Составы фульвестранта и способы их применения
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к суспензии для введения фульвестранта пациенту, нуждающемуся в этом, содержащей частицы фульвестранта и носитель; где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) от 1 микрона до 3 микронов; LD Dv(50) от 2 микронов до 35 микронов и LD Dv(90) от 4 микронов до 120 микронов, и где носителем является немасляный носитель. Настоящее изобретение обеспечивает получение состава фульвестранта с улучшенными свойствами дозирования. 19 з.п. ф-лы, 15 ил., 50 табл.
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/332,842, поданной 6 мая 2016, и предварительной заявки на патент США № 62/420,555, поданной 10 ноября 2016, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Раскрытие относится к составам, содержащим фульвестрант, и способам их применения для лечения заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фульвестрант, или 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол имеет структуру формулы (1):
Фульвестрант является селективным деструктором рецептора эстрогена (СДРЭ), показанным для лечения положительного к рецептору гормона метастатического рака молочной железы у женщин после менопаузы при развитии заболевания после антиэстрогенной терапии.
Как и все стероидоподобные соединения, фульвестрант обладает физическими свойствами, которые затрудняют получение фармацевтических композиций фульвестранта. Фульвестрант является особенно липофильной молекулой, даже при сравнении с другими стероидными соединениями, и его растворимость в воде крайне низка.
Из-за плохой растворимости и пероральной биодоступности, лекарственное средство в настоящее время вводят внутримышечной инъекцией масляной композиции фульвестранта. Современную коммерческую композицию фульвестранта, FASLODEX™, вводят в дозе 500 мг, и она требует внутримышечного введения двух 5 мл инъекций 50 мг/мл композиции фульвестранта. Каждая 5 мл инъекция содержит 10% масс./об. спирта, 10% масс./об. бензилового спирта и 15% масс./об. бензилбензоата в качестве сорастворителей, и дополнена до 100% масс./об касторовым маслом в качестве другого сорастворителя и модификатора скорости выделения. Введение композиции является медленным (1-2 минуты на инъекцию) и болезненным из-за вязкого масляного носителя, применяемого для солюбилизации фульвестранта. На этикетку FASLODEX™ добавлено предупреждение о болезненности инъекции, возникновении ишиаса, невропатической боли и периферической невропатии.
Ранее было описано, (US 6,774,122, AstraZeneca) что внутримышечные инъекции фульвестранта в форме водной суспензии не подходят для применения. Такие суспензии вызывают сильное местное раздражение тканей в месте инъекции, а также показывают плохой профиль выделения из-за присутствия фульвестранта в форме твердых частиц. Более того, было описано, что скорость выделения фульвестранта не является клинически значимой.
Существует потребность в составах фульвестранта с улучшенными свойствами дозирования. Настоящее раскрытие относится к этим и другим важным потребностям.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном описании представлены составы, содержащие частицы фульвестранта. В описании также представлены суспензии фульвестранта, предпочтительно такие, в которых концентрация фульвестранта равна или больше около 50 мг/мл. В описании также представлены составы, содержащие частицы фульвестранта и немасляный носитель. Некоторые аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, имеющие LD Dv(90) более или равные около 7 микронов. Другие аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, имеющие CE Dv(90) менее около 200 микронов, например, от около 10 микронов до около 200 микронов, CE Dv(50) менее около 60 микронов, например, от около 5 микронов до около 60 микронов, и CE Dv(10) менее 25 микронов, например, от около 1 микронов до около 25 микронов. Другие аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим фульвестрант в концентрации около 100 мг/мл, для которой при введении субъекту 90% доверительный интервал (ДИ) относительной средней ППК(0-t), относительной средней ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций из описания составляет от 80% до 125% от относительной средней ППК AUC(0-t) и относительной средней ППК(0-∞), соответственно, эталонного зарегистрированного продукта фульвестранта. Другие аспекты описания относятся к составам фульвестранта, имеющим концентрацию около 100 мг/мл и конкретным фармакокинетическим профилям. В других аспектах, описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, где концентрация фульвестранта составляет от около 40 до 125 мг/мл.
Также описаны способы получения и применения продуктов, описанных здесь.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Сущность, а также дальнейшее подробное описание, далее понимается при прочтении в сочетании с приложенными фигурами. Для целей иллюстрации описания, на фигурах показаны типовые варианты описания; однако, описание не ограничено определенными описанными способами, композициями и устройствами. На фигурах:
На фиг. 1A изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 1B изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 2A изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 2B изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 2C изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 3 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 4 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 5 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 6 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 7 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 8 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 9 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 10 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 11 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением;
На фиг. 12 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 13 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 14 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.
На фиг. 15 изображены схемы аспектов способов получения некоторых типовых составов фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
Все цифровые обозначения и аннотации на фигурах включены в это описание, как если бы они были полностью изложены здесь.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ
Данное описание может быть более понятно при прочтении представленного ниже подробного описания вместе с прилагаемыми фигурами и примерами, которые образуют часть этого описания. Должно быть понятно, что это описание не ограничено определенными устройствами, способами, применением, условиями или параметрами, описанными и/или показанными здесь, и что применяемая здесь терминология дана для целей описания конкретных вариантов в качестве примера и не ограничивает заявленное в формуле изобретения описание.
В данном описании, включая формулу изобретения, существительные в единственном числе включают множественное, и ссылки на конкретные численные значения включают, по меньшей мере, это конкретное значение, если контекст четко не указывает иначе.
Если указан интервал значений, другой вариант включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Все интервалы являются включающими и комбинируемыми. Кроме того, ссылки на значения, указанные в интервалах, включают все до единого значения в интервале. Если значения выражены как приблизительные и предваряются словом ʺоколо,ʺ должно быть понятно, что конкретное значение образует другой вариант. Термин ʺоколоʺ в данном описании, в отношении измеримых значений, таких как количество, временной интервал и подобные, охватывает разумные варианты значения, такие как, например, ±10% от указанного значения. Например, фраза ʺоколо 50%ʺ может включать ±10% от, или от 45% до 55%.
Должно быть понятно, что определенные характеристики описания, которые, для ясности, описаны здесь в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики описания, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены раздельно или в любом подсочетании.
ТЕРМИНЫ
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, должно быть понятно, что фразы ʺспособ леченияʺ и ʺспособ обработкиʺ могут применяться взаимозаменяемо с фразой ʺдля применения для леченияʺ конкретного заболевания.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺфармацевтически приемлемыйʺ означает, что указанный ингредиент, такой как, например, фармацевтически приемлемый эксципиент, обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в составе, и/или обычно физиологически совместим с реципиентом.
В данном описании, ʺфармацевтическая композицияʺ относится к описанному здесь составу, который включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые подходят для введения субъекту. Должно быть понятно, что термин ʺфармацевтическая композицияʺ охватывает (a) суспензии и (b) суспензии, которые высушены так, что один или более растворителей удалены частично или полностью, либо выпариванием, либо сублимацией, включая, но не ограничиваясь ими, лиофилизованные лепешки.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсубъект(ы)ʺ, ʺиндивидуум(ы)ʺ и ʺпациент(ы)ʺ относятся к млекопитающим, включая человека. Термин человек относится и включает ребенка, подростка или взрослого.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺлечитьʺ, ʺлечениеʺ, ʺлеченныйʺ и ʺобработкаʺ относятся и включают облегчающее, паллиативное и/или вылечивающее применение и результаты, или любое их сочетание. В других вариантах, описанные здесь способы могут применяться профилактически. Должно быть понятно, что ʺпрофилактикаʺ или профилактическое применение или результат не относятся и не требуют абсолютной или полной профилактики (т.е. 100% профилактического или защитного применения или результата). В данном описании, профилактика или профилактическое применение или результат относятся к применению и результатам, при которых введение соединения или состава сокращает или снижает тяжесть конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанных здесь; сокращает или снижает вероятность возникновения конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь; или задерживает наступление или повторное наступление (рецидив) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь; или любого сочетания вышесказанного.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺтерапевтическоеʺ и ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения или состава, которое (a) лечит конкретное состояние, симптом, расстройство или заболевание, описанное здесь; (b) смягчает, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного состояния, расстройства или заболевания, описанного здесь; (c) задерживает наступление или повторное наступление (рецидив) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь. Должно быть понятно, что термины ʺтерапевтическоеʺ и ʺтерапевтически эффективноеʺ охватывают любой из указанных выше эффектов (a)-(c) по отдельности или в сочетании с любыми другими (a)-(c).
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺтерапевтический агентʺ относится к любому веществу, включенному в состав, который применяют в лечении заболевания, состояния или расстройства или сопутствующего заболевания (т.е. заболевания, состояния или расстройства, которое существует одновременно с раком молочной железы), и не являющемуся фульвестрантом.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсуспензияʺ относится к твердым частицам, диспергированным в жидком носителе.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсоставʺ относится к смеси компонентов. Термин ʺсоставʺ включает фармацевтические композиции и суспензии, в том числе суспензии, которые высушены так, чтобы один или более растворителей были удалены частично или полностью (например, лиофилизированные лепешки).
В данном описании ʺDv(10)ʺ, ʺDv(50)ʺ и ʺDv(90)ʺ определены как средние диаметры частиц по объему, где суммарные 10%, 50% или 90% об./об. частиц имеют равный или меньший диаметр, соответственно, при измерении. Например, если частицы имеют Dv(50) около 25 микронов, 50% объема частиц имеют диаметр менее или равный около 25 микронов.
В данном описании, Dn(10)ʺ, ʺDn(50)ʺ и ʺDn(90)ʺ определены как средние диаметры части по количеству, где суммарные 10%, 50% или 90% частиц имеют равный или меньший диаметр, соответственно, при измерении. Например, если частицы имеют Dn(50) около 25 микронов, 50% количества частиц имеют диаметр менее или равный около 25 микронов.
Размер частиц и распределение частиц по размеру может быть определено измерением лазерной дифракцией. Анализ размера частиц методами лазерной дифракции известен в данной области техники и более полно объясняется в ISO 13320:2009(E), ʺParticle size analysis - Laser diffraction methods,ʺ International Organization for Standardization, который включен сюда в качестве ссылки полностью для всех целей. Размеры частиц, определенные лазерной дифракцией, представлены как диаметр сферы, имеющей объем, эквивалентный объему частиц, определенному по теории Ми светорассеяния. В таблицах 1-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 представлены данные лазерной дифракции размера частиц и распределения размера частиц (ʺРРЧʺ) для некоторых типовых вариантов данного изобретения, где измерения проводят во время получения, в день получения состава (ʺДень 0ʺ) и в различные даты после получения, как указано. Измерения проводят ʺкак таковыеʺ и ʺпосле обработки ультразвуком (ультразвук)ʺ. Данные для ʺобработанных ультразвукомʺ образцов показывают, что измеряемый образец подвергают обработки ультразвуком для диспергирования агломератов и получения стабильных повторяемых измерений, как более полно описано в ISO 13320:2009(E). Значения, измеренные лазерной дифракцией, указаны как таковые на фигурах и в таблицах, или названы здесь ʺлазерная дифракция Dv(##)ʺ, ʺLD Dv(##)ʺ, ʺдиаметр по лазерной дифракцииʺ или ʺдиаметр LDʺ.
Размер частиц и распределение частиц по размеру также могут быть определены фотографированием и анализом микроскопического изображения. Фотографирование и анализ микроскопического изображения заключается в получении двухмерного (2D) изображения 3D частицы и расчете различных параметров размера и формы из 2D изображения. Размеры частиц, определенные фотографированием и анализом микроскопического изображения, представлены как диаметр круга с площадью, эквивалентной 2D изображению частицы, называемой здесь круговым эквивалентным, или ʺCEʺ, диаметром. Анализ размера частиц через фотографирование и анализ микроскопического изображения известен в данной области техники и более подробно объясняется в ISO 13322-1:2014, ʺParticle size analysis - Image analysis methods - Part 1: Static image analysis methods,ʺ International Organization for Standardization, который включен сюда в качестве ссылки полностью для всех целей. Значения, измеренные через фотографирование и анализ микроскопического изображения, названы здесь ʺкруговой эквивалентный диаметрʺ, ʺCE диаметрʺ, ʺкруговой эквивалент Dv(##)ʺ, ʺCE Dv(##)ʺ или ʺCE Dn(##)ʺ. В таблицах 41-50 представлены данные размера частиц и распределения частиц по размеру, полученные фотографированием и анализом микроскопического изображения, для некоторых типовых вариантов данного изобретения, где образцы измеряют во время получения, после образования исходной суспензии или после лиофилизации и повторного растворения, как указано.
A. Составы
Суспензии, содержащие частицы фульвестранта и носитель
В конкретных вариантах, изобретение относится к суспензиям, содержащим частицы фульвестранта и носитель. Частицы фульвестранта могут иметь различное распределение частиц по размерам, как более подробно описано здесь. В данном описании, ʺносителемʺ является суспендирующая среда, предпочтительно, фармацевтически приемлемая суспендирующая среда. В определенных вариантах, носителем является немасляный носитель. В данном описании, ʺмасламиʺ являются не полярные вещества, которые не имеют или имеют низкую смешиваемость с водой. Примером масла является касторовое масло. В других вариантах изобретения, носитель сдержит воду, т.е. является водным. В данном описании, ʺводнымʺ носителем является носитель, который содержит, по меньшей мере, около 50% масс./масс. воды. В некоторых вариантах, водный носитель содержит, по меньшей мере, около 60% масс./масс., по меньшей мере, около 70% масс./масс., по меньшей мере, около 80% масс./масс., по меньшей мере, около 85% масс./масс., по меньшей мере, около 90% масс./масс., по меньшей мере, около 95% масс./масс., по меньшей мере, около 96% масс./масс., по меньшей мере, около 97% масс./масс., по меньшей мере, около 98% масс./масс. или, по меньшей мере, около 99% масс./масс. воды. В определенных вариантах изобретения, носителем является вода. В других вариантах изобретения, носителем является неводная среда. В некоторых вариантах, носитель содержит одну суспендирующую среду. В других вариантах, носитель содержит два или более суспендирующих сред, которые могут быть водными и неводными. В других вариантах изобретения, носитель содержит и воду и неводный растворитель. В конкретных вариантах изобретения, суспензия по существу не содержит масло. В данном описании, ʺпо существу не содержащей маслоʺ суспензией является суспензия, содержащая носитель, который содержит не более около 10% масс./масс. масла. В некоторых предпочтительных вариантах, по существу не содержащая масло суспензия содержит носитель, который содержит менее около 5% масс./масс. масла, менее около 2% масс./масс. масла, менее около 1% масс./масс. масла, менее около 0,5% масс./масс. масла, менее около 0,1% масс./масс. масла или содержит носитель, не содержащий масла.
Суспензии фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут содержать фульвестрант в концентрации от около 40 мг/мл до около 125 мг/мл в носителе. Фульвестрант, присутствующий в суспензиях фульвестранта, может иметь различное распределение частиц по размерам, как более подробно описано здесь. В конкретных вариантах изобретения, фульвестрант присутствует в концентрации, равно или более около 40 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации от около 40 до около 75 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации от около 75 мг/мл до около 125 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации около 40 мг/мл, около 45 мг/мл, около 50 мг/мл, около 55 мг/мл, около 60 мг/мл, около 65 мг/мл, около 70 мг/мл или около 75 мг/мл.
В определенных вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации, равно или более около 75 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации от около 75 до около 125 мг/мл. В конкретных вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации около 80 мг/мл, около 85 мг/мл, около 90 мг/мл, около 95 мг/мл, около 100 мг/мл, около 105 мг/мл, около 110 мг/мл, около 115 мг/мл, около 120 мг/мл или около 125 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации от около 75 мг/мл до около 95 мг/мл, от около 80 мг/мл до около 100 мг/мл, от около 90 мг/мл до около 110 мг/мл, от около 95 мг/мл до около 105 мг/мл, от около 95 мг/мл до около 115 мг/мл, от около 100 мг/мл до около 110 мг/мл, от около 110 мг/мл до около 125 мг/мл, включая все интервалы и подинтервалы между ними.
Фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант
Другие варианты этого описания включают фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант. Эти фармацевтические композиции могут быть получены объединением фульвестранта, как описано здесь, с одним или более дополнительными эксципиентами, предпочтительно, фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В определенных вариантах, фармацевтические композиции также могут содержать стабилизатор, или один или более стабилизаторов, или два или более стабилизаторов. В других вариантах данного изобретения, стабилизатор выбирают из группы, включающей поверхностно-активные вещества, полимеры, поперечно-сшитые полимеры, буферные агенты, электролиты и не электролиты. В еще одном варианте изобретения, фармацевтическая композиция содержит сочетание двух или более стабилизаторов, выбранных из группы, включающей поверхностно-активные вещества, полимеры, поперечно-сшитые полимеры, буферные агенты, электролиты и не электролиты.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая фульвестрант, содержит от около 0,2 мг/мл до около 75 мг/мл of одного или более стабилизаторов, и все интервалы и подинтервалы внутри их. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 0,2 до 0,7 мг/мл, 0,5-1 мг/мл, 1-5 мг/мл, 2-8 мг/мл, 5-6 мг/мл, 5-10 мг/мл, 8-12 мг/мл, 10-15 мг/мл, 15-20 мг/мл, 20-30 мг/мл, 30-40 мг/мл, 40-50 мг/мл, 45-55 мг/мл, 50-60 мг/мл или 60-75 мг/мл одного или более стабилизаторов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл или около 75 мг/мл одного или более стабилизаторов.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является поверхностно-активное вещество. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, полиэтиленоксид (ПЭО), производное ПЭО, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® F-68 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полоксамер 124 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® L44 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полоксамер 407 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® F127 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полиэтоксилированные растительные масла, полиэтоксилированное касторовое масло (включая, но не ограничиваясь им, Kolliphor® EL, ранее известный как Cremophor® EL от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), сорбитан пальмитат (включая, но не ограничиваясь им, Span™ 40 от Croda International Plc), лецитин, поли(виниловый спирт) (ʺПВСʺ), альбумин человеческой сыворотки и их смеси.
В конкретных вариантах изобретения, стабилизатором является полимер. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, поливинилпирролидон (ʺПВПʺ) (такой как, но не ограниченный ими, повидон K12, повидон K17, Plasdone™ C-12 повидон, Plasdone™ C-17 повидон, Plasdone™ C-30 повидон и их смеси), полиэтиленгликоль 3350 и их смеси.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является электролит, т.е. соль, которая распадается на анионы и катионы в водном растворе. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, хлорид натрия, хлорид кальция и их смеси.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является не электролит, т.е. не ионное вещество. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, декстроза, глицерол (также называемый глицерин), маннит или их смеси.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является поперечно-сшитый полимер. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, карбоксиметилцеллюлоза натрия (МКЦ). В некоторых вариантах изобретения, стабилизатором является МКЦ 7LF, МКЦ 7MF, МКЦ 7HF или их смеси.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является буферный агент, например, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводный NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси.
В других вариантах изобретения, могут применяться сочетания не электролитных стабилизаторов и электролитных стабилизаторов. В некоторых вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более не электролитных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более электролитных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более не электролитных стабилизаторов и один или более электролитных стабилизаторов. В еще одном варианте, сочетание стабилизаторов может содержать два или более из маннита, декстрозы и хлорида натрия.
В определенных вариантах изобретения, может применяться сочетание поверхностно-активных стабилизаторов и полимерных стабилизаторов. В некоторых вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более поверхностно-активных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более полимерных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более поверхностно-активных стабилизаторов и два или более полимерных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более из полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более из полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188 и один или более из повидон K12, повидон K17, PLASDONE™ C-12 повидон, PLASDONE™ C-17 повидон, PLASDONE™ C-30 повидон и полиэтиленгликоль 3350. В еще одних вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать полисорбат 80 и один или более из PLASDONE™ C-12 повидон и повидон K12.
В определенных вариантах, фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант, содержат МКЦ (карбоксиметилцеллюлозу натрия). В некоторых вариантах, МКЦ получают и стерилизуют нагреванием перед объединением с фульвестрантом во время получения (более подробно описанного здесь). В других вариантах изобретения, вязкость раствора МКЦ может быть модулирована через степень нагревания, что позволяет получить множество фармацевтических композиций фульвестранта, имеющих одинаковые составляющие, но разные значения вязкости. Такие разные значения вязкости могут влиять на физическую стабильность фармацевтических композиций фульвестранта и фармакокинетические характеристики при введении субъектам. В некоторых вариантах, фармацевтические композиции фульвестранта, содержащие МКЦ, могут быть получены в двух или более частях, где каждая часть содержит разное количество МКЦ. В других вариантах, одна или более таких частей может быть суспензией, не содержащей МКЦ. В других вариантах, части могут быть смешаны в подходящем соотношении с получением желаемой фармацевтической композиции.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции в форме жидких суспензий, содержащих фульвестрант и один или более стабилизаторов, могут демонстрировать различный характер осаждения с получением либо хлопьевидной, либо комковатой суспензии при хранении. В некоторых вариантах изобретения, после хранения, фармацевтические композиции в форме жидких суспензий, содержащих фульвестрант, могут быть редиспергированы в гомогенную суспензию с приемлемым распределением частиц по размерам при редисперсии. Типовые жидкие составы в виде суспензии, описанные здесь, получают и тестируют на осаждение и редисперсию. Тестированные составы демонстрируют различный характер осаждения, но все являются редиспергируемыми до приемлемой гомогенной суспензии после 3-месячного хранения при комнатной температуре.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант, имеют pH около 3-10, например, около 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или около 10. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 5-8. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 6-8. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 3-7. В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH от около 6,0 до 8,0. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH от около 6,0 до 7,0, 6,5-7,0, 6,5-7,5, 6,7-7,2, 7,0-7,2, 7,0-7,5 или 7,0-8,0. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH около 7,0.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтические композиции также содержат один или более буферных агентов, т.е. агент, который при добавлении к фармацевтической композиции дает фармацевтическую композицию, которая не подвержена изменениям pH, или рН которой меняется, такой как, но не ограниченный ими, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводны NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси. В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 1 мМ до 20 мМ одного или более буферных агентов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 1 до 2 мМ, 1-3 мМ, 1-5 мМ, 2-8 мМ, 5-6 мМ, 5-10 мМ, 8-12 мМ, 10-15 мМ или 15-20 мМ одного или более буферных агентов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 1 мМ, 2 мМ, 3мМ, 4 мМ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19мМ или 20 мМ одного или более буферных агентов.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность от около 280 мОсм/л до около 310 мОсм/л, например, около 280, 285, 290, 300, 305 или около 310 мОсм/л. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность от около 290 мОсм/л до около 300 мОсм/л. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность около 290 мОсм/л. В некоторых вариантах, осмолярность может быть выбрана через применение подходящих количеств одного или более стабилизаторов, например, стабилизаторов, которые также действуют как модификаторы тоничности, такие как, но не ограниченные ими, не электролитные стабилизаторы и электролитные стабилизаторы, описанные здесь. В некоторых вариантах, осмолярность может быть выбрана через подходящие количества одного или более буферных агентов, которые действуют как модификаторы тоничности в фармацевтической композиции, таких как, но не ограниченных ими, буферные агенты, описанные здесь.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от около 1,0 сП до около 1000 сП, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от около 750 сП до около 1000 сП, от около 500 до около 750 сП, от около 250 сП до около 500 сП, от около 100 сП до около 250 сП, от около 50 сП до около 100 сП, от около 25 сП до около 50 сП, от около 10 сП до около 25 сП, от около 1 сП до около 10 сП, от около 1 сП до около 5 сП, от около 1,0 сП до около 4,0 сП, от около 1,0 сП до около 3,0 сП, от около 1,0 сП до около 2,5 сП, от около 1,0 сП до около 2,0 сП, от около 1,5 сП до около 2,0 сП. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, около 1,0 сП, 1,1 сП, 1,2 сП, 1,3 сП, 1,4 сП, 1,5 сП, 1,6 сП, 1,7 сП, 1,8 сП, 1,9 сП, 2,0 сП, 2,1 сП, 2,2 сП, 2,3 сП, 2,4 сП, 2,5 сП, 2,6 сП, 2,7 сП, 2,8 сП, 2,9 сП, 3,0 сП, 3,5 сП, 4,0 сП, 4,5 сП, 5,0 сП, 10 сП, 15 сП или 20 сП.
В других вариантах изобретения, фармацевтические композиции, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от 2 раз до 500 раз ниже, чем FASLODEX™, и все интервалы и подинтервалы между ними. В других вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, в 500 раз ниже, около 400 раз ниже, около 300 раз ниже, около 250 раз ниже, около 200 раз ниже, около 150 раз ниже, около 100 раз ниже, около 50 раз ниже, около 40 раз ниже, около 30 раз ниже, около 20 раз ниже, около 10 раз ниже, около 5 раз ниже, около 4 раз ниже, около 3 раз ниже, около 2 раз ниже или около 1,5 раза ниже, чем FASLODEX™. В других вариантах изобретения, например, фармацевтические композиции фульвестранта, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, по существу эквивалентную FASLODEX™. В таблице 21 представлены измерения плотности некоторых типовых фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением. В таблице 22 представлены измерения вязкости некоторых типовых фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением.
В определенных вариантах изобретения фармацевтическая композиция содержит один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. В данном описании фармацевтически приемлемый эксципиент обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в фармацевтической композиции или фармацевтической композицией, и/или обычно физиологически совместим с реципиентом. В некоторых вариантах один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов выбирают из группы, включающей консерванты, антиоксиданты или их смеси. В других вариантах изобретения дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом является консервант, такой как, но не ограниченный ими, фенол, крезол, п-гидроксибензойный эфир, хлорбутанол или их смеси. В других вариантах изобретения дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом является антиоксидант, такой как, но не ограниченный ими, аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия, пальмитиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы или их смеси.
В определенных вариантах изобретения фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5,8 мг/мл одного или более стабилизаторов и воду для инъекций (ВДИ) д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 0,8 мг/мл одного или более полимеров и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 0,8 мг/мл повидон K12 (ПВП 12K) и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5,8 мг/мл одного или более стабилизаторов, около 9 мг/мл одного или более электролитов, около 10 мМ одного или более буферных агентов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 0,8 мг/мл одного или более полимеров, около 9 мг/мл хлорида натрия, около 10мМ одного или более из NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O и безводного NaH2PO4 (предпочтительно, смесь около 0,61 мг/мл NaH2PO4·2H2O и около 0,85 мг/мл безводного NaH2PO4) и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 55 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл декстрозы и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более стабилизаторов, около 9 мг/мл одного или более электролитов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 9 мг/мл хлорида натрия и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 9 мг/мл хлорида натрия и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 55 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 56,6 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 1,6 мг/мл одного или более полимеров, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,6 мг/мл PLASDONE™ C-12 повидон, повидон K12 или их смеси, около 50 мг/мл of маннит и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 57,4 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 2,4 мг/мл одного или более полимеров, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,4 мг/мл PLASDONE™ C-12 повидон, повидон K12 или их смеси, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, от около 1 мг/мл и 2,4 мг/мл ПВП, сорбитан пальмитат, полоксамер 188, полоксамер 124, полоксамер 427, полиэтоксилированное касторовое масло, ПВА или их смесь, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,4 мг/мл ПВА, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,0 мг/мл полиэтоксилированного касторового масла, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,0 мг/мл полоксамер 188, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 188, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл сорбитан пальмитата, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 124, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 407, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.
Аспекты некоторых типовых вариантов фармацевтических композиций, содержащих фульвестрант, показаны в таблицах 1-20 и 23-27.
На фигурах и в описании даны ссылки на типовые составы. Некоторые типовые составы идентифицированы как ʺF###ʺ, где каждый ʺ#ʺ является числом, например, F001, F002 и так далее. Типовые составы, имеющие общую исходную идентификацию ʺF###ʺ, имеют идентичные концентрации составляющих компонентов (мг/мл), но могут иметь разные свойства из-за разных способов получения, распределение частиц по размерам фульвестранта или другие отличия в обработке, хранении или транспортировке. Такие типовые составы, имеющие общую исходную идентификационную схему ʺF###ʺ, также идентифицированы дополнительными буквенно-цифровыми обозначениями. Например, типовые составы F003a, F003b и F003k2 имеют одинаковые концентрации составляющих компонентов, но могут отличаться в, например, способах получения и итоговых распределениях частиц по размеру. В некоторых случаях на фигурах составы идентифицированы только конечными ненулевыми числами # или ## и последующими буквенно-численными обозначениями; например, состав F003a может быть назван ʺВариант 3aʺ, состав F005a2 может быть назван ʺВариант 5a2ʺ и подобные. Некоторые типовые составы идентифицированы и названы ʺПартииʺ, со ссылкой на тот же номер партии, который относится к типовым составам, имеющим ту же концентрацию составляющих компонентов, но отличающимся свойствами из-за разных способов получения, распределениями частиц по размеру фульвестранта или другими отличиями в обработке, хранении или транспортировке.
