Производные 2-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазинона как ингибиторы фосфодиэстеразы и их применение

Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5, фармацевтической композиции на их основе, их применению для получения лекарственного средства и для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, способу лечения или предотвращения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, соединению формулы IV и вариантам способа получения соединения формулы I. Технический результат: обеспечение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5. В общей формуле (I) R₁ представляет собой C₁-C₃алкил; X представляет собой связь или C₁-C₃алкилен, необязательно замещенный OH; R₂ представляет собой H, OH, C(O)OH, C(O)OC₁-C₃алкил, CHO, CN, OC(O)-C₁-C₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-C₃алкилен-C(O)OH, OC₁-C₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; R₃ представляет собой C₁-C₆алкил; R₄ представляет собой C₁-C₆алкил; R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄; R₆ представляет собой H или C₁-C₃алкил; R₇ представляет собой H, C₁-C₃алкил, замещенный фенилом; R₈ представляет собой H; R₉ представляет собой H, C₁-C₃алкил, необязательно замещенный OH; R₁₃ и R₁₄, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина, пиперазина и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅; R₁₅ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO₂. 8 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 90 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтически применимым соединениям, в частности, к соединениям, которые подходят для ингибирования фосфодиэстераз циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (ФДЭ цГМФ), и, в частности, для ингибирования фосфодиэстераз 5 типа циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (ФДЭ5 цГМФ). Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в различных терапевтических областях, включая мужскую эректильную дисфункцию (MED), болезнь Альцгеймера, артериальную легочную гипертонию (РАН), эндотелиальную дисфункцию (ED), доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН) и симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS), приапизм, кистозный фиброз, болезнь периферических сосудов, сосудистые расстройства, такие болезнь Рейно, системный склероз (SSc), склеродермию, диабет и, в частности, для заживления ран, в частности, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) представляют собой ферменты, которые катализируют гидролиз и, следовательно, разложение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и, таким образом, регулируют внутриклеточные уровни вторичных мессенджеров. Ингибирование ФДЭ приводит к увеличению внутриклеточных концентраций эндогенного цАМФ/цГМФ. Таким образом, ингибирование ФДЭ может опосредовать различные физиологические механизмы на уровне различных клеток и органов.

Фосфодиэстераза 5 типа (ФДЭ5) гидролизует циклический гуанилатмонофосффат (цГМФ), в частности, до 5'-ГМФ. Селективное ингибирование ФДЭ5 обосновано как релевантный подход, и стратегии, направленные на ускорение ингибирования активности ФДЭ5, используют в качестве терапевтических инструментов, в частности, при нейрональных и сердечнососудистых состояниях. Кроме того, появление ингибиторов ФДЭ5 радикально изменило лечение мужской эректильной дисфункции (MED) (Dobhal Т, Kaur S, Prakash Sharma О, Hari Kumar SL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27). Некоторые ингибиторы ФДЭ5 присутствуют на рынке и описаны, в частности, для MED или легочной гипертензии (РН), в частности РАН (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172:1397-1414; Monica FZ, Murad F, Bian K, OA Biochemistry (2014) Mar 11; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent European J Urol (2014) 67:314-318; и ссылки, цитированные в них). Наиболее известные примеры ингибиторы ФДЭ5 представляют собой силденафил, тадалафил и варденафил, которые были описаны, среди прочего, например, в WO 99/24433, WO 01/60825, ЕР 995751 и WO 2011/075655.

Наряду с успехом известных ингибиторов ФДЭ5, сохраняется потребность в дополнительных и, в частности, более эффективных ингибиторах ФДЭ5 и их фармацевтических композициях для применения при терапевтическом лечении или профилактике заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ. Кроме того и в целом, сохраняется потребность в соединениях и их фармацевтических композициях, эффективных для применения при терапевтическом лечении или профилактике заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются весьма эффективными и селективными ингибиторами ФДЭ5. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Такие ингибиторы ФДЭ5, высвобождающие NO, двойного фармакологического действия предположительно являются весьма предпочтительными для лечения диабетических пациентов. Кроме того, авторами изобретения было неожиданно обнаружено, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют существенно более высокую активность ингибирования ФДЭ5, по сравнению с известными ингибиторами ФДЭ5, такими как силденафил. Следовательно, новые пирролотриазиновые соединения согласно настоящему изобретению, пригодны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ. Благодаря эффективному и селективному ингибированию ФДЭ5, демонстрируемому соединениями согласно настоящему изобретению, уровни цГМФ повышаются, что, в свою очередь, может обеспечивать преимущественное сосудорасширяющее, антивазоспастическое, антитромбоцитарное, антинейтрофильное, натрийуретическое и диуретическое действие. Кроме того, оптимизация соединений согласно настоящему изобретению до ингибиторов ФДЭ5, высвобождающих NO, двойного фармакологического действия обеспечивает возможность высвобождения оксида азота для активации растворимой гуанилатциклазы, а также ингибирования ФДЭ5 более чем аддитивным образом. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению применимы во многих терапевтических областях, в которых имеет место нарушенный баланс цГМФ, и/или в которых ингибирование ФДЭ5 предположительно является преимущественным. Некоторые предпочтительные терапевтические области представляют собой заживление ран, в частности, заживление хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, лечение болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, болезни Альцгеймера, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности.

Так, в первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где

R₁ представляет собой C₁-С₃алкил, необязательно замещенный F, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси;

X представляет собой связь или C₁-С₃алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂;

R₂ представляет собой Н, ОН, ONO, ONO₂, С(O)ОН, С(O)OC₁-С₃алкил, СНО, CN, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)OH, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, CR₈=NR₁₂ или CR₈=N-ONO₂;

R₃ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом; С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил;

R₄ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₆алкокси, F, ONO, ONO₂; С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил;

R₅ представляет собой Н, SO₂NR₁₃R₁₄, NHSO₂NR₁₃R₁₄;

R₆ представляет собой Н или C₁-С₃алкил;

R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом, F;

R₈ представляет собой Н, СН₃ или С₂Н₅;

R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₄, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом;

R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, представляют собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, СООС₁-С₃, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-С₃ алкилом;

R₁₂ представляет собой C₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом;

R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, СООН, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅;

R₁₅ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉ или группой тетразола, которая необязательно замещена C₁-С₃алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;

R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, NR₁₇R₁₈ или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С₁-С₄ алкилом;

R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂;

R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂; С₃-С₆циклоалкилом.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. Предпочтительно, указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, болезни Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, диабета, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы IV

где X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I,

включающий:

(а) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV

(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий

(а) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII

(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII

(с) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV

(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I; и где R' представляет собой С₁-С₄ алкил, бензил, 4-алкоксибензил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий превращение соединения формулы IA с получением соединения формулы I

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.

Дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения станут понятны из дальнейшего описания.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1: Зависимые от концентрации измерения циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках легочной артерии человека (hPASMC), инкубированных в присутствии соединений согласно настоящему изобретению или эталонного ингибитора ФДЭ5 силденафила.

Фиг. 1А: Зависимое от концентрации измерение цГМФ в hPASMC, инкубированных в течение 15 минут в присутствии соединения 1r согласно настоящему изобретению в концентрациях 1×10^-16 М (0,1 фМ) - 1×10^-7 М (100 нМ).

Фиг. 1В: Зависимое от концентрации измерение цГМФ в hPASMC, инкубированных в течение 30 минут в присутствии соединения 1v согласно настоящему изобретению в концентрациях 1×10^-12 М (1 пМ) - 1×10^-7 М (100 нМ).

Фиг. 1С: Зависимое от концентрации измерение цГМФ в hPASMC, инкубированных в течение 15 минут в присутствии эталонного ингибитора ФДЭ5 силденафила в концентрациях 1×10^-10 М (0,1 нМ) - 1×10^-7 М (100 нМ).

Фиг. 2: Зависимая от концентрации релаксация под действием 1v, 1r, силденафила предварительно сокращенных фенилэфрином крысиных аортальных колец с неповрежденным эндотелием (фиг. 2А), обработанных 25 мМ глюкозой в течение 1 часа (фиг. 2В), в присутствии L-NAME (100 мкМ) (фиг. 2С) с последующим механическим удалением неповрежденного эндотелия (фиг. 2D). Результаты представлены как средние значения ±СОС для 16-20 препаратов.

Фиг. 3: Нелинейная регрессия (Graph Pad Prism 7.01) зависимой от концентрации релаксации под действием 1v, 1r, силденафила предварительно сокращенных фенилэфрином крысиных аортальных колец с неповрежденным эндотелием (фиг. 3А), обработанных 25 мМ глюкозой в течение 1 часа (фиг. 3В), в присутствии L-NAME (100 мкМ) (фиг. 3С) с последующим механическим удалением неповрежденного эндотелия (фиг. 3D), изображенных на фиг. 2. Результаты представлены как средние значения ±СОС для 16-20 препаратов. Штриховая линия указывает уровень ингибирования 40%.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения формулы I согласно настоящему изобретению являются весьма эффективными и селективными ингибиторами ФДЭ5. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Кроме того, предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют существенно более высокую активность ингибирования ФДЭ5, по сравнению с известными ингибиторами ФДЭ5, такими как силденафил.

Так, в первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где

R₁ представляет собой C₁-С₃алкил, необязательно замещенный F, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси;

X представляет собой связь или C₁-С₃алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂;

R₂ представляет собой Н, ОН, ONO, ONO₂, С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, CN, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, CR₈=NR₁₂ или CR₈=N-ONO₂;

R₃ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом; С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил;

R₄ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₆алкокси, F, ONO, ONO₂; С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил;

R₅ представляет собой Н, SO₂NR₁₃R₁₄, NHSO₂NR₁₃R₁₄;

R₆ представляет собой Н или C₁-С₃алкил;

R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом, F;

R₈ представляет собой Н, СН₃ или С₂Н₅;

R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом;

R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, представляют собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, СООС₁-С₃, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-С₃ алкилом;

R₁₂ представляет собой С₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом;

R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, СООН, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅;

R₁₅ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉ или группой тетразола, которая необязательно замещена C₁-С₃алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;

R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, NR₁₇R₁₈ или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С₁-С₄ алкилом;

R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂;

R₁₉ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂; С₃-С₆циклоалкилом.

Так, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где

R₁ представляет собой C₁-С₃алкил, необязательно замещенный F, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси;

X представляет собой связь или C₁-С₃алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂;

R₂ представляет собой ОН, ONO, ONO₂, С(O)ОН, С(O)OC₁-С₃алкил, СНО, CN, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, CR₈=NR₁₂ или CR₈=N-ONO₂;

R₃ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом; С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил;

R₄ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₆алкокси, F, ONO, ONO₂; С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил;

R₅ представляет собой Н, SO₂NR₁₃R₁₄, NHSO₂NR₁₃R₁₄;

R₆ представляет собой Н или C₁-С₃алкил;

R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом, F;

R₈ представляет собой Н, СН₃ или С₂Н₅;

R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом;

R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, представляют собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, СООС₁-С₃, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C₁-С₃ алкилом;

R₁₂ представляет собой C₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом;

R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, СООН, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅;

R₁₅ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉ или группой тетразола, которая необязательно замещена C₁-С₃алкилом; или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот;

R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, NR₁₇R₁₈ или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца представляет собой азот, и при этом указанное гетероарильное кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, и атом азота напрямую связан с С₁-С₄ алкилом;

R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂;

R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂; С₃-С₆циклоалкилом.

Каждый алкильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как алкокси или алкилен, представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и предпочтительно представляет собой C₁-С₆алкил, более предпочтительно C₁-С₃алкил.

Примеры включают метил, этил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил или 2-метилпроп-2-ил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, нео-пентокси, н-гексокси. Как описано в настоящем документе, алкокси может содержать дополнительные заместители, такие как атомы галогена, с образованием галогеналкокси-фрагментов.

Каждый алкиленовый фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и представляет собой, например, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂- или -CH(СН₂СН₃)-.

Каждый циклоалкильный фрагмент может быть в моно- или бициклической форме, обычно и предпочтительно в моноциклической форме и предпочтительно содержит от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил и циклогексил.

Каждый алкенильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как алкенилокси или алкенилен, представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и предпочтительно представляет собой С₂-С₆алкенил, более предпочтительно С₂-С₄алкенил. Каждый фрагмент может быть в (E)- или (Z)-конфигурации. Примеры включают винил и аллил. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению, содержащее алкенильный фрагмент, может включать, если это уместно, указанное соединение с указанным алкенильным фрагментом в (E)-конфигурации, указанное соединение с указанным алкенильным фрагментом в (Z)-конфигурации или их смеси в любом соотношении.

Каждый алкинильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как алкинилокси, представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и предпочтительно представляет собой С₂-С₆алкинил, более предпочтительно С₂-С₄алкинил. Примерами являются этинил и пропаргил.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Каждый галогеналкильный фрагмент, отдельно или как часть более крупной группы, такой как галогеналкокси, представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры включают дифторметил, трифторметил, хлордифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

Термин «гетероциклическое кольцо» относится к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца. Такие кольца не содержат смежных атомов кислорода, смежных атомов серы или смежных атомов кислорода и серы в кольце. Предпочтительными примерами являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, гомопиперазин, тетрагидрофуран, диоксан, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и более предпочтительными являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, гомопиперазин, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октан.

Термин «гетероарил» относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, и предпочтительно до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца. Гетероарильные кольца не содержат смежных атомов кислорода, смежных атомов серы или смежных атомов кислорода и серы в кольце. Предпочтительные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, тетразол, фуран и тиофенил, и более предпочтительно представляют собой пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол и имидазол.

Если указано, что группа является необязательно замещенной, то предпочтительно существует необязательно 1-5 заместителей, более предпочтительно необязательно 1-3 заместителя, и более предпочтительно необязательно 1 или 2 заместителя. Если указано, что группа является необязательно замещенной, и если существует более одного заместителя для указанного необязательного замещения указанной группы, то один или более заместителей могут быть одинаковыми или различными.

Некоторые соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут содержать один или два, или более центров хиральности, и такие соединения могут быть получены в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров, а также в виде их смесей в любом соотношении. Соединения согласно настоящему изобретению также включают все таутомерные формы соединений формулы I. Соединения формулы I также могут быть сольватированы, особенно гидратированы, и они также входят в объем соединений формулы I. Сольватация и гидратация могут происходить в процессе получения.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению и, следовательно, соединения формулы I включают стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомеры. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению и, следовательно, соединения формулы I включают сольваты или гидраты, фармацевтически приемлемые соли и сольваты или гидраты их солей.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. В частности, термин «фармацевтически приемлемая соль» в данном контексте относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения согласно настоящему изобретению, в частности, к солям присоединения кислот. Иллюстративные соли включают, но не ограничиваются ими, соли физиологически приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или соли органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота. Дополнительные примеры фармакологически приемлемых солей соединений формулы I представляют собой соли с щелочными металлами и щелочноземельными металлами, такие как, например, соли натрия, калия, лития, кальция или магния, соли аммония или соли органических оснований, такие как, например, соли метиламина, диметиламина, триэтиламина, пиперидина, этилендиамина, лизина, гидроксида холина, меглюмина, морфолина или аргинина. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, нитрат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или т.п.

«Сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения согласно настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R₁ представляет собой C₁-С₃алкил. В более предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой СН₃ или С₂Н₅, и более предпочтительно R₁ представляет собой СН₃.

В другом предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом, С₂-С₄алкенилом. В более предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом, С₂-С₄алкенилом. В более предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂ или С₃-С₅циклоалкилом. В более предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂ или С₃-С₅циклоалкилом. В более предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой C₁-С₆алкил, предпочтительно R₃ представляет собой С₁-С₄алкил. В очень предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой н-пропил.

В другом предпочтительном варианте реализации R₄ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₆алкокси, F, ONO, ONO₂; С₂-С₄алкенил. В более предпочтительном варианте реализации R₄ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂, C₁-С₆алкокси или С₃-С₅циклоалкилом. В более предпочтительном варианте реализации R₄ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂ или C₁-С₆алкокси. В более предпочтительном варианте реализации R₄ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂ или C₁-С₆алкокси. В более предпочтительном варианте реализации R₄ представляет собой C₁-С₆алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил, и предпочтительно R₄ представляет собой этил или н-пропил.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁ представляет собой C₁-С₃алкил; R₃ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом, С₂-С₄алкенилом; и R₄ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, F, ONO, ONO₂; С₂-С₄алкенил.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁ представляет собой СН₃ или С₂Н₅, предпочтительно R₁ представляет собой СН₃; R₃ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂ или С₃-С₅циклоалкилом, предпочтительно R₃ представляет собой н-пропил; и R₄ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂ или С₃-С₅циклоалкилом, предпочтительно R₄ представляет собой этил или н-пропил.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло-[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅; R₁₅ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂; R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂, предпочтительно R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂; R₁₉ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂, предпочтительно R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, NHSO₂NR₁₃R₁₄; указанные R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло-[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅; указанный R₁₅ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой Н или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R₁₅; указанный R₁₅ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R₁₅; указанный R₁₅ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или C₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R₁₅; указанный R₁₅ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₄алкил, необязательно замещенные ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R₁₅; указанный R₁₅ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенные ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO₂.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из пиперидина и пиперазина, необязательно замещенного R₁₅; указанный R₁₅ представляет собой C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН или ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой связь или C₁-С₃алкилен, необязательно замещенный ОН. В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой связь или C₁-С₂алкилен, необязательно замещенный ОН. В другом особенно предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой связь. В другом особенно предпочтительном варианте реализации указанный X представляет собой C₁-С₂алкилен, необязательно замещенный ОН.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой Н, ОН, С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CH=N-OR₉, где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-С(O)OC₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(O_0-2)C₁-С₃алкилом.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой Н, ОН, С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CH=N-OR₉, где R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил; и где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(O_0-2)C₁-С₃алкил, CH=N-OR₉, где R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил; и где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(O_0-2)C₁-С₃алкилом.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, CN, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкил, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(O_0-2)C₁-С₃алкил, CH=N-OR₉, где R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил; и где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(O_0-2)C₁-С₃алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой СНО, CN, CH=N-OR₉, предпочтительно (E)-CH=N-OR₉, где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой СНО, CN, CH=N-OR₉, предпочтительно (E)-CH=N-OR₉, где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, ОС(O)Н, ОС(О)-C₁-С₃алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой CH=N-OR₉, предпочтительно (E)-CH=N-OR₉, где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-C(O)OC₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный R₂ представляет собой CH=N-OR₉, предпочтительно (Е)-СН=N-OR₉ где R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой C₁-С₃алкилен, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, С(O)ОН, C₁-С₂алкокси, С(O)ОС₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, СНО, ОС(O)Н, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; C(O)OC₁-С₃алкил, СНО, C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, CR₈=NR₁₂ или CR₈=N-ONO₂, где указанный R₆ более предпочтительно представляет собой Н или СН₃, и указанный R₈ представляет собой Н или СН₃.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой C₁-С₃алкилен, замещенный ОН, ONO, ONO₂, CN, С(O)ОН, C₁-С₂алкокси, C(O)OC₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, СНО, ОС(O)Н, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, CR₈=NR₁₂ или CR₈=N-ONO₂, где указанный R₆ более предпочтительно представляет собой Н или СН₃, и указанный R₈ представляет собой Н или СН₃.

В более предпочтительном варианте реализации R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана и 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом, F. В более предпочтительном варианте реализации R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(О)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)OH, OC₁-С₃алкилен-С(O)OC₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом. В более предпочтительном варианте реализации указанный R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, представляют собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, CN, СООН, COOC₁-C₃, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом. В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, представляют собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, CN, СООН, СООС₁-С₃, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой C₁-С₃алкилен, замещенный CN, С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, СНО, ОС(O)Н, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, CR₈=NR₁₂ или CR₈=N-ONO₂, причем указанный R₆ более предпочтительно представляет собой Н или СН₃; указанный R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом; указанный R₈ представляет собой Н или СН₃; указанный R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой C₁-С₃алкилен, замещенный CN, С(O)ОН, С(O)ОС₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, СНО, ОС(O)Н, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, C(O)N(R₆)OR₇, S(O_0-2)C₁-С₃алкил, CR₈=N-OR₉, CR₈=N-NR₁₀R₁₁, причем указанный R₆ более предпочтительно представляет собой Н или СН₃; указанный R₇ представляет собой Н, С₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C₁-С₃алкилом; указанный R₈ представляет собой Н или СН₃; указанный R₉ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, OC₁-С₃алкилен-С(O)OC₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇; указанные R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, представляют собой Н, C₁-С₃алкил, необязательно замещенный ОН, CN, СООН, СООС₁-С₃, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, S(О_0-2)С₁-С₃алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо предпочтительно выбрано из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой C₁-С₃алкилен, замещенный CN, С(O)ОН, С(O)OC₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, СНО, ОС(O)Н, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)N(R₆)OR₇, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; С(O)ОС₁-С₃алкил, СНО, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉, где указанный R₆ более предпочтительно представляет собой Н или СН₃; указанный R₇ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, где указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены С₁-С₃алкилом; указанный R₈ представляет собой Н или СН₃; указанный R₉ представляет собой Н, С₁-С₃алкил, замещенный ОН, CN, СООН, COOC₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C₁-С₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОН, ОС₁-С₃алкилен-С(O)ОС₁-С₃алкилом, OC₁-С₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой CR₈=N-OR₉, предпочтительно (E)-CR₈=N-OR₉, где казанный R₈ представляет собой Н или СН₃, предпочтительно где указанный R₈ представляет собой Н, и где указанный R₉ представляет собой Н или C₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН или C₁-С₃ алкилом, необязательно замещенным ОН.

В особенно предпочтительном варианте реализации указанный X-R₂ представляет собой CH=N-OR₉, предпочтительно (E)-CH=N-OR₉, где указанный R₉ представляет собой Н или С₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН или CN, и где указанный R₉ предпочтительно представляет собой Н или C₁-С₃ алкил, замещенный ОН или CN; и где указанный R₉ более предпочтительно представляет собой Н или C₁-С₃ алкил, замещенный ОН.

Не ограничиваясь указанной теорией, полагают, что функционализация группы R₂ и, следовательно, группы X-R₂ обеспечивает возможность более эффективного взаимодействия с ферментом ФДЭ5 и, следовательно, усиленного ингибирующего действия. В частности, было обнаружено, что R₂ с оксимной функциональной группой и, в частности, с транс-геометрией оксимной функциональной группы является весьма предпочтительным.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁ представляет собой C₁-С₃ алкил; указанный R₂ представляет собой CH=N-OR₉; предпочтительно (E)-CH=N-OR₉, где указанный R₉ представляет собой Н или C₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН или C₁-С₃ алкилом, необязательно замещенным ОН; R₃ представляет собой C₁-С₆ алкил; указанный R₄ представляет собой C₁-С₆ алкокси; указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой Н или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R₁₅; где указанный R₁₅ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или C₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂.

В более предпочтительном варианте реализации указанный R₁ представляет собой С₁-С₃ алкил; указанный R₂ представляет собой CH=N-OR₉; предпочтительно (E)-CH=N-OR₉, где указанный R₉ представляет собой Н или C₁-С₃ алкил, необязательно замещенный ОН или CN; R₃ представляет собой C₁-С₆ алкил; указанный R₄ представляет собой C₁-С₆ алкокси; указанный R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой Н или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из имидазола, азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, необязательно замещенное R₁₅; где указанный R₁₅ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO₂, C₁-С₃алкокси, COOR₁₆, NR₁₇R₁₈, C=NR₁₉; R₁₆ представляет собой Н или C₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO₂; указанные R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, представляют собой Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ONO, ONO₂; указанный R₁₉ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO₂.

Особенно предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения представлены отдельными соединениями формулы I или их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами или гидратами.

Так, в другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I выбрано из

(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она

(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетата

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты

N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида

метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилата

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида

2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты

2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамида

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида

6-(1,3-Дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она

5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида

2-(5-((4-(2-гвдроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она

(E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида

2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата

(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима

этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата

3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамида

3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрила

(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид О-метилоксима

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксима

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима

2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата

2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1 -ил)этилнитрата

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата

(Е)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима

(E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата

(Е)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима

(E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрата

2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она

(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I выбрано из

(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r); и (E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1r).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1v).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1а).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид О-метилоксим (1о).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1r).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноат (1s).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамид (1t).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрил (1u).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1w).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксим (1z).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1ab).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксим (1ad).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-(2-гидроксиэтил)оксим (1ad).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой 2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ае).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1af).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ah).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ak).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (Е)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1al).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1am).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (Е)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1an).

В другом особенно предпочтительном варианте реализации указное соединение формулы I представляет собой (E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (1ао).

Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами цГМФ-специфической ФДЭ. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Таким образом, соединения формулы I представляют интерес для применения в терапии, в частности, для лечения различных состояний, в которых ингибирование цГМФ-специфической ФДЭ предположительно имеет преимущество.

Так, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель. В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая только одно соединение формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, адъюванты или носители известны специалистам в данной области техники.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в качестве фармацевтического средства. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в качестве лекарственного средства для животного.

Было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются весьма эффективными и селективными ингибиторами ФДЭ5. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению можно оптимизировать для получения NO-высвобождающих ингибиторов ФДЭ5 двойного фармакологического действия, которые, предположительно, высвобождают NO, помимо ингибирования ФДЭ5, более чем аддитивным образом. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют существенно более высокую активность ингибирования ФДЭ5, по сравнению с известными ингибиторами ФДЭ5, такими как силденафил. Следовательно, новые пирролотриазиновые соединения согласно настоящему изобретению, пригодны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушенным балансом цГМФ. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5, специфичной к циклическому гуанозин-3',5'-монофосфату (цГМФ-специфической ФДЭ5), и, следовательно, пригодны во многих терапевтических областях, в которых такое ингибирование предположительно является преимущественным. Некоторые предпочтительные терапевтические области представляют собой заживление ран, в частности, заживление хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, лечение болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, болезни Альцгеймера, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности.

Вследствие селективного ингибирования ФДЭ5, которое демонстрируют соединения согласно настоящему изобретению, уровни цГМФ предположительно будут повышенными, что, в свою очередь, может обеспечивать преимущественную антитромбоцитарное, антивазоспастическое, сосудорасширяющее, натрийуретическое и диуретическое действие, а также усиление эффекта эндотелиального фактора релаксации (EDRF) оксида азота (NO), нитро-сосудорасширяющих средств, атриального натрийуретического фактора (ANF), натрийуретического пептида головного мозга (BNP), натрийуретического пептида типа С (CNP) и эндотелий-зависимых релаксирующих агентов, таких как брадикинин, ацетилхолин и 5-НТ₁. Таким образом, соединения формулы I пригодны при лечении множества расстройств, включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, гипертонию, легочную гипертонию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, атеросклероз, состояния сниженной раскрытости кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики), болезнь периферических сосудов, сосудистые расстройства, такие как болезнь Рейно, воспалительные заболевания, инсульт, бронхит, хроническую астму, аллергическую астму, аллергический ринит, диабет, глаукому и заболевания, характеризующиеся расстройствами перистальтики кишечника, такие как синдром раздраженного кишечника, заживление ран, в частности, заживление хронических ран, синдром диабетической стопы, язву, обусловленную синдромом диабетической стопы, язву нижней конечности, болезнь Альцгеймера, выпадение волос, старение кожи, старение сосудов, легочную артериальную гипертензию и хроническую сердечную недостаточность.

Так, в другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. Предпочтительно, указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, диабета, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, болезни Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения или предупреждения заболевания посредством ингибирования ФДЭ5 у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для применения в способе лечения медицинского состояния у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, причем для указанного медицинского состояния требуется ингибирование ФДЭ5.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания посредством ингибирования ФДЭ5 у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтическая композиция, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, для производства лекарственного средства для лечения медицинского состояния у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, причем для указанного медицинского состояния требуется ингибирование ФДЭ5.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения заболевания посредством ингибирования ФДЭ5 у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения медицинского состояния у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, причем для указанного медицинского состояния необходимо ингибирование ФДЭ5, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное заболевание или указанное медицинское состояние выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

В качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы I для применения при лечении заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии; стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложено применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии; стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, диабета, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии; стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, и более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, диабета, мужской эректильной дисфункции, и еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии у человека или другого млекопитающего, предпочтительно у человека, и указанный способ включает введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему, предпочтительно указанному человеку эффективного количества соединения формулы I.

В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное заболевание или указанное медицинское состояние выбрано из заживления ран, предпочтительно заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, и язвы нижней конечности.

