phe

1 5 10

<210> 1081

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1081

Met Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Cys Tyr

1 5 10

<210> 1082

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1082

Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Cys Tyr Ile

1 5 10

<210> 1083

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1083

Lys Gln Trp Ser Ser Val Thr Ser Leu

1 5

<210> 1084

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1084

Val Leu Trp Met Pro Thr Ser Thr Val

1 5

<210> 1085

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1085

Ile Leu Ile Arg Lys Ala Met Thr Val

1 5

<210> 1086

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1086

Arg Met Lys Val Pro Leu Met Lys

1 5

<210> 1087

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1087

Thr Leu Lys Lys Lys Pro Arg Asp Ile

1 5

<210> 1088

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1088

Leu Ile Glu Gly Phe Glu Ala Leu Leu Lys

1 5 10

<210> 1089

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1089

Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile

1 5

<210> 1090

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1090

Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu Lys

1 5 10

<210> 1091

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1091

Ile Val Ser Glu Lys Asn Gln Gln Leu Lys

1 5 10

<210> 1092

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1092

Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu

1 5 10

<210> 1093

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1093

Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile

1 5 10

<210> 1094

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1094

Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu

1 5

<210> 1095

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1095

Gly Pro Pro Arg Pro Pro Arg Ala Ala Cys

1 5 10

<210> 1096

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1096

Pro Pro Arg Pro Pro Arg Ala Ala Cys

1 5

<210> 1097

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1097

Ser Leu Arg Arg Lys Tyr Leu Arg Val

1 5

<210> 1098

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1098

Ser Ala Ala Cys His Arg Arg Gly Cys Val

1 5 10

<210> 1099

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1099

Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu Pro Gln Ala

1 5 10

<210> 1100

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1100

Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu

1 5

<210> 1101

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1101

Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 1102

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1102

Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser

1 5

<210> 1103

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1103

Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu

1 5 10

<210> 1104

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1104

Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val

1 5

<210> 1105

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1105

Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu

1 5

<210> 1106

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1106

Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val

1 5 10

<210> 1107

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1107

Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu

1 5

<210> 1108

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1108

Leu Pro Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile

1 5

<210> 1109

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1109

Leu Pro Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile Val

1 5 10

<210> 1110

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1110

Asn Val Arg Asp Lys Lys Arg Ala Thr Phe

1 5 10

<210> 1111

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1111

Ser Leu Pro Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile

1 5 10

<210> 1112

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1112

Phe Phe Cys Trp Ile Leu Ser Cys Lys

1 5

<210> 1113

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1113

Phe Phe Phe Cys Trp Ile Leu Ser Cys Lys

1 5 10

<210> 1114

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1114

Ile Thr Ala Phe Phe Phe Cys Trp Ile

1 5

<210> 1115

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1115

Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Phe Cys Trp

1 5 10

<210> 1116

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1116

Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Phe Cys Trp Ile

1 5 10

<210> 1117

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1117

Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp Ile

1 5

<210> 1118

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1118

Leu Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu

1 5

<210> 1119

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1119

Leu Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu

1 5 10

<210> 1120

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1120

Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu

1 5

<210> 1121

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1121

Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp

1 5 10

<210> 1122

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1122

Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp Ile

1 5 10

<210> 1123

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1123

Gly Ser Asn Glu Val Thr Thr Arg Tyr

1 5

<210> 1124

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1124

Met Pro Lys Asp Val Asn Ile Gln Val

1 5

<210> 1125

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1125

Thr Gly Ser Asn Glu Val Thr Thr Arg Tyr

1 5 10

<210> 1126

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1126

Lys Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu

1 5 10

<210> 1127

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1127

Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu

1 5

<210> 1128

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1128

Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg

1 5 10

<210> 1129

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1129

Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys Met

1 5

<210> 1130

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1130

Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu

1 5

<210> 1131

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1131

Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys

1 5 10

<210> 1132

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1132

Leu Asn Leu Arg Lys Met Cys Gly Pro Phe

1 5 10

<210> 1133

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1133

Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys

1 5

<210> 1134

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1134

Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys Met

1 5 10

<210> 1135

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1135

Asn Leu Arg Lys Met Cys Gly Pro Phe

1 5

<210> 1136

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1136

Asn Tyr Cys Gln Lys Lys Leu Met Leu Leu

1 5 10

<210> 1137

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1137

Tyr Cys Gln Lys Lys Leu Met Leu Leu

1 5

<210> 1138

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1138

Phe Lys Lys Lys Thr Tyr Thr Cys Ala Ile

1 5 10

<210> 1139

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1139

Ile Thr Thr Val Lys Ala Thr Glu Thr Lys

1 5 10

<210> 1140

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1140

Lys Ser Lys Lys Lys Glu Thr Phe Lys

1 5

<210> 1141

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1141

Lys Ser Lys Lys Lys Glu Thr Phe Lys Lys

1 5 10

<210> 1142

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1142

Lys Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val

1 5 10

<210> 1143

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1143

Thr Phe Lys Lys Lys Thr Tyr Thr Cys

1 5

<210> 1144

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1144

Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val

1 5

<210> 1145

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1145

Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val Lys

1 5 10

<210> 1146

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1146

Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val Lys

1 5

<210> 1147

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1147

Thr Ala Lys Ser Lys Lys Arg Asn Leu

1 5

<210> 1148

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1148

Phe Ala Leu Cys Gly Phe Trp Gln Ile

1 5

<210> 1149

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1149

Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu

1 5

<210> 1150

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1150

Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu

1 5

<210> 1151

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1151

Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys Lys

1 5 10

<210> 1152

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1152

Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 1153

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1153

Lys Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys

1 5 10

<210> 1154

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1154

Met Thr Lys Lys Lys Arg Val Asn Thr Ala

1 5 10

<210> 1155

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1155

Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys

1 5

<210> 1156

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1156

Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys Lys

1 5 10

<210> 1157

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1157

Thr Lys Lys Lys Arg Val Asn Thr Ala

1 5

<210> 1158

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1158

Trp Lys Thr Lys Lys Thr Ser Phe Ser Leu

1 5 10

<210> 1159

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1159

Ala Leu Met Ser Ala Met Thr Thr Ser

1 5

<210> 1160

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1160

Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys

1 5

<210> 1161

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1161

Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys Asn

1 5 10

<210> 1162

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1162

Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu

1 5

<210> 1163

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1163

Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu Val

1 5 10

<210> 1164

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1164

Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu

1 5

<210> 1165

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1165

Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu Val

1 5

<210> 1166

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1166

Lys Ser Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val

1 5 10

<210> 1167

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1167

Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val

1 5 10

<210> 1168

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1168

Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala

1 5

<210> 1169

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1169

Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala Leu

1 5 10

<210> 1170

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1170

Ser Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys

1 5 10

<210> 1171

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1171

Ser Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val

1 5

<210> 1172

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1172

Val Pro Val Ala Leu Met Ser Ala Met

1 5

<210> 1173

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1173

Val Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala

1 5 10

<210> 1174

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1174

Lys Met Arg Lys Lys Tyr Ala Gln Lys

1 5

<210> 1175

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1175

Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys

1 5

<210> 1176

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1176

Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile

1 5 10

<210> 1177

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1177

Lys Thr Phe Glu Lys Lys Gly Glu Lys

1 5

<210> 1178

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1178

Leu Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys

1 5 10

<210> 1179

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1179

Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr

1 5

<210> 1180

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1180

Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile

1 5

<210> 1181

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1181

Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr

1 5 10

<210> 1182

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1182

Tyr Leu Thr Lys Trp Pro Lys Phe Phe Leu

1 5 10

<210> 1183

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1183

Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro

1 5

<210> 1184

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1184

Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu Ala

1 5

<210> 1185

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1185

Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg Leu

1 5

<210> 1186

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1186

Glu Val Lys His Leu His His Leu Leu

1 5

<210> 1187

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1187

His Leu His His Leu Leu Lys Gln Leu Lys

1 5 10

<210> 1188

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1188

His Leu Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val

1 5

<210> 1189

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1189

Lys Ile Lys His Leu Leu Leu Lys Arg

1 5

<210> 1190

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1190

Lys Pro Ser Glu Lys Tyr Leu Lys Ile

1 5

<210> 1191

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1191

Lys Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu

1 5

<210> 1192

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1192

Lys Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 1193

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1193

Leu Leu Lys Gln Leu Lys Pro Ser Glu Lys

1 5 10

<210> 1194

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1194

Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val Asp Leu

1 5

<210> 1195

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1195

Leu Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val Asp Leu

1 5 10

<210> 1196

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1196

Gln Leu Lys Pro Ser Glu Lys Tyr Leu Lys

1 5 10

<210> 1197

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1197

Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu

1 5

<210> 1198

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1198

Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu Lys

1 5 10

<210> 1199

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1199

Ile Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met

1 5

<210> 1200

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1200

Lys Val Leu Gln Met Asp Phe Leu Val

1 5

<210> 1201

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1201

Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met Asp Phe

1 5 10

<210> 1202

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1202

