Способ получения лекарственного средства

Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики. 1 объект представляет собой лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащее в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих соотношениях: аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг; лактоза Лактопресс SD 250 124,28 мг; микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 102 52,92 мг; стеарилфумарат натрия 2,8 мг; пленочная оболочка, состоящая из Акрил-Из белого цвета 28,0 мг; причем масса таблетки с пленочной оболочкой составляет 308,0 мг. 2 объект – способ получения лекарственного средства, включающий получение таблеток-ядер на таблеточном прессе методом прямого прессования, нанесение на таблетки-ядра кишечнорастворимой оболочки Акрил-Из белого цвета с получением таблетки. Технический результат заключается в получении кишечнорастворимой формы лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиниона натрия, обеспечивающей возможность применения технологии прямого прессования, технологичность производства, сохранение активности и физических свойств препарата, стабильность при хранении, прочность таблетки и эффективность высвобождения лекарственного вещества из препарата. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 2 пр., 1 ил.

 

Изобретение относится к биотехнологии, медицине, в частности к получению иммунотропных лекарственных средств.

Изобретение касается препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, а также способа его получения.

Аминодигидрофталазиндион натрия - синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство. Представляет собой кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, легко растворимый в воде, очень мало в этаноле 95%, практически нерастворим в хлороформе, 1% водный раствор субстанции имеет рН от 8,3 до 9,3, обладает хорошей сыпучестью, гигроскопичностью, субстанция светочувствительна.

Химическая формула аминодигидрофталазиндиона натрия

Из уровня техники в данной области известен способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (аминодигидрофталазиндиона натрия) путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, отличающийся тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона с получением 93-95 мас.% нестерильного кристаллического порошка, образующего в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, после чего субстанцию при перемешивании полностью растворяют в стерильной дистиллированной или инъекционной воде с температурой 50-55°С с гидразингидратом, вливают ацетон с температурой 45°С, далее производят стерильную фильтрацию полученного нагретого водно-органического раствора через мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, после чего проводят стадию лиофилизации для получения стерильного лекарственного препарата (RU 2625267 C1, 12.07.2017).

Аминодигидрофталазиндион натрия относится к фармакологической группе иммунотропных средств, то есть препаратов, обладающих способностью к нормализации иммунных реакций.

Иммунотропные средства не являются заменой базисной терапии, они назначаются в комплексе либо после окончания терапии. Самостоятельно их могут назначать в профилактических целях.

Условно (по механизму действия) иммунотропные лекарственные средства делятся на три группы: иммунодепрессанты (иммуносупрессоры), иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты призваны убрать нежелательный ответ на реакцию со стороны тканей организма, пораженных заболеванием, на трансплантированные органы. Повысить показатели иммунной системы призваны иммуностимуляторы. Главная функция иммунной системы заключается в сохранении постоянства внутренней среды организма путем удаления чужеродных веществ антигенной природы, к которым относятся все микробы, собственные клетки, измененные вирусом, химическими веществами и т.д., а также опухолевые клетки. Иммуностимуляторы, усиливая функциональную активность иммунной системы, способствуют более быстрому удалению этих чужеродных агентов и, следовательно, более быстрому излечению. Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) осуществляют регуляцию работы иммунной системы. Они повышают пониженные и понижают повышенные показатели иммунной системы. Иммунная реакция организма зависит, в первую очередь, от «поведения» макрофагов - клеточных элементов, которые первыми сталкиваются с инфекционным агентом. Их избыточная активность вызывает местные и общие воспалительные реакции.

В ходе исследований, проводимых коллективом ученых Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова под руководством проф. Абидова М.Т., начиная с 1983 года, в результате скрининга нескольких групп химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов, было обнаружено, что одними из наиболее биологически активных в отношении регуляции функции моноцитов/макрофагов являются аминофталгидрозиды.

Дальнейший поиск высокоактивных веществ из этой химической группы привел к созданию препарата «Галавит», обладающего выраженными противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами.

