Соединение имидазопиридинона

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), а также к фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующим действием на PHD2, которые могут быть применимы в лечении воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит или болезнь Крона. 4 н. 12 з.п. ф-лы, 17 табл., 91 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям имидазопиридинона, применяемым в качестве лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям имидазопиридинона или их фармацевтически приемлемым солям, имеющим ингибирующее действие на пролилгидроксилазу, и которые применяют в качестве агентов для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) являются хронические заболевания, при которых воспаление и язвы возникают на слизистой оболочке кишечника из-за чрезмерного иммунного ответа. ВЗК включают, например, язвенный колит и болезнь Крона.

Язвенный колит является заболеванием толстой кишки, вызывающим диффузное неспецифическое воспаление неизвестной причины. Слизистая оболочка толстой кишки изъязвлена, что может привести к эрозии или язве на слизистой оболочке. Язвенный колит можно разделить на «активную фазу», в которой наблюдаются кровянистый стул, эрозии, язвы и тому подобное, и «фазу ремиссии», в которой наблюдения активной фазы исчезают. Требуется длительное лечение, поскольку в ходе курса часто повторяются рецидивы и ремиссии.

Для лечения язвенного колита в качестве стандартного средства сначала используется состав 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Однако эффективность 5-АСК составляет примерно от 50 до 65%, а у пациентов с ремиссией при введении 5-АСК примерно от 30 до 45%. Когда действие 5-АСК не наблюдается, используется стероид. В дополнение к этим лекарственным средствам для лечения язвенного колита иногда используют иммунодепрессанты, анти-TNF-α антитела и подобные. Однако все лекарственные средства создают такие проблемы, как побочные эффекты и применение с осторожностью. Следовательно, желателен терапевтический агент, обладающий новым механизмом действия при язвенном колите.

Известно, что экспрессия генов, связанных с барьерной функцией эпителия желудочно-кишечного тракта, индуцируется гипоксия-индуцируемым фактором 1α (HIF-1α) при патологическом состоянии ВЗК. HIF-1α является одним из подтипов гипоксия-индуцируемого фактора α (HIF-α). HIF-α стабилизирован в гипоксической среде (гипоксия), и затем он активирует транскрипцию нескольких генов в ответ на гипоксию. Наоборот, пролиновые остатки HIF-α гидроксилируются пролилгидроксилазами (PHD) в богатой кислородом среде (нормоксия), и затем HIF-α разлагается по протеасомному пути.

Известны три подтипа PHD, а именно, PHD1, PHD2 и PHD3. AKB-4924 известен как ингибитор PHD2. Сообщается, что AKB-4924 стабилизирует HIF-1α в ткани толстого кишечника (Непатентная литература 1). Более того, AKB-4924 оказывает улучшенное действие в модели вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) колита.

Наоборот, ингибиторы PHD, такие как роксадустат и дапродустат, обладают гемопоэтическим действием и были разработаны в качестве терапевтического средства от анемии (Непатентная литература 2). Таким образом, важно избегать системных эффектов, таких как гемопоэтическое действие, когда ингибитор PHD используется в качестве терапевтического агента для ВЗК.

Например, спиро соединения описаны в Патентной литературе 1 и 5 и Непатентной литературе 3 и 4 как ингибиторы PHD. Соединения, включая имидазопиридинон, описаны или проиллюстрированы в Патентной литературе 2-4. Однако соединения имидазопиридинона по настоящему изобретению не описаны и не предложены в вышеуказанной литературе.

Список противопоставленных материалов

Патентная литература

Патентная литература 1: опубликованная заявка на патент США № 2011/ 0152304

Патентная литература 2: WO 2009/029609

Патентная литература 3: WO 2003/037890

Патентная литература 4: WO 2017/066014

Патентная литература 5: опубликованная заявка на патент США № 2010/ 0137297

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Ellen Marks et al., "Inflamm. Bowel. Dis." 2015, Vol. 21, No. 2, pp. 267-275

Непатентная литература 2: Mun Chiang Chan et al., "Molecular Aspects of Medicine" 2016, Vol. 47-48, pp. 54-75

Непатентная литература 3: Guanghui Deng et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry", 2013, Vol. 21, pp. 6349-6358

Непатентная литература 4: Petr Vachal et al., "Journal of Medicinal Chemistry", 2012, Vol. 55, pp. 2945-2959

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение направлено на получение нового соединения, которое обладает ингибирующим действием на PHD2 и которое полезно для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Средства решения проблем

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли. То есть, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[16] и подобным.

[1] Соединение, представленное формулой (I):

[Хим.1]

где

кольцо W является C6-10 арилом, 5- или 6-членным гетероарилом, 9- или 10-членным гетероарилом, C3-8 циклоалкилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом;

кольцо Z является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(c):

[Хим.2]

и

[Хим.3]

где

Ra, Rb и Rc каждый независимо является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, циано, гидрокси или карбокси; и

Rd является атомом водорода или C1-6 алкилом;

R1 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, циано, гидрокси или карбокси, где, если m равно 2 или 3, два или несколько R1 могут отличаться друг от друга;

R2 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гидрокси, -CO2R4 или -CONR5R5', где, если n равно 2 или 3, два или несколько R2 могут отличаться друг от друга;

R4 является атомом водорода или C1-6 алкилом; и

R5 и R5' каждый независимо является атомом водорода, C1-6 алкилом, карбокси C1-6 алкилом, гидрокси C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C3-8 циклоалкилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом;

R3 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C1-6 алкилсульфанилом, C1-6 алкилсульфинилом, C1-6 алкилсульфонилом, гидрокси, циано, нитро, -NR6R6', -CO2R7, -CONR8R8'или следующей группой A, где, если u равно 2 или 3, два или несколько R3 могут отличаться друг от друга;

R6 и R6' каждый независимо является атомом водорода или C1-6 алкилом;

R7 является атомом водорода или C1-6 алкилом;

R8 и R8' каждый независимо является атомом водорода, C1-6 алкилом, карбокси C1-6 алкилом, гидрокси C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C3-8 циклоалкилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом;

группа A является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(h):

(a) C6-10 арил, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

(b) 5- или 6-членный гетероарил, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

(c) C6-10 арил C1-6 алкил, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

(d) C6-10 арилокси, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

(e) 5- или 6-членный гетероарил C1-6 алкил, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

(f) 5- или 6-членный гетероарилокси, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

(g) C3-8 циклоалкил, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B, и

(h) 3-8-членный гетероциклоалкил, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B,

где группой заместителей B является группа, состоящая из атома галогена, C1-6 алкила, гало C1-6 алкила, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, гидрокси, циано, -NR9R9', -NR9SO2R10, -CO2R10 и -CONR11R11';

где R9 и R9' каждый независимо является атомом водорода или C1-6 алкилом;

R10 является атомом водорода или C1-6 алкилом; и

R11 и R11' каждый независимо является атомом водорода, C1-6 алкилом, карбокси C1-6 алкилом, гидрокси C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C3-8 циклоалкилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом;

m, n и u каждый независимо является целым числом 1-3;

p и q каждый независимо равен 1 или 2; и

r является целым числом 0-6;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение по вышеуказанному [1], где кольцо Z является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(j):

[Хим.4]

и

[Хим.5]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение по вышеуказанному [1] или [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо W является фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом.