Leu Gln Met Asp Phe Leu Val His Pro Ala

1 5 10

<210> 1203

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1203

Gln Met Asp Phe Leu Val His Pro Ala

1 5

<210> 1204

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1204

Tyr Ile Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met

1 5 10

<210> 1205

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1205

Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg Leu Gln Cys

1 5 10

<210> 1206

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1206

His Pro Leu Ala Pro Met Pro Ser Lys Thr

1 5 10

<210> 1207

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1207

Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu Leu

1 5

<210> 1208

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1208

Leu Leu Leu Ser Ala Asp Gln Gln Ala

1 5

<210> 1209

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1209

Leu Pro Thr Gln Thr Arg Gly Cys Ile

1 5

<210> 1210

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1210

Leu Pro Thr Gln Thr Arg Gly Cys Ile Leu

1 5 10

<210> 1211

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1211

Arg Ile Ser Cys Leu Pro Thr Gln Thr Arg

1 5 10

<210> 1212

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1212

Ser Leu Ala Glu Thr Val Ser Leu His

1 5

<210> 1213

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1213

Thr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser

1 5

<210> 1214

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1214

Thr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser

1 5 10

<210> 1215

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1215

Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu Ser Leu

1 5

<210> 1216

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1216

Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu Ser Leu Ala

1 5 10

<210> 1217

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1217

Ala Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu

1 5

<210> 1218

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1218

Ala Ser Arg Thr Ala Ser Cys Ile Leu

1 5

<210> 1219

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1219

Glu Ala Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu

1 5 10

<210> 1220

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1220

His Leu Gly His Pro Val Ala Ser Arg

1 5

<210> 1221

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1221

His Pro Val Ala Ser Arg Thr Ala Ser

1 5

<210> 1222

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1222

His Pro Val Ala Ser Arg Thr Ala Ser Cys

1 5 10

<210> 1223

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1223

Ile Ile Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu

1 5 10

<210> 1224

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1224

Ile Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu

1 5

<210> 1225

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1225

Ile Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile

1 5 10

<210> 1226

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1226

Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu

1 5

<210> 1227

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1227

Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu

1 5

<210> 1228

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1228

Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu Ala

1 5 10

<210> 1229

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1229

Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu

1 5

<210> 1230

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1230

Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr

1 5 10

<210> 1231

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1231

Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro

1 5 10

<210> 1232

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1232

Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile

1 5

<210> 1233

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1233

Arg Leu Leu Gln Cys Gln Ala Thr Arg

1 5

<210> 1234

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1234

Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val

1 5

<210> 1235

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1235

Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val Leu

1 5 10

<210> 1236

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1236

Ser Leu Ala Gln Asp His Ser Arg Leu

1 5

<210> 1237

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1237

Ser Leu Ala Gln Asp His Ser Arg Leu Leu

1 5 10

<210> 1238

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1238

Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu

1 5 10

<210> 1239

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1239

Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro

1 5

<210> 1240

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1240

Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 1241

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1241

Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala Ser Thr Leu

1 5 10

<210> 1242

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1242

Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr Ser Ala Val

1 5 10

<210> 1243

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1243

Ala Ile Pro Ala Ser Thr Ser Ala Val

1 5

<210> 1244

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1244

Ala Leu Pro Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala

1 5 10

<210> 1245

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1245

Ala Pro Leu Leu Thr Ala Thr Gly Ser Val

1 5 10

<210> 1246

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1246

Ala Pro Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu

1 5

<210> 1247

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1247

Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Thr Val

1 5

<210> 1248

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1248

Ala Thr Val Ser Thr Thr Thr Ala Pro Val

1 5 10

<210> 1249

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1249

Ala Val Pro Ala Asn Cys Leu Phe Pro Ala

1 5 10

<210> 1250

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1250

Cys Leu Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr

1 5 10

<210> 1251

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1251

Cys Pro Thr Phe Val Ser Ala Ala Ala

1 5

<210> 1252

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1252

Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr Ala

1 5

<210> 1253

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1253

Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr Ala Gly

1 5 10

<210> 1254

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1254

Gly Ala Glu Cys His Gly Arg Pro Leu

1 5

<210> 1255

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1255

Gly Ala Ile Ser Arg Phe Ile Trp Val

1 5

<210> 1256

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1256

Ile Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr

1 5 10

<210> 1257

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1257

Ile Trp Val Ser Gly Ile Leu Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 1258

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1258

Leu Leu Thr Ala Thr Gly Ser Val Ser Leu

1 5 10

<210> 1259

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1259

Leu Leu Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu

1 5

<210> 1260

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1260

Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala

1 5

<210> 1261

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1261

Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala Ser

1 5 10

<210> 1262

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1262

Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr

1 5

<210> 1263

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1263

Leu Pro Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala

1 5

<210> 1264

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1264

Leu Pro Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala Pro

1 5 10

<210> 1265

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1265

Leu Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Trp

1 5

<210> 1266

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1266

Gln Pro Ala Lys Ser Ser Pro Ser Ala

1 5

<210> 1267

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1267

Gln Pro Ala Lys Ser Ser Pro Ser Ala Ala

1 5 10

<210> 1268

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1268

Arg Phe Ile Trp Val Ser Gly Ile Leu

1 5

<210> 1269

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1269

Arg Pro Gln Arg Val Trp Ser Thr Gly

1 5

<210> 1270

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1270

Arg Val Trp Ser Thr Gly Pro Asp Ser Ile

1 5 10

<210> 1271

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1271

Ser Ala Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu

1 5

<210> 1272

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1272

Ser Ile Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala

1 5

<210> 1273

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1273

Ser Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala

1 5

<210> 1274

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1274

Ser Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala

1 5 10

<210> 1275

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1275

Ser Leu Trp Thr Thr Arg Pro Gln Arg

1 5

<210> 1276

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1276

Ser Leu Trp Thr Thr Arg Pro Gln Arg Val

1 5 10

<210> 1277

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1277

Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ala Thr Leu

1 5

<210> 1278

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1278

Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ala Thr Leu Leu

1 5 10

<210> 1279

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1279

Thr Leu Asp Ala Leu Pro Ala Gly Cys Val

1 5 10

<210> 1280

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1280

Thr Val Ser Thr Thr Thr Ala Pro Val

1 5

<210> 1281

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1281

Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu Pro Ala

1 5

<210> 1282

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1282

Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu Pro Ala Ala

1 5 10

<210> 1283

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1283

Val Pro Ala Asn Cys Leu Phe Pro Ala

1 5

<210> 1284

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1284

Val Pro Ala Asn Cys Leu Phe Pro Ala Ala

1 5 10

<210> 1285

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1285

Val Pro Asp Pro Ser Cys Pro Thr Phe

1 5

<210> 1286

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1286

Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu Pro Ala

1 5

<210> 1287

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1287

Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu Pro Ala Val

1 5 10

<210> 1288

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1288

Trp Val Ser Gly Ile Leu Ser Pro Leu

1 5

<210> 1289

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1289

Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Trp Thr Thr

1 5 10

<210> 1290

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1290

Ala Pro Ala Gly Met Val Asn Arg Ala

1 5

<210> 1291

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1291

Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu

1 5

<210> 1292

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1292

Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys

1 5 10

<210> 1293

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1293

Phe Leu Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala

1 5 10

<210> 1294

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1294

His Pro Arg Arg Ser Pro Ser Arg Leu

1 5

<210> 1295

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1295

His Pro Ser Leu His Ile Ser Ser Pro

1 5

<210> 1296

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1296

His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys Ile His Leu

1 5 10

<210> 1297

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1297

His Ser Arg Phe Leu Leu Met Asp Asn Lys

1 5 10

<210> 1298

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1298

Lys Leu Pro Ile Pro Ser Ser Ala Ser Leu

1 5 10

<210> 1299

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1299

Lys Val Leu Thr Leu Ser Ser Ser Ser His

1 5 10

<210> 1300

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1300

Leu Ile His Ser Arg Phe Leu Leu Met

1 5

<210> 1301

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1301

Leu Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala

1 5

<210> 1302

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1302

Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala Gly Met

1 5 10

<210> 1303

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1303

Leu Pro Ile Pro Ser Ser Ala Ser Leu

1 5

<210> 1304

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1304

Met Pro Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser

1 5

<210> 1305

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1305

Met Pro Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser His

1 5 10

<210> 1306

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1306

Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser His Ser Leu

1 5 10

<210> 1307

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1307

Pro Pro Thr His Ser His Arg Leu Ser Leu

1 5 10

<210> 1308

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1308

Arg Ala Gly Arg Arg Val Pro Trp Ala Ala

1 5 10

<210> 1309

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1309

Arg Ala Arg Leu His Ile Thr Thr Ser Lys

1 5 10

<210> 1310

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1310

Arg Ile Ser Ser Ser His Ser Leu Asn His

1 5 10

<210> 1311

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1311

Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser Arg

1 5

<210> 1312

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1312

Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser Arg Arg

1 5 10

<210> 1313

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1313

Arg Leu Arg Ile Leu Ser Pro Ser Leu

1 5

<210> 1314

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1314

Arg Pro Leu Met Pro Asn Leu Arg Ile

1 5

<210> 1315

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1315

Arg Pro Arg Pro Leu Met Pro Asn Leu

1 5

<210> 1316

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1316

Ser Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu

1 5 10

<210> 1317

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1317

Ser Leu His Ile Ser Ser Pro Arg Leu

1 5

<210> 1318

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1318

Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys

1 5

<210> 1319

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1319

Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys Ile

1 5 10

<210> 1320

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1320

Ser Leu Ile His Ser Arg Phe Leu Leu

1 5

<210> 1321

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1321

Ser Leu Ile His Ser Arg Phe Leu Leu Met

1 5 10

<210> 1322

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1322

Ser Leu Leu Thr Ser Ser Ser Asn Leu

1 5

<210> 1323

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1323

Ser Leu Asn His His Ser Ser Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 1324