Хронические, незаживающие раны кожи, такие как при сахарном диабете, обусловлены сложными механизмами заболевания, включая нарушенный ангиогенез, недостаточную микроциркуляцию и эндотелиальную дисфункцию. Язва, обусловленная синдромом диабетической стопы, и хронические раны являются основными патологическими проявлениями и главной причиной госпитализации диабетических пациентов. Они поражают 15% диабетических пациентов (275 млн.) и являются огромной нагрузкой на пациентов и плательщиков (12 млрд. долларов США/год). 3-4% от всех диабетических пациентов ежегодно подвергаются ампутации нижней конечности. Сверхэффективные ингибиторы ФДЭ5 или соединения, обеспечивающие высокоэффективное ингибирование ФДЭ5 и активацию зависимой от оксида азота растворимой гуанилатциклазы, такие как соединения согласно настоящему изобретению, предположительно ускоряют заживление ран.

В данном контексте термины «лечение», «лечить», «подверженный лечению» или «лечащий» относятся к профилактике и/или терапии. В одном варианте реализации термины «лечение», «лечить», «подверженный лечению» или «лечащий» относятся к терапевтическому лечению. В другом варианте реализации термины «лечение», «лечить», «подверженный лечению» или «лечащий» относятся к профилактическому лечению. Предпочтительно, благоприятные или требуемые клинические результаты указанного лечения включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение тяжести заболевания или медицинского состояния, стабилизацию (т.е. не ухудшение) стадии заболевания или медицинского состояния, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания или медицинского состояния, уменьшение интенсивности или временное облегчение стадии заболевания или медицинского состояния.

В данном контексте термин «эффективное количество» относится к количеству, необходимому или достаточному для достижения требуемого биологического эффекта. Предпочтительно, термин «эффективное количество» относится к количеству соединения формулы I согласно настоящему изобретению, которое обеспечивает (i) лечение или предупреждение конкретного заболевания, медицинского состояния или расстройства, (ii) смягчение, облегчение или исключение одного или более симптомов конкретного заболевания, медицинского состояния или расстройства, или (iii) предупреждение или отсрочку возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, медицинского состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Эффективное количество соединения формулы I согласно настоящему изобретению или указанной фармацевтической композиции представляет собой количество, которое обеспечивает достижение указанного выбранного результата, и такое количество может быть определено в процессе повседневной практики специалистами в данной области техники. Более предпочтительно, термин «эффективное количество» в данном контексте относится к количеству, необходимому или достаточному, чтобы быть эффективным, для увеличения ингибирования ФДЭ5, обычно и предпочтительно так, как описано в примере 64, или для увеличения образования цГМФ, обычно и предпочтительно так, как описано в примере 65. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от конкретной введенной композиции и массы субъекта. Специалисты в данной области техники могут эмпирически определить эффективное количество конкретной композиции согласно настоящему изобретению без необходимости в излишних экспериментах.

Термин «млекопитающее» в данном контексте включает, но не ограничивается ими, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец. Термин «млекопитающее» в данном контексте предпочтительно относится к людям.

Соединения формулы I и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, например, посредством перорального, буккального, сублингвального, ректального, вагинального, назального, местного или парентерального введения, которые образуют другие аспекта настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы II:

где R₁, R₂, R₃ являются такими, как описано для соединения формулы I.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы IV

где X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I,

включающий:

(а) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV

(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий

(a) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII

(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII

(c) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV

(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I; и

где R' представляет собой С₁-С₄ алкил, бензил, 4-алкоксибензил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий превращение соединения формулы IA с получением соединения формулы I

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-8.

Соединения формулы I можно получать в соответствии со следующей схемой реакции 1 и схемой реакции 2. Указанные схемы представляют синтез типичных соединений формулы I и образуют часть настоящего изобретения.

СХЕМА 1:

Так, способ получения соединений формулы I включает синтез промежуточного соединения II, которое является предшественником для соединения формулы IV, которое действует как предшественника для других соединений формулы I. Соединение формулы IV синтезируют альтернативным способом, представленным на схеме 2, исходя из соединения формулы V, которое затем превращают в соединение формулы VI, затем в соединение VII и VIII; таким образом, схема 2 представляет альтернативный способ синтеза соединения формулы I согласно настоящему изобретению.

Соединение формулы II приводят во взаимодействие с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе, выбранном из группы, содержащей ДМФА, ацетонитрил, диалкиловый эфир, хлорированные углеводороды. Реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, карбодиимидные реагенты, такие как DCC, EDC или DCI, HBTU, в присутствии или в отсутствие оснований, с получением соединения формулы IV, которое подвергают восстановительной циклизации в присутствии оснований, таких как гидроксид калия, трет-бутоксид калия, в растворителях, таких как бутанол, полиэтиленгликоль, ДМФА, с получением соединения формулы IA. Соединение IA в различных условиях реакции превращают в соединения типа I.

СХЕМА 2:

Где R' обычно и предпочтительно включает: С₁-С₄ алкил, бензил, 4-алкоксибензил. Приведенная выше альтернативная последовательность реакций может быть схематически представлена следующим образом, где заместители R' являются такими, как описано выше, и R₁ обычно и предпочтительно представляет собой метил, R₂ обычно и предпочтительно представляет собой формил; R₃ обычно и предпочтительно представляет собой пропил, R₄ обычно и предпочтительно представляет собой пропокси, R₅ обычно и предпочтительно представляет собой водород.

Для превращения соединения формулы V в VI можно использовать любой аминирующий реагент, такой как NH₄OH/NaOCl или т.п. Реакцию проводят в присутствии основания, необязательно в условиях фазового переноса с применением катализатора фазового переноса. Основание, которое можно использовать, представляет собой NaOH, KOH, трет-бутоксид калия или т.п. Катализатор фазового переноса, который можно использовать для этой цели, представляет собой бензилтриметиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония хлорид, метилтрикаприламмония хлорид, метилтрибутиламмония хлорид и метилтриоктиламмония хлорид или т.п. Реакцию проводят в присутствии воды и другого растворителя, который обычно и предпочтительно выбран из хлорированных углеводородных растворителей, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, простых эфирных растворителей, таких как диэтиловый эфир, трет-бутиловый эфир или т.п.; реакцию предпочтительно проводят при температурах от -20 до 30°С.

Полученный таким образом аминированный продукт формулы VI приводят во взаимодействие с подходящими активированными соединениями бензойной кислоты, предпочтительно хлорангидридом бензойной кислоты. Реакцию проводят в присутствии подходящих аминов, и наиболее предпочтительным является третичный амин, такой как диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в присутствии апротонного циклического углеводородного растворителя или галогенуглеводородов, и наиболее предпочтительными являются толуол и метиленхлорид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят при температурах от -20 до 30°С. Сложноэфирный фрагмент соединения VII гидролизуют в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH, KOH, и реакцию можно проводить в воде, спиртах, таких как этанол, пропанол, н-бутанол или т.п., циклических простых эфирах, таких как тетрагидрофуран.

Аминирование соединения формулы VIII можно проводить с применением любых аминирующих реагентов, причем можно использовать любой соль аммония, и наиболее предпочтительными являются NH₄Cl или NH₄OAc. Реакцию проводят в присутствии конденсирующего реагента, такого как тионилхлорид, оксихлорид фосфора, карбодиимидных реагентов, таких как DCC, EDC или DCI, и наиболее предпочтительным является HBTU. Растворители, которые можно использовать, представляют собой апротонные растворители, такие как амиды, простые эфиры и углеводороды, такие как диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят при температурах от -20 до 30°С. Полученное таким образом соединение IV превращают в I посредством циклизации до триазина. Циклизацию можно проводить в присутствии сильных оснований, таких как трет-бутоксид калия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителей, таких как спирты, и предпочтительный спиртовой растворитель представляет собой трет-бутанол или ПЭГ 400, или подобные простые полиэфирные растворители. Температура реакции может варьироваться от 120 до 160°С. Промежуточное соединение II на схеме 1, где R₂ представляет собой формил, является предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения.

Так, например, конкретный способ получения одного из соединений, входящих в группу соединений II, формулы 2а включает обработку этил-3-оксобутаноата уксусной кислотой/нитритом натрия с получением оксима (Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксобутаноата (5а) посредством нитрозирования активной метиленовой группы.

Соединение 5а при конденсации с (Е)-гекс-2-еналем с последующей циклизацией образует производное пиррола, этил-4-формил-1-гидрокси-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (6а), который при восстановлении с применением цинка/уксусной кислоты образует этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7а).

Карбоксилатное соединение 7а подвергают дериватизации до соответствующего амида 8а, который затем превращают в промежуточное соединение 2а, 1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.

СХЕМА 3:

Соединения формулы II представляют собой предпочтительные промежуточные соединения для синтеза соединений формулы I.

Так, в соответствии с настоящим изобретением, промежуточное соединение II, в котором предпочтительно R₂ = формил, затем подвергают взаимодействию с производным бензойной кислоты формулы III

где R₄ и R₅ являются такими, как описано выше, с получением

которое подвергают циклизации до пирролтриазинового соединения

Затем соединение IA превращают в различные соединения формулы I, такие как 1a, 1b, 1с, 1d, 1e, 1f, 1g, посредством окисления, восстановления, конденсации или т.п.

Например, соединение IA, где R₁ представляет собой метил, R₂ представляет собой СНО, R₃ представляет собой пропил, R₄ представляет собой этокси, R₅ представляет собой SO₂NR₁₀R₁₁, и R₁₀R₁₁ вместе образуют

представляет собой

Соединение 1j является новым соединением и образует еще одну часть настоящего изобретения.

Исходя из соединения 1j, в различных условиях реакций получают соединения 1a, 1b, 1с, 1d, 1e, 1f, 1g, как показано на схеме 3, и они образуют еще одну часть настоящего изобретения.

Так, соединение 1j окисляют в присутствии подходящих окислительных агентов, таких как хлорит натрия, в присутствии растворителей, таких как ацетонитрил, тетрагидрофуран или трет-бутанол, с получением соединения формулы 1d. Соединение 1d превращают в соответствующий метиловый эфир 1f посредством обработки метанолом и тионилхлоридом; с другой стороны, 1d превращают в амидное производное 1е, которое затем превращают в гидроксамовую кислоту 1g.

Соединение 1j превращают с альдоксим типа 1а, который, в свою очередь, образует гидроксиметильное производное 1b. Затем соединение 1j превращают в метиловый эфир типа 1с.

СХЕМА 4:

Таким же образом синтезируют соединения 1h и 1i, исходя из 1j.

ПРИМЕРЫ

Ниже приведены примеры синтеза некоторых соединений формулы I. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но их никоим образом не следует толковать как ограничение его объема.

ПРИМЕР 1

(Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксобутаноат (5а)

К перемешиваемому раствору этил-3-оксобутаноата (500 мг, 3,84 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли нитрат натрия (330 мг, 4,50 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (750 мг). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=9,09 (шс, 1Н), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3Н), масса (М-Н)=158,1.

ПРИМЕР 2

Этил-4-формил-1-гидрокси-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (6а)

К (Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксобутаноату (5а) (10 г, 62,83 ммоль), (Е)-гекс-2-еналю (12,25 г, 125,7 ммоль) в толуоле добавляли диизопропиламин (1,26 г, 12,56 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0-5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (10,5 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=12,35 (д, J=1,4 Гц; 1Н), 9,95 (д, J=1,4 Гц; 1Н), 4,51-4,35 (м, 2Н), 3,02-2,85 (м, 2Н), 2,56 (д, J=1,4 Гц; 3Н), 1,77-1,62 (м, 2Н), 1,43 (дт, J=1,2, 7,1 Гц; 3Н), 1,04-0,91 (м, 3Н), масса (М+Н)=240,1.

ПРИМЕР 3

Этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7а)

К перемешиваемому раствору этил-4-формил-1-гидрокси-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (6а) (18 г, 75,51 ммоль) в дихлорметане (1,8 л) добавляли цинковую пыль (34 г, 527,1 ммоль) и уксусную кислоту (74 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и доводили рН до 7, затем экстрагировали дихлорметаном (2×250 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (8 г). [Исходное вещество выделяли, элюируя 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента]. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=10,01 (с, 1Н), 9,04 (шс, 1Н), 4,34 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 2,95-2,84 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,70 (кд, J=7,3, 14,9 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=224,1, чистота = 68%.

ПРИМЕР 4

4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (8а) и 4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (8b)

К перемешиваемому раствору этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (7а) (13 г, 58,2 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли гидроксид аммония (130 мл) и нагревали полученную реакционную смесь до 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали полученное неочищенное соединение на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. МС указывает на присутствие смеси продуктов (смесь 8а и 8b).

ПРИМЕР 5

4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (8а)

Полученную выше смесь (8а+8b) в диметилформамиде (40 мл) обрабатывали HBTU (27,9 г, 73,84 ммоль) и диизопропиламином (1,58 г, 123,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К ней добавляли хлорид аммония (4,88 г, 92,22 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили, промывая эфиром (3×20 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (9,2 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,61 (шс, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 7,10 (шс, 2Н), 2,80 (шт, J=7,4 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,68-1,52 (м, 2Н), 0,87 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), масса (М-Н)=193,3.

ПРИМЕР 6

1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (2а)

К перемешиваемому раствору 4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (8а) (3,0 г, 15,46 ммоль) в NMP добавляли трет-бутоксид калия (17 мл, 17,0 ммоль, 1 М) и перемешивали в течение 20°С в течение 2 часов. К нему медленно добавляли O-(4-нитробензоил)гидроксиламин (3,37 г, 18,55 ммоль) в NMP и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. [Пурпурный цвет реакционной смеси указывает на образование продукта]. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×70 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили, промывая эфиром (3×30 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,61 (шс, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 7,87 (шс, 1Н), 7,43 (шс, 2Н), 2,93-2,83 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 0,91 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), масса (М+Н)=210,3.

СХЕМА 5:

ПРИМЕР 7

5-(хлорсульфонил)-2-этоксибензойная кислота (9)

2-Этоксибензойную кислоту (25 г) при 25°С добавляли к смеси тионилхлорида (11 мл) и хлорсульфоновой кислоты (41,3 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Грязновато-белое твердое вещество отделяли и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили льдом (270 г) и водой (60 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали твердое вещество водой (2×100 мл), и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (30 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,83 (с, 1Н), 8,20 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,45 (к, J=6,6 Гц, 2Н), 1,64 (т, J=6,6 Гц, 3Н), ЖХМС (М-Н)=263,1, чистота = 95%.

ПРИМЕР 8

2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензойная кислота (10)

К перемешиваемому раствору 5-(хлорсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (9) (30 г) в воде (124 мл) при 10°С добавляли N-метилпиперазин (33,6 мл) при 15-20°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С. Через 5 минут указанное в заголовке соединение начинало кристаллизоваться, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием; твердое вещество промывали водой и сушили под вакуумом. Очистку проводили посредством нагревания в ацетоне (100 мл) в течение 1 часа. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, кристаллизовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23 г). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,89 (шд, J=1,9 Гц, 1Н), 7,81 (шдд, J=1,9, 8,8 Гц, 1Н), 7,35 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,87 (шс, 4Н), 2,37 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=329,1, чистота = 88%.