[4] Соединение по любому из вышеуказанных [1]-[3] или его фармацевтически приемлемая соль, где r равно 0.

[5] Соединение по любому из вышеуказанных [1]-[4] или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 2 и q равно 1.

[6] Соединение по любому из вышеуказанных [1]-[5] или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является атомом водорода или атомом галогена.

[7] Соединение по любому из вышеуказанных [1]-[6]:

где R2 является атомом водорода, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси или -CONR5R5';

где R5 и R5' каждый независимо является атомом водорода, карбокси C1-6 алкилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[8] Соединение по любому из вышеуказанных [1]-[7]:

где R3 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, C2-6 алкенилом, C1-6 алкилсульфанилом, C1-6 алкилсульфонилом, гидрокси, циано, -CO2R7, -CONR8R8' или группой A;

где R7 и u имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1];

R8 и R8' каждый независимо является атомом водорода или карбокси C1-6 алкилом; и

группа A является фенилом, который не замещен или замещен 1-3 группами, выбранными из группы заместителей B, или незамещенным 5- или 6-членным гетероарилом;

где группа заместителей B является атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, гидрокси, циано или карбокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[9] Соединение по любому из вышеуказанных [3]-[8], где кольцо Z является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(e):

[Хим.6]

и

[Хим.7]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[10] Соединение, представленное следующей формулой:

[Хим.8]

где

X является CR3 или N;

u равно 1 или 2;

R1 имеет те же значения, которые описаны в вышеуказанном [6];

R2 имеет те же значения, которые описаны в вышеуказанном [7];

R3 является атомом водорода, C1-6 алкилом или гидрокси;

группа A имеет те же значения, которые описаны в вышеуказанном [8];

кольцо Z имеет то же значение, которое описаны в вышеуказанном [9]; и

m и n имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1];

или его фармацевтически приемлемая соль.

[11] Соединение по вышеуказанному [1]:

где u равно 2 или 3;

один R3 является группой A; и

другой R3 каждый независимо является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, C2-6 алкенилом, C1-6 алкилсульфанилом, C1-6 алкилсульфонилом, гидрокси, циано, нитро, -NR6R6', -CO2R7 или -CONR8R8';

где группа A, R6, R6', R7, R8 и R8' имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1];

или его фармацевтически приемлемая соль.

[12] Соединение по вышеуказанному [1], которое выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

[Хим.9]

и

[Хим.10]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[13] Соединение по вышеуказанному [1], которое представлено следующей формулой:

[Хим.11]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[14] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных [1]-[13] или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтическую добавку.

[15] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному [14], которая является фармацевтической композицией для применения в лечении воспалительных заболеваний кишечника.

[16] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному [15], где воспалительными заболеваниями кишечника являются язвенный колит или болезнь Крона.

В варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний кишечника, включающему введение необходимого количества фармацевтической композиции по вышеуказанному [14] пациенту.

В варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вышеуказанных [1]-[13] или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для применения в лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Эффект изобретения

Соединения настоящего изобретения обладают превосходным PHD2 ингибирующим действием, и поэтому соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве агентов для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Способ реализации изобретения

Далее варианты осуществления настоящего изобретения описаны более подробно.

В настоящем изобретении, каждый термин имеет следующие значения, если не указано иное.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора атом брома или атом йода. В качестве R1, R2 и R3 предпочтительным является атом фтора.

Термин "C1-6 алкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "C2-6 алкенил" означает прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода. Например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "C2-6 алкинил" означает прямую или разветвленную алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода. Например, этинил, 2-пропинил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "C1-6 алкокси" означает прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода. Например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "карбокси C1-6 алкил" означает C1-6 алкил, замещенный одним карбокси. Например, карбоксиметил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "гидрокси C1-6 алкил" означает C1-6 алкил, замещенный одним гидрокси. Например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1,1-диметилметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидроксипропил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "гало C1-6 алкил" означает C1-6, алкил, замещенный 1-3 одинаковыми или разными атомами галогена. Например, монофторметил, 2-фторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "гало C1-6 алкокси" означает C1-6 алкокси, замещенный 1-3 одинаковыми или разными атомами галогена. Например, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "C1-6 алкилсульфанил" означает группу, представленную (C1-6 алкил)-S-.

Термин "C1-6 алкилсульфинил" означает группу, представленную (C1-6 алкил)-S(=O)-.

Термин "C1-6 алкилсульфонил" означает группу, представленную (C1-6 алкил)-SO2-. Например, метилсульфонил, этилсульфонил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "C6-10 арил" означает фенил или нафтил. В качестве группы A, предпочтительным является фенил.

Термин "5- или 6-членный гетероарил" означает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую любые 1-4 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома азота и атома серы в кольце. Например, фурил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил и подобные могут быть иллюстрациями. В качестве кольца W, тиенил, пиридил и подобные являются предпочтительными, и пиридил является более предпочтительным. В качестве группы A, пиридил и подобные являются предпочтительными.

Термин "9- или 10-членный гетероарил" означает бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, имеющую любые 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы в кольце. Например, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиофенил, бензоимидазолил, пуринил, бензотриазолил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, циннолил, птеридинил, хроменил, изохроменил и подобные могут быть иллюстрациями. В качестве кольца W, хинолил и подобные являются предпочтительными.

Термин "C3-8 циклоалкил" означает 3-8-членную насыщенную углеводородную группу. Например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные могут быть иллюстрациями.