ТАБЛИЦА 1
| Целевой состав (мг/мл) | Состав B | Состав E | Состав I | ||||
| Фульвестрант | 50 | 50 | 50 | ||||
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | ||||
| ПВП12K | 0,8 | 0,8 | 0,8 | ||||
| NaCl | 9 | ||||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | ||||
| Анализ (% ЖХ) | 100,0 | 93,5 | 94,0 | ||||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,2 | 0,3 | 0,2 | ||||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 7,4 35,0 143 |
6,0 32,0 129 |
2,4 5,2 11,1 |
1,9 3,9 8,7 |
НД | НД |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | день 5 | день 1 | день 4 | ||||
| LD Dv(10) | 7,6 31,9 107 |
2,3 5,7 19,2 |
2,3 5,0 10,9 |
1,2 1,8 2,5 |
2,5 5,6 12,3 |
0,04 0,8 3,2 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | день 14 | День 10 | День 11 | ||||
| LD Dv(10) | 5,9 27,5 86,3 |
5,1 24,4 76,0 |
1,9 4,0 9,1 |
1,8 3,8 9,4 |
2,3 4,8 9,4 |
0,06 1,3 3,7 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 77 | День 71 | День 12 | ||||
| LD Dv(10) | 5,4 26,3 88,7 |
4,8 21,0 62,2 |
2,1 4,7 12,5 |
1,8 3,8 9,7 |
2,4 5,1 11,4 |
0,2 3,0 6,3 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| pH | 7,4 (день 11) | 6,9 (день 7) | 7,1 (день 4) | ||||
| pH | Н/Д | Н/Д | 6,9 (день 11) |
ТАБЛИЦА 2
| Целевой состав (мг/мл) | Состав J | Состав K | Состав L | ||||
| Фульвестрант | 50 | 50 | 100 | ||||
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | ||||
| ПВП12K | 0,8 | 0,8 | 0,8 | ||||
| NaCl | 9 | 9 | 9 | ||||
| Фосфатный буфер* | |||||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | ||||
| Анализ (%ЖХ) | 80,9 | 82,4 | 94,1 | ||||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,2 | 0,2 | 0,2 | ||||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 2,2 5,4 11,8 |
1,8 4,2 10,3 |
0,04 1,9 4,7 |
0,04 1,1 3,6 |
2,4 5,0 10,4 |
1,9 4,1 8,4 |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | день 5 | день 4 | День 0 | ||||
| LD Dv(10) | 2,0 4,7 9,7 |
1,7 3,8 8,2 |
0,03 1,4 3,6 |
0,04 1,1 3,0 |
2,4 5,0 10,4 |
1,9 4,1 8,4 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 12 | День 11 | День 11 | ||||
| LD Dv(10) | 2,1 5,2 14,8 |
1,8 4,2 14,5 |
1,8 3,6 6,9 |
0,05 2,1 4,9 |
2,0 4,0 7,6 |
2,0 4,0 7,8 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 13 | День 12 | День 11 | ||||
| LD Dv(10) | 2,3 5,9 16,5 |
1,9 4,6 16,0 |
2,2 4,5 11,1 |
0,06 2,3 5,6 |
2,5 5,3 10,8 |
2,2 5,0 10,6 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| pH | 7,0 (день 4) | 7,0 (день 1) | |||||
| pH | 7,0 (день 11) | 7,1 (день 12) |
ТАБЛИЦА 3
| Целевой состав (мг/мл) | Состав L3F | Состав L6 | |||
| Фульвестрант | 50 | 100 | |||
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | |||
| ПВП12K | 0,8 | 0,8 | |||
| NaCl | 9 | 9 | |||
| Фосфатный буфер* | |||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | |||
| Анализ (мг/мл) | 83,8 | 113,9 | |||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,7 | 0,2 | |||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 2,1 5,9 14,7 |
2,0 5,5 14,2 |
2,2 6,9 17,6 |
2,1 6,7 17,7 |
| LD Dv(50) | |||||
| LD Dv(90) | |||||
| (мкм) | День 14 | День 1 | |||
| LD Dv(10) | 2,1 5,7 14,4 |
2,0 5,5 14,0 |
2,1 6,8 18,0 |
2,1 6,6 17,7 |
|
| LD Dv(50) | |||||
| LD Dv(90) | |||||
| pH | 7,1 (день 1) |
ТАБЛИЦА 4
| Целевой состав (мг/мл) | F003a | F003b | F004a | ||||
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | ||||
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | ||||
| Декстроза | 50 | 50 | |||||
| NaCl | 9 | ||||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | ||||
| Процесс производства | Снижение размера АФИ ПВС только | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД | ||||
| Анализ (мг/мл) | 95,0 | 96,3 | 99,8 | ||||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,42 | 0,28 | 0,27 | ||||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 1,9 5,3 13,0 |
1,9 5,2 12,7 |
2,2 6,0 12,1 |
1,6 3,9 7,6 |
1,9 5,8 12,2 |
1,5 3,5 7,7 |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 13 | День 13 | День 13 | ||||
| LD Dv(10) | 1,9 5,3 13,4 |
1,9 5,2 13,0 |
2,1 5,5 11,3 |
1,7 4,2 8,2 |
1,7 4,0 8,7 |
1,5 3,3 6,8 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 13 | День 13 | День 13 | ||||
| LD Dv(10) | 1,8 5,1 13,0 |
1,7 4,9 13,2 |
2,1 5,9 12,1 |
1,7 4,3 8,4 |
1,7 4,0 8,6 |
1,6 3,4 6,3 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| pH | 7,3 (День 0) | 7,5 (День 0) | |||||
| pH | 7,1 (День 13) | 7,1 (День 13) |
ТАБЛИЦА 5
| Целевой состав (мг/мл) | F003e | F003k2 | F003k3 | ||||
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | ||||
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | ||||
| Декстроза | 50 | 50 | 50 | ||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к.до объема | д.к.до объема | ||||
| Процесс производства | Микронизированный АФИ диспергирован встряхиванием/звуком или ПВС | Микронизированный АФИ диспергирован ПВС | Микронизированный АФИ диспергирован ПВС, затем ГВД для снижения размера | ||||
| Анализ (мг/мл) | 100,5 | 97,8 | 99,6 | ||||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,34 | 0,43 | 0,42 | ||||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 1,5 3,9 13,0 |
1,5 3,8 12,8 |
1,5 2,9 6,7 |
1,4 2,6 6,3 |
2,2 7,0 13,3 |
1,4 3,4 7,4 |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 1 | День 5 | День 1 | ||||
| LD Dv(10) | 1,5 4,0 12,4 |
1,5 4,0 12,5 |
НД | НД | НД | НД | |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 13 | День 12 | День 8 | ||||
| LD Dv(10) | 1,5 4,1 14,0 |
1,5 4,1 14,3 |
1,6 3,2 7,0 |
1,5 2,9 6,5 |
1,5 2,9 5,7 |
1,3 2,6 5,2 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 22 | День 12 | День 8 | ||||
| LD Dv(10) | 1,5 3,9 12,6 |
1,5 3,9 12,8 |
1,5 3,0 6,7 |
1,4 2,8 6,4 |
1,4 2,8 6,2 |
1,1 1,9 3,5 |
|
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| pH | 7,2 (день 1) | 7,2 (день 0) | |||||
| pH | 4,5 (День 12) | 6,8 (День 8) |
ТАБЛИЦА 6
| Целевой состав (мг/мл) | F003i | F005a2 | F005b1 | ||||
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | ||||
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | ||||
| Декстроза | 50 | ||||||
| Маннит | 50 | 50 | |||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | ||||
| Процесс производства | Восстановленная лиофилизированная суспензия, микронизированный АФИ, диспергированный ПВС | Восстановленная лиофилизированная суспензия, снижение размера АФИ ПВС | Микронизированный АФИ, диспергированный ПВС | ||||
| Анализ (мг/мл) | 99,2 | 93,2 | 100,2 | ||||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,46 | 0,55 | 0,36 | ||||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 4,6 54,2 112 |
1,7 5,6 16,2 |
2,1 6,5 18,4 |
2,0 5,6 13,5 |
1,5 3,2 7,9 |
1,4 2,7 6,6 |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| (мкм) | День 9 | День 8 | День 13 | ||||
| LD Dv(10) | 2,5 39,5 95,1 |
1,5 4,3 13,5 |
2,1 6,2 16,7 |
2,0 5,4 13,2 |
|||
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| pH | 6,5 (День3) | 7,4 (День 0) | |||||
| pH | 7,2 (День 9) |
ТАБЛИЦА 7
| Целевой состав (мг/мл) | F005c2 | F0017a | F0015a | ||||
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | ||||
| Полисорбат 80 | 5 | 15 | 25 | ||||
| Маннит | 50 | 50 | 50 | ||||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | ||||
| Процесс производства | Микронизированный АФИ, диспергирован ПВС, затем ГВД для снижения размера | Микронизированный АФИ диспергирован ПВС | Микронизированный АФИ диспергирован ПВС | ||||
| Анализ (мг/мл) | 100,2 | 103,8 | |||||
| Всего примесей (% пл./пл.) | 0,39 | ||||||
| РРЧ (через лазерную дифракцию) | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | как есть | ультразвук | |
| День 0 (мкм) | LD Dv(10) | 1,3 2,3 4,9 |
1,1 1,9 3,7 |
1,5 3,0 7,2 |
1,4 2,6 6,4 |
1,5 2,9 6,9 |
1,4 2,6 6,4 |
| LD Dv(50) | |||||||
| LD Dv(90) | |||||||
| pH | 7,1 (день 0) | 7,1 (день 0) |
ТАБЛИЦА 8
| мг/мл | Состав/Варианты | ||||||
| I | J | K | L | M | N | O, O2 | |
| Фульвестрант | 50 | 50 | 50 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Повидон K12 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Хлорид натрия | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 4,5 | |
| Декстроза | 25 | 50 | |||||
| NaH2PO4•2H2O | 0,61 | 0,61 | 0,61 | ||||
| Na2HPO4 | 0,85 | 0,85 | 0,85 | ||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 9
| Состав | ||||||||
| F001 | F002 | F003 | F004 | F005 | F015 | F016 | F017 | |
| варианты (мг/мл) | F001e | B, E | F003a, b, e, f, g, h, i, j, k2, k3, l | F004a | F005a, a2, b1, c, c2, c3, d, d1, g, g4, g5, h3 | F015a, a1, a3 | F017a, a1, a3 | |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 25 | 5 | 15 |
| Повидон K12 | 0,8 | 0,8 | ||||||
| Хлорид натрия | 9 | |||||||
| Декстроза | 50 | |||||||
| Маннит | 50 | 50 | 50 | 50 | ||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 10
| мг/мл | Состав | |||||||||
| F003k+ | F006 | F007 | F008 | F009 | F010 | F011 | F012 | F013 | F014 | |
| Фульвестрант | 200 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 25 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Декстроза | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Полисорбат 20 | 15 | |||||||||
| Полоксамер 188 | 2 | |||||||||
| ПВП K12 | 20 | |||||||||
| ПВП K17 | 5 | |||||||||
| PEG 3350 | 60 | |||||||||
| МКЦ7LF PH | 30 | |||||||||
| МКЦ7MF PH | 20 | |||||||||
| МКЦ7HF PH | 5 | |||||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 11
| (мг/мл) | F018 | F019 | F020 | F021 | F022 | F023 | F024 | F025 | F026 | F027 | F028 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Полисорбат 20 | 5 | 15 | 5 | 15 | 5 | ||||||
| Полоксамер 188 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||||||
| Маннит | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Декстроза | |||||||||||
| NaCl | |||||||||||
| Глицерин | |||||||||||
| ПВП K12 | 5 | 10 | 20 | 10 | |||||||
| ПВП K17 | 5 | ||||||||||
| PEG 3350 | 60 | ||||||||||
| МКЦ7LF PH | |||||||||||
| МКЦ7MF PH | |||||||||||
| МКЦ7HF PH | |||||||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 12
| (мг/мл) | F029 | F030 | F031 | F032 | F033 | F034 | F035 | F036 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Полисорбат 20 | 5 | |||||||
| Полоксамер 188 | 2 | |||||||
| Маннит | 50 | 25 | 12,5 | 37,5 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Декстроза | 25 | 37,5 | 12,5 | |||||
| NaCl | ||||||||
| Глицерин | 30 | |||||||
| ПВП K12 | 5 | |||||||
| ПВП K17 | ||||||||
| PEG 3350 | ||||||||
| МКЦ7LF PH | 3 | 2 | 1 | 1 | ||||
| МКЦ7MF PH | ||||||||
| МКЦ7HF PH | ||||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 13
| (мг/мл) | F037 | F038 | F039 | F040 | F041 | F042 | F043 | F044 | F045 | F046 | F047 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Полисорбат 20 | 5 | 5 | |||||||||
| Полоксамер 188 | 2 | 2 | |||||||||
| Маннит | 25 | 25 | 25 | 25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 37,5 | 37,5 | 37,5 |
| Декстроза | 25 | 25 | 25 | 25 | 37,5 | 37,5 | 37,5 | 37,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| NaCl | |||||||||||
| Глицерин | |||||||||||
| ПВП K12 | 5 | 5 | |||||||||
| ПВП K17 | |||||||||||
| PEG 3350 | |||||||||||
| МКЦ7LF PH | 3 | 2 | 1 | 1 | 3 | 2 | 1 | 1 | 3 | 2 | 1 |
| МКЦ7MF PH | |||||||||||
| МКЦ7HF PH | |||||||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 14
| (мг/мл) | F048 | F049 | F050 | F051 | F052 | F053 | F054 | F055 |
| Фульвестрант* | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Полисорбат 20 | 5 | 5 | ||||||
| Полоксамер 188 | 2 | 2 | ||||||
| Маннит | 37,5 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Декстроза | 12,5 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | ||
| NaCl | 4,9 | 9 | 4,9 | 4,9 | 4,9 | 4,9 | 4,9 | |
| Глицерин | ||||||||
| ПВП K12 | 5 | 5 | ||||||
| ПВП K17 | ||||||||
| PEG 3350 | ||||||||
| МКЦ7LF PH | 1 | 3 | 2 | 1 | 1 | |||
| МКЦ7MF PH | ||||||||
| МКЦ7HF PH | ||||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 15
| (мг/мл) | F056 | F057 | F058 | F059 | F060 | F061 | F062 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | |||||||
| Полисорбат 20 | 5 | 10 | 15 | 5 | 5 | 10 | 10 |
| Полоксамер 188 | |||||||
| Маннит | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Декстроза | |||||||
| NaCl | |||||||
| Глицерин | |||||||
| ПВП K12 | |||||||
| ПВП K17 | |||||||
| PEG 3350 | 10 | 30 | 10 | 30 | |||
| PEG 4000 | |||||||
| МКЦ7LF PH | |||||||
| МКЦ7MF PH | |||||||
| МКЦ7HF PH | |||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 16
| (мг/мл) | F063 | F064 | F065 | F066 | F067 | F068 | F069 | F070 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | ||||||||
| Полисорбат 20 | 15 | 15 | 5 | 5 | 10 | 10 | 15 | 15 |
| Полоксамер 188 | ||||||||
| Маннит | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Декстроза | ||||||||
| NaCl | ||||||||
| Глицерин | ||||||||
| ПВП K12 | ||||||||
| ПВП K17 | ||||||||
| PEG 3350 | 10 | 30 | ||||||
| PEG 4000 | 3 | 7,5 | 3 | 7,5 | 3 | 7,5 | ||
| МКЦ7LF PH | ||||||||
| МКЦ7MF PH | ||||||||
| МКЦ7HF PH | ||||||||
| ВДИ | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК | ДК |
ТАБЛИЦА 17
| Составы/Варианты | ||||||||
| Q | R | S | T | U | V | W | X | |
| Компонент | ||||||||
| Фульвестрант (мг/мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 (мг/мл) | 25 | 5 | - | - | 5 | 5 | - | 5 |
| Полисорбат 20 (мг/мл) | - | - | 5 | - | - | - | - | - |
| Полоксамер 188 (мг/мл) | - | - | - | 5 | - | - | - | - |
| Лецитин (мг/мл) | - | - | - | - | - | - | 5 | - |
| ПВП K12 (мг/мл) | 0,8 | 5 | 0,8 | 0,8 | - | - | 0,8 | 0,8 |
| ПВП K17 (мг/мл) | - | - | - | - | 0,8 | - | - | - |
| ПЭГ 3350 (мг/мл) | - | - | - | - | - | 50 | - | - |
| Декстроза (мг/мл) | 50 | - | - | |||||
| Хлорид натрия (мг/мл) | - | 9 | 13 | |||||
| NaOH | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 |
| HCl | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 |
| ВДИ | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема |
ТАБЛИЦА 18
| Составы/Варианты | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| Компонент | ||||||||
| Фульвестрант (мг/мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 (мг/мл) | - | 5 | - | - | 5 | 5 | - | 5 |
| Полисорбат 20 (мг/мл) | - | - | 5 | - | - | - | - | - |
| Полоксамер 188 (мг/мл) | - | - | - | 5 | - | - | - | - |
| Альбумин человеческой сыворотки (мг/мл) | 5 | |||||||
| Лецитин (мг/мл) | - | - | - | - | - | - | 5 | - |
| ПВП K12 (мг/мл) | 0,8 | 5 | 0,8 | 0,8 | - | - | 0,8 | 0,8 |
| ПВП K17 (мг/мл) | - | - | - | - | 0,8 | - | - | - |
| ПЭГ 3350 (мг/мл) | - | - | - | - | - | 50 | - | - |
| Декстроза (мг/мл) | 50 | 50 | - | |||||
| Маннит (мг/мл) | - | - | 50 | |||||
| Лимонный буфер | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 | ДК до рН 7,0 |
| ВДИ | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема | ДК до объема |
ТАБЛИЦА 19
| Состав (мг/мл) | F005g4 F005g5 | Партия 15 | Партия 26 | Партия 27 | Партия 28 | Партия 42 | Партия 43 | Партия X1 | Партия X2 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| ПВПC12 | - | - | 1,6 | 1,6 | - | - | - | - | |
| Span 40 | - | - | - | - | 1,5 | - | - | - | |
| Плуроник F-68 | 1,5 | ||||||||
| Плуроник L44 | 1,5 | ||||||||
| Плуроник F127 | 1,5 | ||||||||
| Маннит (до гомогенизации) | 50 | 50 | - | 50 | - | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Маннит (после гомогенизации) | - | 50 | - | 50 |
ТАБЛИЦА 20
| Состав (мг/мл) | Партия | Партия | Партия | Партия |
| 45 | 46 | 47 | 48 | |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат 80 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| ПВПC12 | 2,4 | - | ||
| Span 40 | - | - | ||
| Плуроник F-68 | 2 | |||
| Кремофор EL | 1 | |||
| ПВА | 2,4 | |||
| Маннит (до гомогенизации) | 50 | 50 | 50 | 50 |
ТАБЛИЦА 21
| Номер образца | Плотность (г/мл) |
| F003h | 1,032 |
| F003f | 1,032 |
| F003e | 1,032 |
| F003k2 | 1,030 |
ТАБЛИЦА 22
| Наименование образца | Состав | Вязкость (спз) |
| Плацебо | 5 мг/мл ПС80+50 мг/мл декстроза | 1,1 |
| F003h | [Описано везде] | 1,8 |
| F003f | [Описано везде] | 1,9 |
| F003k | [Описано везде] | 2,0 |
| F003e | [Описано везде] | 1,5 |
B. Частицы фульвестранта
Конкретные варианты данного описания содержат твердые частицы фульвестранта, например, суспензию фульвестранта, содержащую твердые частицы фульвестранта. В определенных вариантах изобретения, по меньшей мере, около 90% всего фульвестранта в составе присутствует в виде твердых частиц. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, около 80% всего фульвестранта в составе присутствуют в виде твердых частиц.
В определенных вариантах изобретения, твердыми частицами фульвестранта являются частицы, состоящие из кристаллического и/или аморфного фульвестранта. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта содержат кристаллический и/или аморфный фульвестрант, а также другие эксципиенты. В других вариантах, частицы фульвестранта содержат кристаллический и/или аморфный фульвестрант, в оболочке или с поверхностью, модифицированной модификатором поверхности, адсорбированном на поверхность частицы. Модификатором поверхности может быть стабилизатор, такой как, но не ограниченный ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не электролиты, и их смеси.
Другие варианты данного изобретения могут также включать фульвестрант в формах, отличных от твердых частиц, такой как, но не ограниченный ими, солюбилизированный фульвестрант в виде свободной молекулы или ассоциированной с суспензией, такой как мицеллы, микроэмульсии, эмульсия, липосома и их сочетания, или образующий комплекс с другими составляющими состава в носителе. В других вариантах изобретения, такие другие формы фульвестранта находятся в равновесии с твердыми частицами фульвестранта.
В конкретных вариантах изобретения, частицы фульвестранта состоят из около 90-99,9% массовых фульвестранта и 0,1-10% массовых модификатора поверхности, адсорбированного на поверхность указанной частицы. В конкретных вариантах изобретения, модификатором поверхности является стабилизатор, такой как, но не ограниченный ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не электролиты и их смеси. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта состоят из, по меньшей мере, около 90% фульвестранта. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта состоят из, по меньшей мере, около 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9% фульвестрант.
В других вариантах изобретения, один или более растворителей, таких как вода, присутствующих в фармацевтической композиции, может быть удален частично или полностью подходящими методами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация или сушка распылением, с получением высушенной фармацевтической композиции для повторного растворения. В определенных вариантах изобретения, высушенная фармацевтическая композиция может содержать вплоть до около 1%, около 2%, около 5% или около 10% одного или боле растворителей. Высушенная фармацевтическая композиция может быть повторно растворена подходящим разбавителем, известным в данной области техники, таким как, но не ограниченным ими, вода для инъекций (ВДИ), физиологический раствор (ФР) и 5% декстроза в воде (Д5В) до введения. В других вариантах изобретения, разбавитель также может содержать органический растворитель или один или более эксципиентов, описанных здесь. Высушенные фармацевтические композиции, полученные лиофилизацией, могут быть в форме лиофилизированной лепешки.