ПРИМЕР 9

1-амино-N-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоил)-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (11)

К перемешиваемому раствору 2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (10) (3,01 г, 9,186 ммоль) в ДМФА добавляли HBTU (5,79 г, 15,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,46 г, 19,12 ммоль). К нему добавляли 1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (2а) (1,6 г, 7,65 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия, 0,5% метанола в дихлорметане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (500 мг) [выделял 600 мг амида (2а)]. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,42 (шс, 1Н), 9,96 (с, 1H), 7,92-7,77 (м, 2Н), 7,40 (шд, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (шс, 1Н), 4,27 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,90 (шс, 4Н), 2,78 (шс, 2Н), 2,44-2,29 (м, 7Н), 2,15 (с, 3Н), 1,56 (шдд, J=7,4, 14,4 Гц, 2Н), 1,40 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=519,9.

ПРИМЕР 10

2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1j)

К перемешиваемому раствору 1-амино-N-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоил)-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (11) (1,5 г, 2,89 ммоль) в трет-бутаноле (30 об.) добавляли гидроксид калия (2 г) и нагревали полученную реакционную смесь до 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество очищали с помощью основного оксида алюминия, элюируя 0-0,5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (500 мг) [исходное вещество выделяли, используя 2% метанола в дихлорметане]. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,78 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 7,94-7,76 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=9,3 Гц, 1Н), 4,28-4,16 (м, 2Н), 4,09 (к, J=5,1 Гц, 4Н), 3,13-3,04 (м, 2Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 2,41-2,27 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,65 (шдд, J=7,2, 14,7 Гц, 2Н), 1,33 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), масса (М-Н)=500,1.

ПРИМЕР 11

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1b)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) (400 мг, 0,798 ммоль) в метаноле добавляли боргидрид натрия (75 мг, 1,996 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном (30 мл), и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки посредством промывания эфиром (3×6 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (320 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,39 (шс, 1Н), 7,84 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,38 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,66 (шт, J=5,1 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,79 (шт, J=7,4 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,36 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,70-1,49 (м, 2Н), 1,33 (шт, J=7,0 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=504,1, чистота = 97,2%.

ПРИМЕР 12

(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетат (1с)

Раствор 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (1b) (100 мг, 0,198 ммоль) в уксусном ангидриде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали водой (5-6 раз), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили, промывая эфиром (2×2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (70 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,52 (с, 1Н), 7,94-7,72 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,22 (к, J=6,5 Гц, 2Н), 3,05-2,70 (м, 6Н), 2,45 (с, 3Н), 2,37 (шс, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,70-1,53 (м, 2Н), 1,34 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (шт, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=546,3, чистота = 99,5%.

СХЕМА 6:

ПРИМЕР 13

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (12)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) (200 мг, 0,39 моль) в этаноле (5 мл) добавляли тозилгидразин (81,77 мг, 0,43 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (250 мг). ЖХ-МС (М+Н)=669,2, чистота ~94,3%.

ПРИМЕР 14

метил-2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)ацетат (13)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (12) (150 мг, 0,224 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли карбонат калия (108 мг, 0,784 ммоль) и метилгликолят (81 мг, 0,448 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученное неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (70 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,44 (с, 1Н), 7,91-7,76 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,21 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,81 (шт, J=7,4 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,40-2,27 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,61 (шдд, J=7,4, 14,9 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=6,7 Гц, 3Н), 0,93-0,83 (м, 3Н), масса (М+Н)=576,3.

ПРИМЕР 15

2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусная кислота (1h)

К перемешиваемому раствору метил-2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)ацетата (13) (25 мг, 0,043 ммоль) в 2:1 смеси тетрагидрофурана и воды (1+0,5 мл) добавляли гидроксид лития (4,9 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовали остаток насыщенной лимонной кислотой, а затем экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (10 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,37 (с, 2Н), 7,97-7,71 (м, 2Н), 7,38 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (шс, 2Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,62 (шс, 2Н), 3,05-2,71 (м, 6Н), 2,49-2,30 (м, 7Н), 2,14 (с, 3Н), 1,60 (шд, J=6,5 Гц, 2Н), 1,33 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,86 (шд, J=2,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М-Н)=560,3, чистота = 97,8%

ПРИМЕР 16

2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамид (1i)

К перемешиваемому раствору 2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты (1h) (15 мг, 0,0267 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли HBTU (12 мг, 0,032 ммоль) и DIPEA (6,9 мг, 0,05 ммоль). Затем к смеси добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,7 мг, 0,032 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки препаративной ТСХ получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (5 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,45 (с, 1Н), 9,75 (шс, 1Н), 7,94-7,76 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,28-4,05 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 2,91 (шс, 4Н), 2,85-2,78 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,36 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,60 (шдд, J=7,4, 14,4 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3Н), ЖХМС (М-Н)=560,3, чистота = 98,2%.

СХЕМА 7:

ПРИМЕР 17

(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1а)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) (20 мг, 0,039 ммоль) в пиридине (0,3 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,7 мг, 0,05 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 80°С в течение 4 часов. Очистку проводили с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,57 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93-7,77 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,31-4,15 (м, 2Н), 3,08-2,79 (м, 6Н), 2,55 (шс, 3Н), 2,37 (шс, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,67-1,51 (м, 2Н), 1,34 (шт, J=6,7 Гц, 3Н), 0,87 (шт, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (М-Н)=517,1, чистота = 96,8%.

СХЕМА 8:

ПРИМЕР 18

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновая кислота (1d)

К перемешиваемой суспензии 1j (200 мг) в ацетоне и воде (1:1, 20 мл) добавляли раствор KMnO₄ в ацетоне и воде (1:1, 20 мл) в течение 30 минут, и в процессе добавления рН реакционной смеси (рН-8) доводили до рН-5, используя буферный раствор (1 н. KH₂PO₄ и 1 н. HCl, рН-3,5). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакционную смесь гасили 10% водным раствором бисульфата натрия и концентрировали смесь при комнатной температуре для удаления ацетона. Полученную водную смесь насыщали NaCl и фильтровали. Остаточное твердое вещество перемешивали с 10% смесью метанола в дихлорметане и фильтровали через целит. Фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения 1d (120 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + одна капля ТФК) δ=7,96-7,88 (м, 2Н), 7,43 (д, J=9,4 Гц; 1Н), 4,23 (к, J=7,0 Гц; 2Н), 3,81 (шд, J=11,8 Гц; 2Н), 3,49 (шд, J=11,8 Гц; 2Н), 3,25-3,06 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,70-2,55 (м, 5Н), 1,69-1,57 (м, 2Н), 1,35 (т, J=6,9 Гц; 3Н), 0,88 (т, J=7,3 Гц; 3Н), ЖХМС (М+Н)=518,1, чистота = 93,5%.

ПРИМЕР 19

метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилат (1f)

К перемешанному раствору соединения 1d (80 мг) в метаноле медленно добавляли тионилхлорид при 0°С и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 1f (35 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=9,62 (с, 1Н), 8,53 (д, J=2,4 Гц; 1Н), 7,87 (дд, J=2,4, 8,9 Гц; 1Н), 7,15 (д, J=8,9 Гц; 1Н), 4,34 (к, J=7,1 Гц; 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,35-3,18 (м, 2Н), 3,09 (шс, 3Н), 2,76 (с, 2Н), 2,50 (шс, 3Н), 2,28 (с, 2Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,61 (т, J=7,0 Гц; 3Н), 0,98 (т, J=7,4 Гц; 3Н), ЖХМС (М+Н)=532,1, чистота = 96,8%.

ПРИМЕР 20

N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (1е)

К перемешанному раствору соединения 1f (100 мг) в ДМФА добавляли HBTU (110 мг, 0,288 ммоль), затем DIPEA (0,2 мл, 1,152 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 минут. К полученному раствору добавляли О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (1,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой и фильтровали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1е (60 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)=623,3, чистота = 95,1%.

ПРИМЕР 21

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (1g)

К перемешанному раствору 1е (70 мг) в метаноле (2 мл) добавляли Pd(OH)₂ (20% мас./мас.) и гидрировали реакционную смесь при атмосферном давлении в течение 1 часа. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ с получением 1g (14 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества (которое проявляло окрашенное пятно на ТСХ после выдерживания при температуре холодильника). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,61 (с, 1Н), 10,55 (шс, 1H), 8,99 (д, J=1,9 Гц; 1Н), 7,93-7,70 (м, 2Н), 7,39 (д, J=8,9 Гц; 1Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц; 2Н), 3,38 (к, J=7,0 Гц; 2Н), 2,99-2,80 (м, 3Н), 2,48 (с, 2Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,15 (с, 1Н), 1,60 (шдд, J=7,4, 15,2 Гц; 2Н), 1,33 (т, J=6,9 Гц; 2Н), 1,24 (шс, 1Н), 1,09 (т, J=7,0 Гц; 2Н), 0,85 (т, J=7,3 Гц; 2Н), ЖХМС (М+Н)=533,1, чистота = 95%.

СХЕМА 9:

ПРИМЕР 22

Этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (14)

К перемешанному раствору 190 мг (0,92 ммоль) этил-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата в 5 мл метил-трет-бутилового эфира добавляли 25 мг Aliquat 336, 290 мг (5,3 ммоль) NH4Cl, 2,5 мл 30% водного раствора NaOH и 2,5 мл 9% водного раствора NH4Cl. В течение 20 минут добавляли 5,8 мл 9% NaOCl при энергичном перемешивании при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 210 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) д=9,89 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,27 (к, J=7,2 Гц; 2Н), 2,98-2,86 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,64-1,48 (м, 2Н), 1,36-1,27 (м, 3Н), 1,24 (шс, 1Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц; 3Н). ЖХМС (М+Н)=239,1, чистота = 94%.

ПРИМЕР 23

Этил-4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (15)

Раствор 200 мг (1 ммоль) 2-пропоксибензоилхлорида в 2 мл диметилформамида при 10°С добавляли к 160 мг (1 ммоль) основания Хюнига в 2 мл диметилформамида. Добавляли раствор 210 мг (0,92 ммоль) этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (14) в 2 мл диметилформамида и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водным раствором карбоната натрия, 0,5 н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде смолистого вещества. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 3/1 смеси циклогексана/этилацетата получали 290 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=10,19 (с, 1Н), 8,26 (дд, J=2,7 Гц; 1Н), 7,54 (дд, J=8,7 Гц; 1Н), 7,13 (т, J=7 Гц; 1Н), 7,07 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,17 (т, J=7 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 1,81-1,74 (м, 4Н), 1,15 (т, J=7 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7 Гц, 4Н). ЖХМС (М+Н)=401,2, чистота = 92%.

ПРИМЕР 24

4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (16)

К раствору 400 мг (1 ммоль) этил-4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (15) в 1,5 мл воды, 1,5 мл метанола и 1,5 мл тетрагидрофурана добавляли 1,5 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния с получением, после удаления растворителя, 370 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (М+Н)=373,2, чистота = 96%.

ПРИМЕР 25

4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (17)

Раствор 420 мг (1,2 ммоль) 4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (16), 96 мг (1,84 ммоль) хлорида аммония, 224 мг (1,46 ммоль) НВОТ, 640 мкл (3,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) в 16 мл диметилформамида обрабатывали 296 мг (1,44 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 50°С. Продукт выделяли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили органическую фазу сульфатом магния с получением 427 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)=372,2, чистота = 93%.

ПРИМЕР 26

5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (18)

600 мг (1,6 ммоль) 4-формил-3-метил-1-(2-пропоксибензамидо)-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (17) растворяли в 60 моль полиэтиленгликоля (ПЭГ 400). Раствор сушили в течение 30 минут при 90°С и 8 мбар. Добавляли 562 мг (5 ммоль) трет-бутоксида калия и нагревали реакционную смесь при 8 мбар в течение 1 часа при 140°С. После разбавления водой и экстракции этилацетатом получали неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 7/3 смеси этилацетата/циклогексана получали 490 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=10,18 (с, 1H), 10,09 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=2,7 Гц; 1Н), 7,50 (дд, J=8,7 Гц; 1Н), 7,13 (т, J=7 Гц; 1Н), 7,06 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=7 Гц, 2 Н), 2,79 (с, 3Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,15 (т, J=7 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7 Гц, 4Н). ЖХМС (М+Н)=354,2, чистота = 97%.

СХЕМА 10:

ПРИМЕР 27

3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензол-1-сульфонилхлорид (19)

44 мг (0,12 ммоль) 5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (18) при 0°С обрабатывали 250 мкл (3,8 ммоль) хлорсульфоновой кислоты. Через 2 часа при 0°С исходное вещество полностью растворялось с образованием раствора глубокого красного цвета. Реакционную смесь гасили льдом и водой и экстрагировали 20 мл метиленхлорида. Экстракт напрямую использовали для превращения в сульфонамид.

ПРИМЕР 28

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1р)

Раствор 0,12 ммоль 3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензол-1-сульфонилхлорида (19) в 20 мл метиленхлорида при комнатной температуре обрабатывали раствором 32 мг (0,25 ммоль) 2-(пиперидин-4-ил)этанола и 64 мг (0,63 ммоль) триметиламина в 2 мл метиленхлорида. Через два часа при комнатной температуре реакционную смесь промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, сушили сульфатом магния и концентрировали. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 1/1 смеси циклогексана/этилацетата получали 61 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=10,18 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,50 (д, J=3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=3,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,24 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,79 (д, J=12 Гц, 1Н), 3,65 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,21 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,32 (т, J=10 Гц, 2Н), 1,80-1,15 (м, 11Н), 1,16 (т, J=8 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=8 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=545,2, чистота = 98%.

ПРИМЕР 29

2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1q)

68 мг (0,125 ммоль) 2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1р) в 20 мл метиленхлорида обрабатывали 180 мг (0,69 ммоль) трифенилфосфина и 125 мг (0,69 ммоль) N-бромсукцинимида при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов, после чего ТСХ показала полное превращение в 2-(5-((4-(2-бромэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-6-карбальдегид (20). Выделяли с помощью метиленхлорида, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного смолистого вещества, которое растворяли в 10 мл ацетонитрила. Добавляли 190 мг (1,1 ммоль) нитрата серебра в 5 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, выделяли с помощью этилацетата и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 2/3 смеси этилацетата/циклогексана получали 45 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=10,15 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,47 (т, J=7 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,83 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,04 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,35-1,30 (м, 12Н), 1,16 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=590,2, чистота = 96%.