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1324

Ser Leu Ser Ser Pro Ser Lys Leu Pro Ile

1 5 10

<210> 1325

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1325

Ser Pro Leu Ser Leu His Thr Pro Ser

1 5

<210> 1326

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1326

Ser Pro Leu Ser Leu His Thr Pro Ser Ser

1 5 10

<210> 1327

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1327

Ser Pro Pro Thr His Ser His Arg Leu

1 5

<210> 1328

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1328

Ser Pro Arg Leu His Thr Pro Pro Ser

1 5

<210> 1329

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1329

Ser Pro Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser

1 5 10

<210> 1330

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1330

Ser Pro Ser Leu Ser Ser Pro Ser Lys Leu

1 5 10

<210> 1331

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1331

Ser Tyr Leu Lys Ile His Leu Gly Leu

1 5

<210> 1332

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1332

Thr Pro Ser Asn His Arg Pro Arg Pro Leu

1 5 10

<210> 1333

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1333

Thr Pro Ser Ser His Pro Ser Leu His Ile

1 5 10

<210> 1334

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1334

Cys Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu

1 5 10

<210> 1335

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1335

His Cys Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu

1 5 10

<210> 1336

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1336

Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val

1 5

<210> 1337

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1337

Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys

1 5 10

<210> 1338

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1338

Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys Pro Ile

1 5 10

<210> 1339

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1339

Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys Pro Ile

1 5 10

<210> 1340

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1340

Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5

<210> 1341

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1341

Arg Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val

1 5 10

<210> 1342

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1342

Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5

<210> 1343

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1343

Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe Trp

1 5 10

<210> 1344

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1344

Arg Thr Asn Pro Thr Val Arg Met Arg

1 5

<210> 1345

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1345

Ser Val Cys Pro Ile Pro Phe Glu Ala

1 5

<210> 1346

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1346

Thr Val Arg Met Arg Pro His Cys Val

1 5

<210> 1347

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1347

Thr Val Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5 10

<210> 1348

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1348

Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu

1 5

<210> 1349

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1349

Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu Leu

1 5 10

<210> 1350

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1350

Val Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5 10

<210> 1351

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1351

Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met

1 5

<210> 1352

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1352

Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met Ala

1 5 10

<210> 1353

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1353

Ala Trp Ala Pro Thr Ser Arg Thr Pro Trp

1 5 10

<210> 1354

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1354

Cys Pro Met Pro Thr Thr Pro Val Gln Ala

1 5 10

<210> 1355

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1355

Cys Pro Ser Thr Val Pro Pro Ser Pro Ala

1 5 10

<210> 1356

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1356

Gly Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met

1 5 10

<210> 1357

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1357

Met Pro Cys Pro Met Pro Thr Thr Pro Val

1 5 10

<210> 1358

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1358

Met Pro Thr Thr Pro Val Gln Ala Trp

1 5

<210> 1359

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1359

Met Pro Thr Thr Pro Val Gln Ala Trp Leu

1 5 10

<210> 1360

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1360

Ser Leu Pro Glu Asp Arg Tyr Thr Gln Ala

1 5 10

<210> 1361

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1361

Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu Arg Val

1 5

<210> 1362

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1362

Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu Arg Val Ser

1 5 10

<210> 1363

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1363

Thr Ile Met Pro Cys Pro Met Pro Thr

1 5

<210> 1364

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1364

Thr Pro Val Gln Ala Trp Leu Glu Ala

1 5

<210> 1365

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1365

Thr Ser Arg Thr Pro Trp Gly Ala Met

1 5

<210> 1366

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1366

Val Pro Pro Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu

1 5 10

<210> 1367

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1367

Val Pro Arg Gly Val Ser Met Ala His

1 5

<210> 1368

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1368

Cys Leu Ser Ala Arg Thr Gly Leu Ser Ile

1 5 10

<210> 1369

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1369

Cys Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys

1 5 10

<210> 1370

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1370

Gly Leu Ser Ile Ser Cys Thr Thr Leu

1 5

<210> 1371

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1371

Ser Pro Pro Leu Lys Lys Met Ser Met

1 5

<210> 1372

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1372

Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys Lys

1 5

<210> 1373

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1373

Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys

1 5

<210> 1374

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1374

Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys Lys

1 5 10

<210> 1375

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1375

Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val

1 5

<210> 1376

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1376

Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val Ile

1 5 10

<210> 1377

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1377

Arg Leu Ser Ser Val Leu Gln Arg Phe

1 5

<210> 1378

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1378

Arg Leu Ser Ser Val Leu Gln Arg Phe Arg

1 5 10

<210> 1379

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1379

Val Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val

1 5 10

<210> 1380

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1380

Ala Ser Val Gly Arg His Ser Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 1381

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1381

Lys Phe Leu Pro Phe Trp Gly Phe Leu

1 5

<210> 1382

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1382

Leu Ala Ser Val Gly Arg His Ser Leu

1 5

<210> 1383

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1383

Leu Pro Phe Trp Gly Phe Leu Glu Glu Phe

1 5 10

<210> 1384

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1384

Pro Phe Trp Gly Phe Leu Glu Glu Phe

1 5

<210> 1385

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1385

Ser Val Gly Arg His Ser Leu Ser Lys

1 5

<210> 1386

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1386

Ala Pro Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe

1 5

<210> 1387

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1387

Ala Pro Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe Leu

1 5 10

<210> 1388

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1388

Ala Gln Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu

1 5 10

<210> 1389

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1389

Phe Leu Pro Ser Ala Ala Gln Lys Met

1 5

<210> 1390

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1390

Gly Leu Phe Leu Pro Ser Ala Ala Gln Lys

1 5 10

<210> 1391

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1391

His Pro Leu Leu Val Ser Leu Leu Leu

1 5

<210> 1392

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1392

Lys Ala His Phe Leu Lys Thr Trp Phe Arg

1 5 10

<210> 1393

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1393

Lys Ala Arg Phe Ser Thr Ala Ser Leu

1 5

<210> 1394

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1394

Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu Lys

1 5

<210> 1395

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1395

Lys Thr Trp Phe Arg Ser Asn Pro Thr Lys

1 5 10

<210> 1396

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1396

Leu Ala Lys Glu Leu Thr His Pro Leu

1 5

<210> 1397

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1397

Leu Ala Lys Glu Leu Thr His Pro Leu Leu

1 5 10

<210> 1398

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1398

Asn Pro Thr Lys Thr Lys Lys Ala Arg Phe

1 5 10

<210> 1399

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1399

Gln Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu

1 5

<210> 1400

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1400

Arg Phe Ser Thr Ala Ser Leu Ala Lys

1 5

<210> 1401

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1401

Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe Leu Glu Ser

1 5 10

<210> 1402

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1402

Arg Ser Asn Pro Thr Lys Thr Lys Lys

1 5

<210> 1403

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1403

Ser Leu Ala Lys Glu Leu Thr His Pro Leu

1 5 10

<210> 1404

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1404

Thr Lys Lys Ala Arg Phe Ser Thr Ala

1 5

<210> 1405

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1405

Gly Leu Arg Phe Trp Asn Pro Ser Arg

1 5

<210> 1406

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1406

Ile Ser Gln Leu Leu Ser Trp Pro Gln Lys

1 5 10

<210> 1407

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1407

Arg Ile Ala His Ile Ser Gln Leu Leu

1 5

<210> 1408

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1408

Arg Leu Gly Tyr Ser Ser His Gln Leu

1 5

<210> 1409

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1409

Ser Gln Leu Leu Ser Trp Pro Gln Lys

1 5

<210> 1410

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1410

Ser Arg Ile Ala His Ile Ser Gln Leu

1 5

<210> 1411

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1411

Trp Pro Gln Lys Thr Glu Glu Arg Leu

1 5

<210> 1412

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1412

Tyr Ser Ser His Gln Leu Pro Arg Lys

1 5

<210> 1413

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1413

Cys Pro Gln Arg Met Thr Pro Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 1414