Размер частиц фульвестранта
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции более или равный около 1 микрону. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеет диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрону. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.
В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) от около 4 микронов до около 120 микронов, от около 4 микронов до около 100 микронов, от около 4 микронов до около 75 микронов, от около 4 микронов до около 60 микронов, от около 4 микронов до около 50 микронов, от около 4 микронов до около 40 микронов, от около 4 микронов до около 30 микронов, от около 4 микронов до около 20 микронов, от около 4 микронов до около 15 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 20 микронов до около 60 микронов, от около 20 микронов до около 45 микронов, от около 20 микронов до около 30 микронов, от около 30 микронов до около 50 микронов или от около 4 микронов до около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) равный около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов, около 60 микронов, около 65 микронов, около 70 микронов, около 75 микронов, около 80 микронов, около 85 микронов, около 90 микронов, около 95 микронов, около 100 микронов, около 105 микронов, около 110 микронов, около 115 микронов или около 120 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 120 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 100 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 80 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 60 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 50 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 40 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 30 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 25 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 18 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 16 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 11 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 5 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 7-9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 3-6 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) от около 2 микронов до около 35 микронов, от около 2 микронов до около 25 микронов, от около 2 микронов до около 20 микронов, от около 2 микронов до около 15 микронов, от около 2 микронов до около 10 микронов, от около 2 микронов до около 8 микронов, от около 2 микронов до около 7 микронов, от около 2 микронов до около 6 микронов, от около 2 микронов до около 5 микронов, от около 2 микронов до около 4 микронов, от около 5 микронов до около 10 микронов, от около 5 микронов до около 15 микронов, от около 7 микронов до около 10 микронов, от около 8 микронов до около 10 микронов или от около 9 микронов до около 16 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) равный около 2 микронов, 3 микронов, 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов или около 35 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) менее или равный около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 5 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 3-5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 3-4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 2-3 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) не более около 3 микронов, около 2 микронов или около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1 микрона до около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1,5 микронов до около 2,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1 микрона до около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1,0 микрона до около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) около 1,5 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 25 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 9 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 16 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 11 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 9 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 8 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-8 микронов и LD Dv(50) около 2-4 микронов. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов и LD Dv(10) около 1-2 микронов. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) от около 30 микронов до около 110 микронов, LD Dv(50) от около 5 микронов до около 30 микронов и LD Dv(10) от около 1,5 микронов до около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов, и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов, LD Dv(10) около 1-2 микронов, и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов, LD Dv(10) около 1-2 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(10) от около 1 микрона до около 25 микронов, от около 2 микронов до около 25 микронов, от около 3 микронов до около 7 микронов, от около 4 микронов до около 15 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 4 микронов до около 8 микронов, от около 6 микронов до около 8 микронов, от около 6 микронов до около 7 микронов или от около 1 микрона до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(10) равный около 1 микрона, около 2 микронов, около 3 микронов, около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 21 микронов, около 22 микронов, около 23 микронов, около 24 микронов или около 25 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(50) от около 5 микронов до около 60 микронов, от около 5 микронов до около 50 микронов, от около 9 микронов до около 20 микронов, от около 9 микронов до около 15 микронов, от около 10 микронов до около 50 микронов, от около 10 микронов до около 40 микронов, от около 10 микронов до около 30 микронов, от около 10 микронов до около 20 микронов, от около 15 микронов до около 30 микронов, от около 15 микронов до около 25 микронов, от около 15 микронов до около 20 микронов или от около 10 микронов до около 15 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(50) равный около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 21 микронов, около 22 микронов, около 23 микронов, около 24 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов или около 60 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) от около 10 микронов до около 200 микронов, от около 25 микронов до около 150 микронов, от около 25 микронов до около 125 микронов, от около 25 микронов до около 100 микронов, от около 25 микронов до около 75 микронов, от около 25 микронов до около 50 микронов, от около 25 микронов до около 40 микронов, от около 25 микронов до около 35 микронов, от около 35 микронов до около 90 микронов, от около 35 микронов до около 75 микронов, от около 35 микронов до около 50 микронов, от около 35 микронов до около 45 микронов, от около 50 микронов до около 100 микронов, от около 50 микронов до около 75 микронов или от около 20 микронов до около 40 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) равный около 10 микронов, около 15 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов, около 60 микронов, около 65 микронов, около 70 микронов, около 75 микронов, около 80 микронов, около 85 микронов, около 90 микронов, около 95 микронов, около 100 микронов, около 105 микронов, около 110 микронов, около 115 микронов, около 120 микронов, около 125 микронов, около 130 микронов, около 135 микронов, около 140 микронов, около 145 микронов, около 150 микронов, около 155 микронов, около 160 микронов, около 165 микронов, около 170 микронов, около 175 микронов или около 200 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) от около 35 микронов до около 90 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 35 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 25 микронов до около 60 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 25 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 35 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 30 микронов до около 100 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 50 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 50 микронов до около 100 микронов, CE Dv(50) от около 20 микронов до около 50 микронов, CE Dv(10) от около 6 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 50 микронов до около 75 микронов, CE Dv(50) от около 30 микронов до около 40 микронов, CE Dv(10) от около 8 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 60 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 50 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 45 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 40 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 35 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 45 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 4 микронов до около 20 микронов, от около 6 микронов до около 15 микронов, от около 6 микронов до около 12 микронов, от около 8 микронов до около 12 микронов, от около 8 микронов до около 11 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 4 микронов до около 8 микронов, от около 4 микронов до около 7 микронов или от около 4 микронов до около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) равный около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов или около 20 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 10,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 8,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 6,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 5,0 микронов, от около 3,0 микронов до около 5,0 микронов, от около 3,5 микронов до около 4,5 микронов, от около 2,0 микронов до около 4,0 микронов, от около 2,5 микронов до около 4,5 микронов или от около 2,5 микронов до около 3,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(50) равный около 2,0 микронов, около 2,5 микронов, около 3,0 микронов, около 3,5 микронов, около 4,0 микронов, около 4,5 микронов, около 5,0 микронов, около 5,5 микронов, около 6,0 микронов, около 6,5 микронов, около 7,0 микронов, около 7,5 микронов, около 8,0 микронов, около 8,5 микронов, около 9,0 микронов, около 9,5 микронов или около 10,0 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 2,0 микронов, от около 0,5 микронов до около 1,5 микронов, от около 1,0 микронов до около 1,5 микронов, от около 0,8 микронов до около 1,2 микронов, от около 0,9 микронов до около 1,1 микронов или от около 0,5 микронов до около 1,0 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(10) равный около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9, около 1,0, около 1,1, около 1,2, около 1,3, около 1,4, около 1,5, около 1,6, около 1,7, около 1,8, около 1,9 или около 2,0 микронов.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 4 микронов до около 20 микронов, CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 10,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 2,0 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 6 микронов до около 12 микронов, CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 6,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 8 микронов до около 1 микронов, CE Dn(50) от около 3,0 микронов до около 5,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,8 микронов до около 1,2 микронов.
C. Способы получения
В определенных вариантах изобретения составы в соответствии с данным изобретением могут быть получены из коммерчески доступного фульвестранта, имеющего различное распределение частиц по размерам, такого как, например, перекристаллизованного, микронизированного фульвестранта или их сочетания. В других вариантах изобретения составы получают со стерилизованным, коммерчески доступным фульвестрантом. В конкретных вариантах коммерчески доступный фульвестрант применяют в составах в соответствии с данным изобретением без дальнейшей обработки для снижения размера.
В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта, подходящие для применения в составах в соответствии с данным изобретением, могут быть получены из коммерчески доступного фульвестранта любыми подходящими способами, известными в данной области техники. Подходящие способы включают, но не ограничены ими, методы снижения размера, такие как измельчение, толчение, дробление, прессование, перетирание, смешивание с низким сдвигом, смешивание с большими сдвиговыми усилиями, гомогенизация под высоким давлением, лиофилизация, осаждение или их сочетание.
Желаемые распределения частиц по размерам для частиц фульвестранта могут быть получены обработкой в одну или более стадию при получении состава. В некоторых вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено обработкой исходного фульвестранта до суспендирования в среде, методами, более подробно описанными здесь. В других вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено обработкой после суспендирования в среде, методами, более подробно описанными здесь, включая, но не ограничиваясь ими, смешивание с большими сдвиговыми усилиями и гомогенизацию под высоким давлением. В других вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено сочетанием обработки до и после суспендирования в среде.
Подходящие способы измельчения включают, но не ограничены ими, сухое измельчение, влажное измельчение и криогенное измельчение. Подходящие машины для измельчения включают шаровую дробилку, галечную мельницу, стержневую барабанную мельницу, вальцовую дробилку, коллоидную мельницу, ударную дробилку и струйную мельницу. В определенных вариантах изобретения, размер частиц может быть снижен в присутствии одного или более эксципиентов или стабилизаторов, таких как, но не ограниченных ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не-электролиты и их смеси. Альтернативно, частицы могут контактировать с одним или более эксципиентами или стабилизаторами после снижения размера.
В определенных вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями. В других вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями с последующей гомогенизацией под высоким давлением.
В определенных вариантах изобретения составы могут быть получены из коммерчески доступного микронизированного фульвестранта снижением размера частиц микронизированного фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями (ʺПВСʺ). В других вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями с последующей гомогенизацией под высоким давлением (ʺГВДʺ).
В некоторых вариантах изобретения составы могут быть получены с применением гомогенизации под высоким давлением. В других вариантах изобретения гомогенизация под высоким давлением снижает размер частиц посредством одного или более из кавитации, сдвига и удара частиц в гомогенизационной камере при рабочем давлении от около 5000 ф./кв.д. до около 45000 ф./кв.д., например, около 5000, 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000 или около 45000 ф./кв.д. В других вариантах изобретения гомогенизацию под высоким давлением проводят при около 40000 ф./кв.д. В некоторых вариантах изобретения гомогенизацию под высоким давлением проводят при рабочих давлениях от около 15000 ф./кв.д. до около 20000 ф./кв.д. В других вариантах составы могут быть получены пропусканием суспензии состава через гомогенизационную камеру под рабочим давлением один или более раз, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 или 50 раз.
На фигурах и в описании даны ссылки на типовые составы и способы получения типовых составов. Некоторые типовые способы получения идентифицированы буквенно-численными ссылочными идентификаторами, такими как ʺспособ A1ʺ, ʺспособ A2ʺ и так далее. Некоторые типовые составы могут иметь одинаковые концентрации составляющих компонентов (мг/мл), но могут отличаться свойствами из-за различных способов получения, хранения или транспортировки, что может дать разные распределения частиц по размерам из-за большего или меньшего снижения размера, большей или меньшей агрегации или агломерации, или обоих, во время обработки, хранения или транспортировки.
Способы получения водных суспензий фульвестранта
В некоторых вариантах изобретения способы получения водной суспензии фульвестранта включают смешивание водной среды и, по меньшей мере, одного стабилизатора с получением носителя суспензии, добавлением количества фульвестранта к носителю суспензии и диспергирование фульвестранта в носителе суспензии с получением водной суспензии фульвестранта. В других вариантах эти способы могут также включать гомогенизацию водной суспензии фульвестранта. В других вариантах способы с или без стадии гомогенизации могут также включать концентрацию суспензии фульвестранта разделением фаз суспензии и удалением части надосадочной жидкости. В конкретных других вариантах после стадии концентрации способы также могут включать добавление одного или более электролитов, не-электролитов, буферных агентов или поперечно-сшитых полимеров к гомогенизированной водной суспензии фульвестранта и смешиванием одного или более электролитов, не-электролитов, буферных агентов или поперечно-сшитых полимеров в суспензию. В некоторых вариантах изобретения способы включают стадию диспергирования, проводимую с применением смешивания с большими сдвиговыми усилиями, стадию гомогенизации, проводимую с применением гомогенизации под высоким давлением, или обеих стадий диспергирования смешиванием с большими сдвиговыми усилиями и гомогенизации под высоким давлением.
В других вариантах изобретения которые включают один или более стабилизаторов, один или более стабилизаторов могут быть введены в составы на одной или более стадий способа получения составов. В некоторых вариантах, по меньшей мере, часть или все стабилизаторы состава добавляют в водную среду вместе с количеством фульвестранта до некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости. В других вариантах по меньшей мере, часть или все стабилизаторы состава добавляют в суспензии фульвестранта после завершения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости. В других вариантах по меньшей мере, часть или все поверхностно-активные и полимерные стабилизаторы составов объединяют с водной средой и фульвестрантом до проведения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости, и, по меньшей мере, часть или все электролит, не-электролит, буферные агенты и поперечно-сшитые полимеры составов добавляют в суспензию после завершения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости.
Частицы фульвестранта, описанные здесь, могут быть получены способом, включающим стадии диспергирования частиц фульвестранта в жидкой среде для суспензии и применение механических средств в присутствии измельчающей среды для снижения размера частиц фульвестранта до желаемого размера.
В других вариантах изобретения растворитель, такой как вода, присутствующий в составе, может быть удален подходящими методами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация или ушка распылением, с получением высушенного состава, подходящего для дальнейшего повторного растворения. Лиофилизация может применяться для получения лиофилизированной (лио) лепешки. Высушенный состав может быть повторно растворен обратно в жидкую суспензию с применением подходящего разбавителя. Различные объемы разбавителя могут применяться для получения повторно растворенных суспензий с различными концентрациями фульвестранта, при необходимости. Разбавитель может быть водным в общем, но также может содержать органический растворитель и/или любой эксципиент, описанный здесь.
В некоторых вариантах изобретения по меньшей мере, часть компонентов состава, отличных от фульвестранта, может быть исключена из суспензии и введена как часть разбавителя, и добавлен в суспензию при повторном растворении разбавителем для получения конечного состава. В других вариантах суспензии могут быть получены с более высокими или более низкими концентрациями составляющих компонентов, чем необходимо в составах для введения, превращены в высушенные составы и помещены во флаконы в подходящих количествах высушенного состава для достижения целевой дозы фульвестранта на флакон для дальнейшего повторного растворения разбавителем с получением желаемого состава для введения.
Некоторые типовые способы получения высушенных фармацевтических композиций изображены схематически на фиг. 15.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции и высушенные фармацевтические композиции могут быть получены с применением асептического способа или стерилизованы в конце совместимым способом стерилизации, таким как, но не ограниченным ими, гамма-облучение. Если полимер применяют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, этот полимер, такой как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) или ее соли, включая МКЦ натрия, может быть стерилизован в автоклаве в растворе, затем объединен с оставшейся фармацевтической композицией, которая получена асептически или стерилизована в конце.
Некоторые аспекты типовых вариантов способов получения в соответствии с данным изобретением показаны в таблицах 4-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 и 15, где описаны аспекты способов получения типовых составов фульвестранта.