ПРИМЕР 30

(Е)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1r)

Раствор 40 мг 1р (0,07 ммоль) в 10 мл этанола обрабатывали 50% водным раствором гидроксиламина. Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния с применением 1/1 смеси циклогексана/этилацетата получали 35 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,98 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=2,9 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,19 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,77 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,65 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,00 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,31 (т, J=11 Гц, 2Н), 2,10-1,30 (м, 11Н), 1,23 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=8 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=560,3, чистота = 98%.

СХЕМА 11:

ПРИМЕР 31

(Е)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1v)

25 мг (0,04 ммоль) 2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1q) растворяли в 20 мл этанола. Добавляли 0,5 мл 50% водного раствора гидроксиламина при комнатной температуре. Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением 22 мг (86%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,83 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,47 (т, J=7 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,83 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,04 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,35-1,30 (м, 11Н), 1,16 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=605,2, чистота = 92%.

СХЕМА 12:

ПРИМЕР 32

5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1l)

По способу, описанному для 1р, исходя из 40 мг (0,11 ммоль) 5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (19) и используя 87 мг (0,75 ммоль) 1-метилпиперазина, после хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата/метанола (98/2) получали 46 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,68 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,23 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,20-2,58 (м, 8Н), 3,14 (с, 3Н), 2,95 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,16 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=516,2, чистота = 96%.

ПРИМЕР 33

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1m)

По способу, описанному для 1р, исходя из 275 мг (0,78 ммоль) 5-метил-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (18) и используя 0,5 мл (4,0 ммоль) 2-(пиперазин-1-ил)этанола, после хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата / циклогексана / метанола (40/60/3), получали 383 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного смолистого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,19 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,52 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,23 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,12 (шс, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,64-2,58 (м, 6Н), 1,79-1,72 (м, 4Н), 1,62 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=546,2, чистота = 93%.

СХЕМА 13:

ПРИМЕР 34:

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1n)

К раствору 310 мг (0,57 ммоль) 2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1m) в 35 мл этанола добавляли 150 мг (4 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, обрабатывали 5 мл ацетона и перемешивали один час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, и сушили сульфатом магния. После хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата / циклогексана / метанола (40/60/4) получали 245 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=9,68 (с, 1Н), 8,52 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,23 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,12 (шс, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,64-2,58 (м, 6Н), 1,79-1,72 (м, 4Н), 1,62 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=548,2, чистота = 97%.

СХЕМА 14:

ПРИМЕР 35

Этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноат (1s)

К раствору 420 мкл (3 ммоль) диизопропиламина в 15 мл тетрагидрофурана при -80°С добавляли 1,88 мл бутиллития (3 ммоль) в гексане. Через 10 минут добавляли 390 мкл (4 ммоль) этилацетата. Через 10 минут добавляли 118 мг (0,234 ммоль) 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) в 5 мл тетрагидрофурана и выдерживали реакционную смесь при -80°С в течение 2 часов. Выделяли с помощью этилацетата и насыщенного солевого раствора, сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного смолистого вещества. После хроматографии на диоксиде кремния с этилацетатом / этанолом (5/1) получали 115 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,94 (с, 1Н), 8,34 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=2, 8,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,34-4,30 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,05-2,90 (м, 4Н), 2,63-2,48 (м, 8Н), 2,59 (с, 3Н) (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,57 (т, J=7 Гц, 3Н), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=590,2, чистота = 95%.

СХЕМА 15:

ПРИМЕР 36

3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамид (1t)

50 мг (0,085 ммоль) этил-2-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-2-гидроксиацетата (1s) растворяли в 5 мл этанола. Добавляли 1,5 мл 50% водного раствора гидразингидрата при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 35°С в течение четырех дней. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и выделяли продукт с помощью этилацетата и насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния с этилацетатом / метанолом (1/2) получали 20 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=13,2 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,07-2,80 (м, 4Н), 2,60-2,40 (м, 8Н), 2,60 (с, 3Н) (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,33 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=577,2, чистота = 92%.

СХЕМА 16:

ПРИМЕР 37

(Е)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксим (1о)

30 мг (0,06 ммоль) 5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида, 92 мг (1,1 ммоль) метилгидроксиламина гидрохлорида и 46 мг (1,15 ммоль) гидроксида натрия в 4,5 мл ПЭГ-400 нагревали в течение 8 часов до 100°С. Выделяли продукт с помощью этилацетата и водного раствора карбоната натрия, сушили органическую фазу карбонатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 19 мг (60%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,81 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,73-3,59 (м, 2Н), 3,09-3,00 (м, 4Н), 2,63 (с, 3Н), 2,53-2,50 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 1,72-1,60 (м, 4Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=8 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=545,2, чистота = 89%.

СХЕМА 17:

ПРИМЕР 38

3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрил (1u)

К раствору 420 мкл (3 ммоль) диизопропиламина в 15 мл тетрагидрофурана добавляли 1,88 мл бутиллития при -80°С. Через 15 минут добавляли 0,5 мл ацетонитрила и перемешивали раствор в течение 15 минут при -80°С. Добавляли 90 мг (0,18 ммоль) 2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j) в 5 мл тетрагидрофурана и нагревали реакционную смесь до 0°С. Выделяли продукт с помощью этилацетата и хроматографировали на диоксиде кремния, используя этилацетат / ацетон (2/1) с получением 60 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,90 (с, 1Н), 8,32 (д, J=2 Гц; 1Н), 7,75 (дд, J=4,9 Гц; 1Н), 7,13 (д, J=9 Гц; 1H), 5,19 (т, J=8 Гц, 1H), 4,35 (м, 2Н), 3,00-2,70 (м, 8Н), 2,47 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,61 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=543,2, чистота = 92%.

СХЕМА 18:

ПРИМЕР 39

6-(1,3-дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1k)

К раствору 45 мг (0,08 ммоль) этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата (1s) добавляли 380 мг (10 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. При комнатной температуре добавляли 3 мл Action и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 30 минут. После стандартного выделения продукта с применением этилацетата и водного раствора карбоната натрия, после хроматографии на диоксиде кремния с применением этилацетата / метанола (3/1) получали 15 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного смолистого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=9,73 (с, 1Н), 8,41 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=2,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,13 (дд, J=4,10 Гц, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,07-2,80 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н) (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,70-1,30 (м, 4Н), 1,58 (т, J=7 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=7 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=548,3, чистота = 92%.

СХЕМА 19:

ПРИМЕР 40

5-((4-(2-(Бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензойная кислота (21)

Раствор 5-(хлорсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (9) (5,66 г, 21,43 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли к охлажденному раствору 2-(пиперазин-1-ил)этилбензоата (5,54 г, 23,67 ммоль) и триэтиламина (8,8 мл, 64,53 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 21 (9,7 г) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,48 (шд, J=2,4 Гц, 1Н), 7,98 (шд, J=8,3 Гц, 2Н), 7,91 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 4,45 (шт, J=5,6 Гц, 2Н), 4,41-4,33 (м, 2Н), 3,12 (шс, 4Н), 2,89 (шт, J=4,9 Гц, 2Н), 2,80 (шс, 4Н), 1,59 (дт, J=2,7, 7,0 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=463,3, чистота ~78%.

ПРИМЕР 41

Этил-1-(5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (22)

К перемешиваемому раствору 5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (21) (3,5 г, 7,55 ммоль) в ДМФА (35 мл) добавляли TBTU (4,85 г, 15,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,96 мл, 22,67 ммоль). К полученной смеси добавляли 14 (2,15 г, 9,07 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 1-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 22 (3,8 г) в виде коричневого смолистого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11,43 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 7,94-7,80 (м, 4Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,46-4,24 (м, 4Н), 4,17 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,97-2,90 (м, 4Н), 2,89 (с, 11Н), 2,73 (с, 8Н), 2,69 (с, 3Н), 2,59 (шс, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,58 (шдд, J=7,3, 15,0 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=684,0, чистота ~85%.

ПРИМЕР 42

1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (23)

К раствору 22 (10,6 г, 15,54 ммоль) в МеОН (100 мл) и H₂O (100 мл) добавляли NaOH (10 г, мас./мас.) и перемешивали при 60°С в течение 6 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученный водный остаток подкисляли с помощью 1 н. HCl. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили и промывали Et₂O (3×20 мл) с получением 23 (4,1 г) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11,48 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 7,91-7,78 (м, 2Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,44 (шс, 2Н), 2,88 (шс, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 2,39 (шд, J=12,1 Гц, 2Н), 1,68-1,50 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)=551,4, чистота ~91%.

ПРИМЕР 43

1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (24)

К перемешиваемому раствору 23 (1,68 г, 3,054 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли TBTU (1,96 г, 6,10 ммоль) и DIPEA (2,9 мл, 15,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли NH₄Cl (0,5 г, 9,16 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили водой (130 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×40 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш), используя 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 24 (2 г) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,80 (шс, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,73 (шс, 2Н), 4,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,10 (шс, 4Н), 2,70 (шт, J=4,6 Гц, 4Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,65 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=550,4, чистота ~96,5%.

ПРИМЕР 44:

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1w)

К раствору 24 (200 мг, 0,36 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (5 мл) и перемешивали при 95°С в закрытой пробирке в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному продукту добавляли воду (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут; полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (3×5 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1w (110 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,19 (с, 1Н), 9,69 (с, 1H), 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 3,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,11 (шс, 4Н), 2,64-2,57 (м, 6Н), 1,79-1,73 (м, 2Н), 1,62 (тт, J=7,2 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=532,4, чистота ~99%.

СХЕМА 20:

ПРИМЕР 45

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1х)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (80 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (26,17 мг, 0,376 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 5 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл) и сушили с получением 1х (60 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,62 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,72 (шс, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц; 1H), 5,31 (ш, 1Н), 4,26-4,21 (м, 2Н), 3,77-3,69 (м, 4Н), 3,54 (ш, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 2,79-2,73 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,63-1,56 (м, 2Н), 1,35 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=547,8, чистота ~93,6% (смесь син- и анти-изомеров).

СХЕМА 21:

ПРИМЕР 46

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид О-метилоксим (1y)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (80 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид метоксиламина (31,5 мг, 0,376 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1y (58 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,23 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=2, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 5Н), 2,76 (ш, 4Н), 2,66-2,64 (м, 2Н, 2,61 (с, 3Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=561,37, чистота ~96%.

СХЕМА 22:

ПРИМЕР 47

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксим (1z)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (50 мг, 0,094 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-аминоксиэтанол (25,4 мг, 0,33 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл). Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали препаративной ТСХ, используя 25% ацетона в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 1z (33 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=11,62 (с, 1Н), 8,30 (с, 1H), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,70-4,67 (м, 1Н), 4,36-4,35 (м, 1Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,09-4,07 (м, 2Н), 3,68-3,67 (м, 2Н), 3,44-3,41 (м, 2Н), 2,96-2,88 (м, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,37-2,34 (м, 2Н), 1,62-1,56 (м, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=591,37, чистота ~95,7%.

СХЕМА 23:

ПРИМЕР 48

Метил-3-этил-4-формил-1-гидрокси-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (25)

К (Z)-этил-2-(гидроксиимино)-3-оксопентаноату (35 г, 219,99 ммоль), (Е)-гекс-2-еналю (50,9 мл, 439,9 ммоль) в толуоле добавляли диизопропиламин (6,2 мл, 43,99 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×300 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0-5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 25 (31 г) в виде смолистого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=12,27 (шс, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,02 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н), масса (М+Н)=240,2.

ПРИМЕР 49

Метил-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (26)

К перемешиваемому раствору этил 4-формил-1-гидрокси-3-этил-5-пропил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (25) (10 г, 41,84 ммоль) в дихлорметане (800 мл) и уксусной кислоте (40 мл) по частям добавляли цинковую пыль (27,4 г, 418,41 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. После очистки неочищенного продукта колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 26 (7,5 г) в виде твердого вещества. [Исходное вещество выделяли, элюируя 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,01 (с, 1Н), 9,00 (шс, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,07 (к, J=7,7 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=224,3, чистота ~96%.

ПРИМЕР 50

Метил-1-амино-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (27)

К перемешиваемому раствору 26 (5 г, 22,42 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С по частям добавляли NaOH (4,48 г, 112,1 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем охлаждали ее до -20°С. Полученную смесь обрабатывали раствором хлорамина в МТБЭ (свежеприготовленным из NH₄Cl (15 г) в МТБЭ (400 мл), к которому добавляли 30% водный раствор аммиака (30 мл) и охлаждали до -20°С. К полученной смеси по каплям добавляли раствор гипохлорита натрия (120 мл, промышленная марка в воде).

После добавления реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 часа. МТБЭ слой отделяли от двухфазной смеси), который медленно добавляли в течение 20 минут. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь гасили водой и отделяли органический слой. МТБЭ слой промывали 5% раствором тиосульфата натрия и водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 27 (5,2 г) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=9,97 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,09-2,96 (м, 4Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,21-1,12 (м, 3Н), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=239,1, чистота ~81%.

СХЕМА 24:

ПРИМЕР 51

Метил-1-(5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензамидо)-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (28)

К перемешиваемому раствору 5-((4-(2-(бензоилокси)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (21) (9,7 г, 20,99 ммоль) в ДМФА (90 мл) добавляли HBTU (13,42 г, 41,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (10,8 мл, 62,9 ммоль), к нему добавляли 27 (5,86 г, 24,77 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0,5% метанола в дихлорметане в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение 28 (9,5 г) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,41 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,93 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,49-4,33 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,06 (шс, 5Н), 2,78 (шт, J=5,6 Гц, 1Н), 2,67 (шс, 4Н), 1,71-1,59 (м, 4Н), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=685,3, чистота ~80%.

ПРИМЕР 52

1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (29)

К раствору 28 (9,5 г, 13,9 ммоль) в МеОН (100 мл) и H₂O (100 мл) добавляли NaOH (9,5 г, мас./мас.) и перемешивали при 60°С в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученный водный остаток подкисляли с помощью 1 н. HCl. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили и промывали Et₂O (3×10 мл) с получением 29 (6 г) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,96 (с, 1Н), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,42 (шт, J=6,1 Гц, 4Н), 3,06 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,93-2,75 (м, 6Н), 2,36 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 1,58 (кд, J=7,5, 15,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,10 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХ-МС (М+Н)=565,5, чистота ~88,2%.

ПРИМЕР 53

1-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-3-этил-4-формил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (30)

К перемешиваемому раствору 29 (6 г, 10,65 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли TBTU (6,84 г, 21,31 ммоль) и DIPEA (9,46 мл, 31,95 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли NH₄Cl (1,14 г, 21,31 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×50 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш), используя 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 30 (3 г) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,70 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,59 (шс, 2Н), 4,43 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,15-2,89 (м, 6Н), 2,72-2,51 (м, 6Н), 1,72-1,58 (м, 5Н), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=564,9, чистота ~95,5%.