Аминодигидрофталазиндион натрия воздействует на функциональную активность макрофагов. Действие препарата обратимо и вызывает временное снижение избыточной активности макрофагов, стойкой супрессии функции макрофагов не отмечается. Более того, в случае исходного угнетения активности макрофагов препарат способен восстанавливать их цитокинпродуцирующую и антигенпрезентирующую функцию. Таким образом, аминодигидрофталазиндион натрия можно отнести к группе иммуномодуляторов, направленность его действия определяется исходным состоянием клеток-мишеней, а также дозой и режимом введения препарата.

Аминодигидрофталазиндион натрия действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью аминодигидрофталазиндион натрия стимулировать бактерицидную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливать фагоцитоз, повышать неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, стимулировать синтез антител и интерферонов.

Аминодигидрофталазиндион натрия обладает также антиоксидантным действием. В острый период инфекционо-воспалительных заболеваний аминодигидрофталазиндион натрия снижает избыточную продукцию гиперактивированными макрофагами провоспалительных агентов (ИЛ-1, ФНО-альфа, активные формы кислорода, нитросоединения) либо наблюдается стимуляция активности моноцитов при исходной недостаточности. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению пролиферативной функции Т-лимфоцитов и снижению аутоагрессии.

В гинекологии аминодигидрофталазиндион натрия показал свою эффективность при хронических рецидивирующих заболеваниях, вызванных вирусом герпеса; вирусом папилломы; при остром и хроническом сальпингоофорите, эндометрите, гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза; для послеоперационной реабилитации больных с миомой матки; при осложнениях послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста, при хроническом урогенитальном трихомониазе, хронических цервицитах уреа- и микоплазменной этиологии.

При включении в схему противовоспалительной терапии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает влияние на повышение эффективности противовоспалительной терапии, которое выражается в снижении длительности антибиотикотерапии и уменьшении периода выраженных клинических проявлений воспаления, а также к увеличению межрецидивного периода при включении в схему терапии генитальных вирусных инфекций и укорочению клинической манифестации заболевания. Оказывает положительный эффект при эндометриозе, проявляющийся в нормализации менструального цикла и структуры эндометрия по данным УЗИ. В составе комплексной терапии стимуляции овуляции и в программе ЭКО позволяет снизить дозы стимулирующих препаратов и повысить эффективность стимулирующей терапии.

В хирургии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота и способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции в ранние сроки послеоперационного периода больных, оперированных на ранней стадии развития деструктивного панкреатита. В позднем периоде деструктивного панкреатита, а также у послеоперационных больных распространенного гнойного перитонита, применение аминодигидрофталазиндион натрия способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития системных и гнойных осложнений перитонита, позволяет уменьшить показатели летальности.

Аминодигидрофталазиндион натрия значительно ускоряет заживление язв луковицы двенадцатиперстной кишки. У большинства больных препарат купирует боли на следующий день после начала лечения, существенно уменьшая размер язв на 7-9 день, приводит к исчезновению или значительному уменьшению явлений бульбита. Средние сроки полной эпителизации язв (10-14 дней) значительно короче таковых при традиционном лечении. Аминодигидрофталазиндион натрия является препаратом-корректором противоопухолевого иммунного ответа.

Аминодигидрофталазиндион натрия применяют при острых и хронических воспалительные заболевания ЖКТ.

Препарат прошел необходимые доклинические и клинические испытания и был разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска в 2000 году (Регистрационное удостоверение №2000/113/5 от 30.04.2000 года).

Препарат выпускается в форме подъязычных таблеток, ректальных суппозиторий, порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения.

Кишечнорастворимая таблетированная форма, содержащая в качестве действующего вещества аминодигидрофталазиндион натрия, не известна из уровня техники.

Таким образом, существует потребность получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме, для адресной доставки препарата к очагу воспаления.

Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте. Неудачно, т.е. без учета физических и химических свойств исходных веществ, избранная форма применения может быть причиной того, что приготовленное лекарство или совсем не окажет должного воздействия на организм, или оно будет весьма незначительным. В результате ценные лекарственные препараты будут израсходованы без какой-либо пользы для больного. Выбор лекарственной формы существенно влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия. Ввиду того, что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в получении лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме, при применении которого происходит высвобождение действующего вещества непосредственно в кишечник, что позволяет сделать точечную доставку к очагу воспаления.

При этом должна обеспечиваться необходимая прочность таблетки и растворение.

Техническим результатом настоящего изобретения является получение кишечнорастворимой формы лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, обеспечивающей обеспечивающие возможность применения технологии прямого прессования, технологичность производства, сохранение на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, а также повышение прочности таблетки и эффективности высвобождения лекарственного вещества из препарата.

Поставленная задача решается следующим образом.

Получено лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащее в качестве активного вещества - аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих соотношениях:

Разработан способ получения лекарственного средства, включающий получение таблеток-ядер на таблеточном прессе методом прямого прессования, нанесение на таблетки-ядра кишечнорастворимой оболочки Акрил-Из белого цвета, содержащей поливиниловый спирт, частично гидролизованный, Макрогол (полиэтиленгликоль) тальк, титана диоксид с получением таблетки массой 308 мг, содержащей

Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.

Известно, что на высвобождение лекарственного вещества из препарата влияют две группы факторов:

1. Физико-химические свойства субстанции.

1.1. Растворимость субстанции.

1.2. Размер частиц субстанции.

1.3. Кристаллическое состояние субстанции.

2. Факторы, зависящие от лекарственной формы.

2.1. Технология изготовления.

2.2. Вспомогательные вещества.

При разработке схемы получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме особое внимание уделялось технологии изготовления и вспомогательным веществам.

Для получения таблеток чаще всего использую две классические технологии: прямое прессование и влажная грануляция. Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1) Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито.

2) Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы.

3) Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3-5 мм (№20, 40 и 50). Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

4) Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30-40 гр. С в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Прессование - это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование - это процесс прессования не гранулированных порошков.

Такой способ прессования таблеток имеет ряд преимуществ, перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков среди которых:

- сокращается время производственного цикла в связи с упразднением ряда стадий и нескольких операций;

- используется меньшее количество оборудования;

- уменьшаются производственные площади; снижаются энерго- и трудозатраты;

- возможность получения таблеток из термо-, влаголабильных материалов, а также несовместимых веществ.

Недостатками метода прямого прессования можно назвать:

- возможное расслаивание таблеточной массы;

- если прессование осуществляется с небольшим количеством действующих веществ возможно изменение дозировки;

- необходимо использовать высокое давление.

При принудительной подаче прессуемого вещества в матрицу при таблетировании, отдельные из перечисленных недостатков сводятся к минимуму.

Если лекарственное вещество пригодно для проведения процесса прямого прессования, то оно таблетируется с использованием обычных вспомогательных веществ. Если лекарственное вещество при использовании обычных вспомогательных веществ не пригодно для прямого прессования, то используют вспомогательные вещества, оказывающие на частицы достаточное связывающее действие, или используют гранулы лекарственного вещества со связующим, пригодные для прямого прессования.

Ввиду значительных преимуществ метода прямого прессования был выбран именно этот метод.

Получение таблеточной массы методом сухого смешение производят на оборудовании в смесителе Mycromix («Bosch», Германия),

Получение таблеток-ядер аминодигидрофталазиндиона натрия производят на таблеточном прессе типа Xspress.

Выбор вспомогательных веществ также влияет на действие препарата.

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата.

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях).

Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм, а внедрение новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.

Требования, которые предъявляются к вспомогательным веществам.

Обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства.

Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий.

Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность.

Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на вкус, запах, цвет и др.

Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата.

Соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами практически всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому одним из важных аспектов исследования при конструировании лекарственных форм является выбор вспомогательных веществ.

Из уровня техники известно множество составов лекарственных препаратов, полученных, в том числе, методом прямого прессования, содержащих различные вспомогательные вещества. При этом вспомогательные вещества имеют определенный состав и определенные количества, подходящие для данного активного компонента (например, RU 2580656 10/04/2016).