ТАБЛИЦА 23
| Целевой состав (мг/мл) | B | E | I | J | K | L |
| Фульвестрант | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 |
| Полисорбат80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| ПВП12K | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| NaCl | - | - | 9 | 9 | 9 | 9 |
| Фосфатный буфер | - | - | - | |||
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема |
| Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) | Неизмельченный АФИ LD Dv90: 780 микронов |
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 780 микронов |
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 780 микронов |
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 1890 микронов |
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 1890 микронов |
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 1890 микронов |
| Процесс производства | Снижение размера АФИ ПВС | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД, с последующим добавлением соли | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД в присутствии солей | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД в присутствии солей, затем еще ПВС | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД в присутствии солей |
| Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) | LD Dv90: 143 микронов ПВС: Всего 15 мин при ~20000 об./мин. |
Всего 15 мин ПВС при ~20000 об./мин. (LD Dv90: <~80 микрон) ГВД: 15 проходов в противотоке через z5 сопла при ~30000 ф./кв.д. LD Dv90: 11,1 микрон |
Всего 42 мин ПВС при ~20000 об./мин. (LD Dv90: <~40 микрон) LD Dv90: 12,6 микрон ГВД: 30 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. |
Всего 45мин ПВС при ~25000 об./мин. (LD Dv90: <~50 микрон) LD Dv90: 11,8 микрон ГВД: 3 прохода в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. |
Всего 45 минПВС при ~25000 об./мин. (LD Dv90: <~50 микрон) LD Dv90: 4,7 микрон ГВД: 12 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. до LD Dv90: ~8 микрон, затем дополнительно l5 мин ПВС при ~25000 об./мин. |
Всего 25 мин ПВС при ~25000 об./мин. (LD Dv90: <~80 микрон) LD Dv90: 13,8 микронов ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z8 сопла при ~30000 ф./кв.д. |
ТАБЛИЦА 24
| Целевой состав (мг/мл) | L3F | L6 | F003a | F003b | F004a | F003e |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| ПВП12K | 0,8 | 0,8 | - | - | - | - |
| NaCl | 9 | 9 | - | - | - | - |
| Фосфатный буфер | 10мМ | 10мМ | - | - | 9 | - |
| Декстроза | - | - | 50 | 50 | - | 50 |
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема |
| Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) | Неизмельченный АФИ LD Dv90: 1980 микрон |
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 2130 микрон | Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон | Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон | Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 15,5 микрон |
| Процесс производства | Снижение размера АФИ ПВС | Снижение размера АФИ ПВС | Снижение размера АФИ ПВС (F001e), затем добавление декстрозы | Снижение размера АФИ ПВСЮ затем ГВД, затем добавление декстрозы | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД, затем добавление NaCl | Снижение размера АФИ ПВС и ультразвук/ встряхивание |
| Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) | LD Dv90: 14,7 микрон и LD Dv50: 5,9 микрон ПВС: Всего >120 мин при ~25000-30000 об./мин. |
LD Dv90: 17,6 микрон и LD Dv50: 6,9 микрон ПВС: Всего >120 мин при ~25000-30000 об./мин. |
LD Dv90: 13,6 микрон и LD Dv50: 5,7 микрон ПВС: Всего 60-120 мин при ~25 000 об./мин., затем добавление декстрозы до LD Dv90: 13,0 микрон |
Всего 15 мин ПВС при ~25000 об./мин. до целевого LD Dv90: <~40 микрон LD Dv90: 15,1 микрон ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д., затем добавление декстрозы до LD Dv90: 12,1 микрон pH=7,3 |
Всего 15 мин ПВС при ~25000 об./мин. до целевого LD Dv90: <~40 микрон LD Dv90: 15,1 микрон ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д., затем добавление NaCl до LD Dv90: 12,2 микрон pH=7,5 |
LD Dv90: 12,2 микрон ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. до LD Dv90: 12,6 микрон ультразвуком/ встряхиванием |
ТАБЛИЦА 25
| Целевой состав (мг/мл) | F003k2 | F003k3 | F003l | F005a2 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат80 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Декстроза | 50 | 50 | 50 | - |
| Маннит | - | - | - | 50 |
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема |
|
Исходный АФИ
(РРЧ через лазерную дифракцию) |
Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-13 микрон | Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон |
| Процесс производства | АФИ диспергирован ПВС, затем добавление декстрозы | АФИ диспергирован ПВС, затем снижение размера ГВД в присутствии декстрозы | АФИ диспергирован ПВС (F003i,f,j). Суспензия лиофилизирована, повторно растворена, затем скомбинирована | Снижение размера АФИ ПВС (F001e), затем добавление маннита. Суспензия лиофилизирована, повторно растворена, затем скомбинирована |
| Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) | LD Dv90: 6,7 микрон, затем добавление декстрозы ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. |
Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. (Dv90: 9,2 микрон) для диспергирования АФИ LD Dv90: 13,3 микрон ГВД: 9 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.; совместная обработка с декстрозой |
Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования каждой отдельной партии АФИ F003i, f, j до лиофилизации, LD Dv90: 7,0, 12,9, 7,3 микрон. После повторного растворения, LD Dv90: 121, 113, 113 микрон. Композит F0031, LD Dv90: 112 микрон |
LD Dv90: 13,6 микрон и LD Dv50: 5,7микрон ПВС: Всего 60-120 мин при ~25000 об./мин., затем добавление маннита до LD Dv90: 13,2 микрон (F005a) После лиофилизации, повторного растворения, композит F005a2, Dv90: 18,4 микрон |
ТАБЛИЦА 26
| Целевой состав (мг/мл) | F005b1 | F005c2 | F005c3 | F005d1 | F015a1 | F015a3 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат80 | 5 | 5 | 5 | 5 | 25 | 25 |
| Маннит | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема |
| Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон |
| Процесс производства | АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита | АФИ диспергирован ПВС, затем снижение размера ГВД в присутствии маннита | Лиофилизированная F005c2 | Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД, затем добавление маннита | АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита | Лиофилизированная F015a1 |
| Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) | LD Dv90: 7,9 микрон ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. |
Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования АФИ (LD Dv90: ~7 микрон) ГВД в 5 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. дает LD Dv90: 17,2 микрон, pH=7,1 |
После повторного растворения LD Dv90: 112 микрон | Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования АФИ LD Dv90: ~7 микрон ГВД в 5 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. с получением Dv90: ~16 микрон (F001h4) LD Dv90: 4,0 микрон после добавления маннита pH=7,1 |
LD Dv90:6,9 микрон ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. |
После повторного растворения, LD Dv90: 22,7 микрон |
ТАБЛИЦА 27
| Целевой состав (мг/мл) | F015a4 | F017a1 | F017a3 | F005g4 | F005g5 |
| Фульвестрант | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Полисорбат80 | 25 | 15 | 15 | 5 | 5 |
| Маннит | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| ВДИ | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема | д.к. до объема |
| Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон | Перекристаллизованный АФИ LD Dv90: 18 микрон | Перекристаллизованный АФИ LD Dv90: 18 микрон |
| Процесс производства | F015a3 гамма-облученная при 35 кГи | АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита | Лиофилизированная, гамма-облученная (35 кГи) F017a1 | АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита | Лиофилизированная F005g4 |
| Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) | После повторного растворения, LD Dv90: 22,7 микрон | LD Dv90: 7,2 микрон ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. |
После повторного растворения, LD Dv90: 31,9 микрон | Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования АФИ (LD Dv90: ~20 микрон) LD Dv90: ~10 микрон после ГВД с 9 проходами в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. Конечный LD Dv90: 7,5 микрон после концентрации pH=7,2 |
D. Фармакокинетика
В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции являются биоэквивалентами коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. Параметры ФК однократной дозы у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы в постменопаузальном периоде, которым вводили FASLODEX™ внутримышечно в дозе 500 мг с дополнительной дозой на 15 день, указаны как, в геометрическом среднем и коэффициенте вариаций (%), Cmax 25,1 (35,3) нг/мл, Cmin 16,3 (25,9) нг/мл и ППК 11400 (33,4) нг⋅ч/мл.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) соответствующего среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ натощак. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ после еды.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ натощак. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ после еды.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет параметры фармакокинетики для однократной и многократной дозы, показанные в таблицах 28 и 29. Таблица 28 показывает фармакокинетические параметры для 500 мг дозы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением. Для данных, помеченных ʺоднократная дозаʺ в Таблице 28, данные концентрации фульвестранта в плазме крови показаны для 500 мг исходной дозы с дополнительной 500 мг дозой, данной в 15 день. Для данных, помеченных ʺсравнительно устойчивая многократная доза в Таблице 28, данные концентрации фульвестранта в плазме крови показаны для измерения в 3 месяце после введения 500 мг дозы в дни 1, 15, 20 и затем один раз в месяц. Таблица 29 показывает фармакокинетические параметры для однократной 250 мг дозы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением. В таблице 29, данные выражены как средние геометрические (CV%), за исключением Tmax, которые показаны как медианное значение в интервале, указанном в скобках.
Таблица 28
| Cmax (нг/мл) | Cmin (нг/мл) | ППК (нг.ч/мл) | |
| Однократная доза1 | 20,08-31,375 | 13,04-20,375 | 9,120-14,250 |
| Сравнительно устойчивая многократная доза2 | 22,4-35,0 | 9,76-15,25 | 10,480-16,375 |
Таблица 29
| I | II | III | IV | V | VI | VII | |
| Cmax (мкг/л) | 8,20 (63,8) | 4,76 (68,1) | 8,2 | 4-8,5 | 11,8 (6,6) | 8,3 (8,8) | 8-12 |
| Cmin (мкг/л) | 2,62 (33,4) | 2,38 (47,7) | 2,6 | 2,0-3,0 | |||
| Tmax (дни) | 6,97 (1,86-7,95) | 8,8 (6,97-12,0) | 7 | 6-9 | 4,2 (8,3) | 4,6 (11,2) | 4-5 |
| ППК28 (мкг·день/L) | 148 (45,3) | 88,4 (47,3) | 148 | 80-150 | 369 (4,1) | 333 (3,0) | 325-375 |
В конкретных вариантах, доза около 500 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалента 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В определенных вариантах, доза менее 500 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 400-450 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 350-400 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 300-350 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 250-300 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™.
В других вариантах изобретения, 500 мг доза фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением дает 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, к 500 мг дозе FASLODEX™.
В других вариантах изобретения, доза менее 500 мг фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением дает 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, к 500 мг дозе FASLODEX™.
В некоторых вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут вводиться в виде однократной внутримышечной инъекции, с 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фульвестранта от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, фульвестранта после введения 500 мг фульвестранта в форме FASLODEX™, вводимой внутримышечно в виде двух 5 мл инъекций. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта, вводимые в виде однократной внутримышечной инъекции, содержат дозу около 500 мг фульвестранта. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта, вводимые в виде однократной внутримышечной инъекции, содержат дозу около 500 мг фульвестранта в инъекции объемом от около 3,0 мл до около 5,0 мл, от около 3,5 мл до около 4,5 мл или около 4,0 мл.
В определенных вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™. Полагают, что такие варианты могут обладать преимуществами, обеспечивая терапевтически эффективное количество фульвестранта для субъекта, при этом снижая степень одного или более управляемого Cmax побочных эффектов или токсичности, по сравнению со степенью побочных эффектов или токсичности, испытываемых субъектом при получении терапевтически эффективного количества фульвестранта из одной или более доз FASLODEX™.
В некоторых вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™ натощак. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™ после еды. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.
В некоторых вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™ натощак. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™ после еды. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.
E. Способы лечения
В других вариантах изобретение относится к способам лечения, включающим введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, пациенту, нуждающемуся в таковом. В конкретных вариантах, изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение фармацевтически приемлемого количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В определенных вариантах, раком молочной железы является метастатический рак молочной железы. В других вариантах изобретения раком молочной железы является гормон-рецептор-положительный рак молочной железы. В других вариантах изобретения изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в периоде после менопаузы, включающему введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В других вариантах изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в периоде после менопаузы при развитии заболевания после антиэстрогенной терапии, включающему введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В других вариантах, изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного, рецептор-2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2)-отрицательного прогрессирующего или метастатического рака молочной железы у человека при развитии заболевания после эндокринной терапии.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическую композицию фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят одной инъекцией. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят одной инъекцией. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 5 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 4 мл инъекции. В других вариантах, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 3 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 2,5 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 5 мл инъекции.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическую композицию фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 5 мл инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 2 мл инъекциями, двумя 2,5 мл инъекциями, двумя 3 мл инъекциями, двумя 3,5 мл инъекциями или двумя 4 мл инъекциями. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 2,5 мл инъекциями.
Фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут вводиться отдельно или в сочетании с двумя или более дополнительными терапевтическими агентами, как описано здесь. Дополнительный терапевтический агент может применяться для лечения одного или более симптомов и/или сопутствующих заболевания, связанных с раком в общем или раком молочной железы в частности. В одном аспекте, фульвестрант составляют (и вводят) с, по меньшей мере, одним терапевтическим агентом в фиксированной дозе. В другом аспекте, фульвестрант составляют (и вводят) отдельно от терапевтического агента(ов).
Некоторые примеры терапевтических агентов, которые могут применяться в сочетании с фульвестрантом, включают, но не ограничены ими, например, ингибитор РЭФР киназы, ингибитор РФРВТ киназы, ингибитор РФРФ киназы или любые другие цитотоксические, химиотерапевтические, антигормональные, антиангиогенные, антипролиферативные, проапопотозные, анти-HER2, радиационные или радиофармацевтические, ингибирующие трансдукцию сигнала или другие противораковые агенты или терапии. Примеры конкретных агентов, которые могут применяться в сочетании с фармацевтическими композициями фульвестранта в соответствии с данным изобретением, включают палбоциклиб, летрозол, анастрозол, доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и 5-фторурацил. В других вариантах, терапевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с фульвестрантом, включают, но не ограничены ими, агенты или терапии для одного или более из боли, тошноты, рвоты, приливов, констипации и головокружения.
Специалист в данной области техники поймет, что множество изменений и модификаций могут быть проведены для предпочтительных вариантов описания, и что такие изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за суть изобретения. Поэтому подразумевается, что следующие примеры и формула изобретения охватывают все такие эквивалентные варианты и попадают в суть и объем данного изобретения.
Описание каждого патента, заявки на патент и публикации, цитированные или описанные в этом документе, включено суда в качестве ссылки полностью.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР: Получение фармацевтических композиций фульвестранта/варианты
Некоторые типовые фармацевтические композиции фульвестранта получают с 50 мг/мл и 100 мг/мл концентрациями фульвестранта в водных суспензиях. В таблицах 1-20 показаны аспекты фармацевтических композиций и способов получения некоторых фармацевтических композиций, также называемых составами, вариантами или партиями в таблицах. В таблицах 4-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 и 15 показаны аспекты способов получения, применяемых для получения некоторых фармацевтических композиций.
Где указано в таблицах и на фигурах, составы B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5, тестированные в исследованиях 1-3 ниже, получают на одной или более стадиях способа (1) смешивания с низким сдвигом, указанного в таблицах 23-27 и фиг. 4-12 как стадии ʺсмешиванияʺ или ʺсмешивания вихревой мешалкойʺ; (2) смешивания с большими сдвиговыми усилиями, указанного как стадии ʺПВСʺ или ʺгомогенизацииʺ; (3) гомогенизации под высоким давлением, указанной как стадии ʺГВДʺ или ʺспособ с Nano DeBeeʺ; (4) концентрации через удалением надосадочной жидкости; и (5) применения ультразвука. Если указано, удаление надосадочной жидкости проводят разделением фаз фармацевтической композиции и удалением желаемого количества надосадочной жидкости для концентрации суспензий до целевых концентраций фульвестранта, либо 50 мг/мл, либо 100 мг/мл, в зависимости от фармацевтической композиции. Если указано, разделение фаз проводят осаждением в течение ночи в прозрачной стеклянной центрифужной пробирке. Применение центрифуги для разделения фаз также может быть.
Активный фармацевтический ингредиент фульвестрант (который также называется ʺАФИʺ здесь и в таблицах и на фигурах) получают в не измельченной форме или в измельченной, микронизированной или перекристаллизованной формах от коммерческих поставщиков. При получении распределения частиц по размеру для не измельченного АФИ варьируются от LD Dv(90) около 240 микронов до LD Dv(90) около 2130 микронов. При получении распределения частиц по размеру для измельченного, микронизированного или перекристаллизованного АФИ варьируется от LD Dv(90) около 7 микронов до LD Dv(90) около 18 микронов. АФИ фульвестрант может быть получен с различным распределением частиц по размерам из коммерческих источников и обработан, как описано здесь для получения желаемых распределений частиц по размерам. Распределения частиц по размерам могут отслеживаться на всех стадиях обработки с помощью анализа образцов как описано здесь.
Где указано в таблицах и на фигурах, составы B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5, тестированные в исследованиях 1-3 ниже, получали перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями (ПВС). Получение составов может быть выполнено с применением IKA T10 Basic Disperser и диспергирующим инструментом IKA S10N-10G. При указанных скоростях (~20000-30000 об./мин.) смесь фульвестранта и носителя суспензии обрабатывают циклами до истечения всего указанного времени обработки. Между циклами составы встряхивают при ~3000 об./мин. в течение 30 секунд, затем обрабатывают ультразвуком в течение 1 минуты для удаления или снижения пены, образованной во время перемешивания с большими сдвиговыми усилиями в диспергаторе. Составы также выдерживают при необходимости между циклами при комнатной температуре для охлаждения диспергатора и избегания перегрева продукта и оборудования. Обработку ультразвуком проводят с применением Branson 3800 Ultrasonic Bath (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, CT) с частотой 40 кГц. Также могут применяться другие аппараты для перемешивания и обработки ультразвуком для достижения смешивания и желаемого распределения частиц по размерам.
В некоторых вариантах проводят гомогенизацию под высоким давлением. В определенных вариантах стадии гомогенизации под высоким давлением (ГВД) проводят с применением Nano DeBEE High Pressure Homogenizer (BEE International, South Easton, MA) в Labconco XPert Filtered Balance System (Model 3950630) (Labconco, Kansas City, MO), с установленным 100 мл держателем образца и соплом Z5 в параллельном потоке на Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. Гомогенизатор подготавливают к работе заполнением водой до достижения значений рабочего давления, указанных в таблицах и на фигурах. Воду удаляют из системы с помощью плунжера для минимизации разбавления партии, оставшейся заливочной водой. Приблизительно ~50 мл суспензии для обработки ГВД загружают из 50 мл прозрачной стеклянной бутылки Pyrex на Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. Nano DeBEE запускают в непрерывном режиме до тех пор, пока давление не достигнет указанного целевого рабочего давления. Затем суспензию обрабатывают за указанное количество прогонов при рабочем давлении. Для избегания потери заливки системы и, следовательно, рабочего давления, только всего ~40 мл (8 ходов по ~5 мл на ход) суспензии обрабатывают и собирают из каждого прогона. 40 мл суспензии затем загружают обратно в резервуар для обработки суспензии на следующем шаге. После завершения обработки 40 мл тонкоизмельченной суспензии собирают в 100 мл прозрачную стеклянную бутылку Pyrex, запуская Nano DeBEE High Pressure Homogenizer до тех пор, пока образец не перестанет откачиваться. В определенных вариантах, гомогенизацию под высоким давлением проводят на других аппаратах при рабочем давлении от около 5000 ф./кв.д. до около 45000 ф./кв.д. Другие аппараты для гомогенизации под высоким давлением также могут применяться для получения желаемых распределений частиц по размерам, описанных здесь.