ПРИМЕР 54

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (1аа)

К раствору 30 (300 мг, 0,53 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (8 мл) и перемешивали при 95°С в закрытой пробирке в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному продукту добавляли воду (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (3×4 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1аа (220 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=10,19 (с, 1Н), 9,72 (шс, 1Н), 8,55 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дц, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,40-4,33 (м, 2Н), 3,58 (шс, 2Н), 3,31-3,20 (м, 4Н), 3,09 (шм, 4Н), 2,63-2,54 (м, 6Н), 1,80-1,73 (м, 2Н), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=544,5, чистота ~95%.

СХЕМА 25:

ПРИМЕР 55

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1ab)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (100 мг, 0,183 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (70 мг, 0,458 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в воде (1 мл), отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2×3 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 1ab (24 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,64 (с, 1Н), 10,95 (шс, 1Н), 8,21(с, 1Н), 7,90 (шс, 1Н), 7,43 (ш, 1H), 5,32 (ш, 1Н), 4,24-4,23 (м, 2Н), 3,74-3,69 (м, 3Н), 3,53-3,36 (м, 2Н), 3,19 (шм, 3Н), 3,09-3,03 (м, 2Н), 2,96-2,66 (м, 5Н), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,36-1,33 (м, 3Н), 1,14 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=561,3, чистота ~94%+2,7% (смесь син- и анти-изомеров).

СХЕМА 26:

ПРИМЕР 56

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид O-метилоксим (1ac)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (100 мг, 0,183 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид метоксиламина (38,3 мг, 0,458 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученное неочищенное вещество растворяли в 10% смеси метанола и дихлорметана (10 мл) и промывали водой (3 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 1ac (32 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,22 (с, 1Н), 8,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,15-3,04 (м, 8Н), 2,72-2,62 (м, 6Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,48 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=575,3, чистота ~94,7%+4,7% (смесь син- и анти-изомеров).

СХЕМА 27:

ПРИМЕР 57

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксим (1ad)

К перемешиваемому раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (80 мг, 0,146 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-аминоксиэтанол (39,6 мг, 0,51 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали; полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя 4% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения 1ad (20 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц; 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,84-3,82 (м, 2Н), 3,62-3,60 (м, 2Н), 3,15-3,04 (м, 6Н), 2,62-2,61 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 2Н), 1,73-1,68 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3Н), ЖХМС (М+Н)=605,8, чистота ~93,6%.

СХЕМА 28:

ПРИМЕР 58:

2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (31)

К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w) (200 мг, 0,376 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли SOCl₂ (0,054 мл, 0,753 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 31 (200 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (М+Н)=550,2.

ПРИМЕР 59

2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ае)

К перемешанному раствору 2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (31) (200 мг, 0,364 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли AgNO₃ (247,5 мг, 1,457 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (260 мг; ЖХМС ~82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Часть неочищенного продукта (160 мг) очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ае (23 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,19 (с, 1H), 9,69 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,50 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,36 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,22 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,09-3,06 (м, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,72 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,64-2,61 (м, 4Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,63 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=577,7, чистота ~94,2%.

ПРИМЕР 60

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1af)

К перемешанному раствору 2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае) (100 мг, 0,173 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (30,14 мг, 0,433 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 8 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ае (20 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ=8,23 (с, 1Н), 8,05 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=1,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 3,18-2,92 (м, 6Н), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,64-2,60 (м, 7Н), 1,73-1,70 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=592,4, чистота ~92,3%+1,3% (смесь син- и анти-изомеров).

СХЕМА 29:

ПРИМЕР 61

2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (32)

К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1аа) (200 мг, 0,366 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли SOCl₂ (0,053 мл, 0,733 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 32 (200 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н)=564,2, чистота ~86,6%.

ПРИМЕР 62

2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ag)

К перемешанному раствору 2-(5-((4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-этоксифенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (32) (200 мг, 0,355 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли AgNO₃ (241 мг, 1,420 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ag (30 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=10,19 (с, 1Н), 9,74 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,51 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,35-3,18 (м, 4Н), 3,09-3,06 (м, 4Н), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,63-2,61 (м, 4Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=591,3, чистота ~96,5%.

ПРИМЕР 63

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ah)

К перемешанному раствору 2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ag) (90 мг, 0,152 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (26,4 мг, 0,380 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ah (23 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ=8,22 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,31 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 3,20-2,92 (м, 8Н), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,63-2,61 (м, 4Н), 1,73-1,70 (м, 2Н), 1,49 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (М+Н)=606,3, чистота ~92,3%+3,4% (смесь син- и анти-изомеров).

СХЕМА 30:

ПРИМЕР 64

(E)-2-(4-(4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло [1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ai)

К перемешанному раствору 2-(4-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае) (90 мг, 0,164 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли O-метоксиламина гидрохлорид (34,4 мг, 0,412 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 8 часов. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Анализ ЖХМС неочищенного продукта показал 45% требуемого оксима и 18% хлор-замещенного оксима. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли AgNO₃ (80 мг) и перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ai (18 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): д 8,24 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,56 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,34-4,24 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,17-2,94 (м, 6Н), 2,77-2,68 (м, 2Н), 2,67-2,49 (м, 7Н), 1,70 (дд, J=7,3, 14,7 Гц, 2Н), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 606,3 [М+Н⁺]; чистота ~95,1%+4,2% (смесь анти- и син-изомеров).

СХЕМА 31:

ПРИМЕР 65

(E)-2-(4-(4-этокси-3-(6-((2-гидроксиэтоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1ak): К перемешанному раствору 2-(4-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ае) (105 мг, 0,182 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2-(аминокси)этанол (35,13 мг, 0,455 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°С в течение 8 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ak (28 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (с, 1Н), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,29 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,20-4,17 (м, 2Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,03-3,01 (м, 6Н), 2,74-2,71 (м, 2Н), 2,61-2,59 (м, 6Н), 1,72-1,68 (м, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 636,3 [М+Н⁺]; чистота ~94,4%+2,2% (смесь анти- и син-изомеров).

СХЕМА 32:

ПРИМЕР 66

трет-бутил-4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (34)

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (33) (8,5 г, 37,06 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли триэтиламин (10,2 мл, 74,12 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 минут по каплям добавляли бензоилхлорид (4,73 мл, 40,77 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 34 (10 г) в виде коричневого жидкого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,04 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 2Н), 4,38 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,12-4,08 (м, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 1,81-1,68 (м, 5Н), 1,46 (с, 9Н), 1,28-1,10 (м, 2Н).

СХЕМА 33:

ПРИМЕР 67

2-(пиперидин-4-ил)этилбензоат, соль с ТФК (35)

К перемешанному раствору соединения 34 (10 г) в CH₂Cl₂ (100 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (6,89 мл, 90,09 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли вместе с CH₂Cl₂ (3×50 мл). Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 35 (4 г, 33% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,93 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,85 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,01-7,92 (м, 2Н), 7,72-7,62 (м, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 4,34 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,23-3,21 (м, 2Н), 2,86 -2,81 (м, 2Н), 1,87 (шд, J=13,9 Гц, 2Н), 1,81-1,63 (м, 3Н), 1,43-1,26 (м, 2Н); ЖХМС (ЭР): m/z 234,1 [М+Н⁺]; чистота ~99%.

ПРИМЕР 68

5-(4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойная кислота (36)

К перемешанному раствору 35 (4,07 г, 17,49 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавляли триэтиламин (11,10 мл, 79,54 ммоль) при комнатной температуре. После указанного добавления по каплям добавляли раствор 9 (4,2 г, 15,90 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Затем полученный раствор нейтрализовали насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 36 (5,78 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,02 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 7,97-7,88 (м, 3Н), 7,81 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,20 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,61 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 2,20 (шт, J=10,8 Гц, 2Н), 1,79 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 1,63 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 1,46-1 41 (м, 1Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,30-1,17 (м, 2Н); ЖХМС (ЭР): m/z 462,2 [М+Н⁺]; чистота ~95%.

СХЕМА 34:

ПРИМЕР 69

этил-1-(5-(4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксибензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (37)

К перемешанному раствору 5-(4-(2-(бензоилокси)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (36) (4,2 г, 9,11 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли TBTU (5,85 г, 18,22 ммоль) и диизопропилэтиламин (4,7 мл, 27,33 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. К нему добавляли этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (27) (2,168 г, 9,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 10-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения 37 (3,0 г, 48%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,38 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,93 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,36 (м, 2Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,33 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,28-4,13 (м, 2Н), 3,81 (шд, J=10,8 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (шт, J=10,8 Гц, 2Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м, 9Н), 1,47-1,33 (м, 3Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 682,3 [М+Н⁺]; чистота ~98%.

ПРИМЕР 70

1-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (38)

К перемешанному раствору 37 (3,1 г, 4,55 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (15 мл) добавляли NaOH (3,1 г, мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) метанол выпаривали при пониженном давлении. Полученный водный реакционный раствор нейтрализовали (рН~7) 1 н. водным раствором HCl (10 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 38 (2,6 г, 87%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,89 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 11,45 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,42 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 4,26 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,60 (шд, J=11,4 Гц, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,19 (шт, J=10,8 Гц, 2Н), 1,71 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,36-1,26 (м, 3Н), 1,25-1,03 (м, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 550,3 [М+Н⁺]; чистота ~94%.

ПРИМЕР 71

1-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (39)

К перемешанному раствору 38 (2,4 г, 4,37 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли TBTU (2,80 г, 8,74 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,3 мл, 13,11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К нему добавляли хлорид аммония (468 мг, 8,74 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (75 мл) и экстрагировали 5% метанолом в CH₂Cl₂ (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 2-8% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 39 (2 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,36 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 9,96 (с, 1Н), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,48 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 4,35-4,19 (м, 2Н+ОН), 3,67-3,53 (м, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,93-2,72 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,31-2,13 (м, 2Н), 1,72 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 1,62-1,50 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,36-1,21 (м, 5Н), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 549,3 [М+Н⁺]; чистота ~91%.

ПРИМЕР 72

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (40)

К перемешанному раствору 39 (400 мг, 0,72 ммоль) в абсолютном этаноле (6 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (5 мл) и перемешивали при 100°С в закрытой пробирке в течение 96 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердый осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 40 (280 мг, 72%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,19 (с, 1Н), 9,68 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,81 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,22 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 1,81-1,72 (м, 4Н), 1,62 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,52-1,47 (м, 3Н), 1,42-1,33 (м, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 531,3 [М+Н⁺]; чистота ~92%.

ПРИМЕР 73

(E)-2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1al)

К перемешанному раствору соединения 40 (140 мг, 0,264 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (45,88 мг, 0,66 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1al (80 мг, 55%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,55 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 10,95 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,21 (с, 1Н), 7,92-7,79 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=5,1 Гц, 1Н; D₂O обменивающийся), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (шд, J=11,2 Гц, 2Н), 3,39 (к, J=5,9 Гц, 2Н), 2,94 (шт, J=7,6 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,24 (шт, J=11,0 Гц, 2Н), 1,76-1,52 (м, 4Н), 1,39-1,26 (м, 6Н), 1,24-1,09 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 546,3 [М+Н⁺]; чистота ~95,5%.

СХЕМА 35:

ПРИМЕР 74

2-(5-(4-(2-хлорэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (41)

К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (40) (100 мг, 0,188 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли SOCl₂ (0,06 мл, 0,943 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 72 часов. По ТСХ наблюдали образование продукта и не прореагировавшее соединение 40. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли SOCl₂ (0,12 мл, 1,88 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°С еще 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 41.

Реакцию повторяли в масштабе 150 мг и объединяли оба неочищенных вещества, и очищали обращенно-фазовой очисткой на приборе Grace с получением указанного в заголовке соединения 41 (120 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,19 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (шд, J=11,7 Гц, 2Н), 3,54 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,22 (шт, J=7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,33 (шт, J=11,4 Гц, 2Н), 1,86-1,66 (м, 6Н), 1,62 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,45-1,26 (м, 3Н), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 549,3 [М+Н⁺]; чистота ~90%.

ПРИМЕР 75

2-(1-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (42)

К перемешанному раствору 41 (140 мг, 0,255 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли AgNO₃ (173,5 мг, 1,02 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 часов. По ТСХ наблюдали образование продукта и не прореагировавшее соединение 41. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли AgNO₃ (260 мг, 1,53 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С еще 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагеле на приборе Grace (20-50% градиент этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения 42 (56 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,19 (с, 1Н), 9,73 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,46 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,36 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (шд, J=11,0 Гц, 2Н), 3,22 (шт, J=7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,44-2,23 (м, 2Н), 1,84-1,66 (м, 6Н), 1,62 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,44 -1,41 (м, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 576,3 [М+Н⁺]; чистота ~91,4%.

ПРИМЕР 76

(E)-2-(1-(4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1am)

К перемешанному раствору 42 (100 мг, 0,173 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (30,2 мг, 0,434 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1am (56 мг) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,54 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 10,95 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,21 (с, 1Н), 7,95-7,79 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,52 (шт, J=6,6 Гц, 2Н), 4,21 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,63 (шд, J=12,2 Гц, 2Н), 2,94 (шт, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,25 (шт, J=11,0 Гц, 2Н), 1,74 (шд, J=10,8 Гц, 2Н), 1,67-1,53 (м, 4Н), 1,35-1,30 (м, 4Н), 1,27-1,13 (м, 2Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 591,3 [М+Н⁺]; чистота ~97,3%.

СХЕМА 36:

ПРИМЕР 77

трет-бутил-4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (43)

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилата (7,0 г, 28,64 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли триэтиламин (8 мл, 57,29 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 минут по каплям добавляли бензоилхлорид (3,66 мл, 31,51 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 43 (7,8 г) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,06-8,00 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 4,38 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,50-3,39 (м, 4Н), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,43 (шт, J=4,9 Гц, 4Н), 1,98 (квинтет, J=6,8 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 349,7 [М+Н⁺]; чистота ~83%.

ПРИМЕР 78

3-(пиперазин-1-ил)пропилбензоат, соль с ТФК (44)

К перемешанному раствору соединения 43 (7,8 г) в CH₂Cl₂ (80 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (10,3 мл, 134,48 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли вместе с CH₂Cl₂ (3×100 мл). Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 44 (8,6 г) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,13 (шс, 2Н), 8,07-7,95 (м, 2Н), 7,73-7,64 (м, 1Н), 7,60-7,47 (м, 2Н), 4,34 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,40-2,94 (м, 10Н), 2,16-1,96 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 249,2 [М+Н⁺]; чистота ~98%.