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1414

Glu Ala Glu Lys Arg Thr Arg Thr Leu

1 5

<210> 1415

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1415

Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met Met Lys

1 5

<210> 1416

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1416

Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met Met Lys Lys

1 5 10

<210> 1417

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1417

Ile Thr Met Met Lys Lys Glu Ala Glu Lys

1 5 10

<210> 1418

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1418

Arg Met Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile

1 5

<210> 1419

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1419

Ser Pro Tyr Cys Pro Gln Arg Met Thr

1 5

<210> 1420

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1420

Thr Met Met Lys Lys Glu Ala Glu Lys

1 5

<210> 1421

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1421

Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met

1 5

<210> 1422

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1422

Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met Met

1 5 10

<210> 1423

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1423

Thr Thr Phe Ile Thr Met Met Lys Lys

1 5

<210> 1424

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1424

Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg Glu Ala

1 5

<210> 1425

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1425

Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg Glu Ala Ala

1 5 10

<210> 1426

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1426

Arg Ser Arg Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg

1 5 10

<210> 1427

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1427

Thr Pro Arg Ala Thr Arg Ser Arg Cys

1 5

<210> 1428

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1428

His Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala Leu

1 5 10

<210> 1429

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1429

Arg Pro Leu Gln Thr His Val Leu Pro Glu

1 5 10

<210> 1430

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1430

Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu Gln His

1 5 10

<210> 1431

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1431

Ala Pro Ser Glu Ser Pro Cys Ser Pro Phe

1 5 10

<210> 1432

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1432

Cys Pro Leu Asp His Thr Thr Pro Pro Ala

1 5 10

<210> 1433

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1433

Phe Leu Gln Glu Gln Tyr His Glu Ala

1 5

<210> 1434

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1434

Arg Leu Ala Phe Leu Gln Glu Gln Tyr His

1 5 10

<210> 1435

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1435

Ser Pro Cys Ser Pro Phe Arg Leu Ala Phe

1 5 10

<210> 1436

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1436

Ser Pro Pro Trp Val Arg Ala Leu Leu

1 5

<210> 1437

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1437

Tyr Pro Ala Cys Pro Leu Asp His Thr Thr

1 5 10

<210> 1438

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1438

Ala Leu His Leu Arg Ser Cys Pro Cys

1 5

<210> 1439

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1439

Cys Leu His His Arg Arg His Leu Val

1 5

<210> 1440

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1440

Cys Leu His His Arg Arg His Leu Val Cys

1 5 10

<210> 1441

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1441

Cys Leu His Arg Lys Ser His Pro His Leu

1 5 10

<210> 1442

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1442

Cys Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro

1 5

<210> 1443

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1443

Cys Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro

1 5

<210> 1444

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1444

Cys Leu Trp Cys His Ala Cys Leu His

1 5

<210> 1445

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1445

Cys Pro His His Leu Lys Asn His Leu

1 5

<210> 1446

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1446

Cys Pro His His Leu Lys Asn Leu Leu

1 5

<210> 1447

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1447

Cys Pro His His Leu Arg Thr Arg Leu

1 5

<210> 1448

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1448

Cys Pro Leu His Leu Arg Ser Leu Pro Phe

1 5 10

<210> 1449

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1449

Cys Pro Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu

1 5 10

<210> 1450

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1450

Cys Pro Leu Ser Leu Arg Ser His Pro Cys

1 5 10

<210> 1451

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1451

Cys Pro Arg His Leu Arg Asn Cys Pro Leu

1 5 10

<210> 1452

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1452

Phe Pro His His Leu Arg His His Ala

1 5

<210> 1453

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1453

Phe Pro His His Leu Arg His His Ala Cys

1 5 10

<210> 1454

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1454

Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro

1 5

<210> 1455

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1455

His Ala Cys Leu His Arg Leu Arg Asn Leu

1 5 10

<210> 1456

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1456

His Leu Ala Cys Leu His His Leu Arg

1 5

<210> 1457

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1457

His Leu Cys Pro Pro His Leu Arg Tyr

1 5

<210> 1458

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1458

His Leu Cys Pro Pro His Leu Arg Tyr Arg

1 5 10

<210> 1459

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1459

His Leu Lys His Leu Ala Cys Leu His

1 5

<210> 1460

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1460

His Leu Lys His Arg Pro Cys Pro His

1 5

<210> 1461

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1461

His Leu Lys Asn His Leu Cys Pro Pro

1 5

<210> 1462

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1462

His Leu Lys Ser His Pro Cys Leu His

1 5

<210> 1463

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1463

His Leu Lys Ser Leu Leu Cys Pro Leu

1 5

<210> 1464

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1464

His Leu Leu His Leu Arg Arg Leu Tyr

1 5

<210> 1465

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1465

His Leu Arg Asn Cys Pro Leu Pro Arg

1 5

<210> 1466

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1466

His Leu Arg Asn Cys Pro Leu Pro Arg His

1 5 10

<210> 1467

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1467

His Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His His Leu

1 5 10

<210> 1468

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1468

His Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu

1 5

<210> 1469

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1469

His Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu His

1 5 10

<210> 1470

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1470

His Leu Arg Ser Leu Pro Phe Pro His

1 5

<210> 1471

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1471

His Leu Arg Thr Arg Leu Cys Pro His

1 5

<210> 1472

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1472

His Leu Val Cys Ser His His Leu Lys

1 5

<210> 1473

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1473

His Pro Cys Leu His His Arg Arg His Leu

1 5 10

<210> 1474

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1474

His Pro Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys

1 5

<210> 1475

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1475

His Pro His Leu Leu His Leu Arg Arg Leu

1 5 10

<210> 1476

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1476

His Arg Lys Ser His Pro His Leu Leu

1 5

<210> 1477

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1477

His Arg Arg Thr Arg Ser Cys Pro Cys

1 5

<210> 1478

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1478

Lys Ser His Pro His Leu Leu His Leu Arg

1 5 10

<210> 1479

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1479

Lys Ser Leu Leu Cys Pro Leu His Leu Arg

1 5 10

<210> 1480

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1480

Leu Leu Cys Pro Leu His Leu Arg Ser Leu

1 5 10

<210> 1481

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1481

Leu Leu His Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His

1 5 10

<210> 1482

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1482

Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu Ala

1 5

<210> 1483

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1483

Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu Ala Cys

1 5 10

<210> 1484

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1484

Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr Cys

1 5

<210> 1485

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1485

Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His His Leu

1 5

<210> 1486

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1486

Leu Val Cys Ser His His Leu Lys Ser Leu

1 5 10

<210> 1487

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1487

Asn Leu Arg Asn His Thr Cys Pro Pro Ser

1 5 10

<210> 1488

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1488

Pro Leu His Leu Arg Ser Leu Pro Phe

1 5

<210> 1489

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1489

Arg Leu Cys Pro His His Leu Lys Asn His

1 5 10

<210> 1490

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1490

Arg Leu Tyr Pro His His Leu Lys His

1 5

<210> 1491

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1491

Arg Leu Tyr Pro His His Leu Lys His Arg

1 5 10

<210> 1492

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1492

Arg Pro Cys Pro His His Leu Lys Asn Leu

1 5 10

<210> 1493

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1493

Arg Ser His Pro Cys Pro Leu His Leu Lys

1 5 10

<210> 1494

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1494

Arg Ser Leu Pro Phe Pro His His Leu Arg

1 5 10

<210> 1495

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1495

Arg Thr Arg Leu Cys Pro His His Leu

1 5

<210> 1496

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1496

Arg Thr Arg Leu Cys Pro His His Leu Lys

1 5 10

<210> 1497

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1497

Ser Leu Leu Cys Pro Leu His Leu Arg

1 5

<210> 1498

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1498

Ser Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro

1 5

<210> 1499

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1499

Ser Pro Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala

1 5

<210> 1500

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1500

Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr

1 5

<210> 1501

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1501

Tyr Pro His His Leu Lys His Arg Pro Cys

1 5 10

<210> 1502

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1502

Phe Ile Thr Ser Gly Gln Ile Phe Lys

1 5

<210> 1503

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1503

Ile Phe Ile Thr Ser Gly Gln Ile Phe

1 5

<210> 1504

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1504

Ser Gln Ser Glu Ala Leu Cys Val Leu

1 5

<210> 1505

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1505

Ser Gln Ser Glu Ala Leu Cys Val Leu Leu

1 5 10

<210> 1506

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1506

Ala Tyr Thr Gly Thr Ile Leu Met Met

1 5

<210> 1507

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1507

Asp Leu Lys Ala Tyr Thr Gly Thr Ile Leu

1 5 10

<210> 1508

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1508

Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys Thr Lys

1 5

<210> 1509

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1509

Lys Met Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys

1 5

<210> 1510

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1510

Lys Pro Thr Asp Thr Phe Leu Gln Ile

1 5

<210> 1511

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1511

Lys Pro Thr Asp Thr Phe Leu Gln Ile Leu

1 5 10

<210> 1512

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1512

Met Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys Thr Lys

1 5 10

<210> 1513

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1513

Ile Thr Arg Tyr Thr Ile Phe Val Leu Lys

1 5 10

<210> 1514

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1514

Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile Leu

1 5

<210> 1515

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1515

Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile Leu Leu

1 5 10

<210> 1516

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1516

Met Thr Pro Pro Asn Leu Ile Ala Glu Leu

1 5 10

<210> 1517

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1517

Asn Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile

1 5

<210> 1518

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1518

Asn Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile Leu

1 5 10

<210> 1519

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1519

Arg Tyr Thr Ile Phe Val Leu Lys Asp Ile

1 5 10

<210> 1520

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1520

Thr Ile Thr Arg Tyr Thr Ile Phe Val Leu

1 5 10

<210> 1521

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1521

Thr Pro Pro Asn Leu Ile Ala Glu Leu

1 5

<210> 1522

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1522

Phe Leu Gln Phe Arg Thr His Thr Thr

1 5

<210> 1523

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1523

Leu Pro Ala Lys Gly Glu Asp Ile Phe Leu

1 5 10

<210> 1524

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1524

Leu Gln Phe Arg Thr His Thr Thr Gly Arg

1 5 10

<210> 1525

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1525

Asn Leu Gln Ser Ser Val Cys Gly Leu

1 5

<210> 1526

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1526

Ser Ser Val Cys Gly Leu Pro Ala Lys

1 5

<210> 1527

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1527

Val Gln Trp Arg Asn Leu Gln Ser Ser Val

1 5 10

<210> 1528

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1528

Gly Gln Asn Val Ser Leu Leu Gly Lys

1 5

<210> 1529

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1529

His Thr Arg Thr Arg Gly Asn Leu Arg Lys

1 5 10

<210> 1530

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1530

Ile Leu His Thr Arg Thr Arg Gly Asn Leu

1 5 10

<210> 1531

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1531

Lys Gly Gln Asn Val Ser Leu Leu Gly Lys

1 5 10

<210> 1532

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1532

Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His Thr

1 5

<210> 1533

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1533

Leu Arg Lys Ser Arg Lys Trp Lys Ser Met

1 5 10

<210> 1534

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1534

Ser Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His

1 5

<210> 1535

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1535

Ser Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His Thr

1 5 10

<210> 1536

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1536

Cys Thr Ser Pro Leu Leu Ala Pro Val

1 5

<210> 1537

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1537

Phe Pro Glu Asn Leu Pro Gly Gln Leu

1 5

<210> 1538

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1538

