Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.02,6.012,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью

Авторы патента:

Учускин Максим Григорьевич (RU)

Макаров Антон Сергеевич (RU)

Васев Юрий Анатольевич (RU)

Вшивков Данил Константинович (RU)

Ешмеметьева Диана Алексеевна (RU)

C07D493/04 - орто-конденсированные системы

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/343 - конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

A61K31/34 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

Владельцы патента RU 2776071:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью. Технический результат – обеспечение выраженной противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов, а также низкой токсичности. 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаенов, а именно к 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаену 1 формулы:

Соединение 1 обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогами по структуре заявляемому соединению являются 3-(гидроксиметил)-7-метокси-2-метилбензофуран-5-ол 2, (5-гидрокси-7-метокси-2-метилбензофуран-3-ил)метиловый эфир уксусной кислоты 3, 5,7-дигидрокси-2-метилбензофуран-3-карбальдегид 4, 1-(5,7-дигидроксибензофуран-3-ил)этан-1-он 5, обладающие противомикробной активностью [J. Nat. Prod., 2013, 76, 571; doi: 10.1021/np3007556], формул:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаенов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,7]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена, который обладает противомикробной активностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-метил-3,5-диметоксибензальдегида с пятью эквивалентами 2-метилфурана в кипящем дихлорэтане в присутствии 10 мол % бромида меди(II) последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. К раствору 2-гидрокси-4-метил-3,5-диметоксибензальдегида (1.5 ммоль, 294 мг) и 2-метилфурана (7.5 ммоль, 977 мкл) в дихлорэтане (4 мл) добавляют бромид меди(II) (0.15 ммоль, 10 мол %, 33.5 мг) и кипятят в течение 3 ч при перемешивании. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток после концентрирования подвергают колоночной хроматографии с использованием силикагеля в качестве сорбента, элюент - петролейный эфир/дихлорметан, для очистки соединения 1. Выход 43% (262 мг). Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 1.64 (с, 3Н, Me), 2.06-2.12 (м, 1H, СН₂), 2.23 (с, 3Н, Me), 2.26 (с, 3Н, Me), 2.39 (с, 3Н, Me), 2.40 (с, 1H, HAr), 2.43-2.48 (м, 1Н, СН₂), 2.77-2.84 (м, 1H, СН₂), 3.02-3.08 (м, 1Н, СН₂), 3.90 (с, 3Н, ОМе), 4.09 (с, 3Н, ОМе), 5.70 (уш. с, 1Н, HFur), 5.79 (уш. с, 1Н, HFur), 5.96 (с, 1Н, HFur), 7.32 (с, 1Н, HAr). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 9.1, 13.7, 13.8, 25.6, 27.4, 34.8, 39.0, 56.4, 60.5, 97.2, 105.8, 107.1, 108.1, 109.6, 114.7, 121.5, 125.5, 125.6, 140.8, 142.8, 149.5, 151.0, 153.2, 155.1, 158.6. Полученное соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0,2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 15 раз по отношению к St. epidermidis. 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаен 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств антибактериального действия.

Применение 13,15-диметокси-4,7,14-триметил-7-(5-метил-2-фурил)-3,11-диоксатетрацикло[8.7.0.0^2,6.0^12,17]гептадека-2(6),4,12,14,16-пентаена

в качестве лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью.

Изобретение относится к ряду новых полифункциональных гетероциклических соединений - производным 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Ia-ф и способу их получения, заключающемуся во взаимодействии 3-винилхромонов и цианацетамида в этаноле при температуре 20°С при катализе третичными аминами - триэтиламином (TEA) или основанием Хюнига (диизопропилэтиламин, DIPEA).

(аза)индол-, бензотиофен- и бензофуран-3-сульфонамиды // 2767904

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении GPR17. В формуле I-2 X1 обозначает N или C(R7), Х2 обозначает NH, S или О, Х3 обозначает N или C(R12), R2 выбран из водорода и галогена, R4 выбран из водорода и галогена, R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C6-алкил и т.д., R6 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, азидогруппу и т.д., R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилсульфонил, C1-C6-алкилсульфинил и т.д., R8 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу и т.д., R9 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу и т.д., R10 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, цианогруппу и т.д., R11 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил и т.д., R12, если присутствует, выбран из водорода, С1-С6-алкоксигруппы и галогена, при условии, что (a) по меньшей мере один из R5, R6 и R7, если R7 присутствует, и (b) по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличается от водорода.

Гетероциклические соединения и их применение // 2756055

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 и R2 независимо представляют собой Н, NH2 или C1-6 алкил или R1 и R2 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фенил или гетероарил, выбранный из тиенила, имидазолила и пиридила; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой или , которые являются такими, как раскрыто в формуле изобретения; R5 представляет собой H; R6 отсутствует или представляет собой H; R7 представляет собой C3-10 циклоалкил.

Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека на основе производных пентафуранозилнуклеозидов // 2748103

Изобретение относится к области молекулярной биологии, медицинской химии, биохимии, а именно к применению производных пентафуранозилнуклеозидов общей формулы (I-II) вкачестве ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека: где в формуле (I) В = урацил-1-ил, или 5-метилурацил-1-ил (тимин-1-ил), или 5-(2-метоксикарбонилэтен-1-ил)-6-метилурацил-3-ил, или 6-метилурацил-1-ил, или 4-O-метилурацил-1-ил, или 5-фторурацил-1-ил, или 5-хлорурацил-1-ил, или 5-бромурацил-1-ил, или 5-йодурацил-1-ил, или 4-пиримидон-1-ил, или 2-пиримидон-1-ил, или цитозин-1 -ил, или 6-хлорпурин-9-ил, или 2-фтор-6-хлорпурин-9-ил, или 2,6-дихлорпурин-9-ил, или гипоксантин-9-ил, или N6-бензоиладенин-9-ил, или N6,N6-дибензоиладенин-9-ил, R1=R5=H, R2=R3=R4=OBz (Bz-остаток бензойной кислоты или В = 5-йодурацил-1-ил, R1=R3=R4=OBz, R2=R5=H; или 1'-O-α- или β-аномеры или их смеси, где В=ОАс (Ac-остаток уксусной кислоты R1=R5=H, R2=R3=R4=OBz; или 1'-O-α- или β-аномеры или их смеси, где В=ОМе, R1=R3=R4=OBz, R2=R5=H; или 5'-(R или S)-изомеры или их смеси, где В = урацил-3-ил, или цитозин-1-ил, или N6-бензоиладенин-9-ил, R1=H, R2=R3=R4=OBz, R5=CH3; или В=N6-трифенилметиладенин-9-ил или N2-изобутироилгуанин-9-ил, R1=R5=H, R2=R3=OH, R4=O-трифенилметил или 1'-О-α- или β-аномеры 5'-(R или S)-изомеров или их смеси, где В = ОАс или ОМе, R1=H, R2=R3=R4=OBz, R5=CH3; или В = урацил-1-ил, или 5-бромурацил-1-ил, или 5-йодурацил-1-ил, R1=R5=H, R2, R3=2',3'-O-циклогексилиден R4=О-трифенилметил также их аналоги L-ряда общей формулы (II): где В = урацил-1-ил или 5-метилурацил-1-ил (тимин-1-ил); или 1'-О-α- или β-аномеры или их смеси, где В = ОАс.

Упрощенная процедура получения дарунавира // 2745740

Изобретение относится к способу получения (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового сложного эфира [(1S,2R)-3-[[(4-аминофенил)-сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)-пропил]-карбаминовой кислоты (дарунавир), который заключается во взаимодействии 2,5–диоксо–1–пирролидинил[(3R,3aS,6aR)–гексагидрофуро[2,3–b]фуран–3–илового] сложного эфира угольной кислоты с 4–амино–N–[(2R,3S)–3–амино–2–гидрокси–4–фенилбутил]–N–(2–метилпропил)–бензолсульфамидом в этаноле в качестве растворителя при нагревании реакционной смеси при температуре от 30°C до температуры образования флегмы.Технический результат – разработан новый способ получения дарунавира с высоким выходом, который позволяет выделять дарунавир сразу в форме моноэтанолята, который находит свое применение в медицине при лечении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ–1).

Нуклеатор в виде частиц и способ его производства // 2744973

Группа изобретений относится к нуклеатору в виде частиц и полипропилену, содержащему нуклеатор. Нуклеатор в виде частиц представляет собой нуклеатор-просветлитель.