При разработке состава таблеток аминодигидрофталазиндиона натрия, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, применяли вспомогательные вещества, обеспечивающие возможность применения технологии прямого прессования, технологичность производства, сохранение на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении.

Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.

Несмотря на то, что использовались известные в фармацевтике вспомогательные вещества, возможность их включения в состав заявляемой композиции не была очевидной, т.к. из уровня техники не было известно, совместимы ли они с активным веществом разрабатываемого препарата.

В качестве наполнителя использовали лактозу для прямого прессования Lactopress S 250 и микрокристаллическую целлюлозу. В качестве смазывающего вещества использовали магния стерарат и стеарил фумарат натрия. Данные вещества были выбраны из известных и применяемых в данной области наполнителей и лубрикантов экспериментальным путем.

Оболочка наносилась напылением водной суспензиии Acrel-eze. В процессе нанесения оболочки на таблетки вода очищенная удалялась испарением.

Характеристика вспомогательных веществ

Лактоза (Lactopress SD 250, произв. DFE Pharma, Германия)

Лактоза марки Lactopress SD 250 (Spraydried) получают путем высушивания при распылении суспензии мелких частиц лактозы моногидрата в насыщенном водном растворе лактозы. В результате получаются сферические частицы, содержащие примерно 85% кристаллов альфа-лактозы моногидрата и 15% аморфной лактозы. Мелкие частицы лактозы, высушенной распылением, имеют большую площадь поверхности для связывания и ведут себя как пластичные. Бета-лактоза, входящая в состав аморфной лактозы, тоже пластична и способствует хорошей сжимаемости порошка. Используется в технологии прямого прессования.

МКЦ 102 (Vivapur 102, произв.JRS, Германия)

Микрокристаллическая целлюлоза 102 - микрокристаллическая целлюлоза, универсальное связующее для прямого прессования; Ph.Eur, USP/NF, IP; универсальность МКЦ при прямом прессовании распространяется даже на очень высокие дозы активного вещества, где сжимаемость чрезвычайно необходима. Натрия стеарарилфумарат (PRUV, произв.JRS, Германия).

Бифункциональное вспомогательное вещество, является не только лубрикантом, но и дезинтегрантом, не образует пленки при использовании в шипучих таблетках, положительно влияет на биодоступность некоторых активных компонентов; качество Ph.Eur, NF, JP; смазывающее вещество, обладающее гидрофильными свойствами. По сравнению с магния стератом более гидрофилен, поэтому не снижается скорость распадаемости, не образует комплексные соединения с многими АФС, так как Na+ однозарядный ион, а у Мд²⁺- У данной субстанции менее выражен эффект сверхперемешивания, также имеет более высокую температуру плавления, соответственно исключается налипание порошка на пуансоны при нагревании пресса. Не обладает металлическим привкусом.

Магния стеарат (магний стеариновокислый, произв. AppliChem, Германия).

СН₃(СН₂)₁₆СОО-Mg-ООС (СН₂)₁₆СН₃

C₃₆H₇₀O₄Mg М.м.: 591,78.

Горючий белый мелкодисперсный порошок. Практически нерастворим в воде. Массовая доля магния стеарата 98-101%. Кислотность, не более 0,6%. Содержание влаги, не более 1,5%. Энтальпия сгорания 21797 кДж/моль. Температура плавления 88,5°С. Температура вспышки - 280°С. Температура воспламенения выше 300°С. Температура самовоспламенения - 460°С. Температура самовоспламенения аэровзвеси 410-414°С, в слое 585°С. Аэрогель не воспламеняется при кратковременном воздействии малокалорийного источника зажигания; аэровзвесь взрывоопасна: НКПР 25,6 г/м³ (дисперсность менее 70 мкм); НКП воспламенения аэровзвеси с размером частиц менее 100 мкм составляет 62 г/м³; при концентрации аэровзвеси 285 г/м³ максимальное давление взрыва 14,3 кгс/см², средняя скорость нарастания давления 6,6 кгс/см², МВСК 14,8% (об.), удельное объемное электрическое сопротивление - 3,9 * 10¹² Ом*м.