Gly Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val

1 5 10

<210> 1539

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1539

Ile Phe Cys Pro Phe Pro Glu Asn Leu

1 5

<210> 1540

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1540

Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val

1 5

<210> 1541

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1541

Leu Leu Ala Pro Val Ile Phe Cys Pro

1 5

<210> 1542

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1542

Leu Leu Ala Pro Val Ile Phe Cys Pro Phe

1 5 10

<210> 1543

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1543

Leu Pro Cys Pro Gln Gln Asp Val Leu

1 5

<210> 1544

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1544

Arg Phe Pro Ser Gly Leu Leu Ala Phe

1 5

<210> 1545

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1545

Arg Phe Pro Ser Gly Leu Leu Ala Phe Trp

1 5 10

<210> 1546

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1546

Ser Pro Leu Leu Ala Pro Val Ile Phe

1 5

<210> 1547

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1547

Ser Pro Arg Gly Pro Cys Thr Ser Ser

1 5

<210> 1548

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1548

Ser Pro Arg Gly Pro Cys Thr Ser Ser Ser

1 5 10

<210> 1549

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1549

Ser Gln Val Cys Asp Leu His Val Leu

1 5

<210> 1550

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1550

Val Ile Phe Cys Pro Phe Pro Glu Asn Leu

1 5 10

<210> 1551

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1551

Ala Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile

1 5

<210> 1552

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1552

Ala Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile Leu

1 5 10

<210> 1553

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1553

Ala Gln Ile Ala Met Val Trp Pro Leu

1 5

<210> 1554

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1554

Ala Gln Ile Ala Met Val Trp Pro Leu Leu

1 5 10

<210> 1555

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1555

Cys Pro Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala

1 5

<210> 1556

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1556

Cys Pro Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala Leu

1 5 10

<210> 1557

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1557

Ile Ala Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile

1 5 10

<210> 1558

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1558

Ile Leu Ser Glu Trp Lys Glu Ile Cys Val

1 5 10

<210> 1559

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1559

Ile Val Trp Trp Cys Pro Met Ser Arg

1 5

<210> 1560

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1560

Ile Val Trp Trp Cys Pro Met Ser Arg Leu

1 5 10

<210> 1561

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1561

Ile Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 1562

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1562

Leu Leu Ser Ile Leu Ser Glu Trp Lys

1 5

<210> 1563

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1563

Met Ser Ala Ala Gln Ile Ala Met Val

1 5

<210> 1564

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1564

Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala Leu Thr

1 5

<210> 1565

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1565

Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala Leu Thr Val

1 5 10

<210> 1566

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1566

Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile Leu

1 5

<210> 1567

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1567

Arg Leu Ala Leu Thr Val Pro Pro Ser Thr

1 5 10

<210> 1568

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1568

Thr Leu Phe Asp Ile Val Trp Trp Cys

1 5

<210> 1569

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1569

Thr Leu Phe Asp Ile Val Trp Trp Cys Pro

1 5 10

<210> 1570

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1570

Thr Met Ser Ala Ala Gln Ile Ala Met Val

1 5 10

<210> 1571

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1571

Val Trp Ser Ile Trp Met Thr Glu Thr Leu

1 5 10

<210> 1572

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1572

Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile

1 5

<210> 1573

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1573

Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile Val

1 5 10

<210> 1574

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1574

Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val

1 5

<210> 1575

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1575

Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val Leu

1 5 10

<210> 1576

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1576

Ala Leu Ser Glu His Cys Pro Thr Thr

1 5

<210> 1577

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1577

Ala Gln Arg Lys Arg Ile Ser Ala Arg Lys

1 5 10

<210> 1578

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1578

Gly Ala Gln Arg Lys Arg Ile Ser Ala

1 5

<210> 1579

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1579

His Trp Met Glu Asn Ile Ser Pro Phe

1 5

<210> 1580

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1580

Leu Pro Ser Gln Arg Arg Asn His Trp

1 5

<210> 1581

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1581

Leu Pro Ser Gln Arg Arg Asn His Trp Met

1 5 10

<210> 1582

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1582

Asn Ile Ser Pro Phe Arg Ser Val Gly Val

1 5 10

<210> 1583

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1583

Arg Ile Ser Ala Arg Lys Gly Ser Leu

1 5

<210> 1584

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1584

Ser Pro Phe Arg Ser Val Gly Val Ser Ala

1 5 10

<210> 1585

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1585

Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Val

1 5 10

<210> 1586

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1586

Thr Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val

1 5 10

<210> 1587

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1587

Val Ile Tyr Trp Asp Gly Thr Ala Leu

1 5

<210> 1588

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1588

Val Ile Tyr Trp Asp Gly Thr Ala Leu Arg

1 5 10

<210> 1589

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1589

Val Leu Gly Glu Thr Gly Ala Gln Arg Lys

1 5 10

<210> 1590

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1590

His Pro Arg Pro Arg His Gly His Leu

1 5

<210> 1591

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1591

His Pro Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln

1 5 10

<210> 1592

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1592

Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln Ala

1 5

<210> 1593

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1593

Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln Ala Val

1 5 10

<210> 1594

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1594

Gly Ser Leu Lys Thr Gln Val Gln Met Lys

1 5 10

<210> 1595

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1595

Pro Pro Gly Pro Cys His Leu Leu Ser Leu

1 5 10

<210> 1596

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1596

Arg Thr Ile Leu Asn Asn Gly Ser Leu Lys

1 5 10

<210> 1597

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1597

Ser Leu Lys Thr Gln Val Gln Met Lys

1 5

<210> 1598

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1598

Ser Leu Lys Thr Gln Val Gln Met Lys Leu

1 5 10

<210> 1599

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1599

Thr Ile Leu Asn Asn Gly Ser Leu Lys

1 5

<210> 1600

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1600

Cys Pro Pro Cys Arg Pro Lys Gln Trp Met

1 5 10

<210> 1601

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1601

Thr Thr Phe Cys Pro Pro Cys Arg Pro Lys

1 5 10

<210> 1602

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1602

Cys Phe Ala Asn Trp Pro Arg Pro Ala Leu

1 5 10

<210> 1603

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1603

Phe Ala Asn Trp Pro Arg Pro Ala Leu

1 5

<210> 1604

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1604

Gly Leu Ile Pro His Pro Arg Pro Ala

1 5

<210> 1605

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1605

His Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala

1 5

<210> 1606

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1606

His Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala Pro

1 5 10

<210> 1607

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1607

Ile Pro His Pro Arg Pro Ala Pro Ala

1 5

<210> 1608

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1608

Ile Pro His Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser

1 5 10

<210> 1609

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1609

Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly Leu

1 5

<210> 1610

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1610

Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly Leu Ile

1 5 10

<210> 1611

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1611

Thr Pro Leu Pro Ser Thr Arg Cys Phe

1 5

<210> 1612

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1612

Trp Pro Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys

1 5

<210> 1613

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1613

Trp Pro Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly

1 5 10

<210> 1614

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1614

Ala Leu Arg Arg Ser Gly Arg Pro Pro Lys

1 5 10

<210> 1615

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1615

Gly Leu Val Pro Ser Leu Val Ser Lys

1 5

<210> 1616

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1616

Lys Ile Ser Val Glu Thr Tyr Thr Val

1 5

<210> 1617

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1617

Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu Asp Leu

1 5 10

<210> 1618

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1618

Leu Met Ser Leu Asp Leu Asp Thr Gly Leu

1 5 10

<210> 1619

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1619

Leu Met Val Leu Met Ser Leu Asp Leu

1 5

<210> 1620

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1620

Leu Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu Arg Val

1 5 10

<210> 1621

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1621

Gln Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu

1 5

<210> 1622

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1622

Arg Pro Gly Ala Ala Asp Thr Gly Ala

1 5

<210> 1623

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1623

Arg Pro Gly Ala Ala Asp Thr Gly Ala His

1 5 10

<210> 1624

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1624

Ser Leu Asp Leu Asp Thr Gly Leu Val

1 5

<210> 1625

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1625

Ser Leu Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu

1 5

<210> 1626

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1626

Ser Gln Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu

1 5 10

<210> 1627

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1627

Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met Val

1 5

<210> 1628

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1628

Thr Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu

1 5

<210> 1629

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1629

Thr Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met

1 5 10

<210> 1630

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1630

Val Leu Met Ser Leu Asp Leu Asp Thr

1 5

<210> 1631

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1631

Val Pro Ser Leu Val Ser Lys Cys Leu

1 5

<210> 1632

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1632

Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu Arg Val Lys

1 5 10

<210> 1633

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1633

Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met

1 5

<210> 1634

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1634

Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met Val

1 5 10

<210> 1635

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1635

Phe Cys Gln Tyr His Thr Ala Ser Val

1 5

<210> 1636

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1636

Cys Pro Tyr Gly Ser Thr Ser Thr Ala

1 5

<210> 1637

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1637

Cys Pro Tyr Gly Ser Thr Ser Thr Ala Ser

1 5 10

<210> 1638

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1638

Leu Ala Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ala Thr

1 5 10

<210> 1639

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1639

Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu Pro

1 5

<210> 1640

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1640

Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile Ala Val

1 5 10

<210> 1641

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1641

Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ala Thr Glu Val

1 5 10

<210> 1642

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1642

Ser Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile

1 5

<210> 1643

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1643

Ser Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile Ala

1 5 10

<210> 1644

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1644

Ser Pro Thr Gln Arg Cys Arg Leu Ala

1 5

<210> 1645

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1645

Thr Gln Arg Cys Arg Leu Ala Arg Ala

1 5

<210> 1646

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1646

Thr Gln Arg Cys Arg Leu Ala Arg Ala Ala

1 5 10

<210> 1647

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1647

Lys Ile Trp Lys Thr Thr Gln Met Cys Arg

1 5 10

<210> 1648

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1648

Trp Thr Ser Ser Gly Arg Ser Thr Lys

1 5

<210> 1649

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1649

Ala Leu Gly Glu Leu Ala Arg Ala Leu

1 5

<210> 1650

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1650

Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala

1 5

<210> 1651

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1651

Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala Leu

1 5 10

<210> 1652

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1652

Ala Arg Arg Ala Ala Arg Met Ala Gln Leu

1 5 10

<210> 1653

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1653

His Pro Gln Leu Pro Arg Ser Pro Leu

1 5

<210> 1654

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1654

His Pro Gln Leu Pro Arg Ser Pro Leu Ala

1 5 10

<210> 1655

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1655

Leu Ala Arg Ala Leu Pro Gly His Leu

1 5

<210> 1656

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1656

Leu Ala Arg Ala Leu Pro Gly His Leu Leu

1 5 10

<210> 1657

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1657

Met Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala

1 5

<210> 1658

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1658

Met Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 1659

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1659

Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala Leu

1 5

<210> 1660

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1660

Arg Ala Ala Ala Leu Pro Asn Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 1661