Термин "3-8-членный гетероциклоалкил" означает 3-8-членную гетероциклоалкильную группу, имеющую любые 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы в кольце. Например, азиридино, азетидино, морфолино, тиоморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и подобные могут быть иллюстрациями. В качестве R5 и R5', тетрагидропиранил и подобные являются предпочтительными.

Термин "C6-10 арил C1-6 алкил" означает C1-6 алкил, замещенный одним C6-10 арилом. Например, иллюстрацией может быть бензил.

Термин "C6-10 арилокси" означает группу, представленную (C6-10 арил)-O-. Например, иллюстрацией может быть фенокси.

Термин "5- или 6-членный гетероарил C1-6 алкил" означает C1-6 алкил, замещенный одним 5- или 6-членным гетероарилом.

Термин "5- или 6-членный гетероарилокси" означает группу, представленную (5- или 6-членным гетероарилом)-O-.

Если группа замещена 2 или 3 группами, выбранными из группы заместителей B, эти группы могут быть одинаковыми или разными.

Следующие аббревиатуры в описании, чертежах и таблицах имеют следующие значения, соответственно.

КДИ: карбонилдиимидазол

ЦПМЭ: циклопентилметиловый эфир

ДЭАД: диэтилазодикарбоксилат

ДИПЭА: N, N-диизопропилэтиламин

ДМА: N, N-диметилацетамид

ДМАП: 4-диметиламинопиридин

ДМФ: N, N-диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

DMTMM: хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния

EDC-HCl: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

HOBt-H2O: моногидрат 1-гидроксибензотриазола

АГЛ: алюмогидрид лития

ДАЛ: диизопропиламид лития

NaBH(OAc)3: триацетоксиборгидрид натрия

NMP: 1-метил-2-пирролидинон

Pd(amphos)Cl2: бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин] дихлорпалладий (II)

ТГФ: тетрагидрофуран

TsCl: п-толуолсульфонилхлорид

T3P (зарегистрированный торговый знак): ангидрид пропилфосфоновой кислоты (циклический тример)

9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан

амино-силикагель: аминопропилированный силикагель

ODS колоночная хроматография: колоночная хроматография на октадецил-силилированном силикагеле

Процесс: процесс

Схема: схема

Ссыл.№: ссылочный номер примера

Пр.№: номер примера

Структура: структурная формула

Физические данные: физические данные

IC50: концентрация, требуемая для 50% ингибирования

(Численные значения с «*» в таблице означают степень ингибирования при концентрации соединения 100 мкМ.)

FITC: флуоресцеин изотиоцианат

1H-ЯМР: водородный спектр ядерного магнитного резонанса

ДМСО-d6: диметилсульфоксид-d6

CDCl3: хлороформ-d1

МС: масс спектрометрия

ИЭР_ХИАД: мультиионизация с применением ионизации электрораспылением - химической ионизации при атмосферном давлении

В варианте осуществления, соединением, представленным формулой (I), является, например, соединение, представленное следующей формулой. В формуле, R3' имеет те же значения, которые указаны для R3 в вышеуказанном [1], при условии, что R3' не является группой A. Другие символы имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1].

[Хим.12]

В варианте осуществления, соединением, представленным формулой (I), является соединение, где группа, представленным следующей формулой, является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(d).

[Хим.13]

Символы в формуле имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1].

[Хим.14]

В варианте осуществления, соединением, представленным формулой (I), предпочтительно является соединение по вышеуказанному [1], где группами являются группы, выбранные из групп, составляющих следующие [A]-[I] или любые их сочетания.

[A] кольцо W является фенилом, нафтилом, тиенилом, пиридилом, хинолилом или циклогексилом.

[B] Ra, Rb и Rc каждый независимо является атомом водорода, атомом галогена, метилом, циано, гидрокси или карбокси.

[C] Rd является атомом водорода или метилом.

[D] R1 является атомом водорода, атомом галогена или метилом.

[E] R2 является атомом водорода, метилом, трифторметилом, метокси, -CO2H или -CONR5R5';

где R5 и R5' каждый независимо является атомом водорода, карбоксиметилом или тетрагидропиранилом.

[F] R3 является атомом водорода, атомом галогена, метилом, трифторметилом, метокси, трифторметокси, винилом, метилтио, этилсульфонилом, гидрокси, циано, нитро, диметиламино, -CO2R7, -CONR8R8' или группой A, где если u равно 2, два R3 могут отличаться друг от друга;

группа A является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(f):

(a) фенил, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B,

(b) пиридил,

(c) бензил,

(d) фенилокси,

(e) циклопропил и

(f) морфолино;

где группой заместителей B является группа, состоящая из атома галогена, метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, гидрокси, циано, -NHSO2R10 и -CO2R10';

где R10 и R10' каждый независимо является атомом водорода или метилом;

R7 является атомом водорода или метилом; и

R8 и R8' каждый независимо является атомом водорода или карбоксиметилом.

[G] m, n и u каждый независимо равен 1 или 2.

[H] p и q каждый независимо равен 1 или 2.

[I] r равно 0 или 1.

В случае, когда соединения, представленные формулой (I), содержат один или несколько асимметрических атомов углерода, стереоизомеры в R- или S-конфигурации на каждом из асимметрических атомов углерода и смеси любых их комбинаций включены в настоящее изобретение. В таких случаях, рацемические соединения, рацемические смеси, отдельные энантиомеры и смеси диастереомеров также включены в объем настоящего изобретения.

В случае, когда соединения, представленные формулой (I), имеют цис-транс изомеры, все цис-транс изомеры включены в настоящее изобретение.

В случае, когда существуют таутомеры соединений, представленных формулой (I), настоящее изобретение включает все таутомеры.

В настоящем изобретении, определение стереохимии также может проводиться способами, хорошо известными в данной области техники.

Соединение, представленное формулой (I), также может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль известным способом, при необходимости. Иллюстрациями таких солей могут быть кислотно-аддитивная соль и соль с основанием.

В качестве кислотно-аддитивной соли, кислотно-аддитивная соль с минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и кислотно-аддитивная соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, карбоновая кислота, бензойная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, могут быть иллюстрацией.

В качестве соли с основанием, соль, образованная с неорганическим основанием, таким как литий, натрий, калий, кальций и магний, и соль, образованная с органическим основанием, таким как N-метил-D-глюкамин, N, N'-дибензилэтилендиамин, триэтиламин, пиперидин, морфолин, пирролидин, аргинин, лизин и холин, могут быть иллюстрацией.