Замещенные трициклические соединения и способ применения // 2744766

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где R1 представляет собой H; X характеризуется формулой (a) или формулой (b): где каждый из R2A, R2B, R2C и R2D независимо представляет собой водород или галоген; каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо представляет собой водород или галоген; R5, в каждом случае, независимо представляет собой C1-C3алкил; X1A представляет собой O или CH2; X1B представляет собой O или CH2; Y представляет собой -G1 или Y характеризуется формулой (c), (d), (e), (f) или (g): где G1 представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Rp-группами; при этом каждая Rp независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, G2, -C(O)NRARB или -NRARB; причем RA, в каждом случае, независимо представляет собой водород; RB, в каждом случае, независимо представляет собой C1-C6алкил, который необязательно замещен 1 или 2 -OH; и G2 представляет собой фенил, 4-8-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, или 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Rq-группами; X2 представляет собой O или N(R2x), при этом R2x представляет собой водород; X3 представляет собой N или CH; X4-X5 представляет собой N=C, C(R4x)=C или C(R4x)2-C(R5x), при этом каждый из R4x и R5x, в каждом случае, независимо представляет собой водород; R8-группы представляют собой необязательные заместители при бензольном кольце и каждая независимо представляет собой галоген, C1-C3алкокси или C1-C3галогеналкокси; m равняется 0, 1 или 2; G3 представляет собой -(C1-C3алкиленил)-ORg, -(C1-C3алкиленил)-GB, фенил, циклоалкил, 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N; при этом каждый из фенила, циклоалкила, 5-6-членного моноциклического гетероцикла и моноциклического гетероарила необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Rs-группами; GB представляет собой пиридазин, необязательно замещенный 1 независимо выбранной Rs-группой; R9 представляет собой C1-C3алкил или фенил; n равняется 1; R10 представляет собой C1-C6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R10 представляет собой фенил, при этом фенил необязательно замещен 1 независимо выбранной Rv-группой; R11 представляет собой галоген, C1-C3алкил или G4, при этом G4 представляет собой C3-C6циклоалкил или фенил; при этом каждый G4 необязательно замещен 1 независимо выбранной Rw-группой; R12 представляет собой необязательные заместители бензольного кольца и каждый независимо представляет собой галоген; p равняется 0 или 1; R13 представляет собой водород или C1-C6алкил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, -OR13a и -O-бензила, при этом R13a, в каждом случае, независимо представляет собой водород; каждый из R14 и R15 независимо представляет собой C1-C3алкил или R14 и R15, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C3-C6циклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода; R16 представляет собой -OH или C1-C6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj, -O-бензила; Rq представляет собой галоген, C1-C6галогеналкил, -CN, -ORx, -OC(O)Ry, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A или C1-C6алкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -ORx и G2A; Rx, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или G2A; Ry, в каждом случае, независимо представляет собой C1-C6алкил; G2A, в каждом случае, независимо представляет собой фенил или C3-C6циклоалкил; каждый из которых необязательно замещен 1 Rz-группой; Rs, в каждом случае, независимо представляет собой C2-C6алкенил, галоген, оксо, -ORh, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(бензил), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -N(Rj)C(O)O(Rk), G3A или C1-C6алкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj, -S(O)2Rj, -N(Rj)2 и G3A; G3A, в каждом случае, независимо представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N; при этом каждый G3A необязательно замещен 1 или 2 Rc-группами; Rg представляет собой водород или бензил или Rg представляет собой C2-C6алкил, который замещен 1 или 2 -ORj; Rh представляет собой бензил или Rh представляет собой C2-C6алкил, который замещен 1 или 2 -ORj; Rm представляет собой G3B или C1-C6алкил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 и G3B; Rn представляет собой водород, C1-C6алкил, бензил или -(C2-C6алкиленил)-ORj; или Rm и Rn, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, при этом 4-7-членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Rc-группами; G3B, в каждом случае, независимо представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из S и N, или 4-9-членный циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Rc-группами; каждый из Rc, Ru, Rv, Rw и Rz, в каждом случае, независимо представляет собой галоген, оксо, -ORj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj или C1-C6алкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj; Rj, в каждом случае, независимо представляет собой водород или C1-C6алкил; и Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-C6алкил.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний // 2743298

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему формулу, указанную ниже, или его фармацевтически приемлемой соли: .В котором А выбран из В выбран из С представляет собой L представляет собой R32 выбран из: R6 выбран из С2-С6алканоила; R8 и R8' представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; один из R12 и R13 выбран из R31 и другой из R12 и R13 выбран из R32; R11 и R14 независимо выбраны в каждом случае из водорода и C1-С6алкила; R31 представляет собой водород; R17 представляет собой водород; R18 и R18' представляют собой водород или C1-С6алкил; и m имеет значения 0 или 1.

Способ получения экстракта, обогащенного фуранокумаринами из плодов пастернака посевного // 2735410

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Предложен способ получения экстракта, обогащенного фуранокумаринами, из плодов пастернака посевного.

Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов // 2733731

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения 5, соединение общей формулы (II) , соединение общей формулы (IV) , где R, в каждом случае независимо, представляет собой С1-6 алкил. Технический результат: получен улучшенный способ получения промежуточных продуктов для синтеза аналогов анти-ВИЧ агента каланолид А и его аналогов, а также получены новые гетероциклические соединения.

Применение 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов // 2776069

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола формулы I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение антибактериальной активности в отношении грамположительных микроорганизмов при низкой токсичности соединением формулы I.