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1661

Arg Met Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala

1 5 10

<210> 1662

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1662

Ser Gln Ser Ala Arg Arg Ala Ala Arg Met

1 5 10

<210> 1663

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1663

Gly Met Thr Leu Gly Glu Lys Phe Arg Val

1 5 10

<210> 1664

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1664

Arg Val Gly Asn Cys Lys His Leu Lys

1 5

<210> 1665

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1665

Gly Pro Ser Glu Pro Gly Asn Asn Ile

1 5

<210> 1666

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1666

Lys Ile Cys Asn Glu Ser Ala Ser Arg Lys

1 5 10

<210> 1667

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1667

Gly Ile Gln Val Leu Asn Val Ser Leu Lys

1 5 10

<210> 1668

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1668

Ile Gln Val Leu Asn Val Ser Leu Lys

1 5

<210> 1669

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1669

Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile Ser Tyr

1 5

<210> 1670

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1670

Lys Tyr Gly Trp Ser Leu Leu Arg Val

1 5

<210> 1671

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1671

Arg Ser Trp Lys Tyr Gly Trp Ser Leu

1 5

<210> 1672

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1672

Ser Leu Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile

1 5

<210> 1673

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1673

Ser Trp Lys Tyr Gly Trp Ser Leu Leu

1 5

<210> 1674

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1674

Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys

1 5

<210> 1675

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1675

Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val

1 5

<210> 1676

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1676

Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val Leu

1 5 10

<210> 1677

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1677

Val Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys

1 5 10

<210> 1678

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1678

Trp Ser Leu Leu Arg Val Pro Gln Val

1 5

<210> 1679

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1679

His Pro Gly Asp Cys Leu Ile Phe Lys Leu

1 5 10

<210> 1680

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1680

Lys Leu Arg Val Pro Gly Ser Ser Val

1 5

<210> 1681

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1681

Lys Leu Arg Val Pro Gly Ser Ser Val Leu

1 5 10

<210> 1682

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1682

Arg Val Pro Gly Ser Ser Val Leu Val

1 5

<210> 1683

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1683

Ser Val Leu Val Thr Val Pro Gly Leu

1 5

<210> 1684

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1684

Val Pro Gly Ser Ser Val Leu Val Thr Val

1 5 10

<210> 1685

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1685

Ala Leu Leu Leu Arg Pro Arg Pro Pro Arg

1 5 10

<210> 1686

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1686

Ala Leu Ser Ala Leu Leu Leu Arg Pro Arg

1 5 10

<210> 1687

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1687

Leu Thr Ile Asn Lys Glu Glu Ala Leu

1 5

<210> 1688

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1688

Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys

1 5

<210> 1689

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1689

Ala Thr Gly Phe Lys Gln Ser Ser Lys

1 5

<210> 1690

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1690

Glu Leu Phe Pro Leu Ile Phe Pro Ala

1 5

<210> 1691

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1691

Lys Gly Pro Glu Leu Phe Pro Leu Ile

1 5

<210> 1692

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1692

Lys Gly Pro Glu Leu Phe Pro Leu Ile Phe

1 5 10

<210> 1693

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1693

Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys Ala Gly Val

1 5 10

<210> 1694

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1694

Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val

1 5 10

<210> 1695

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1695

Ile Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu

1 5 10

<210> 1696

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1696

Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu

1 5

<210> 1697

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1697

Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu Lys

1 5 10

<210> 1698

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1698

Tyr Leu Val Ile Gln Leu Gln Asp Lys Phe

1 5 10

<210> 1699

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1699

Gln Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu

1 5 10

<210> 1700

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1700

Ser Thr Arg Glu Lys Asn Ser Gln Val

1 5

<210> 1701

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1701

Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu

1 5

<210> 1702

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1702

Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Val

1 5

<210> 1703

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1703

Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Val Lys

1 5 10

<210> 1704

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1704

Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val Ser

1 5

<210> 1705

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1705

Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val Ser Lys

1 5 10

<210> 1706

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1706

Lys Leu Lys Gln Glu Ala Thr Ser Lys

1 5

<210> 1707

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1707

Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val

1 5

<210> 1708

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1708

Ser Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu

1 5

<210> 1709

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1709

Ser Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val

1 5 10

<210> 1710

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1710

Thr Ser Lys Ser Gln Ile Met Ser Leu

1 5

<210> 1711

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1711

Leu Leu Gln Glu Phe Asp Val Gln Glu Ala

1 5 10

<210> 1712

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1712

Leu Gln Glu Phe Asp Val Gln Glu Ala Leu

1 5 10

<210> 1713

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1713

Gly Pro Arg Glu Pro Arg Asn Arg Thr

1 5

<210> 1714

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1714

Arg Asn Arg Thr Glu Lys His Ser Thr Met

1 5 10

<210> 1715

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1715

Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val Val

1 5 10

<210> 1716

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1716

Met Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val

1 5 10

<210> 1717

<211> 67

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1717

Met Ser Asp Val Ala Ile Val Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg Gly

1 5 10 15

Lys Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys Asn Asp

20 25 30

Gly Thr Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Gln Asp Val Asp Gln Arg

35 40 45

Glu Ala Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Gln Cys Gln Leu Met Lys

50 55 60

Thr Glu Arg

65

<210> 1718

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1718

Thr Met Leu Val Leu Glu Gly Ser Gly Asn Leu Val Leu Tyr Thr Gly

1 5 10 15

Val Val Arg Val Gly Lys Val Phe Ile Pro Gly Leu Pro Ala Pro Ser

20 25 30

Leu Thr Met Ser Asn Thr Met Pro Arg Pro Ser Thr Pro Leu Asp Gly

35 40 45

Val Ser Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys Leu Leu Gly Ser Leu Asp Glu

50 55 60

Val Val Leu Leu Ser Pro Val Pro Glu Leu Arg Asp Ser Ser Lys Leu

65 70 75 80

His Asp Ser Leu Tyr Asn Glu Asp Cys Thr Phe Gln Gln Leu Gly Thr

85 90 95

Tyr Ile His Ser Ile

100

<210> 1719

<211> 90

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1719

Met Arg Glu Pro Ile Tyr Met His Ser Thr Met Val Phe Leu Pro Trp

1 5 10 15

Glu Leu His Thr Lys Lys Gly Pro Ser Pro Pro Glu Gln Phe Met Ala

20 25 30

Val Lys Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly Lys

35 40 45

Tyr Leu Gly Ile Asn Ser Asp Glu Leu Val Gly His Ser Asp Ala Ile

50 55 60

Gly Pro Arg Glu Gln Trp Glu Pro Val Phe Gln Asn Gly Lys Met Ala

65 70 75 80

Leu Leu Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile Arg

85 90

<210> 1720

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1720

Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu

1 5 10 15

Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys

20 25 30

Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile

35 40 45

Lys Val Ser Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu

50 55 60

Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg

65 70 75 80

Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu

85 90 95

Met Pro Tyr Gly Cys

100

<210> 1721

<211> 62

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1721

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu

50 55 60

<210> 1722

<211> 62

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1722

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu

50 55 60

<210> 1723

<211> 62

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1723

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu

50 55 60

<210> 1724

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1724

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe

65 70 75 80

Glu Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Glu Asp Val Pro Met

100

<210> 1725

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1725

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe

65 70 75 80

Glu Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Glu Asp Val Pro Met

100

<210> 1726

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1726

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe

65 70 75 80

Ala Asp Ile Asn Leu Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Asp Asp Val Pro Met

100

<210> 1727

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1727

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe

65 70 75 80

Ala Asp Ile Asn Leu Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Asp Asp Val Pro Met

100

<210> 1728

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1728

Ala Val Cys Lys Ser Lys Lys Ser Trp Gln Ala Arg His Thr Gly Ile

1 5 10 15

Lys Ile Val Gln Gln Ile Ala Ile Leu Met Gly Cys Ala Ile Leu Pro

20 25 30

His Leu Arg Ser Leu Val Glu Ile Ile Glu His Gly Leu Val Asp Glu

35 40 45

Gln Gln Glu Val Arg Thr Ile Ser Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Ala

50 55 60

Glu Ala Ala Thr Pro Tyr Gly Ile Glu Ser Phe Asp Ser Val Leu Lys

65 70 75 80

Pro Leu Trp Lys Gly Ile Arg Gln His Arg Gly Lys Gly Leu Ala Ala

85 90 95

Phe Leu Lys Ala Ile

100

<210> 1729

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1729

Tyr Leu Ser Leu Tyr Leu Leu Leu Val Ser Cys Pro Lys Ser Glu Val

1 5 10 15

Arg Ala Lys Phe Lys Phe Ser Ile Leu Asn Ala Lys Gly Glu Glu Thr

20 25 30

Lys Ala Met Glu Ser Gln Arg Ala Tyr Arg Phe Val Gln Gly Lys Asp

35 40 45

Trp Gly Leu Lys Lys Phe Ile Arg Arg Asp Phe Leu Leu Asp Glu Ala

50 55 60

Asn Gly Leu Leu Pro Asp Asp Lys Leu Thr Leu Phe Cys Glu Val Ser

65 70 75 80

Val Val Gln Asp Ser Val Asn Ile Ser Gly Gln Asn Thr Met Asn Met

85 90 95

Val Lys Val Pro Glu

100

<210> 1730

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1730

Tyr Leu Ser Leu Tyr Leu Leu Leu Val Ser Cys Pro Lys Ser Glu Val

1 5 10 15

Arg Ala Lys Phe Lys Phe Ser Ile Leu Asn Ala Lys Gly Glu Glu Thr

20 25 30

Lys Ala Met Glu Ser Gln Arg Ala Tyr Arg Phe Val Gln Gly Lys Asp

35 40 45

Trp Gly Val Lys Lys Phe Ile Arg Arg Asp Phe Leu Leu Asp Glu Ala

50 55 60

Asn Gly Leu Leu Pro Asp Asp Lys Leu Thr Leu Phe Cys Glu Val Ser

65 70 75 80

Val Val Gln Asp Ser Val Asn Ile Ser Gly Gln Asn Thr Met Asn Met

85 90 95

Val Lys Val Pro Glu

100

<210> 1731

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1731

Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys

1 5 10 15

Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile

20 25 30

Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe

35 40 45

Glu Val His Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu

50 55 60

Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly

65 70 75 80

Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro

85 90 95

Lys Lys Lys Pro Leu

100

<210> 1732

<211> 101

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1732

Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser

1 5 10 15

Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu

20 25 30

Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val

35 40 45

Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His

50 55 60

Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg

65 70 75 80

Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu

85 90 95

Gly Arg Asn Ser Phe

100

<210> 1733

<211> 54

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1733

Tyr Asn Phe Asp Lys Asn Tyr Lys Asp Trp Gln Ser Ala Val Glu Cys

1 5 10 15

Ile Ala Val Leu Asp Val Leu Leu Cys Leu Ala Asn Tyr Ser Arg Gly

20 25 30

Gly Asp Gly Pro Met Cys Arg Pro Val Ile Leu Leu Pro Glu Asp Thr

35 40 45

Pro Pro Leu Leu Arg Ala

50

<210> 1734

<211> 67

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1734

Arg Ser Tyr Arg Arg Met Ile His Leu Trp Trp Thr Ala Gln Ile Ser

1 5 10 15

Leu Gly Val Cys Arg Ser Leu Thr Val Ala Cys Cys Thr Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gly Gly Thr Pro Leu Ser Ile Ser Arg Pro Thr Ser Arg Ala Arg