Некоторые составы для исследования 3 ниже лиофилизируют и восстанавливают стерильной водой для инъекций, USP, до введения, как указано в примере ниже.
Ссылки на ʺанализʺ относятся к высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) концентрации фульвестранта в фармацевтической композиции на промежуточных стадиях обработки или после получения конечного продукта. Результаты ʺанализаʺ даны в абсолютных измеренных мг/мл или как процент (%) или (% ЖХ), где процент означает концентрацию фульвестранта относительно 50 мг/мл заявленного значения коммерчески доступного продукта FASLODEX™. Общее количество примесей также измеряют и указывают в цифрах как процент площади (% пл./пл.), где указано. ВЭЖХ проводят на Agilent Technologies Agilent 1260 Infinity Quaternary ЖХ модуле G1311B (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Другие аппараты для ВЭЖХ также могут применяться для анализа концентраций фульвестранта.
В некоторых аспектах, размер частиц и распределение частиц по размерам анализируют на Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK), с подсоединенным устройством для дисперсионного анализа со встроенным ультразвуковым датчиком для диспергирования агломератов до анализа лазерной дифракцией.
В некоторых аспектах, размер частиц и распределение частиц по размерам анализируют на Malvern Morphologi G3 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK) для определения диаметров кругового эквивалента (CE) через получение и анализ микроскопического изображения.
Измерения pH проводят при комнатной температуре на Thermo Scientific Orion Star A211 pH Meter (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA).
ПРИМЕР: Фармакокинетическое исследование 1 внутримышечного введения самкам собак
Фармацевтические композиции фульвестранта B, E, I, J, K и L получают, как описано здесь и на фигурах. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипами фармацевтических композиций. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.
В исследовании используют двадцать четыре леченных ранее самок собак бигль. Масса животных составляет приблизительно 5-10 кг. Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.
Тестируемые образцы FASLODEX™ содержат небольшую молекулу, которую используют как есть без корректировки чистоты, коррекции соли и т.д. Тестируемые образцы FASLODEX™ осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы. Фармацевтическую композицию B, Фармацевтическую композицию E, Фармацевтическую композицию I, Фармацевтическую композицию J, Фармацевтическую композицию K и Фармацевтическую композицию L хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы.
Животные не голодают до введения. Каждое животное получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей фармацевтической композиции, как указано в таблице плана исследования, представленной ниже, таблице 30. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)].
Таблица 30
| Группа | Тестируемый образец | Кол-во самок | Концентрация фармацевтической композиции фульвестранта (мг/мл) | Доза (мг/кг) | Объем дозы (мл/кг) |
| 1 | FASLODEX™ | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 2 | Фармацевтическая композиция B | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 3 | Фармацевтическая композиция E | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 4 | FASLODEX™ | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 5 | Фармацевтическая композиция I | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 6 | Фармацевтическая композиция J | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 7 | Фармацевтическая композиция K | 3 | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 8 | Фармацевтическая композиция L | 3 | 100 | 15,4 | 0,154 |
Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.
Образцы крови собирают в различные моменты времени для измерения концентрации фульвестранта в плазме крови. Образцы крови для групп 1-3 собирают пере введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 4-8 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) и 672 (на День 29) часов после введения.
Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа.
Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и фиг. 1B, 2A, 2C и 3. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан для фармацевтических композиций фульвестрант в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 1B, 2A, 2C и 3 изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме.
ТАБЛИЦА 31
| ФК параметры на основе номинальной дозы 15,4 мг/кг | |||||
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax (нг/мл) | ППК 0-14 д (ч*нг/мл) | ППК 0-28 д (ч*нг/мл) | Анализ (%) (измерен до введения) | Анализ (%) (измерен после введения) |
| Значения со звездочкой применяют для нормализации | |||||
| Faslodex (LW466, n=9) | 35,0 | 7015 | 8917 | ||
| Faslodex (MB122,n=6) | 45,7 | 7666 | 9306 | ||
| Faslodex (MB948, n=3) | 32,0 | 7177 | 9018 | ||
| Faslodex (MC949, n=4) | 36,9 | 8149 | 9817 | ||
| Faslodex (все, n=22) | 37,5 | 7408 | 9195 | ||
| B (n=3) | 8,7 | 1930 | 3250 | 100,0* | 138,9 |
| E (n=3) | 29,1 | 5750 | 8380 | 93,4* | 91,8 |
| I (n=3) | 41,5 | 8840 | 12300 | 95,6* | 99,6 |
| J (n=3) | 44,8 | 5750 | 8100 | 87,6* | 93,6 |
| K (n=3) | 69,7 | 7540 | 9630 | 84,6* | 91,2 |
| L (n=3) | 63,9 | 8430 | 11000 | 94,1* | 97,3 |
| L3F (n=3) | 22,6 | 5140 | 7130 | 83,8* | 79,0 |
| L6 (n=3) | 24,7 | 6050 | 9360 | 113,9* | 113,9 |
| F003a (n=3) | 27,7 | 5860 | 8610 | 95,0* | 97,1 |
| F003b (n=3) | 32,5 | 7210 | 9650 | 96,3* | 97,4 |
| F003e (n=3) | 28,5 | 6400 | 9080 | 100,6* | 100,5 |
| F004a (n=3) | 31,7 | 4310 | 6190 | 99,8* | 100,4 |
| F003k2(n=4) | 33 | 3910 | 5960 | 97,8* | 100,1 |
| F003k3 (n=4) | 26,8 | 5430 | 7060 | 99,6* | 100,7 |
| F005a2 (L, n=3) | 19,7 | 4370 | 6840 | - | 93,2* |
| F003l (L, n=3) | 25,1 | 5510 | 8680 | - | 99,2* |
| F005b1 (n=3) | 49,7 | 9420 | 12100 | 100,2* | - |
| F015a1 (n=3) | 63,6 | 4750 | 7120 | 103,8* | - |
| F015a3 (L, n=3) | 34,4 | 3850 | 6000 | - | 98,6* |
| F005d1 (n=3) | 37,9 | 7180 | 9910 | 100,5* | 99,2 |
| F005c3 (L, n=3) | 17,7 | 3680 | 5820 | 95,2* | - |
ТАБЛИЦА 32
ФК параметры, нормализованные по актуальной дозе
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax (нг/мл на мг/кг) | ППК 0-14 д (ч*нг/мл на мг/кг) | ППК 0-28 д (ч*нг/мл на мг/кг) |
| Faslodex (LW466, n=9) | 2,3 | 456 | 579 |
| Faslodex (MB122, n=6) | 3,0 | 498 | 604 |
| Faslodex (MB948, n=3) | 2,1 | 466 | 586 |
| Faslodex (MC949, n=4) | 2,4 | 529 | 637 |
| Faslodex (все, n=22) | 2,4 | 481 | 597 |
| B (n=3) | 0,6 | 125 | 211 |
| E (n=3) | 2,0 | 400 | 583 |
| I (n=3) | 2,8 | 600 | 835 |
| J (n=3) | 3,3 | 426 | 600 |
| K (n=3) | 5,3 | 579 | 739 |
| L (n=3) | 4,4 | 582 | 759 |
| L3F (n=3) | 1,8 | 398 | 552 |
| L6 (n=3) | 1,4 | 345 | 534 |
| F003a (n=3) | 1,9 | 401 | 589 |
| F003b (n=3) | 2,2 | 486 | 651 |
| F003e (n=3) | 1,8 | 413 | 586 |
| F004a (n=3) | 2,1 | 280 | 403 |
| F003k2 (n=4) | 2,2 | 260 | 396 |
| F003k3 (n=4) | 1,7 | 354 | 460 |
| F005a2 (L, n=3) | 1,4 | 304 | 477 |
| F003l (L, n=3) | 1,6 | 361 | 568 |
| F005b1 (n=3) | 3,2 | 610 | 784 |
| F015a1 (n=3) | 4,0 | 297 | 445 |
| F015a3 (L, n=3) | 2,3 | 254 | 395 |
| F005d1 (n=3) | 2,4 | 464 | 640 |
| F005c3 (L, n=3) | 1,2 | 251 | 397 |
ТАБЛИЦА 33
Сравнение нормализованных ФК параметров для всех партий Faslodex
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax отношение к Faslodex (%) | ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) | ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) |
| Faslodex (LW466, n=9) | 93 | 95 | 97 |
| Faslodex (MB122, n=6) | 122 | 103 | 101 |
| Faslodex (MB948, n=3) | 85 | 97 | 98 |
| Faslodex (MC949, n=4) | 98 | 110 | 107 |
| Faslodex (все, n=22) | 100 | 100 | 100 |
| B (n=3) | 23 | 26 | 35 |
| E (n=3) | 83 | 83 | 98 |
| I (n=3) | 116 | 125 | 140 |
| J (n=3) | 136 | 89 | 101 |
| K (n=3) | 219 | 120 | 124 |
| L (n=3) | 181 | 121 | 127 |
| L3F (n=3) | 72 | 83 | 93 |
| L6 (n=3) | 58 | 72 | 89 |
| F003a (n=3) | 78 | 83 | 99 |
| F003b (n=3) | 90 | 101 | 109 |
| F003e (n=3) | 75 | 86 | 98 |
| F004a (n=3) | 85 | 58 | 67 |
| F003k2 (n=4) | 90 | 54 | 66 |
| F003k3 (n=4) | 72 | 74 | 77 |
| F005a2 (L, n=3) | 56 | 63 | 80 |
| F003l (L, n=3) | 67 | 75 | 95 |
| F005b1 (n=3) | 132 | 127 | 131 |
| F015a1 (n=3) | 163 | 62 | 75 |
| F015a3 (L, n=3) | 93 | 53 | 66 |
| F005d1 (n=3) | 100 | 96 | 107 |
| F005c3 (L, n=3) | 50 | 52 | 66 |
ТАБЛИЦА 34
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex LW466
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax отношение к Faslodex (%) | ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) | ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) |
| Faslodex (LW466, n=9) | 100 | 100 | 100 |
| Faslodex (MB122, n=6) | 131 | 109 | 104 |
| Faslodex (MB948, n=3) | 92 | 102 | 101 |
| Faslodex (MC949, n=4) | 106 | 116 | 110 |
| Faslodex (все, n=22) | 107 | 106 | 103 |
| B (n=3) | 25 | 28 | 36 |
| E (n=3) | 89 | 88 | 101 |
| I (n=3) | 124 | 132 | 144 |
| J (n=3) | 146 | 94 | 104 |
| K (n=3) | 236 | 127 | 128 |
| L (n=3) | 194 | 128 | 131 |
| L3F (n=3) | 77 | 87 | 95 |
| L6 (n=3) | 62 | 76 | 92 |
| F003a (n=3) | 83 | 88 | 102 |
| F003b (n=3) | 97 | 107 | 112 |
| F003e (n=3) | 81 | 91 | 101 |
| F004a (n=3) | 91 | 62 | 70 |
| F003k2 (n=4) | 97 | 57 | 68 |
| F003k3 (n=4) | 77 | 78 | 79 |
| F005a2 (L, n=3) | 60 | 67 | 82 |
| F003l (L, n=3) | 72 | 79 | 98 |
| F005b1 (n=3) | 142 | 134 | 135 |
| F015a1 (n=3) | 175 | 65 | 77 |
| F015a3 (L, n=3) | 100 | 56 | 68 |
| F005d1 (n=3) | 108 | 102 | 111 |
| F005c3 (L, n=3) | 53 | 55 | 69 |
ТАБЛИЦА 35
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB122
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax отношение к Faslodex (%) | ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) | ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) |
| Faslodex (LW466, n=9) | 76 | 92 | 96 |
| Faslodex (MB122, n=6) | 100 | 100 | 100 |
| Faslodex (MB948, n=3) | 70 | 94 | 97 |
| Faslodex (MC949, n=4) | 81 | 106 | 105 |
| Faslodex (все, n=22) | 82 | 97 | 99 |
| B (n=3) | 19 | 25 | 35 |
| E (n=3) | 68 | 80 | 96 |
| I (n=3) | 95 | 121 | 138 |
| J (n=3) | 112 | 86 | 99 |
| K (n=3) | 180 | 116 | 122 |
| L (n=3) | 148 | 117 | 126 |
| L3F (n=3) | 59 | 80 | 91 |
| L6 (n=3) | 47 | 69 | 88 |
| F003a (n=3) | 64 | 80 | 97 |
| F003b (n=3) | 74 | 98 | 108 |
| F003e (n=3) | 62 | 83 | 97 |
| F004a (n=3) | 69 | 56 | 67 |
| F003k2 (n=4) | 74 | 52 | 65 |
| F003k3 (n=4) | 59 | 71 | 76 |
| F005a2 (L, n=3) | 46 | 61 | 79 |
| F003l (L, n=3) | 55 | 72 | 94 |
| F005b1 (n=3) | 108 | 123 | 130 |
| F015a1 (n=3) | 134 | 60 | 74 |
| F015a3 (L, n=3) | 76 | 51 | 65 |
| F005d1 (n=3) | 82 | 93 | 106 |
| F005c3 (L, n=3) | 41 | 50 | 66 |
ТАБЛИЦА 36
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB948
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax отношение к Faslodex (%) | ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) | ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) |
| Faslodex (LW466, n=9) | 109 | 98 | 99 |
| Faslodex (MB122, n=6) | 143 | 107 | 103 |
| Faslodex (MB948, n=3) | 100 | 100 | 100 |
| Faslodex (MC949, n=4) | 115 | 114 | 109 |
| Faslodex (все, n=22) | 117 | 103 | 102 |
| B (n=3) | 27 | 27 | 36 |
| E (n=3) | 97 | 86 | 99 |
| I (n=3) | 136 | 129 | 143 |
| J (n=3) | 160 | 91 | 103 |
| K (n=3) | 257 | 124 | 126 |
| L (n=3) | 212 | 125 | 130 |
| L3F (n=3) | 84 | 85 | 94 |
| L6 (n=3) | 68 | 74 | 91 |
| F003a (n=3) | 91 | 86 | 100 |
| F003b (n=3) | 105 | 104 | 111 |
| F003e (n=3) | 89 | 89 | 100 |
| F004a (n=3) | 99 | 60 | 69 |
| F003k2 (n=4) | 105 | 56 | 68 |
| F003k3 (n=4) | 84 | 76 | 79 |
| F005a2 (L, n=3) | 66 | 65 | 81 |
| F003l (L, n=3) | 79 | 77 | 97 |
| F005b1 (n=3) | 155 | 131 | 134 |
| F015a1 (n=3) | 191 | 64 | 76 |
| F015a3 (L, n=3) | 109 | 54 | 67 |
| F005d1 (n=3) | 118 | 100 | 109 |
| F005c3 (L, n=3) | 58 | 54 | 68 |
ТАБЛИЦА 37
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB949
| Вариант (геометрическое среднее как указано) | Cmax отношение к Faslodex (%) | ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) | ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) |
| Faslodex (LW466, n=9) | 95 | 86 | 91 |
| Faslodex (MB122, n=6) | 124 | 94 | 95 |
| Faslodex (MB948, n=3) | 87 | 88 | 92 |
| Faslodex (MC949, n=4) | 100 | 100 | 100 |
| Faslodex (все, n=22) | 102 | 91 | 94 |
| B (n=3) | 24 | 24 | 33 |
| E (n=3) | 84 | 76 | 91 |
| I (n=3) | 118 | 113 | 131 |
| J (n=3) | 139 | 81 | 94 |
| K (n=3) | 223 | 109 | 116 |
| L (n=3) | 184 | 110 | 119 |
| L3F (n=3) | 73 | 75 | 87 |
| L6 (n=3) | 59 | 65 | 84 |
| F003a (n=3) | 79 | 76 | 92 |
| F003b (n=3) | 91 | 92 | 102 |
| F003e (n=3) | 77 | 78 | 92 |
| F004a (n=3) | 86 | 53 | 63 |
| F003k2 (n=4) | 91 | 49 | 62 |
| F003k3 (n=4) | 73 | 67 | 72 |
| F005a2 (L, n=3) | 57 | 58 | 75 |
| F003l (L, n=3) | 69 | 68 | 89 |
| F005b1 (n=3) | 134 | 115 | 123 |
| F015a1 (n=3) | 166 | 56 | 70 |
| F015a3 (L, n=3) | 94 | 48 | 62 |
| F005d1 (n=3) | 102 | 88 | 100 |
| F005c3 (L, n=3) | 50 | 47 | 62 |
ПРИМЕР: Фармакокинетические исследование 2 внутримышечного введения самкам собак
Фармацевтические композиции фульвестранта L3F и L6 получают, как описано здесь и на фигурах. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипными фармацевтическими композициями. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.