СХЕМА 37:

ПРИМЕР 79

5-(4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойная кислота (45)

К перемешанному раствору соединения 44 (8,3 г, 31,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) добавляли триэтиламин (26,5 мл, 188,63 ммоль) при комнатной температуре. После указанного добавления по каплям добавляли раствор 9 (8,57 г, 34,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Полученный раствор промывали этилацетатом (100 мл). Затем водный раствор нейтрализовали насыщенным раствором лимонной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 45 (9,1 г, 60%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12, 17 (шс, 1Н), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,86 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,43-4,26 (м, 4Н), 3,21 (шс, 4Н), 2,92 (шс, 4Н), 2,86-2,78 (м, 2Н), 2,15 - 2,05 (м, 2Н), 1,55 (т, J=6,8 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 477,2 [М+Н⁺]; чистота ~97%.

СХЕМА 38:

ПРИМЕР 80

этил 1-(5-(4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксибензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (46)

К перемешанному раствору 5-(4-(3-(бензоилокси)пропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксибензойной кислоты (45) (5,0 г, 10,50 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли TBTU (6,74 г, 21,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,5 мл, 31,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. К нему добавляли этил-1-амино-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксилат (14) (2,50 г, 10,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 30-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения 46 (4,8 г, 65%) в виде коричневого жидкого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,43 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 10,07 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,99 (шд, J=7,7 Гц, 2Н), 7,92 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,36 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,43 (к, J=6,6 Гц, 2Н), 4,31 (шт, J=6,4 Гц, 2Н), 4,23 (шд, J=5,5 Гц, 2Н), 3,04 (шс, 4Н), 2,61 (с, 3Н), 2,58-2,43 (м, 6Н), 1,89 (тд, J=6,6, 13,2 Гц, 2Н), 1,73-1,57 (м, 5Н), 1,33-1,20 (м, 5Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 697,9 [М+Н⁺]; чистота ~89%.

ПРИМЕР 81

1-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (47)

К перемешанному раствору 46 (2,8 г, 4,021 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (30 мл) добавляли NaOH (2,8 г, мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) метанол выпаривали при пониженном давлении. Полученный водный реакционный раствор нейтрализовали (рН~7) 1 н. водным раствором HCl (15 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 47 (1,875 г, 82%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,63 (шс, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,36 (шт, J=6,2 Гц, 2Н+ОН), 2,88 (шс, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 2,43 (шс, 4Н), 2,31 (шт, J=7,2 Гц, 2Н), 1,65-1,46 (м, 4Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 565,8 [М+Н⁺]; чистота ~96%.

ПРИМЕР 82

1-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-4-формил-3-метил-5-пропил-1H-пиррол-2-карбоксамид (48)

К перемешанному раствору 47 (1,875 г, 3,32 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли TBTU (2,135 г, 6,64 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,7 мл, 9,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К нему добавляли хлорид аммония (356 мг, 6,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 4-8% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения 48 (1,4 г, 74%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,61 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 10,05 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,66 (шс, 2Н; D₂O обменивающийся), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,06-3,02 (м, 4Н), 2,64-2,60 (м, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 1,74-1,61 (м, 7Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 564,3 [М+Н⁺]; чистота ~95%.

ПРИМЕР 83

2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (49)

К перемешанному раствору 48 (500 мг, 0,88 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) добавляли 1 М водный раствор КОН (8 мл) и перемешивали при 100°С в закрытой пробирке в течение 96 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл); твердый осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 49 (350 мг, 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,18 (с, 1Н), 8,47 (шс, 1Н), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,37-4,33 (м, 3Н), 3,73-3,70 (м, 2Н), 3,21 (шт, J=7,2 Гц, 2Н), 3,07-3,03 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 2,63-2,58 (м, 6Н), 1,89-1,50 (м, 7Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 546,7 [М+Н⁺]; чистота ~91%.

ПРИМЕР 84

(E)-2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксим (1an)

К перемешанному раствору 49 (150 мг, 0,275 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (47,8 мг, 0,68 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали 10% раствором метанола в дихлорметане (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1an (62 мг, 40%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,56 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 10,95 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,21 (с, 1H), 7,91-7,80 (м, 2Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 4,22 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,00-2,81 (м, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,43-2,40 (м, 4Н), 2,35-2,27 (м, 2Н), 1,62-1,58 (м, 2Н), 1,54-1,45 (м, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 561,4 [М+Н⁺]; чистота ~95%.

СХЕМА 39:

ПРИМЕР 85

2-(5-(4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (50)

К перемешанному раствору 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (49) (200 мг, 0,366 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли SOCl₂ (0,1 мл, 1,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 50 (235 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,64 (с, 1Н), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,27-2,97 (м, 7Н), 2,75 (с, 3Н), 2,58-2,54 (м, 4Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,67-1,53 (м, 6Н), 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 564,3 [М+Н⁺]; чистота ~94%.

ПРИМЕР 86

3-(4-(4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (51)

К перемешанному раствору 8 (220 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли AgNO₃ (266 мг, 1,56 ммоль) и NaI (58,5 мг, 0,39 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 50.

Примечание: Такую же реакцию проводили в двух партиях (100 мг + 200 мг), а полученные неочищенные вещества объединяли и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 9 (52 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)=m/z 591,4 [М+Н⁺]; чистота ~97%.

ПРИМЕР 87

(E)-3-(4-(4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (1ао)

К перемешанному раствору 51 (50 мг, 0,084 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (15 мг, 0,211 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (2 мл) и экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением указанного в заголовке соединения 1ао (10 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,56 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 10,95 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,21 (с, 1Н), 7,93-7,78 (м, 2Н), 7,39 (шд, J=8,8 Гц, 1Н), 4,48 (шт, J=6,6 Гц, 2Н), 4,29-4,15 (м, 2Н), 3,14-2,77 (м, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,47-2,20 (м, 6Н), 1,86-1,70 (м, 2Н), 1,59 (тд, J=7,3, 14,7 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (М+Н)=m/z 606,4 [М+Н⁺]; чистота ~95,8%.

СХЕМА 40:

ПРИМЕР 88

2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (1ap)

В реакционную пробирку загружали 2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид (49) (150 мг, 0,275 ммоль), бензол (2,5 мл) и этиленгликоль (2,5 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли pTSA.H₂O (75 мг, 0,399 ммоль) и закрывали реакционную пробирку крышкой. Реакционную смесь погружали в предварительно нагретую масляную баню при 140°С и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции (контролировали с помощью анализа ТСХ и ЖХМС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя 0,1% муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил, с получением 1ap (50 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=9,49 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,34 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,26 (шс, 1Н; D₂O обменивающийся), 3,72 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,07 (шс, 4Н), 2,85 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,75-2,58 (м, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 1,84-1,65 (м, 4Н), 1,61 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3Н); ЖХМС (ИЭР)=m/z 518,27, чистота ~95,44%.

СХЕМА 41:

ПРИМЕР 89

(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1aq)

1v (100 мг; 0,164 ммоль) растворяли в бензоле (2 мл) при температуре кипения в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до ~50°С и продували сухим газообразным HCl до начала образования осадка (~5 мин.). После наблюдаемого образования осадка реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 15 минут. Твердое вещество отфильтровывали, промывали бензолом (0,5 мл), петролейным эфиром (0,5 мл) и сушили под вакуумом. Твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире (8 мл) и добавляли предварительно охлажденный 2,6 М водный раствор NaOH (~1,0 мл) при 0°С до полного растворения твердого вещества. К нему добавляли насыщенный раствор NH₄Cl (~2,0 мл) до образования осадка и в течение 1 минуты возвращали в раствор. Слой диэтилового эфира отделяли, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×8 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта с чистотой по ЖХМС ~66%. Продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18; 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония с ацетонитрилом) с получением 1aq (17,5 мг) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,38 (с, 1Н; D₂O обменивающийся), 11,18 (шс, 1Н, D₂O обменивающийся), 7,90-7,78 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,36 (шд, J=9,3 Гц, 1Н), 4,52 (шт, J=6,6 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 2,89-2,77 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,28-2,23 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 4Н), 1,65-1,51 (м, 4Н), 1,38-1,31 (м, 1Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3Н); ЖХМС (ЭР): m/z 605,5 [М+Н⁺]; чистота ~95%.

ПРИМЕР 90

Анализ ФДЭ5

Цель: Оценка влияния соединений согласно настоящему изобретению на активность фосфодиэстеразы-5 человека, количественно определяемого измерением образования 5'ГМФ из цГМФ с применением фермента ФДЭ5, выделенного из тромбоцитов человека. Последнее проводили в соответствии со способом, описанным в публикации Masaaki I, Nishikawa М, Fujioka М, Miyahara М, IsakaN, Shiku Н, Nakano Т, Cell Signal (1996), 8(8):575-581.

Описание эксперимента: Исследуемое соединение, т.е. соединение согласно настоящему изобретению, эталонное соединение или воду (контроль) добавляли в буфер, содержащий 40 мМ Tris/HCl (рН 7,8), 3 мМ MgCl2, 1,4 мМ DTT, 0,21% BSA, 200 мМ NH₄Cl, 1 мкМ цГФ и 0,1 мкКи [3Н]цГМФ. Затем инициировали реакцию посредством добавления фермента и инкубировали смесь в течение 60 минут при 22°С.

Для проведения базовых контрольных измерений фермент не добавляли в реакционную смесь. После инкубации добавляли гранулы SPA. Через 20 минут при 22°С при встряхивании определяли количество [3Н]5'ГМФ с помощью сцинтилляционного счетчика (Topcount, Packard).

Результаты, представленные в таблице 1, выражены как процентное ингибирование от контрольной активности фермента. Эталонное соединение со стандартным ингибированием представляет собой дипиридамол, который испытывали в каждом эксперименте в нескольких концентрациях для построения кривой ингибирования, по которой рассчитывали его значение IC50.

Как показано в таблице 1, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами цГМФ-специфической ФДЭ5 человека.

ПРИМЕР 91

Измерение цГМФ в гладкомышечных клетках легочной артерии человека (hPASMC)

Гладкомышечные клетки легочной артерии человека (hPASMC) приобретали у компании Lonza, Clonetics™ (Lonza, ссылочный номер СС-2581) и выращивали в среде для выращивания гладкомышечных клеток Clonetics™ (Clonetics™ SmGM™-2 с добавлением фактора роста BulletKit™ (Lonza, ссылочный номер СС-3182) при 37°С в 5% СО₂. Культуральную среду заменяли каждые 48 часов. Клетки выращивали в культуральных планшетах размером 75 см².

За 48 часов до начала экспериментов клетки трипсинизировали (трипсиновый набор One ReagentPack™ (СС-5034), Lonza) и помещали в 96-луночные планшеты, покрытые коллагеном I, в количестве 10000 клеток на лунку. За 24 часа до начала экспериментов культуральную среду заменяли на среду со сниженным содержанием сыворотки (0,5% FBS). Непосредственно перед началом экспериментов среду заменяли и инкубировали hPASMC в присутствии соединения 1v согласно настоящему изобретению (в концентрациях 1×10^-12М (1 пМ) - 1×10^-7М (100 нМ)), соединения 1r согласно настоящему изобретению (в концентрациях 1×10^-16 М (0,1 фМ) - 1×10^-7 М (100 нМ)), эталонного ингибитора ФДЭ5 силденафила (в концентрациях 1×10^-10 М (0,1 нМ) - 1×10^-7 М (100 нМ)) или носителя (0,1% ДМСО) в течение 15 или 30 минут.

Измерение внутриклеточного цГМФ проводили с применением системы иммуноферментного анализа цГМФ Amersham (GE Healthcare, RPN226) по инструкциям производителя. Чувствительность анализа составляет 2 фмоль цГМФ на лунку. Вкратце, инкубацию прекращали посредством добавления лизирующего буфера Amersham 1 и оставляли клетки на 10 минут при встряхивании для обеспечения полного лизиса. Затем цГМФ в образцах ацетилировали, используя триэтиламин и уксусный ангидрид, и определяли посредством конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа. Твердофазный иммуноферментный анализ основан на конкуренции между ацетилированным цГМФ в лизатах клеточных культур и конъюгатом цГМФ, меченного пероксидазой, за ограниченное количество связывающих сайтов в цГМФ-специфической антисыворотке, иммобилизованной на предварительно покрытом 96-луночном микротитрационном планшете. цГФМ определяли на основании стандартной кривой. Результаты выражали в фмоль цГМФ в 10⁴ клетках как среднее значение +/- СО для 3 независимых экспериментов в трех экземплярах (фиг. 1А, фиг. 1В, фиг. 1С). Неожиданно было обнаружено, что соединения 1v и 1r согласно настоящему изобретению и, в частности, 1r демонстрируют существенно более высокую активность, по сравнению с эталонным ингибитором силденафилом.

ПРИМЕР 92

Исследования изометрического растяжения аортальных колец крыс.

Животные

В целом, использовали 131 самца 11-недельных крыс Спрага-Доули, приобретенных у компании Harland (Барселона). Исследование проводили в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных (1996). Через 1 неделю акклиматизации крыс анестезировали. Достаточно глубокую анестезию определяли по отсутствию реакции сгибающей мышцы лап и рефлекторного движения век. Затем быстро вскрывали грудную клетку с помощью срединного разреза и усыпляли крысу посредством вырезания сердца и обескровливания. Быстро извлекали аорту, не повреждая эндотелий, и помещали в лабораторный стакан, наполненный раствором Кребса, и пропускали 95%O2 / 5% CO2.

Препарирование извлеченных органов

Аортальные кольца крыс: неповрежденный эндотелий

Вкратце, кольца грудной аорты размером 3-4 мм помещали в отдельные инкубаторы органов объемом 5 мл, содержащие раствор Кребса с (мМ) NaCl 118,0, KCl 4,7, CaCl2 1,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 и глюкозой 5,0, и выдерживали при 37°С, и продували 95% O2 / 5% CO2 (Klein Т, Eltze М, Grebe Т, Hatzelmann А, М (2007). Celecoxib dilates guinea-pig coronaries and rat aortic rings and amplifies NO/cGMP signaling by PDE5 inhibition. Cardiovasc Res 75: 390-7). В солевой раствор добавляли индометацин (1 мкМ).

Ткани закрепляли на датчиках силы-смещения, растягивали до напряжения покоя 1-1,5 г. Затем определяли целостность эндотелия препаратов, проверяя чувствительность к ацетилхолину (ACh, 1 мкМ) в сосудах, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ, в соответствии с 80-90% от его максимального эффекта). Если релаксация напряжения, достигнутого с 300 нМ РЕ, под действием 1 мкМ ACh составляла более 60%, то препарат был годным. Затем годные кольца несколько раз промывали для восстановления напряжения до исходного уровня. После этого препараты оставляли уравновешиваться в течение 60 минут, затем вызывали их сокращение следующей однократной концентрацией фенилэфрина (300 нМ).