35 40 45

Gln Ser Cys Cys Leu Pro Gly Leu Thr His Pro Ala His Gln Pro Leu

50 55 60

Gly Ser Met

65

<210> 1735

<211> 60

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1735

Gln His Ser Gly Arg Asp Val Ser Leu Arg Gly Leu Ser Cys Ala Arg

1 5 10 15

Ala Thr Leu Ser Phe Trp Pro Gly Gly Tyr Pro Ala Tyr Ser Lys Asp

20 25 30

Ser Gly Leu Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys Val Lys Phe Pro

35 40 45

Glu Leu Leu Cys Val Trp Val Ser Ser Ile Arg His

50 55 60

<210> 1736

<211> 48

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1736

Ala Gln Ala Lys Ala Val Cys Ser Gln Glu Ser Arg Asp Val Leu Cys

1 5 10 15

Glu Leu Ser Asp His His Asn His Thr Leu Glu Glu Glu Cys Gln Trp

20 25 30

Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu Trp Ala Leu Leu Gln Ala Ser Gln Tyr

35 40 45

<210> 1737

<211> 35

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1737

Gly Pro Arg Ser His Pro Leu Pro Arg Leu Trp His Leu Leu Leu Gln

1 5 10 15

Val Thr Gln Thr Ser Phe Ala Leu Ala Pro Thr Leu Thr His Met Leu

20 25 30

Ser Pro His

35

<210> 1738

<211> 172

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1738

Pro Leu Gly Leu Val Pro Trp Thr Arg Trp Cys Pro Gln Gly Lys Pro

1 5 10 15

Arg Phe Pro Ala Met Ser Thr Thr Thr Ala Thr Gly Thr Thr Thr Thr

20 25 30

Lys Ser Gly Ser Ser Gly Met Ala Gly Ser Leu Ala Gln Lys Pro Glu

35 40 45

Ser Pro Ser Pro Gly Leu Leu Phe Leu Gly His Ser Pro Ser Gln Ser

50 55 60

His Leu Leu Leu Ile Ser Lys Ser Pro Asp Pro Thr Gln Gln Pro Leu

65 70 75 80

Arg Gly Gly Ser Leu Thr His Ser Ala Pro Gly Pro Ser Leu Ser Gln

85 90 95

Pro Leu Ala Gln Leu Thr Pro Pro Ala Ser Ala Pro Val Pro Ala Val

100 105 110

Cys Ser Thr Cys Lys Asn Pro Ala Ser Leu Pro Asp Thr His Arg Gly

115 120 125

Lys Gly Gly Gly Val Pro Pro Ser Pro Pro Leu Ala Leu Gly Pro Arg

130 135 140

Met Gln Leu Cys Thr Gln Leu Ala Arg Phe Phe Pro Ile Thr Pro Pro

145 150 155 160

Val Trp His Ile Leu Gly Pro Gln Arg His Thr Pro

165 170

<210> 1739

<211> 77

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1739

Ser Gln Gly Leu Tyr Ser Ser Ser Ala Ser Ser Gly Lys Cys Leu Met

1 5 10 15

Glu Val Thr Val Asp Arg Asn Cys Leu Glu Val Leu Pro Thr Lys Met

20 25 30

Ser Tyr Ala Ala Asn Leu Lys Asn Val Met Asn Met Gln Asn Arg Gln

35 40 45

Lys Lys Lys Gly Lys Asn Ser Pro Cys Cys Gln Lys Lys Leu Arg Val

50 55 60

Gln Asn Gln Gly His Leu Leu Met Ile Leu Leu His Asn

65 70 75

<210> 1740

<211> 104

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

полипептид

<400> 1740

Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile Trp Ile Pro

1 5 10 15

Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Val Leu Arg Glu

20 25 30

Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val

35 40 45

Met Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg Leu

50 55 60

Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu Met

65 70 75 80

Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu

85 90 95

Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp

100

<210> 1741

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1741

Lys Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr

1 5 10

<210> 1742

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1742

Trp Leu His Lys Arg Gly Lys Tyr Ile

1 5

<210> 1743

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1743

Trp Leu His Lys Arg Gly Lys Tyr Ile Lys

1 5 10

<210> 1744

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1744

Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys Leu Leu

1 5

<210> 1745

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1745

Gly Val Ser Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 1746

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1746

Val Ser Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys

1 5

<210> 1747

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1747

Lys Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu

1 5

<210> 1748

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1748

Lys Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu Lys

1 5 10

<210> 1749

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1749

Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu Lys

1 5

<210> 1750

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1750

Arg Thr Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly Lys

1 5 10

<210> 1751

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1751

Thr Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly Lys

1 5

<210> 1752

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1752

Ala Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile

1 5 10

<210> 1753

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1753

Lys Val Ser Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys

1 5 10

<210> 1754

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1754

Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val

1 5

<210> 1755

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1755

Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 1756

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1756

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1757

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1757

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 1758

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1758

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1759

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1759

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val

1 5 10

<210> 1760

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1760

Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val

1 5

<210> 1761

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1761

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5 10

<210> 1762

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1762

Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5

<210> 1763

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1763

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 1764

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1764

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1765

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1765

Ile Leu Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1766

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1766

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1767

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1767

Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu

1 5 10

<210> 1768

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1768

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1769

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1769

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1770

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1770

Gly Leu Val Asp Glu Gln Gln Glu Val

1 5

<210> 1771

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1771

Phe Val Gln Gly Lys Asp Trp Gly Leu

1 5

<210> 1772

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1772

Phe Val Gln Gly Lys Asp Trp Gly Val

1 5

<210> 1773

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1773

Asn Ser Phe Glu Val His Val Cys Ala

1 5

<210> 1774

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1774

Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val

1 5

<210> 1775

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1775

Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val

1 5 10

<210> 1776

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1776

Ile Leu Leu Pro Glu Asp Thr Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 1777