В случае, когда соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль существует, например, в виде кристалла, настоящее изобретение включает все кристаллические формы. Например, фармацевтически приемлемая соль также включает ее сольват с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода или этанол, его сокристалл с подходящим образователем сокристалла (коформером) и подобные.

В соединениях, представленных формулой (I), часть атомов может быть замещена соответствующими изотопами. Настоящее изобретение включает соединения, в которых атомы замещены этими изотопами. Примеры изотопов включают изотопы атома водорода, атома углерода, атома хлора, атома фтора, атома йода, атома азота, атома кислорода, атома фосфора и атома серы, представленные 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P и 35S. В варианте осуществления, иллюстрацией может быть соединение, представленное формулой (I), в котором часть атомом водорода замещена 2H (D: атом дейтерия).

Соединения, представленные формулой (I), в которых часть атомов замещена изотопами, могут быть получены способом, аналогичным способу производства, описанному ниже, с использованием коммерческого структурного элемента с введенными изотопами. Например, соединение, представленное формулой (I), в котором часть атомов водорода замещена атомами дейтерия, также может быть получено указанным выше способом и способом, описанным в литературе (см., например, Yukigosei-kagaku kyokaishi, Vol. 65, No. 12, pp.1179-1190, 2007). Например, соединение, представленное формулой (I), в котором часть атомов углерода замещена 13C, также может быть получено вышеуказанным способом и способом, описанным в литературе (см., например, RADIOISOTOPES 2007, Vol. 56, No. 11, pp.35-44).

Соединение, представленное формулой (I), может быть получено, например, способом, описанным на Схемах 1-5, аналогичным способом, способом, описанным в литературе или аналогичным способом.

Для реакции в каждом процессе могут применяться коммерческие продукты, если исходные материалы и реагенты коммерчески доступны.

Для реакции в каждом процессе, время реакции обычно составляет от 30 минут до 3 дней, в зависимости от используемого исходного материала, растворителя, температуры реакции и подобного, если не указано иное.

Для реакции в каждом процессе, температура реакции обычно составляет от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником, в зависимости от используемого исходного материала, растворителя или подобного, если не указано иное.

Для реакции в каждом процессе, давление обычно составляет от 1 атм. до 20 атм., в зависимости от используемого исходного материала, растворителя, температуры реакции и подобного, если не указано иное.

Для реакции в каждом процессе, также можно использовать микроволновый реактор, такой как Biotage's Initiator. Когда реакцию проводят с использованием микроволнового реактора, реакцию можно проводить в диапазоне давления: от 1 до 30 бар, в диапазоне мощности: от 1 до 400 Вт, при температуре реакции: от комнатной температуры до 300°C и при времени реакции: от минуты до 1 дня, в зависимости от используемого исходного материала, растворителя, модели и подобного.

Для реакции в каждом процессе, реакции проводят без какого-либо растворителя или с использованием подходящего растворителя, если не указано иное. В качестве примера подходящего растворителя, может быть иллюстрацией растворитель, инертный по отношению к реакции. В качестве конкретных примеров растворителя иллюстрацией могут быть растворители, которые описаны в ссылочных примерах или примерах, соответствующих каждому процессу, или следующие растворители:

спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-пропанол и подобные;

простые эфиры: диэтиловый эфир, ТГФ, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, 2-метилоксолан, ЦПМЭ и подобные;

ароматические углеводороды: хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, толуол, ксилол и подобные;

насыщенные углеводороды: циклогексан, н-гексан и подобные;

амиды: ДМФ, ДМА, NMP и подобные;

галогенированные углеводороды: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и подобные;

нитрилы: ацетонитрил и подобные;

сульфоксиды: диметилсульфоксид и подобные;

ароматические органические основания: пиридин и подобные;

ангидриды кислоты: уксусный ангидрид и подобные;

органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксуная кислота и подобные;

сложные эфиры: этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные;

кетоны: ацетон, метилэтилкетон и подобные; и

вода.

Вышеуказанные растворители могут применяться в виде смеси двух или нескольких из них в подходящем соотношении.

Когда для реакции в каждом процессе используют основание, реакцию проводят с использованием основания, подходящего для реакции. В качестве конкретных примеров основания, иллюстрацией могут быть основания, которые описаны в ссылочных примерах или примерах, соответствующих каждому процессу, или следующие основания:

неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные;

органические основания: триэтиламин, ДИПЭА, диэтиламин, пиридин, ДМАП, 2,6-лутидин, пиперидин и подобные;

алкоксиды металлов: этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и подобные;

гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и подобные;

амиды металлов: амид натрия, ДАЛ, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия;

органические соединения магния: бромид метилмагния, хлорид изопропилмагния, бромид аллилмагния, бромид фенилмагния и подобные; и

органические соединения лития: н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и подобные.

Когда кислоту или кислотный катализатор используют для реакции в каждом процессе, реакцию проводят с использованием кислоты или кислотного катализатора, который подходит для реакции. В качестве конкретных примеров кислоты или кислотного катализатора, иллюстрацией могут быть кислоты или кислотные катализаторы, которые описаны в ссылочных примерах или примерах, соответствующих каждому процессу, или следующие кислоты или кислотные катализаторы:

неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и подобные;

органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и подобные; и

кислота Льюиса: комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, йодид цинка, хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид титана (IV) и подобные.

Когда для реакции в каждом процессе используют конденсирующий реагент, реакцию проводят с использованием подходящего конденсирующего реагента для реакции. В качестве конкретных примеров конденсирующего реагента, иллюстрацией могут быть конденсирующие реагенты, которые описаны в ссылочных примерах или примерах, соответствующих каждому процессу, или следующие конденсирующие реагенты:

карбодиимиды: EDC-HCl, N, N'-дициклогексилкарбодиимид и подобные;

карбонилдиимидазолы: КДИ и подобные;

соли урония и фосфония: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония, гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и подобные;

триазины: DMTMM и подобные; и

другие: T3P и подобные.

Когда для реакции в каждом процессе используют восстанавливающий реагент, реакцию проводят с использованием подходящего восстанавливающего реагента для реакции. В качестве конкретных примеров восстанавливающего реагента иллюстрацией могут быть восстанавливающие реагенты, которые описаны в ссылочных примерах или примерах, соответствующих каждому процессу, или следующие восстанавливающие реагенты:

гидриды металла: АГЛ, боргидрид лития, боргидрид натрия, NaBH(OAc)3, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия и подобные; и

бораны: комплекс боран-тетрагидрофуран, 9-BBN, пиколин боран и подобные.