В исследовании используют девять леченных ранее самок собак бигль. Масса животных составляет приблизительно 5-13 кг. Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.
Тестируемые образцы FASLODEX™ содержат небольшую молекулу, которую используют как есть без корректировки чистоты, коррекции соли и т.д. Тестируемые образцы FASLODEX™ осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы. Фармацевтические композиции L3F и L6B хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы.
Таблица 38
| Группа введения | Тестируемый продукт | Доза (мг/кг) | Конц. фульвестранта (мг/мл) | Объем дозы (мл/кг) |
| 1 | FASLODEX™ | 15,4 | 50 | 0,308 |
| 2 | Фармацевтическая композиция L3F | 15,4 | 100 | 0,154 |
| 3 | Фармацевтическая композиция L6 | 15,4 | 100 | 0,154 |
Животные не голодают до введения. Каждое животное получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей фармацевтической композиции, как указано в таблице плана исследования, представленной ниже, таблице 38. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)].
Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.
Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Образцы собирают в следующие целевые моменты времени; перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12, 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 528 (День 23) и 672 (День 29) часов после введения. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа.
Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и фиг. 2A и 2C. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 2A и 2C изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме.
ПРИМЕР: Фармакокинетическое исследование 3 внутримышечного и внутривенного введения самкам собак
Составы фульвестранта F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, F005g5, Del-1S, Del-2S, F005H3, Партия 15, Партия 26, Партия 27, Партия 28, Партия 42, Партия 43, Партия 45, Партия 46, Партия 47 и Партия 48 получают, как описано здесь и на фигурах. В некоторых случаях составы получают с применением различных способов, как указано, обозначенных буквенно-цифровыми идентификаторами способа, такими как ʺСпособ A1ʺ, ʺСпособ A2ʺ и подобные. Фармацевтические композиции фульвестранта для внутривенной инъекции, обозначенные как партия FV-004/15M, получают как описано ниже. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного (ВМ) введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипными фармацевтическими композициями. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.
Сто пятьдесят шесть леченных ранее самок собак породы бигль с массой тела от 5,65 до 11,40 килограмм, используют в исследовании и разделяют на группы 1-48 как показано в таблице 39 ниже.
Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.
Таблица 39
| Номер группы | Тестируемый продукт | Количество самок | Способ введения | Концентрация фульвестранта (мг/мл) | Доза (мг/кг) | Объем дозы (мл/кг) |
| 1 | Faslodex (партия LW466) | 3 | ВМ | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 2 | Faslodex (партия MB122) | 3 | ВМ | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 3 | Faslodex (партия MB948) | 3 | ВМ | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 4 | Состав F003a | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 5 | Состав F003b | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 6 | Состав F004a | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 7 | Состав F003e | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 8 | Состав F003k2 | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 9 | Состав F003k3 | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 10 | Faslodex (партия MC949) | 4 | ВМ | 50 | 15,4 | 0,308 |
| 11 | Состав F005a2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 12 | Состав F003l | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 13 | Состав F005b1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 14 | Состав F015a1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 15 | Состав F005d1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 16 | Состав F005c3 | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 17 | Состав F015a3 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 18 | Фульвестрант (партия FV-004/15M) | 4 | IV | 20 | 2,5 | 0,125 |
| 19 | Состав F005g5 | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 20 | Состав Del-1S | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 21 | Состав Del-2S | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 22 | Состав F005H3 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 23 | Партия 15, способ E1 | 4 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 24 | Партия 15, способ E2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 25 | Партия 26, способ F1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 26 | Партия 26, способ F2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 27 | Партия 26, способ F3 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 28 | Партия 26, способ F4 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 29 | Партия 26, способ J1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 30 | Партия 26, способ J2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 31 | Партия 26, способ J3 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 32 | Партия 26, способ J4 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
Таблица 39 (продолжение)
| Номер группы | Тестируемый продукт | Количество самок | Способ введения | Концентрация фульвестранта (мг/мл) | Доза (мг/кг) | Объем дозы (мл/кг) |
| 33 | Партия 42, способ G1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 34 | Партия 42, способ G2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 35 | Партия 43, способ H1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 36 | Партия 43, способ H2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 37 | Партия 27, способ A1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 38 | Партия 27, способ A2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 39 | Партия 27, способ A3 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 40 | Партия 27, способ A4 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 41 | Партия 28, способ B1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 42 | Партия 28, способ B2 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 43 | Партия 28, способ B3 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 44 | Партия 28, способ B4 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 45 | Партия 45, способ C1 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 46 | Партия 46 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 47 | Партия 47 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
| 48 | Партия 48 | 3 | ВМ | 100 | 15,4 | 0,154 |
Фармацевтические композиции F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, FV-004/15M, Del-1S и Del-2S хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают перевертыванием до диспергирования и введения дозы. Если видимые комочки продукта видны на внутренних стенках флакона или внутренней части пробки флакона через 3 минуты перевертывания, плотно закрытый флакон встряхивают со средней интенсивностью и в течение времени, пока комочки не станут видны. FASLODEX™ поставляют в виде двух 5-мл прозрачных нейтральных стеклянных (тип 1) цилиндров шприца, каждый из которых содержит 250 мг/5 мл (50 мг/мл) раствор для внутримышечной инъекции. После получения FASLODEX™ хранят в холодильнике (2°-8°C) и защищают от света. Получение и введение FASLODEX™ осуществляют согласно инструкции производителя.
Лиофилизированные фармацевтические композиции составов F005g5, F005H3, F015a3, Партия 15, Партия 26, Партия 27, Партия 28, Партия 42, Партия 43, Партия 45, Партия 46, Партия 47 и Партия 48 восстанавливают перед введением. С помощью пустого шприца и иглы для подкожных инъекций около 5 мл воздуха удаляют из верхней части флакона (выше лиофилизированного содержимого) через мембрану, и шприц с иглой выбрасывают. С помощью стерильного шприца и иглы для подкожных инъекций 5 мл стерильной воды для инъекций, USP, добавляют во флакон прокалыванием мембраны и впрыскиванием воды медленно вокруг внутренней стенки горлышка флакона для смачивания лиофилизированной лепешки без прикосновения к содержимому флакона. Иглу удаляют из мембраны, и флакон осторожно взбалтывают до получения визуально гомогенной суспензии с частицами, без визуальных комочков или продукта, прилипших к внутренней стенке флакона. Если гомогенная суспензия не образуется через 5 минут взбалтывания, флакон встряхивают до получения гомогенной суспензии. Флаконы резко не встряхивают для избежания образования пузырьков или излишней пены.
Группе 18 вводят внутривенную партию фульвестранта (партия FV-004/15M), полученной следующим образом в (% масс./об.): 2% фульвестранта, 10% EtOH, 79% пропиленгликоля, 1% Полоксамера 407, 8% воды для инъекций, USP. АФИ фульвестрант хранят при 2-8°C, защищают от света. Необходимо заботиться о защите АФИ от влаги во время взвешивания. Порошок фульвестранта растворяют в этаноле и взбалтывают и встряхивают при необходимости для полного растворения. Добавляют пропиленгликоль и смешивают до растворения до состояния прозрачной жидкости. Полоксамер 407 растворяют в воде для инъекций, USP, в отдельном сосуде, встряхивают и обрабатывают ультразвуком при необходимости для растворения до состояния прозрачной жидкости. Полоксамер 407 в воде для инъекций добавляют в раствор фульвестранта/этанола. Добавляют пропиленгликоль, и раствор смешивают и встряхивают до получения прозрачной жидкости. Раствор фильтруют через 0,2 мкм или 0,22 мкм шприц (чтобы удостовериться, что весь жидкий объем применим) с фильтром на конце (ПВДФ) в прозрачный стеклянный сосуд. Полученные составы хранят при комнатной температуре в течение вплоть до четырех часов до введения под защитой от света. Внутривенные дозы вводят через головную (или другую подходящую) вену в виде медленной инъекции в течение приблизительно 1 минуты. Партию FV-004/15M вводят внутривенно в дозе 2,5 мг/кг.
Животные не голодают перед введением. Каждое животное в группах 4-9, 11-17 и 19-48 получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей тестируемой фармацевтической композиции, как показано в таблице 39. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)]. Животным в группах 13-17 и 19-48 вводят 1 таблетку или капсулу (25 мг) (ПО) дифенгидрамина за, приблизительно, 1 час до введения.
Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.
Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Образцы крови для групп 1-3 собирают пере введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 1-7 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 8-14 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26), 672 (на День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40) и 1008 (День 43) часов после введения. Образцы крови для групп 15-17 и 19-21 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) и 1176 (День 50) часов после введения. Образцы крови для группы 18 собирают перед введением и через 0,033 (2 минуты), 0,1 (6 минут), 0,13 (8 минут), 0,27 (16 минут), 0,52 (31 минут), 0,77 (46 минут), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения на День 1 и через 24 (на День 2), 30 (на День 2), 48 (на День 3) и 72 (на День 4) часов после введения, с измерениями после введения с начала введения дозы, что занимает всего около 1 минуты. Образцы крови для групп 22-48 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 144 (День 7), 168 (День 8), 192 (День 9), 216 (День 10), 240 (День 11), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) и 1176 (День 50) часов после введения. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа для определения абсолютных нг/мл фульвестранта в плазме.
ТАБЛИЦА 40
| ФК параметры на основе номинальной дозы 15,4 мг/кг | ФК параметры по сравнению с партиями Faslodex на основе номинальной дозы 15,4 мг/кг | |||||
| Состав (среднее геометрическое, n=3, если не указано иначе) | Cmax (нг/мл) | ППК0-14д (ч*нг/ мл) | ППК0-28д (ч*нг/ мл) | Cmax отношение к Faslodex (%) | ППК0-14 д отношение к Faslodex (%) | ППК0-28 д отношение к Faslodex (%) |
| Faslodex (все, n=22) | 37,5 | 7408 | 9195 | 100 | 100 | 100 |
| F005g5 | 32,1 | 6950 | 10400 | 86 | 94 | 113 |
| Партия 15, способ E1 | 20,1 | 3890 | 5500 | 54 | 53 | 60 |
| Партия 15, способ E2 | 20,3 | 4190 | 6230 | 54 | 57 | 68 |
| Партия 26, способ F1 | 19,5 | 4150 | 6650 | 52 | 56 | 72 |
| Партия 26, способ F2 | 30,5 | 5510 | 7850 | 81 | 74 | 85 |
| Партия 26, способ F3 | 25,7 | 5350 | 8260 | 68 | 72 | 90 |
| Партия 26, способ F4 | 30,8 | 7210 | 10200 | 82 | 97 | 111 |
| Партия 26, способ J1 | 25,2 | 5490 | 7910 | 67 | 74 | 86 |
| Партия 26, способ J2 | 20,8 | 4640 | 7190 | 55 | 63 | 78 |
| Партия 26, способ J3 | 21,1 | 4720 | 7310 | 56 | 64 | 80 |
| Партия 26, способ J4 | 21,3 | 4320 | 5900 | 57 | 58 | 64 |
| Партия 42, способ G1 | 28,1 | 4640 | 7410 | 75 | 63 | 81 |
| Партия 42, способ G2 | 33,8 | 6110 | 8800 | 90 | 82 | 96 |
| Партия 43, способ H1 | 25,0 | 5190 | 7500 | 67 | 70 | 82 |
| Партия 43, способ H2 | 22,2 | 4430 | 6250 | 59 | 60 | 68 |
| Партия 27, способ A1 | 92,6 | 6150 | 8710 | 247 | 83 | 95 |
| Партия 27, способ A2 | 27,9 | 6240 | 9170 | 74 | 84 | 100 |
| Партия 27, способ A3 | 26,3 | 5100 | 7680 | 70 | 69 | 84 |
| Партия 27, способ A4 | 29,1 | 6030 | 8620 | 78 | 81 | 94 |
| Партия 28, способ B1 | 21,9 | 3950 | 6230 | 58 | 53 | 68 |
| Партия 28, способ B2 | 36,3 | 7010 | 9870 | 97 | 95 | 107 |
| Партия 28, способ B3 | 31,6 | 6880 | 9660 | 84 | 93 | 105 |
| Партия 28, способ B4 | 31,0 | 6330 | 9000 | 83 | 85 | 98 |
| Партия 45, способ C1 | 29,8 | 5320 | 8560 | 79 | 72 | 93 |
| Партия 46 | 30,2 | 5570 | 8240 | 80 | 75 | 90 |
| Партия 47 | 27,9 | 5230 | 8070 | 74 | 71 | 88 |
| Партия 48 | 26,3 | 4900 | 7410 | 70 | 66 | 81 |
Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и 40 и фиг. 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 13 и 14. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан в таблице 31 для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 1A, 1B, 2A, 2B и 2C изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме. В таблице 40 показаны фармакокинетические данные для 15,4 мг/кг доз в качестве номинально дозированных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции) по сравнению с геометрическим средним для всех тестированных партий Faslodex (n=22). На фиг. 13 и 14 изображены измерения фульвестранта в плазме для введения Faslodex партия MB948 трем самкам собак и введения состава фульвестранта Партия 27, обработанной способом A2, трем самкам собак (обозначены на фиг. 14 как субъекты 924, 925 и 926).
ПРИМЕР: Получение микроскопических изображений частиц фульвестранта в суспензиях
Некоторые типовые фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением исследуют через оптическую и сканирующую электронную микроскопию. Суспензии фармацевтических композиций фульвестранта, варианты B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F004a, F003e, F00k2 и F003k3, исследуют оптической микроскопией. Оптическую микроскопию проводят при 400× увеличении с фильтром поляризованного света с применением образцов полностью диспергированной гомогенной суспензии.
ПРИМЕР: Характеризация распределения частиц по размерам фармацевтических композиций фульвестранта
Партии фармацевтической композиции фульвестранта, Партию 27, описанную здесь, получают способами получения 101 на фиг. 15. Образцы берут периодически во время перемешивания с большими сдвиговыми усилиями, до стадий гомогенизации под высоким давлением. Некоторые тестируемые образцы, названные ʺОбразец 1ʺ, берут через приблизительно пять часов перемешивания с большими сдвиговыми усилиями, и другие тестируемые образцы, названные ʺОбразец 2ʺ, берут через приблизительно 13,7 часов перемешивания с большими сдвиговыми усилиями. Размеры частиц тестируемых образцов анализируют с применением оптической микроскопии на аппарате Malvern Morphologi G3 для получения и анализа микроскопического изображения. Диаметры CE измеряют, и взвешенные по количеству и по объему параметры распределения частиц по размерам определяют, как показано в таблицах 41 и 42. Интервалы диаметра CE аликвот измерения также показаны, где более низкое значение интервала 0,54 микрона представляет более низкий предел определения для настроек аппарата. Тестируемые образцы анализируют на аппарате Malvern Mastersizer 3000 для характеризации LD диаметров частиц лазерной дифракцией.