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1777

Leu Leu Pro Glu Asp Thr Pro Pro Leu

1 5

<210> 1778

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1778

Cys Leu Pro Gly Leu Thr His Pro Ala

1 5

<210> 1779

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1779

Gly Leu Thr His Pro Ala His Gln Pro Leu

1 5 10

<210> 1780

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1780

His Pro Ala His Gln Pro Leu Gly Ser Met

1 5 10

<210> 1781

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1781

Leu Thr His Pro Ala His Gln Pro Leu

1 5

<210> 1782

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1782

Arg Pro Thr Ser Arg Ala Arg Gln Ser Cys

1 5 10

<210> 1783

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1783

Arg Gln Ser Cys Cys Leu Pro Gly Leu

1 5

<210> 1784

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1784

Thr Ser Arg Ala Arg Gln Ser Cys Cys Leu

1 5 10

<210> 1785

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1785

Cys Leu Gln Cys Leu Trp Ala Leu Leu

1 5

<210> 1786

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1786

Cys Gln Trp Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu

1 5 10

<210> 1787

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1787

Gln Trp Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu

1 5

<210> 1788

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1788

Gln Trp Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu Trp

1 5 10

<210> 1789

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1789

Gly Pro Arg Gly Arg Thr Cys His Pro Gly

1 5 10

<210> 1790

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1790

Ala Leu Ala Pro Thr Leu Thr His Met

1 5

<210> 1791

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1791

Ala Leu Ala Pro Thr Leu Thr His Met Leu

1 5 10

<210> 1792

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1792

Leu Leu Gln Val Thr Gln Thr Ser Phe Ala

1 5 10

<210> 1793

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1793

Leu Gln Val Thr Gln Thr Ser Phe Ala Leu

1 5 10

<210> 1794

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1794

Arg Leu Trp His Leu Leu Leu Gln Val

1 5

<210> 1795

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1795

Arg Leu Trp His Leu Leu Leu Gln Val Thr

1 5 10

<210> 1796

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1796

Cys Thr Gln Leu Ala Arg Phe Phe Pro Ile

1 5 10

<210> 1797

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1797

Phe Phe Pro Ile Thr Pro Pro Val Trp

1 5

<210> 1798

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1798

Phe Pro Ile Thr Pro Pro Val Trp His Ile

1 5 10

<210> 1799

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1799

Gly Pro Arg Met Gln Leu Cys Thr Gln Leu

1 5 10

<210> 1800

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1800

Ile Thr Pro Pro Val Trp His Ile Leu

1 5

<210> 1801

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1801

Leu Ala Leu Gly Pro Arg Met Gln Leu

1 5

<210> 1802

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1802

Met Gln Leu Cys Thr Gln Leu Ala Arg Phe

1 5 10

<210> 1803

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1803

Arg Phe Phe Pro Ile Thr Pro Pro Val

1 5

<210> 1804

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1804

Arg Phe Phe Pro Ile Thr Pro Pro Val Trp

1 5 10

<210> 1805

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1805

Arg Met Gln Leu Cys Thr Gln Leu Ala

1 5

<210> 1806

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1806

Arg Met Gln Leu Cys Thr Gln Leu Ala Arg

1 5 10

<210> 1807

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1807

Ser Pro Pro Leu Ala Leu Gly Pro Arg Met

1 5 10

<210> 1808

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1808

Thr Gln Leu Ala Arg Phe Phe Pro Ile

1 5

<210> 1809

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1809

Arg Val Gln Asn Gln Gly His Leu Leu

1 5

<210> 1810

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1810

Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Tyr

1 5 10

<210> 1811

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1811

Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly Val

1 5

<210> 1812

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1812

Tyr Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly

1 5

<210> 1813

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1813

Tyr Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly Val

1 5 10

<210> 1814

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1814

Ala Val Glu Trp

1

<210> 1815

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1815

Val His Pro Ala

1

<210> 1816

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1816

Met Pro Ala Val

1

<210> 1817

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1817

Ser Ile Arg His

1

<210> 1818

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1818

Ser Gln Ile Ser

1

<210> 1819

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1819

Cys Ser Asn His

1

<210> 1820

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1820

Tyr His Glu Ala

1

<210> 1821

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1821

Tyr Val Met Ala

1

<210> 1822

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1822

Leu Ser Pro His

1

<210> 1823

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1823

Cys Arg Leu Ser

1

<210> 1824

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1824

Arg His Thr Pro

1

<210> 1825

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1825

Ala Ala Val Gly

1

<210> 1826

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1826

Ala Trp Ala Ala

1

<210> 1827

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1827

Cys Ser Glu Ser

1

<210> 1828

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1828

Gln Pro Ser Leu

1

<210> 1829

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1829

Ser His Ser Thr

1

<210> 1830

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1830

Gln Cys Ile Leu

1

<210> 1831

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1831

Ser Leu Met Pro Ala His Trp Ser Ile

1 5

<210> 1832

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1832

Leu Ser Leu Met Pro Ala His Trp Ser Ile

1 5 10

<210> 1833

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1833

Phe Gln Met Gln Pro Leu Ser Leu Met

1 5

<210> 1834

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетическая

метка 6xHis

<400> 1834

His His His His His His

1 5

<---

1. Фармацевтическая композиция для применения при лечении рака молочной железы у субъекта, содержащая:

(i) эффективное количество рекомбинантного или синтетического неоантигенного пептида или эффективного количества полинуклеотидного экспрессионного вектора, кодирующего рекомбинантный неоантигенный пептид; и

(ii) фармацевтически приемлемый эксципиент;

где неоантигенный пептид содержит опухолеспецифичный неоэпитоп, содержащий одну или более смежных мутантных аминокислот, кодируемых последовательностью, полученной мутацией сдвига рамки считывания в GATA3 гене, где опухолеспецифичный неоэпитоп кодируется GATA3 геном раковых клеток субъекта или экспрессируется раковыми клетками субъекта и где опухолеспецифичный неоэпитоп не экспрессируется нераковыми клетками субъекта или не кодируется GATA3 геном нераковых клеток,

где неоантигенный пептид имеет длину от 8 до 100 аминокислот; и

где:

(a) субъект экспрессирует главный комплекс гистосовместимости (MHC), кодируемый HLA B07:02 аллелью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой EPHLALQPL или MFATLQRSSL;

(b) субъект экспрессирует MHC, кодируемый HLA B08:01 аллелью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой EPHLALQPL, FLKAESKIMF, IMKPKRDGYM, LHFCRSSIM, MFATLQRSSL или YMFLKAESKI;

(c) субъект экспрессирует MHC, кодируемый HLA A24:02 аллелью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой MFLKAESKI;

(d) субъект экспрессирует MHC, кодируемый HLA A02:01 аллелью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой VLPEPHLAL; и/или

(e) субъект экспрессирует MHC, кодируемый HLA A03:01 аллелью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой VLWTTPPLQH.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп связывается c молекулой MHC I класса с аффинностью связывания 500 нМ или менее.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность VLWTTPPLQH (SEQ ID NO: 1430) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую A03:01 HLA аллелью.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность EPHLALQPL (SEQ ID NO: 529) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую B07:02 или B08:01 HLA аллелью.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность FLKAESKIMF (SEQ ID NO: 536) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую B08:01 HLA аллелью.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность IMKPKRDGYM (SEQ ID NO: 550) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую B08:01 HLA аллелью.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность LHFCRSSIM (SEQ ID NO: 556) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую B08:01 HLA аллелью.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 567) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую B07:02 или B08:01 HLA алеллью.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность MFLKAESKI (SEQ ID NO: 568) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую A24:02 HLA аллелью.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность VLPEPHLAL (SEQ ID NO: 594) и субъект экспрессирует молекулу MHC, кодируемую A02.01 HLA аллелью.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где рак молочной железы выбирают из группы, состоящей из метастатического рака молочной железы, инвазивной карциномы молочной железы, карциномы молочной железы люминального типа NS, HER-2-положительного рака молочной железы и MSI+ рака молочной железы.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит адъювант.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении рака молочной железы у субъекта в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки.

14. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении рака молочной железы у субъекта в комбинации с летрозолом.

15. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении рака молочной железы у субъекта в комбинации с фулвестрантом.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1, где полинуклеотид, кодирующий рекомбинантный неоантигенный пептид, представляет собой ДНК.

17. Фармацевтическая композиция по п. 1, где полинуклеотид, кодирующий рекомбинантный неоантигенный пептид, представляет собой информационную РНК (иРНК).

18. Фармацевтическая композиция по п 1, где полинуклеотидный экспрессионный вектор, кодирующий рекомбинантный неоантигенный пептид, представляет собой РНК экспрессионный вектор.

19. Фармацевтическая композиция по п. 1, где рекомбинантный или синтетический неоантигенный пептид содержит больше чем 10 аминокислотных остатков.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где каждая из аминокислот рекомбинантного или синтетического неоантигенного пептида представляет собой мутантную аминокислоту, кодируемую рамкой считывания.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где рекомбинантный или синтетический неоантигенный пептид процессируется эндогенно.

22. Фармацевтическая композиция по п. 20, где последовательность рекомбинантного или синтетического неоантигенного пептида содержит одно или более изменений для улучшения биохимического свойства полипептида.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где рекомбинантный или синтетический неоантигенный пептид содержит одно или более изменений для повышения вероятности эффективного протеасомного процессинга пептида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к молекулам, которые специфически связывают OX40, представителя суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF), и может быть использовано в медицине для лечения новообразований. Предложенный полипептид содержит множество доменов VHH, связывающих OX40, и способен модулировать иммунные клетки с целью усиления разрушения опухоли.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана плазмида pVBL-RBDomik, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую белок RBD SARS-CoV-2 линии B.1.1.529, и обеспечивающая экспрессию белка этого RBD в клетках млекопитающих и дальнейшую очистку с помощью аффинной хроматографии.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана плазмида pVBL-RBDdelta, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующая белок RBD SARS-CoV-2 линии B.1.617.2 и обеспечивающая экспрессию белка этого RBD в клетках млекопитающих и дальнейшую очистку с помощью аффинной хроматографии.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к технологиям редактирования генома, и может быть использовано в медицине при лечении заболевания, связанного с экспрессией антигена опухоли, и при трансплантации. Предложена молекула нРНК, которая включает tracr и crРНК, где crРНК включает направляющий домен, содержащий любую из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 83 или SEQ ID NO: 5492 - SEQ ID NO: 5527.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к эукариотической клетке, содержащей первую чужеродную нуклеиновую кислоту, кодирующую две или более направляющих РНК, которые комплементaрны двум или более соответствующим целевым генам, вторую чужеродную нуклеиновую кислоту, кодирующую две или более ортогональных РНК-направляемых нуклеаз или никаз системы CRISPR II типа, которые, соответственно, связываются с двумя или более целевыми генами и направляются двумя или более направляющими РНК, где каждая направляющая РНК и ортогональная РНК-направляемая нуклеаза или никаза системы CRISPR II типа являются членами комплекса ко-локализации на соответствующем целевом гене.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к вариантам антител со сниженным уровнем связывания с технологическими примесями. Полученные варианты антител IgG4, модифицированные в константной области тяжелой цепи, включают замену R222 на T или K и/или замену YGPP, как определено в SEQ ID NO: 23, по остаткам 229, 230, 237 и 238 по нумерации Kabat на CCVE, как определено в SEQ ID NO: 25, имеют сниженный уровень связывания с PLBL2 и могут быть использованы для терапевтического, профилактического или превентивного лечения.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложена гетерологичная ДНК, предназначенная для введения в геном вируса “дикого” штамма Herpesvirus saimiri, включает в себя генетические последовательности, кодирующие парные химерные рецепторы против опухолевых антигенов CD44 и CD133, фланкированная участками протяженностью 300-900 пар нуклеотидных оснований, гомологичных тому участку генома Herpesvirus saimiri, в который производится интеграция целевого фрагмента посредством гомологичной рекомбинации.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены Т-клетки для лечения рака, экспрессирующий вектор для генерирования Т-клетки для лечения рака.

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к применению экспрессионных конструкций, в которых по меньшей мере один сигнал полиA помещен слева по ходу транскрипции экспрессируемого транскрипта как, например, в пределах 5'-НТО транскрипта. В некоторых вариантах реализации изобретения сигнал полиA содержится в пределах лиганд-связывающего аптамера, а связывание лиганда с аптамером или отсутствие связывания определяет выход экспрессируемого транскрипта.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к пептидной иммуногенной конструкции EMPD IgE, и может быть использовано в медицине. Пептидная иммуногенная конструкция EMPD IgE с SEQ ID NO: 88-95, 98-124 или 130 может быть использована для эффективного лечения опосредованного IgE аллергического заболевания.

Изобретение относится к способу получения конъюгатов антитело–лекарственное средство и к конъюгатам антитело–лекарственное средство, где антитело содержит сконструированный остаток цистеина в положении 41 тяжелой цепи в соответствии с системой Kabat, где терапевтические группы конъюгированы с одним или более сконструированными остатками цистеина, так же как с одним или более восстановленными остатками цистеина из межцепьевой связи, посредством расщепляемого или нерасщепляемого линкера.
Наверх