В каждом процессе, когда необходима защитная группа в зависимости от типа функциональной группы, операции введения и удаления также можно проводить необязательно в комбинации в соответствии с общим способом. Примеры, касающиеся типов защитных групп, защиты и снятия защиты, включают способы, описанные в Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.

В каждом процессе, при проведении удаления защитной группы, реакцию можно проводить реакцией гидролиза или подобными.

В каждом процессе, при проведении реакции гидролиза, реакцию можно проводить в присутствии кислоты или основания. Иллюстрацией кислоты и основания могут быть вышеуказанные примеры.

В каждом процессе, при проведении реакции каталитического восстановления, реакцию можно проводить в атмосфере водорода в присутствии катализатора. В качестве катализатора иллюстрациями могут быть порошковый палладий на угле, порошковая платина на угле, никель Ренея и подобные.

В каждом процессе, при проведении реакции восстановления, реакция может быть проведена в присутствии восстанавливающего реагента. В качестве восстанавливающего реагента, иллюстрацией могут быть вышеуказанные примеры.

В каждом процессе, при проведении реакции амидирования, реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего реагента и основания или в присутствии конденсирующего реагента. В качестве конденсирующего реагента и основания иллюстрацией могут быть приведенные выше примеры. Когда карбодиимид используется в качестве конденсирующего реагента, при необходимости может быть добавлена такая добавка, как HOBt или ДМАП. Реакцию амидирования также можно проводить с использованием ацилгалогенида или ангидрида кислоты.

В каждом процессе, при проведении реакции восстановительного аминирования, реакцию можно проводить в присутствии восстанавливающего реагента. В качестве восстанавливающего реагента иллюстрацией могут быть приведенные выше примеры. В качестве восстанавливающего реагента предпочтительно можно использовать NaBH(OAc)3 и подобные.

В каждом процессе, при проведении реакции ароматического нуклеофильного замещения, реакцию можно проводить в присутствии основания. В качестве основания, иллюстрацией могут быть указанные выше примеры.

В каждом процессе, при проведении реакции интрамолекулярного карбонилирования, реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего реагента. В качестве конденсирующего реагента, иллюстрацией могут быть указанные выше примеры.

В каждом процессе, при проведении реакции конденсации Улльманна, реакцию можно проводить в присутствии медного катализатора, лиганда и основания. В качестве медного катализатора, иллюстрациями могут быть йодид меди и подобные. В качестве лиганда, иллюстрациями могут быть N, N'-диметилэтилендиамин и подобные. В качестве основания, иллюстрацией могут быть указанные выше примеры.

В каждом процессе, при проведении реакции сочетания Чана-Лэма-Эванса, реакцию можно проводить в присутствии медного катализатора и основания. В качестве медного катализатора, иллюстрациями могут быть ацетат меди (II) и подобные. В качестве основания, иллюстрацией могут быть указанные выше примеры.

В каждом процессе, при проведении реакции Мицунобу, реакцию можно проводить в присутствии сложного эфира азодикарбоновой кислоты и фосфина. В качестве сложного эфира азодикарбоновой кислоты иллюстрациями могут быть ДЭАД и подобные. В качестве фосфина, иллюстрациями могут быть трифенилфосфин и подобные.

В каждом процессе, при поведении реакции сочетания Сузуки-Мияура, реакцию можно проводить в присутствии палладиевого катализатора и основания. В качестве палладиевого катализатора, иллюстрациями могут быть Pd(amphos)Cl2 и подобные. В качестве основания, иллюстрацией могут быть указанные выше примеры.

В каждом процессе, символы в формулах имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1], если не указано иное. Y является атомом брома, атомом йода, бороновой кислотой или гидрокси. Y' является атомом фтора или атомом хлора. Y'' является бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты. X является CR3 или N.

Соединение, представленное формулой (I) может быть получено, например, способом, описанным в процессах 1-1-1-3 на Схеме 1.

[Хим.15]

Схема 1

Процесс 1-1

Соединение (1-3) также может быть получено реакцией конденсации Улльманна, реакцией сочетания Чана-Лэма-Эванса или реакцией Мицунобу соединения (1-1) и соединения (1-2).

Если Y является атомом брома или атомом йода, r равно 0 и W является арилом или гетероарилом, реакция конденсации Улльманна является предпочтительной. Если Y является бороновой кислотой, r равно 0 и W является арилом или гетероарилом, реакция сочетания Чана-Лэма-Эванса является предпочтительной. Если Y является гидрокси, r равно 0 и W является циклоалкилом или гетероциклоалкилом, реакция Мицунобу является предпочтительной. Если Y является гидрокси и r является целым числом 1-6, реакция Мицунобу является предпочтительной.

Процесс 1-2

Соединение (1-4) также может быть получено удалением защитной группы соединения (1-3).

Процесс 1-3

Соединение (I) также может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения (1-4) и соединения (1-5). Также может быть проведено удаление защитной группы, при необходимости.

Соединение (1-1) может быть получено, например, способом, описанным в процессах 2-1-2-3 на схеме 2.

[Хим.16]

Схема 2

Процесс 2-1

Соединение (2-3) также может быть получено реакцией ароматического нуклеофильного замещения соединения (2-1) и соединения (2-2).

Процесс 2-2

Соединение (2-4) также может быть получено реакцией каталитического восстановления соединения (2-3).

Процесс 2-3

Соединение (1-1) также может быть получено реакцией внутримолекулярного карбонилирования соединения (2-4).

Соединение (IA) может быть получено, например, способом, описанным в процессах 3-1-3-4 на схеме 3.

[Хим.17]

Схема 3

Процесс 3-1

Соединение (3-2) также может быть получено реакцией конденсации Улльманна, реакцией сочетания Чана-Лэма-Эванса или реакцией Мицунобу соединения (1-1) и соединения (3-1).

Если Y является атомом брома или атомом йода и r равно 0, реакция конденсации Улльманна является предпочтительной. Если Y является бороновой кислотой и r равно 0, реакция сочетания Чана-Лэма-Эванса является предпочтительной. Если Y является гидрокси и r является целым числом 1-6, реакция Мицунобу является предпочтительной.