Действие на организм. Малоопасное, малотоксичное вещество. Не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку глаз. Не обладает раздражающим и резорбтивным действием на кожные покровы. Не обладает кумулятивной способностью.

Используется в качестве антифрикционного (скользящего) вещества. Улучшает сыпучесть гранулята, предотвращает прилипание таблетируемой массы к рабочим частям пресс-инструмента и облегчает выталкивание таблетки из матрицы.

Все вспомогательные компоненты разрешены Министерством Здравоохранения РФ для изготовления медицинских лекарственных форм.

В исследовании использовался аминодигидрофталазиндион натрия производства компании «Абидафарма». Субстанция обладает хорошей сыпучестью (3,9 г/сек), гигроскопичностью, содержание влаги в субстанции составляло около 5%, насыпная плотность составляет около 0,5 г/мл. Данные свойства субстанции позволяют ее использовать в технологии прямого прессования.

На микрофотографии субстанции (рис. 1) пластины и встречаются единичные палочки и округлых агломератов сложной пористой структуры. Размеры частиц от 10-15 мкм до 80-100 мкм. Наличие агломератов округлой формы придает субстанции сыпучесть и возможность использования субстанции для прямого прессования.

Примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Выбор вспомогательных веществ в таблетках-ядрах Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг

При использовании технологии прямого прессования, для получения таблетки с дозировкой субстанции 100 мг необходимо соотношение активных и вспомогательных веществ минимально 1:1, поэтому была выбрана расчетная масса таблетки 210 мг, что соответствует диаметру таблеток 8 мм, а так как необходимо получить таблетку, покрытую оболочкой, то была выбрана двояковыпуклая форма.

В процессе наработки таблеток было обнаружено, что при диаметре таблеток 8 мм и соотношении активной субстанции и вспомогательных веществ около 1:1 происходит налипание массы на пресс-инструмент, вне зависимости от используемого лубриканта. Навеска была увеличена до 280 мг и выбран диаметр таблетки 9 мм. При увеличении размера таблетки было увеличено количество вспомогательных веществ и проблема налипания исчезла. Также для предупреждения налипания смеси на пресс-инструмент при масштабировании технологии в качестве лубриканта был выбран стеарилфумарат натрия, так как данная субстанция имеет более высокую температуру плавления, соответственно риск налипания при нагревании пресса снижается.

Получение таблеточной массы методом сухого смешение производят на оборудовании в смесителе Mycromix («Bosch», Германия).

Технические характеристики установки:

Скорость мешалки: 50-1000 об/мин, Скорость чоппера: 1000-3000 об/мин

Объем контейнера: 2,5 и 5 л

Разгрузка: ручным путем

Электрически характеристики:

Механизм перемешивания: 1 кВт (10А)

Дробилка: 0,2 кВт

Питание: 3×400 В / 50 Гц / 2 кВт

Габариты: 575×535×440 мм

Взвешенные на весах компоненты (таблица 1) - загружают поочередно в смеситель и перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют лубрикант и перемешивают еще 2 мин.

Таблеточную массу просеивают вручную через сетку с размером ячеек 1 мм и передают на стадию «Получение таблеток-ядер». В таблице 2 приведены результаты анализа таблеточной массы, полученной

Пример 2. Получение таблеток-ядер. Получение таблеток-ядер аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг производят на таблеточном прессе типа XSpress, с использованием прессинструмента форматов 8 и 9 мм круглая полуглубокая

Данный таблеточный пресс является представителем нового поколения таблеточных прессов роторного типа для проведения лабораторных и научно-исследовательских работ. Представленная модель предлагает пользователю широкие возможности для изучения ключевых параметров формулы, таких как, например, прессуемость материала. Пресс позволяет получать таблетки диаметром от 5 до 20 мм в том числе фигурные малыми или средними партиями.