ТАБЛИЦА 41
| Взвешенные по объему параметры распределения | |||||||
| Состав | CE Dv(10) (мкм) | CE Dv(50) (мкм) | CE Dv(90) (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) |
| Партия 27 (Образец 1) | 6,113 | 13,77 | 32,71 | 0,54-49,72 | 1,81 | 6,68 | 16,6 |
| Партия 27 (Образец 1) | 6,509 | 14,34 | 28,64 | 0,54-54,14 | 1,85 | 6,93 | 17,7 |
| Партия 27 (Образец 1) | 6,378 | 12,76 | 23,90 | 0,54-55,04 | |||
| Партия 27 (Образец 1) | 5,297 | 10,73 | 24,57 | ||||
| Партия 27 (Образец 1) | 6,015 | 13,03 | 25,25 | ||||
| Партия 27 (Образец 1) | 5,446 | 11,41 | 22,10 | ||||
| Партия 27 (Образец 1) | 7,222 | 14,93 | 28,99 | ||||
| Партия 27 (Образец 1) | 8,747 | 18,31 | 32,93 | ||||
| Партия 27 (Образец 1) | 7,663 | 14,96 | 26,58 | ||||
| Партия 27 (Образец 2) | 6,733 | 13,61 | 24,70 | 0,54-42,64 | 1,96 | 7,54 | 19,3 |
| Партия 27 (Образец 2) | 7,182 | 14,12 | 25,15 | 0,54-44,65 | |||
| Партия 27 (Образец 2) | 6,920 | 13,26 | 22,63 | 0,54-38,24 | |||
| Партия 27 (Образец 2) | 7,400 | 14,86 | 27,82 | ||||
| Партия 27 (Образец 2) | 6,857 | 14,08 | 27,39 | ||||
| Партия 27 (Образец 2) | 8,117 | 16,58 | 30,90 |
ТАБЛИЦА 42
| Взвешенные по количеству параметры распределения | ||||
| Состав | CE Dn10 (мкм) | CE Dn50 (мкм) | CE Dn90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) |
| Партия 27 (Образец 1) | 1,10 | 3,92 | 8,91 | 0,54-49,72 |
| Партия 27 (Образец 1) | 1,14 | 4,06 | 9,61 | 0,54-54,14 |
| Партия 27 (Образец 1) | 0,95 | 4,16 | 9,85 | 0,54-55,04 |
| Партия 27 (Образец 2) | 1,08 | 4,24 | 10,34 | 0,54-42,64 |
| Партия 27 (Образец 2) | 0,85 | 3,71 | 10,52 | 0,54-44,65 |
| Партия 27 (Образец 2) | 0,91 | 4,07 | 10,55 | 0,54-38,24 |
ПРИМЕР: Характеризация распределения частиц по размерам фармацевтических композиций фульвестранта
Фармацевтические композиции фульвестранта F005g5, Партия 27, Партия 28 и Партия 45, описанные здесь, получают способами получения 101 на фиг. 15. Образцы каждой Партии получают разными способами, как указано в таблицах 43-50 для получения размера частиц фульвестранта и распределения частиц по размерам. Способы получения обозначают буквенно-цифровыми обозначениями, например, ʺСпособ A1ʺ, ʺСпособ A2ʺ и подобные, где каждый способ представляет последовательность стадий снижения размера частиц фульвестранта, как более подробно описано здесь, для получения конечного размера частиц фульвестранта и распределений частиц по размерам, как показано в таблицах 43-50. Тестируемые образцы оценивают по размеру частиц до сушки лиофилизацией, что обозначено ʺ(100× суспензии)ʺ и после лиофилизации и повторного растворения, что обозначено ʺ(100× восстановленные суспензии)ʺ в таблицах 43-50. Образцы анализируют на аппарате Malvern Morphologi G3 для получения и анализа микроскопического изображения. Диаметры CE измеряют, и определяют взвешенные по объему параметры распределения частиц по размерам. Интервалы диаметра CE аликвот измерения также показаны, где более низкое значение интервала 0,54 микрона представляет более низкий предел определения для настроек аппарата. Тестируемые образцы анализируют на аппарате Malvern Mastersizer 3000 для характеризации LD диаметров частиц лазерной дифракцией.
ТАБЛИЦА 43
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) | |||||
| Состав | Способ | CE Dv10 (мкм) | CE Dv50 (мкм) | CE Dv90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) |
| Партия 27 | Способ A1 | 6,606 | 16,14 | 36,36 | 0,54-59,46 |
| Способ A2 | 7,031 | 31,23 | 84,50 | 0,54-107,10 | |
| Способ A3 | 6,725 | 24,83 | 53,11 | 0,54-84,16 | |
| Способ A4 | 6,790 | 43,74 | 98,32 | 0,54-105,94 | |
| Партия 28 | Способ B1 | 5,333 | 17,64 | 41,18 | 0,54-53,33 |
| Способ B2 | 4,863 | 12,71 | 42,29 | 0,54-75,19 | |
| Способ B3 | 5,376 | 15,85 | 49,64 | 0,54-75,62 | |
| Способ B4 | 4,144 | 25,86 | 82,19 | 0,54-107,08 | |
| Партия 45 | Способ C1 | 8,904 | 35,32 | 66,41 | 0,54-85,05 |
| Способ C2 | 8,135 | 34,79 | 56,77 | 0,54-81,50 | |
ТАБЛИЦА 44
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) | |||||||||||
| Как есть | Ультразвук | ||||||||||
| Состав | Способ | CE Dv10 (мкм) | CE Dv50 (мкм) | CE Dv90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) |
| Партия 45 | Способ C9 | 5,140 | 14,44 | 42,62 | 0,54-71,31 | 3,42 | 8,21 | 33,8 | 2,81 | 5,57 | 10,6 |
| Партия 45 | Способ C9 | 6,558 | 17,10 | 44,70 | 0,54-74,57 | 3,37 | 7,81 | 32,6 | 2,82 | 5,58 | 10,5 |
| Партия 45 | Способ C9 | 6,648 | 19,97 | 56,47 | 0,54-112,57 | 3,50 | 9,34 | 43,1 | 2,81 | 5,57 | 10,5 |
| Партия 45 | Способ C10 | 6,541 | 15,68 | 37,75 | 0,54-55,93 | 3,20 | 7,08 | 24,3 | 2,80 | 5,52 | 10,7 |
| Партия 45 | Способ C10 | 5,787 | 13,11 | 32,25 | 0,54-55,82 | 3,33 | 7,83 | 33,9 | 2,98 | 5,80 | 11,1 |
| Партия 45 | Способ C10 | 5,375 | 14,59 | 55,02 | 0,54-88,17 | 3,38 | 8,02 | 35,6 | 2,97 | 5,79 | 11,1 |
| F005g5 | Как показано в таблице 34 | 3,07 | 29,2 | 95,1 | 2,20 | 5,25 | 14,0 |
ТАБЛИЦА 45
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) | |||||
| Состав | Способ | CE Dv10 (мкм) | CE Dv50 (мкм) | CE Dv90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) |
| Партия 27 | Способ A2 | 4,547 | 11,10 | 33,19 | 0,54-55,75 |
| Партия 27 | Способ A2 | 4,290 | 10,15 | 23,66 | 0,54-49,72 |
| Партия 27 | Способ A2 | 5,908 | 12,98 | 25,55 | 0,54-42,63 |
| Партия 27 | Способ A2 | 6,075 | 12,81 | 23,11 | 0,54-47,71 |
| Партия 27 | Способ A2 | 7,022 | 15,59 | 30,94 | 0,54-69,41 |
| Партия 27 | Способ A2 | 5,399 | 12,22 | 34,36 | 0,54-51,56 |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,89 | 11,84 | 32,47 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 6,46 | 15,33 | 32,47 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,93 | 11,90 | 31,23 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 5,54 | 14,17 | 50,26 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,19 | 10,16 | 32,22 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 5,91 | 13,71 | 33,81 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 5,10 | 13,26 | 45,32 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,61 | 11,47 | 39,79 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,79 | 12,50 | 46,19 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,71 | 10,33 | 22,64 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 5,66 | 12,66 | 29,72 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,96 | 11,62 | 37,81 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,22 | 12,46 | 42,59 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 5,80 | 19,69 | 57,80 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 5,12 | 11,53 | 28,37 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 3,84 | 9,28 | 32,42 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,64 | 10,32 | 25,28 | |
| Партия 27 | Способ A13 | 4,86 | 11,69 | 32,44 |
ТАБЛИЦА 46
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) | |||||||
| Как есть | Ультразвук | ||||||
| Состав | Способ | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) |
| Партия 27 | Способ A13 | 2,03 | 8,41 | 36,0 | 1,20 | 3,93 | 7,97 |
| Партия 27 | Способ A13 | 1,96 | 7,83 | 35,0 | 1,14 | 3,69 | 7,57 |
| Партия 27 | Способ A13 | 2,08 | 9,14 | 41,3 | 1,20 | 3,92 | 7,94 |
| Партия 27 | Способ A13 | 2,10 | 9,65 | 40,3 | 1,15 | 3,66 | 7,53 |
| Партия 27 | Способ A13 | 1,67 | 6,10 | 26,5 | 1,08 | 3,42 | 7,19 |
| Партия 27 | Способ A13 | 1,70 | 5,71 | 21,6 | 1,17 | 3,80 | 7,78 |
| Партия 27 | Способ A13 | 2,53 | 15,8 | 48,4 | 1,27 | 4,07 | 8,72 |
| Партия 27 | Способ A13 | 2,01 | 12,6 | 57,6 | 1,01 | 3,04 | 6,85 |
| Партия 27 | Способ A13 | 1,62 | 6,34 | 29,5 | 0,96 | 2,76 | 5,89 |
ТАБЛИЦА 47
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) | |||||
| Состав | Способ | CE Dv10 (мкм) | CE Dv50 (мкм) | CE Dv90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) |
| Партия 27 | Способ A15 | 5,199 | 10,4 | 17,52 | 0,54-27,89 |
| Способ A16 | 3,766 | 7,411 | 12,15 | 0,54-25,43 | |
| Способ A17 | 3,053 | 6,256 | 10,81 | 0,54-38,27 | |
| Способ A18 | 3,727 | 7,277 | 13,91 | 0,54-31,30 | |
| Партия 28 | Способ B5 | 4,442 | 8,585 | 15,04 | 0,54-41,23 |
| Способ B6 | 4,134 | 7,773 | 13,25 | 0,54-22,59 | |
| Способ B7 | 3,835 | 7,311 | 13,11 | 0,54-25,94 | |
| Способ B8 | 3,417 | 6,644 | 11,62 | 0,54-28,25 | |
| Партия 45 | Способ C3 | 7,160 | 14,79 | 25,70 | 0,54‐47,55 |
| Способ C4 | 8,587 | 18,15 | 36,68 | 0,54-62,10 |
ТАБЛИЦА 48
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) | |||||||
| Как есть | Ультразвук | ||||||
| Состав | Способ | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) |
| Партия 27 | Способ A15 | 1,08 | 3,29 | 7,68 | 0,91 | 2,62 | 6,98 |
| Способ A16 | 1,03 | 3,15 | 7,00 | 0,83 | 2,32 | 5,72 | |
| Способ A17 | 0,97 | 2,96 | 6,52 | 0,78 | 2,13 | 5,01 | |
| Способ A18 | 0,92 | 2,91 | 6,32 | 0,72 | 1,96 | 4,38 | |
| Партия 45 | Способ C3 | 1,50 | 6,03 | 12,0 | 0,83 | 2,30 | 5,69 |
| Способ C4 | 1,59 | 5,82 | 11,0 | 0,85 | 2,37 | 5,74 |
ТАБЛИЦА 49
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) | |||||||||||
| Как есть | Ультразвук | ||||||||||
| Состав | Способ | CE Dv10 (мкм) | CE Dv50 (мкм) | CE Dv90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) | LD Dv10 (мкм) | LD Dv50 (мкм) | LD Dv90 (мкм) |
| Партия 45 | Способ C3 | 12,320 | 29,88 | 57,24 | 0,54‐90,58 | 1,51 | 5,40 | 10,7 | 0,80 | 2,11 | 4,64 |
| Партия 45 | Способ C4 | 7,454 | 17,37 | 40,29 | 0,54‐76,61 | 1,71 | 6,36 | 12,5 | 0,82 | 2,26 | 5,20 |
| Партия 45 | Способ C5 | 12,130 | 27,59 | 50,08 | 0,54‐87,69 | 1,73 | 6,38 | 12,7 | 0,79 | 2,15 | 4,77 |
| Партия 45 | Способ C5 | 8,193 | 17,89 | 35,05 | 0,54‐54,50 | 1,63 | 5,85 | 11,7 | 0,79 | 2,13 | 4,68 |
| Партия 45 | Способ C5 | 8,690 | 19,36 | 35,53 | 0,54‐64,77 | 1,70 | 6,12 | 12,0 | 0,77 | 2,05 | 4,45 |
| Партия 45 | Способ C6 | 8,218 | 17,00 | 46,80 | 0,54‐80,21 | 1,46 | 4,92 | 9,59 | 1,36 | 4,71 | 9,55 |
| Партия 45 | Способ C7 | 6,455 | 14,94 | 38,47 | 0,54‐65,55 | 1,27 | 4,21 | 8,61 | 0,77 | 2,11 | 4,66 |
| Партия 45 | Способ C8 | 7,795 | 17,20 | 31,60 | 0,54‐45,03 | 1,55 | 5,37 | 10,7 | 0,77 | 2,14 | 4,81 |
| Партия 45 | Способ C8 | 9,257 | 20,16 | 39,47 | 0,54‐84,26 | 1,64 | 5,64 | 11,2 | 0,78 | 2,19 | 4,99 |
| Партия 45 | Способ C8 | 10,050 | 21,35 | 36,43 | 0,54-59,43 | 1,59 | 5,55 | 11,1 | 0,76 | 2,10 | 4,66 |
ТАБЛИЦА 50
| Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) | ||||||||
| Состав | Способ | CE Dv10 (мкм) | CE Dv50 (мкм) | CE Dv90 (мкм) | Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) | Как есть LD Dv10 (мкм) | Как есть LD Dv50 (мкм) | Как есть LD Dv90 (мкм) |
| Партия 27 | Способ A5 | 5,506 | 12,94 | 26,24 | 0,54-52,71 | 1,54 | 5,70 | 11,3 |
| Партия 27 | Способ A6 | 8,740 | 19,30 | 35,62 | 0,54-54,43 | 1,42 | 5,10 | 10,1 |
| Партия 27 | Способ A7 | 7,862 | 18,92 | 36,09 | 0,54‐52,63 | 1,48 | 5,30 | 10,4 |
| Партия 27 | Способ A8 | 8,184 | 17,49 | 33,02 | 0,54‐63,56 | 1,46 | 5,04 | 9,69 |
| Партия 27 | Способ A9 | 7,451 | 15,99 | 29,94 | 0,54‐55,58 | 1,49 | 5,00 | 9,65 |
| Партия 27 | Способ A10 | 7,673 | 18,50 | 36,71 | 0,54‐74,22 | 1,59 | 5,55 | 10,6 |
| Партия 27 | Способ A11 | 9,093 | 20,01 | 45,26 | 0,54‐61,26 | 1,72 | 6,11 | 12,1 |
| Партия 27 | Способ A12 | 6,355 | 14,92 | 46,31 | 0,54‐63,98 | 1,66 | 5,77 | 10,9 |
| Партия 27 | Способ A13 | 7,029 | 15,66 | 31,06 | 0,54-55,89 | 1,07 | 3,51 | 7,32 |
| Партия 27 | Способ A14 | 7,870 | 20,15 | 43,79 | 0,54-62,35 | 1,74 | 5,87 | 11,0 |
| Партия 27 | Способ A14 | 8,499 | 19,06 | 37,90 | 0,54-70,88 | 1,67 | 5,49 | 10,5 |
| Партия 27 | Способ A14 | 8,072 | 17,43 | 30,90 | 0,54-56,50 | 1,76 | 6,01 | 11,5 |
| Партия 27 | Способ A14 | 8,078 | 18,98 | 45,32 | 0,54-69,82 | 1,81 | 6,43 | 12,5 |
Если применяют интервалы для химических или физических свойств, таких как размер частиц или распределение размера частиц, концентрации компонентов состава или фармакокинетические свойства, то предполагается, что включены все сочетания и подсочетания интервалов для конкретных вариантов.
Описания каждого патента, заявки на патент и публикации, цитированных или описанных в этом документе, включены в описание настоящей заявки посредством ссылок во всей своей полноте.
Специалисты в данной области техники поймут, что множественные изменения и модификации могут быть сделаны для предпочтительных вариантов изобретения, и что такие изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за суть изобретения. Поэтому подразумевается, что формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, попадающие под истинную сущность и объем изобретения.
1. Суспензия для введения фульвестранта пациенту, нуждающемуся в этом, содержащая частицы фульвестранта и носитель;
где частицы фульвестранта имеют
LD Dv(10) от 1 микрона до 3 микронов;
LD Dv(50) от 2 микронов до 35 микронов и
LD Dv(90) от 4 микронов до 120 микронов, и
где носителем является немасляный носитель.
2. Суспензия по п. 1, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) 1-3 микронов.
3. Суспензия по п. 1, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) 1-2 микронов.
4. Суспензия по п. 1, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) 2-3 микронов.
5. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) 2-35 микронов.
6. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) 2-6 микронов.
7. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) 2-4 микронов.
8. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 7-15 микронов.
9. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 12-14 микронов.
10. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 9-11 микронов.
11. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 6-9 микронов.
12. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 6-8 микронов.
13. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 7-8 микронов.
14. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где носителем является вода.
15. Суспензия по любому из пп. 1-13, где носителем является неводный носитель.
16. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где концентрация фульвестранта составляет 100 мг/мл.
17. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где суспензия по существу не содержит масло.
18. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где не более 20% фульвестранта солюбилизированы.
19. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или более стабилизаторов.
20. Суспензия по п. 19, где один или более стабилизаторов
выбирают из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, поперечно-сшитых полимеров, буферных агентов, электролитов и неэлектролитов,
выбирают из группы, состоящей из полиэтиленоксида (ПЭО), производного ПЭО, полисорбата 80, полисорбата 20, полоксамера 188, полоксамера 124, полоксамера 407, полиэтоксилированных растительных масел, полиэтоксилированного касторового масла, пальмитата сорбитана, лецитина, поли(винилового спирта), альбумина человеческой сыворотки и их смесей,
выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, повидона K12, повидона K17, C-12 повидона, C-17 повидона, C-30 повидона, полиэтиленгликоля 3350 и их смесей,
выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция и их смесей, или
выбирают из группы, состоящей из декстрозы, глицерина, маннита и их смесей.