Процесс 3-2

Соединение (3-4) также может быть получено реакцией поперечного сшивания Сузуки-Мияура соединения (3-2) и соединения (3-3).

Процесс 3-3

Соединение (3-5) также может быть получено удалением защитной группы соединения (3-4).

Процесс 3-4

Соединение (IA) также может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения (3-5) и соединения (1-5). Также может быть проведено удаление защитной группы, при необходимости.

Соединение (I) может быть получено, например, способом, описанным в процессах 4-1-4-3 на схеме 4.

[Хим.18]

Схема 4

Процесс 4-1

Соединение (4-1) также может быть получено удалением защитной группы соединения (1-1).

Процесс 4-2

Соединение (4-2) также может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения (4-1) и соединения (1-5).

Процесс 4-3

Соединение (I) также может быть получено реакцией конденсации Улльманна, реакцией сочетания Чана-Лэма-Эванса или реакцией Мицунобу соединения (4-2) и соединения (1-2). Также может быть проведено удаление защитной группы, при необходимости.

Если Y является атомом брома или атомом йода, r равно 0 и W является арилом или гетероарилом, реакция конденсации Улльманна является предпочтительной. Если Y является бороновой кислотой, r равно 0 и W является арилом или гетероарилом, реакция сочетания Чана-Лэма-Эванса является предпочтительной. Если Y является гидрокси, r равно 0 и W является циклоалкилом или гетероциклоалкилом, реакция Мицунобу является предпочтительной. Если Y является гидрокси и r является целым числом 1-6, реакция Мицунобу является предпочтительной.

Соединение (IA) может быть получено, например, способом, описанным в процессах 5-1-5-2 на схеме 5.

[Хим.19]

Схема 5

Процесс 5-1

Соединение (5-1) также может быть получено реакцией конденсации Улльманна, реакцией сочетания Чана-Лэма-Эванса или реакцией Мицунобу соединения (4-2) и соединения (3-1).

Если Y является атомом брома или атомом йода и r равно 0, реакция конденсации Улльманна является предпочтительной. Если Y является бороновой кислотой и r равно 0, реакция сочетания Чана-Лэма-Эванса является предпочтительной. Если Y является гидрокси и r является целым числом 1-6, реакция Мицунобу является предпочтительной.

Процесс 5-2

Соединение (IA) также может быть получено реакцией сочетания Сузуки-Мияура соединения (5-1) и соединения (3-3). Также может быть проведено удаление защитной группы, при необходимости.

Вышеупомянутые схемы представляют собой типовые способы получения соединений, представленных формулой (I), или их синтетических промежуточных соединений. Приведенные выше схемы могут быть изменены или модифицированы в схемы, которые может легко понять специалист в данной области техники.

Соединения, представленные формулой (I), и их синтетические промежуточные соединения также могут быть выделены и очищены, если требуется, в соответствии с методами выделения и очистки, хорошо известными специалисту в данной области, такими как экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография или препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография.

Иллюстрациями колоночной хроматографии на силикагеле и колоночной хроматографии на амино-силикагеле могут быть флэш-хромтатография с применением, например, SNAP Ultra и SNAP Isolute NH2 (Biotage), Hi-Flash колонки (Yamazen) и подобные.

Иллюстрацией ODS колоночной хроматографии может быть препаративное выделение с применением, например, ЖХ системы для препаративной очистки (Gilson, скорость потока: 30 мл/мин, определение: УФ при 225 нм) и колонка: CAPCELL PAK C18 UG80 (5 мкм 20×50 мм).

Соединения по настоящему изобретению обладают превосходным ингибирующим действием на PHD2 и поэтому могут применяться в качестве терапевтических агентов для ВЗК (см. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13, pp. 852-869). В настоящем изобретении, фраза «ВЗК» включает, например, язвенный колит, болезнь Крона, кишечную болезнь Бехчета, инфекционный энтерит, лучевой энтерит, лекарственный энтерит, ишемический энтерит, брыжеечный флебосклероз (флебосклеротический колит), обструктивный колит и энтерит, вызванный коллагеновой болезнью. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве терапевтических агентов при язвенном колите или болезни Крона (см. Inflamm. Bowel. Dis., 2015, 21 (2), pp. 267-275).

В настоящем изобретении фраза «лечение» включает значение «профилактика». Лечение язвенного колита включает, например, значения «профилактики рецидива» и «поддержания ремиссии».

Терапевтическое действие на колит соединений по настоящему изобретению может быть определено способом, описанным в экспериментальном примере 2 или способами, хорошо известными в данной области техники. Например, иллюстрацией может быть способ, описанный в Biol. Pharm. Bull., 2004, 27 (10), pp.1599-1603 и подобные или аналогичные способы.

В варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению являются ингибитором PHD2, который специфически действует на ткань толстой кишки, ограничивая нецелевые эффекты стабилизации HIF-α. Термин «специфически действует на ткань толстой кишки» означает, например, что концентрация соединения в ткани толстой кишки высока, по сравнению с концентрацией в крови, и что соединение оказывает терапевтическое действие на толстую кишку без системных эффектов (например, гемопоэтического эффекта) (см. экспериментальные примеры 2 и 3).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в различных дозированных формах в зависимости от применения. В качестве таких дозированных форм, например, иллюстрацией могут быть порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, жидкости, мази, суппозитории, припарки и агенты для клизм.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена с использованием соединения, представленного формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одной фармацевтической добавки. Фармацевтическая композиция может быть составлена соответствующим смешиванием, разбавлением или растворением с соответствующими фармацевтическими добавками, такими как эксципиенты, разрыхлители, связующие агенты, смазывающие агенты, разбавители, буферы, регуляторы тоничности, консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, стабилизирующие агенты и солюбилизирующие агенты, согласно хорошо известной методике составления в зависимости от дозированной формы.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют для лечения, дозировка соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли выбирается соответствующим образом в зависимости от возраста, пола, массы тела, степени расстройства и лечения каждого пациента, и подобных. Суточная доза может быть разделена на один, два, три или четыре приема в сутки. Предпочтительно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят перорально.

Дозировка для взрослого человека может быть определена в диапазоне, например, от 0,1 до 1000 мг в сутки в случае перорального приема. В варианте осуществления, дозировка для перорального введения может выбираться в диапазоне от 1 до 500 мг в сутки, предпочтительно от 10 до 200 мг в сутки.