Аортальные кольца крыс: Механически удаленный эндотелий

В некоторых экспериментах грудную аорту по всей длине функционально обнажали, снимая эндотелиальный слой посредством осторожного выскабливания люминальной поверхности стеклянной палочкой размером 1,5 мм. Ткани закрепляли на датчиках силы-смещения, растягивали до напряжения покоя 1-1,5 г. Затем подтверждали отсутствие эндотелия, проверяя ухудшенную чувствительность к ацетилхолину (1 мкМ) в сосудах, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ). Затем кольца несколько раз промывали для восстановления напряжения до исходного уровня. После этого препараты оставляли уравновешиваться в течение 60 минут, затем вызывали их сокращение следующей однократной концентрацией фенилэфрина (300 нМ; ЕС80-90 от его максимального эффекта).

Аортальные кольца крыс: Эндотелиальная дисфункция, обусловленная высоким содержанием глюкозы

Вкратце, кольца грудной аорты размером 3-4 мм помещали в отдельные инкубаторы органов объемом 5 мл, содержащие раствор Кребса с (мМ) NaCl 118,0, KCl 4,7, CaCl2 1,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 и глюкозой 5,0, выдерживали при 37°С и продували 95% O2 / 5% CO2 [1]. В солевой раствор добавляли индометацин (1 мкМ). Ткани закрепляли на датчиках силы-смещения, растягивали до напряжения покоя 1-1,5 г. Затем определяли эндотелиальную целостность препаратов, проверяя чувствительность к ацетилхолину (1 мкМ) в сосудах, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ). Пригодными были только сосуды с релаксацией напряжения, достигнутого с 300 нМ, под действием 1 мкМ ACh по меньшей мере 60%.

Пригодные кольца несколько раз промывали и уравновешивали для восстановления напряжения до исходного уровня, используя раствор Кребса с (мМ) NaCl 118,0, KCl 4,7, CaCl2 1,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 и глюкозой 25,0, и выдерживали при 37°С, 95% O2 / 5% CO2. Препараты оставляли уравновешиваться в течение 60 минут в растворе Кребса с высоким содержанием глюкозы (25 мМ), затем вызывали сокращение следующей однократной концентрацией РЕ (300 нМ). Протокол эксперимента описан ранее (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K (2012). Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204) с изменениями.

Дизайн - зависимые от концентрации кривые релаксации - обобщенный протокол

В первой группе экспериментов строили кривые зависимости ответа от концентрации (1 пМ - 1 мкМ) для силденафила (контроль), 1r или 1v в препаратах с неповрежденным эндотелием или лишенных эндотелия, в присутствии метилового эфира N-нитро-L-аргинина (L-NAME 100 мкМ) или в растворе Кребса с высоким содержанием глюкозы (25 мМ). Если влияние метилового эфира NG-нитро-L-аргинина (L-NAME) на релаксацию, вызванную экспериментальным и контрольным соединениями (силденафил 1r или 1v), было повышенным, то L-NAME добавляли к препаратам за 30 минут до РЕ. На плато РЕ-индуцированного напряжения в смесь в совокупности добавляли указанные соединения (силденафил, 1r или 1v) (30 минут на одну концентрацию) до достижения максимальной релаксации. Наконец, добавляли нитропруссид натрия (0,1 мМ) для достижения максимальной релаксации артериальных колец.

Степень релаксации (процентные значения как средние значения ±СОС) количественно определяли как процентную релаксацию от напряжения (плато), достигнутого с фенилэфрином.

Лекарства

Соединения растворяли в ДМСО (100%) в концентрациях 10 мМ и хранили в аликвотах при -20°С. Разбавление проводили непосредственно перед каждым экспериментом и поддерживали концентрацию ДМСО на уровне 0,1% во всех инкубациях.

Анализ результатов

Данные представлены как среднее значение ±СОС. Статистических анализ результатов проводили дисперсионным анализом (вариационным анализом), параметрическим или непараметрическим (Крускала-Уоллиса), затем тестом Бонферрони или тестом Данна, по обстоятельствам (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, штат Калифорния, США). Достоверным считали, если Р<0,05. Нелинейную регрессию проводили с помощью GraphPad Software. Результаты выражали относительно контрольного образца с носителем (0,1% ДМСО) для каждой точки измерения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На фиг. 2 представлена зависимая от концентрации релаксация аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ, 300 нМ), с неповрежденным эндотелием (фиг. 2А), аортальных колец крыс, предварительно обработанных высокой концентрацией (25 мМ) глюкозы (фиг. 2В), в присутствии ингибитора синтазы оксида азота L-NAME (фиг. 2С) и в отсутствие эндотелия (фиг. 2D).

С неповрежденным эндотелием (фиг. 2А) соединения 1v и 1r согласно настоящему изобретению являются более действенными и эффективными, чем силденафил. Интересно, что 1v всегда был столь же активным и эффективным, как 1r, даже если способность ингибировать ФДЭ5 соединения 1v была в 40 раз больше, чем для 1r, как показано в таблице 1. Указанные обнаруженные факты могут указывать на то, что во время периода воздействия соединение 1v частично превращалось в 1r, помимо высвобождения NO.

Описано, что предварительная обработка аортальных колец крыс высокой концентрацией (25 мМ) глюкозы имитирует состояние эндотелиальной дисфункции, вызванной гипергликемией, вследствие снижения эндотелиальной выработки оксида азота (Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai К (2012). Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric-oxide synthase-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204). На фиг. 2B показано, что при таких условиях 1v был заметно более действенным и эффективным, чем 1r. В случае последнего более низкая активность и эффективность

наиболее вероятно обусловлена сокращением выработки оксида азота эндотелиальными клетками, приводящим к снижению активации цГМФ, образующего растворимую гуанилатциклазу. Напротив, превосходство соединения 1v, которое содержит дополнительную группу ONO₂ в сравнении с 1r, предположительно обусловлено высвобождением NO, сопровождающим ингибирование ФДЭ5. Такие ингибиторы ФДЭ5, высвобождающие NO, двойного фармакологического действия, такие как 1v, предположительно являются весьма предпочтительными для лечения диабетических пациентов. Не ограничиваясь указанной теорией и мнением, полагают, что при попадании в клетку гладкой мышцы аорты 1v подвергается «биоактивации» под действием ферментативных / неферментативных процессов до более эффективного ингибитора ФДЭ5 1r и оксида азота. Оксид азота восстанавливает нарушенную активность растворимой гуанилатциклазы и взаимодействует с ингибитором ФДЭ5 более чем аддитивным образом. Такая концепция подтверждена в условиях, в которых выработка эндотелиального оксида азота заблокирована ингибитором NOS L-NAME (фиг. 2С) или после механического удаления эндотелия (фиг. 2D). По сравнению с неповрежденным эндотелием, активность и эффективность чистого ингибитора ФДЭ5 1r значительно снижена, в то время как NO-высвобождающий ингибитор ФДЭ5 1v был лучшим. На фиг. 3 представлен анализ нелинейной регрессии данных, приведенных на фиг. 2.

Активность (ЕС50), эффективность (Emax) и концентрации, при которых достигнута 40% релаксация, приведены в таблице 2.

На основании ЕС50 и Emax, 1v в сравнении с силденафилом (i) демонстрировал примерно в 17 раз более активную релаксацию аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), в экспериментах с неповрежденным эндотелием, (ii) демонстрировал примерно в 95 раз более высокую активность и эффективность для релаксации аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), в отсутствие эндотелия, (iii) был примерно в 22 раза более активным и более эффективным для релаксации аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), в присутствии L-NAME, (iv) наиболее важно, демонстрировал примерно в 110 раз более высокую активность и эффективность для вызывания релаксации аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), с неповрежденным эндотелием, но предварительно обработанных высокой концентрацией (25 мМ) глюкозы в течение 60 минут до начала эксперимента. Таким образом, в сравнении с эталонным ингибитором ФДЭ5 силденафилом, NO-высвобождающий ингибитор ФДЭ5 1v согласно настоящему изобретению обеспечивал 40% релаксацию аортальных колец крыс, предварительно сокращенных фенилэфрином (РЕ), (i) с неповрежденным эндотелием, (ii) без эндотелия, (iii) с L-NAME, (iv) с высокой концентрацией глюкозы, при концентрациях, более низких примерно в 24 раза, >130 раз, 68 раз, 1250 раз, соответственно.

В совокупности, полученные данные являются веским аргументом в пользу нового и патентоспособного предпочтительного подхода двойной фармакологии согласно настоящему изобретению, как показано на примере и предусмотрено для 1v, или соответствующих ингибиторов ФДЭ5, содержащих нитратный сложный эфир, согласно настоящему изобретению, для активации растворимой гуанилатциклазы и ингибирования ФДЭ5. Указанный предпочтительный подход двойной фармакологии превосходит чистые ингибиторы ФДЭ5, в частности, в состояниях эндотелиальной дисфункции и при нарушении эндогенной выработки NO эндотелиальными клетками.

1. Соединение формулы I

I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R₁ представляет собой C₁-C₃алкил;

X представляет собой связь или C₁-C₃алкилен, необязательно замещенный OH;

R₂ представляет собой H, OH, C(O)OH, C(O)OC₁-C₃алкил, CHO, CN, OC(O)-C₁-C₃алкил, C(O)N(R₆)OR₇, OC₁-C₃алкилен-C(O)OH, OC₁-C₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉;

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил;

R₄ представляет собой C₁-C₆алкил;

R₅ представляет собой SO₂NR₁₃R₁₄;

R₆ представляет собой H или C₁-C₃алкил;

R₇ представляет собой H, C₁-C₃алкил, замещенный фенилом;

R₈ представляет собой H;

R₉ представляет собой H, C₁-C₃алкил, необязательно замещенный OH;

R₁₃ и R₁₄, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина, пиперазина и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅;

R₁₅ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO₂.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R₃ представляет собой C₁-C₄алкил.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R₄ представляет собой C₁-C₄алкил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина, пиперазина, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R₁₅;

R₁₅ представляет собой C₁-C₄алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO₂.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R₂ представляет собой C₁-C₃алкилен, замещенный OH, CN, C(O)OH, C(O)OC₁-C₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CHO, OC₁-C₃алкилен-C(O)OH, OC₁-C₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, OC(O)-C₁-C₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉; C(O)OC₁-C₃алкил, CHO, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉, где указанный R₈ представляет собой H и указанный R₆ представляет собой H или CH₃.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R₂ представляет собой C₁-C₃алкилен, замещенный CN, C(O)OH, C(O)OC₁-C₃алкилом, C(O)N(R₆)OR₇, CHO, OC₁-C₃алкилен-C(O)OH, OC₁-C₃алкилен-C(O)N(R₆)OR₇, OC(O)-C₁-C₃алкилом, CR₈=N-OR₉; C(O)OC₁-C₃алкилом, CHO, C(O)N(R₆)OR₇, CR₈=N-OR₉.

7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R₂ представляет собой CR₈=N-OR₉, где указанный R₈ представляет собой H и где указанный R₉ представляет собой H или C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный OH.

8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X-R₂ представляет собой (E)-CR₈=N-OR₉, где указанный R₈ представляет собой H, где указанный R₉ представляет собой H или C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный OH.

9. Соединение по п. 8, где R₈ и R₉ представляют собой H.

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из

(E)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1a);

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1b);

(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метилацетата (1c);

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты (1d);

N-(бензилокси)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (1e);

метил-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилата (1f);

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-N-гидрокси-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (1g);

2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)уксусной кислоты (1h);

2-((2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)метокси)-N-гидрокси-N-метилацетамида (1i);

2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1j);

6-(1,3-дигидроксипропил)-2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1k);

5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1l);

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1m);

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1n);

(E)-5-метил-2-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1o);

2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1p);

2-(1-((3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1q);

(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r);

этил-3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаноата (1s);

3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-N,3-дигидроксипропанамида (1t);

3-(2-(2-этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-3-гидроксипропаннитрила (1u);

(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v);

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1w);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1x);

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1y);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима (1z);

2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегида (1aa);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1ab);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-метилоксима (1ac);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегид-O-(2-гидроксиэтил)оксима (1ad);

2-(4-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ae);

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1af);

2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ag);

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ah);

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((метоксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ai);

(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-(((2-гидроксиэтокси)имино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрата (1ak);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1al);

(E)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1am);

(E)-2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1an);

(E)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрата (1ao);

2-(2-этокси-5-((4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (1ap); и

(Z)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1aq).

11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из

(E)-2-(5-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-пропоксифенил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбальдегидоксима (1r); и

(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрата (1v).

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, адъювант или носитель.

13. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.12 для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего.

14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что указанный человек или другое млекопитающее представляет собой человека.

15. Применение по п. 13 или 14, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.

16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции.

17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

18. Способ лечения или предотвращения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку или указанному другому млекопитающему эффективного количества соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или фармацевтической композиции по п.12.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный человек или другое млекопитающее представляет собой человека.

20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности и диабетической невропатии.

23. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 12 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или другого млекопитающего.

24. Применение по п. 23 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека.

25. Применение по п. 23 или 24, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, болезни Рейно, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, легочной артериальной гипертонии, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертонии, легочной гипертонии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний сниженной раскрытости кровеносных сосудов, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, очаговой склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (IPF), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося расстройствами перистальтики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.

26. Применение по п. 25, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии, болезни периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертонии, мужской эректильной дисфункции.

27. Применение по п. 26, отличающееся тем, что указанное заболевание выбрано из заживления ран, заживления хронических ран, синдрома диабетической стопы, язвы, обусловленной синдромом диабетической стопы, язвы нижней конечности, диабетической невропатии.

28. Соединение формулы IV

где X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-11.

29. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-11,

включающий:

(a) приведение во взаимодействие соединения формулы II с производным бензойной кислоты формулы III в апротонном или протонном растворителе с получением соединения формулы IV

(b) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-11.

30. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-11,

включающий

(a) приведение во взаимодействие соединения формулы VI с производным бензоилхлорида формулы VIA с получением соединения формулы VII

(b) гидролиз сложноэфирного соединения формулы VII до кислотного производного формулы VIII

(c) аминирование указанного соединения формулы VIII с получением соединения формулы IV

(d) циклизацию указанного соединения формулы IV с получением соединения формулы I,

где X, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются такими, как описано для соединения формулы I в любом из пп. 1-11; и

где R’ представляет собой C₁-C₄ алкил, бензил, 4-алкоксибензил.