Технологический цикл таблетирования складывается из ряда последовательных операций: дозирование по объему, прессование (образование таблеток), выталкивание, обеспыливание. Все операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Постоянно во время работы пресса работает пылеуловитель, который предназначен для удаления пыли из зоны прессования, порошка для очистки. Включают пресс на короткое время, получают небольшое количество таблеток, определяют среднюю массу взвешиванием от 10 до 20 таблеток и, в зависимости от результата взвешивания, производят дополнительные настройки.

В процессе работы контролируют внешний вид таблеток, определяют среднюю массу взвешиванием 20 таблеток на электронных весах.

Для установления оптимальных параметров процесса таблетирования были произведены таблетки-ядра с различными показателями прочности таблеток.

Технологические характеристики экспериментальных образцов таблеток- ядер представлены в таблице 3.

Для проведения теста «Растворение» отбирали пробу от каждого экспериментального образца и передавали на анализ. Результаты высвобождения аминодигидрофталазиндиона натрия из таблеток-ядер экспериментальных образцов №1, №2 и №3 также представлены в таблице 3.

В результате экспериментальных работ были определены оптимальные показатели качества таблеток-ядер, получаемых прямым прессованием, представленные в таблице 4. Так, например, показана эффективность использования в качестве лубриканта именно стеарил фумарат натрия в составе лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, что подтверждает и иллюстрирует влияние состава вспомогательных компонентов и их сочетание с действующим веществом на эффективность препарата.

Таким образом, в результате проведенных исследований был выбран состав таблеток- ядер, представленный в таблице 5.

Нанесение покрытия на таблетки ядра. Получение таблеток Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, производили на оборудовании для нанесения пленочного покрытия мини-коатер Glatt «GMPCI», Германия.

Это лабораторная установка общего назначения и специально предназначена для исследований и разработок в области нанесения покрытий на таблетки.

Установка имеет полностью перфорированный котел и предназначена для нанесения пленочных покрытий, имеет возможность работы с водной суспензией.

В качестве покрытия использовали водную суспензию готовой системы покрытий производства фирмы Colorcon, «Акрил-из».

Полученные таблетки «Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», имеют характеристики, представленные в таблице 6.

Проведенные исследования позволили получить кишечнорастворимые таблетки Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг методом прямого прессования.

Наработана укрупненная лабораторная партия препарата для дальнейших исследований, по составу, представленному в таблице 7.

Таблица 7. Состав таблеток Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой

Таким образом, тщательно подобранный качественный состав и количественное соотношение компонентов, а также разработанная оптимальная технология производства обеспечивают прочность таблетки и растворение, соответствующие требованиям ГФ XII.

Получена таблетка массой 308 мг, в которой сочетание необходимого количества действующего вещества и тщательно подобранных вспомогательных веществ в определенных количествах позволяют получить лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами в форме кишечнорастворимых таблеток для адресной доставки к очагу воспаления.

Использование доступных и прессуемых вспомогательных веществ позволяет упростить получение лекарственной формы. Метод прямого прессования обеспечивает высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, точность дозирования, а также сокращение стадий производства.

1. Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащее в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих соотношениях:

Аминодигидрофталазиндион натрия	100 мг,
Вспомогательные вещества:
Лактоза Лактопресс SD 250	124,28 мг,
Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 102	52,92 мг,
Стеарилфумарат натрия	2,8 мг,
Масса таблетки без оболочки	280,0 мг,
Состав пленочной оболочки:
Акрил-Из белого цвета	28,0 мг,
Масса таблетки с пленочной оболочкой	308,0 мг

2. Способ получения лекарственного средства по п. 1, включающий получение таблеток-ядер на таблеточном прессе методом прямого прессования, нанесение на таблетки-ядра кишечнорастворимой оболочки Акрил-Из белого цвета с получением таблетки массой 308 мг, содержащей

Аминодигидрофталазиндион натрия	100 мг,
Вспомогательные вещества:
Лактоза Лактопресс SD 250	124,28 мг,
Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 102	52,92 мг,
Стеарилфумарат натрия	2,8 мг,
Акрил-Из белого цвета	28,0 мг