Дозировка для взрослого человека может быть определена, например, от 0,1 до 1000 мг в сутки в случае парентерального введения. В варианте осуществления, дозировка для парентерального введения может быть выбрана в диапазоне от 0,5 до 200 мг в сутки, предпочтительно от 1 до 20 мг в сутки.

В варианте осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может использоваться в комбинации с любым другим лекарственным средством, кроме ингибиторов PHD. Иллюстрацией таких других лекарственных средств, используемых в комбинации для лечения воспалительных заболеваний кишечника, например, могут быть 5-АСК, стероиды, иммунодепрессанты, анти-TNF-α антитела, ингибиторы Янускиназы и антитела к интегрину α4β7.

Когда соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль используют в сочетании с другим лекарственным средством, их можно вводить в виде состава, содержащего эти активные ингредиенты, или в виде составов, каждый из которых отдельно составлен из каждого активного ингредиента. При раздельном составлении, эти составы можно вводить отдельно или одновременно. Кроме того, дозировка соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли может быть соответствующим образом уменьшена в зависимости от дозировки другого лекарственного средства, используемого в комбинации.

Каждое из соединений, представленных формулой (I), может быть соответствующим образом превращено в пролекарство и применяться. Например, пролекарство соединения, представленного формулой (I), также может быть получено введением группы, образующей пролекарство, с использованием соответствующего реагента для получения пролекарства, такого как соединение галогенида, и очисткой. В качестве группы, образующей пролекарство, например, иллюстрацией может быть группа, описанная в «Development of Medicine» 1990, Vol.7, pp. 163-198, опубликованной Hirokawa Shoten.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров. Однако настоящее изобретение ими не ограничивается.

Наименования соединений, описанных в следующих примерах, были созданы с применением ChemDraw Professional (PerkinElmer), MarvinSketch (ChemAxon) или подобных, за исключением коммерчески доступных реагентов.

Ссылочный пример A-1

трет-Бутил (S)-3-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

К NMP (100 мл) добавляют 2-фтор-3-нитропиридин (10,00 г), трет-бутил (S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (13,10 г) и карбонат калия (11,67 г) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивают при 150°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,70 г).

Ссылочный пример A-2

трет-Бутил (R)-3-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь 2-фтор-3-нитропиридина (2,00 г), трет-бутил (R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (2,62 г), карбоната калия (2,33 г) и NMP (15 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит (зарегистрированный товарный знак), и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=95/5-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (3,61 г).

Ссылочный пример A-3

трет-Бутил 4-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 2-фтор-3-нитропиридина (1,00 г), трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,41 г), карбоната калия (1,94 г) и ДМФ (10 мл) перемешивают при 120°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г).

Ссылочный пример A-4

трет-Бутил 3-((3-нитропиридин-2-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере A-3 с применением трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.

Ссылочный пример A-5

трет-Бутил (3R,4R)-3-фтор-4-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь 2-фтор-3-нитропиридина (0,69 г), трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (1,00 г), карбоната калия (1,35 г) и ДМФ (10 мл) перемешивают при 80°C под микроволнами в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г).

Ссылочный пример A-6

трет-Бутил (S)-3-((3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина (1,00 г), трет-бутил (S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0.82 г), карбоната калия (1,22 г) и ДМФ (10 мл) перемешивают при 80°C под микроволнами в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г).

Ссылочный пример A-7

трет-Бутил 4-метил-4-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере A-5 с применением трет-бутил 4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.

Ссылочный пример A-8

Метил (S)-6-((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)амино)-5-нитропиколинат

Смесь метил 6-хлор-5-нитропиколината (1,00 г), трет-бутил (S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,86 г), карбоната калия (1,27 г) и ДМФ (10 мл) перемешивают при 120°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г).

Ссылочный пример A-9

трет-Бутил (S)-3-((5-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере A-6 с применением 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина вместо 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина.

Ссылочный пример A-10

трет-Бутил (S)-3-((5-метокси-3-нитропиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере A-6 с применением 2-хлор-5-метокси-3-нитропиридина вместо 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина.

Ссылочный пример B-1

трет-Бутил (S)-3-((3-аминопиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера A-1 (21,70 г) и этанола (300 мл) добавляют 10% палладий на угле (2,17 г, влажный) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,74 г).

Ссылочный пример B-2

трет-Бутил (R)-3-((3-аминопиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-2 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-3

трет-Бутил 4-((3-аминопиридин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера A-3 (2,25 г), этанола (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,22 г, влажный) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г).

Ссылочный пример B-4

трет-Бутил 3-((3-аминопиридин-2-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-4 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-5

трет-Бутил (3R,4R)-3-((3-аминопиридин-2-ил)амино)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-5 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-6

трет-Бутил (S)-3-((3-амино-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-6 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-7

трет-Бутил 4-((3-аминопиридин-2-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-7 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-8

Метил (S)-5-амино-6-((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)амино)пиколинат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-8 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-9

трет-Бутил (S)-3-((3-амино-5-метилпиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-9 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример B-10

трет-Бутил (S)-3-((3-амино-5-метоксипиридин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере B-1 с применением Ссылочного примера A-10 вместо Ссылочного примера A-1.

Ссылочный пример C-1

трет-Бутил (S)-3-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера B-1 (19,59 г) и ТГФ (200 мл) добавляют КДИ (22,82 г) при охлаждении на льду при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 30 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 75 мл). После перемешивания, смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (17,61 г). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 303 (M-H)-

Ссылочный пример C-2

трет-Бутил (R)-3-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера B-2 (3,68 г) и ТГФ (20 мл) добавляют КДИ (4,28 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 4 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 10 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 303 (M-H)-

Ссылочный пример C-3

трет-Бутил 4-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера B-3 (2,06 г) и ТГФ (30 мл) добавляют КДИ (2,29 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 317 (M-H)-

Ссылочный пример C-4

трет-Бутил 3-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-1 с применением Ссылочного примера B-4 вместо Ссылочного примера B-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 289 (M-H)-

Ссылочный пример C-5

трет-Бутил (3R,4R)-3-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-2 с применением Ссылочного примера B-5 вместо Ссылочного примера B-2. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 321 (M-H)-

Ссылочный пример C-6

трет-Бутил (S)-3-(2-оксо-6-(трифторметил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-2 с применением Ссылочного примера B-6 вместо Ссылочного примера B-2. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 371 (M-H)-

Ссылочный пример C-7

трет-Бутил 4-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-2 с применением Ссылочного примера B-7 вместо Ссылочного примера B-2. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 331 (M-H)-

Ссылочный пример C-8

Метил (S)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-3 с применением Ссылочного примера B-8 вместо Ссылочного примера B-3. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 361 (M-H)-

Ссылочный пример C-9

трет-Бутил (S)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-2 с применением Ссылочного примера B-9 вместо Ссылочного примера B-2. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 317 (M-H)-

Ссылочный пример C-10

трет-Бутил (S)-3-(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере C-2 с применением Ссылочного примера B-10 вместо Ссылочного примера B-2. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 333 (M-H)-

Ссылочный пример D-1

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-хлор-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (168 мг), (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (282 мг), ацетата меди (II) (201 мг), триэтиламина (0,383 мл) и дихлорметана (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду и хлористоводородную кислоту (1 моль/л). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (114 мг).

Ссылочный пример D-2

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (500 мг), 1-хлор-4-йодбензола (431 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,212 мл), йодида меди (I) (375 мг), карбоната калия (681 мг) и ацетонитрила (10 мл) перемешивают при 90°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и хлористоводородной кислоты (1 моль/л). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (583 мг).

Ссылочный пример D-3

трет-Бутил (R)-3-(1-(4-хлор-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере D-1 с применением Ссылочного примера C-2 вместо Ссылочного примера C-1.

Ссылочный пример D-4

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (100 мг), 5-хлор-2-йодфенола (125 мг), N, N'-диметилэтилендиамин (0,042 мл), йодида меди (I) (75 мг), карбоната калия (136 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды и хлористоводородной кислоты (1 моль/л). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=35/65) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг).

Ссылочный пример D-5

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (100 мг), 2-хлор-5-йодфенола (100 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,042 мл), йодида меди (I) (75 мг), карбоната калия (136 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и хлористоводородной кислоты (1 моль/л). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=35/65) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

Ссылочный пример D-6

трет-Бутил (S)-3-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (100 мг), 2-хлор-5-йодпиридина (94 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,042 мл), йодида меди (I) (75 мг), карбоната калия (136 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и хлористоводородной кислоты (1 моль/л). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=35/65) с получением указанного в заголовке соединения (117 мг).

Ссылочный пример D-7

трет-Бутил (R)-3-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-2 (500 мг), 2-хлор-5-йодпиридина (433 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,212 мл), йодида меди (I) (375 мг), карбоната калия (681 мг) и ацетонитрила (10 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-45/55) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

Ссылочный пример E-1

трет-Бутил (S)-3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (113 мг), 4-йод-1,1'-бифенила (125 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,048 мл), йодида меди (I) (85 мг), карбоната калия (154 мг) и ацетонитрила (4 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и хлористоводородной кислоты (1 моль/л). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг).

Ссылочный пример E-2

трет-Бутил (R)-3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-1 с применением Ссылочного примера C-2 вместо Ссылочного примера C-1.

Ссылочный пример E-3

трет-Бутил (S)-3-(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-1 с применением йодбензола вместо 4-йод-1,1'-бифенила.

Ссылочный пример E-4

трет-Бутил 4-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-1 с применением Ссылочного примера C-3 вместо Ссылочного примера C-1.

Ссылочный пример E-5

трет-Бутил 3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-4 (100 мг), 4-йод-1,1'-бифенила (96 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,044 мл), йодида меди (I) (79 мг), карбоната калия (143 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

Ссылочный пример E-6

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (200 мг), метил 4-йодбензоата (172 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,085 мл), йодида меди (I) (150 мг), карбоната калия (272 мг) и ацетонитрила (1 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-45/55) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг).

Ссылочный пример E-7

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (100 мг), 1-йод-4-метоксибензола (85 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,042 мл), йодида меди (I) (75 мг), карбоната калия (136 мг) и ацетонитрила (1 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и хлористоводородной кислоты (1 моль/л). После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (119 мг).

Ссылочный пример E-8

Метил (S)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-8 (100 мг), 4-йод-1,1'-бифенила (93 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,036 мл), йодида меди (I) (63 мг), карбоната калия (114 мг) и ацетонитрила (1 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-45/55) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

Ссылочный пример E-9

трет-Бутил 4-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-7 (50 мг), 4-йод-1,1'-бифенила (51 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,019 мл), йодида меди (I) (34 мг), карбоната калия (50 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в этилацетат, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

Ссылочный пример E-10

трет-Бутил (S)-3-(6-метокси-1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-10 (136 мг), метил 4'-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (131 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,053 мл), йодида меди (I) (94 мг), карбоната калия (136 мг) и ацетонитрила (1 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в этилацетат, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-25/75) с получением указанного в заголовке соединения (128 мг).

Ссылочный пример E-11

трет-Бутил (3R,4R)-3-фтор-4-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-10 с применением Ссылочного примера C-5 вместо Ссылочного примера C-10.

Ссылочный пример E-12

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-6-(трифторметил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-10 с применением Ссылочного примера C-6 вместо Ссылочного примера C-10.

Ссылочный пример E-13

трет-Бутил (S)-3-(1-(3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-1 (114 мг), фенилбороновой кислоты (39 мг), Pd(amphos)Cl2 (19 мг), карбоната натрия (68 мг), ДМФ (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг).

Ссылочный пример E-14

трет-Бутил (S)-3-(1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-2 (100 мг), o-толилбороновой кислоты (39 мг), Pd(amphos)Cl2 (17 мг), карбоната натрия (61 мг), ДМФ (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

Ссылочный пример E-15

трет-Бутил (R)-3-(1-(3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-13 с применением Ссылочного примера D-3 вместо Ссылочного примера D-1.

Ссылочный пример E-16

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-14 с применением (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо o-толилбороновой кислоты.

Ссылочный пример E-17

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-14 с применением (4-метоксифенил)бороновой кислоты вместо o-толилбороновой кислоты.

Ссылочный пример E-18

трет-Бутил (S)-3-(2-оксо-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-14 с применением (2-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты вместо o-толилбороновой кислоты.

Ссылочный пример E-19

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-14 с применением (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо o-толилбороновой кислоты.

Ссылочный пример E-20

трет-Бутил (S)-3-(2-оксо-1-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-14 с применением (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо o-толилбороновой кислоты.

Ссылочный пример E-21

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-1 с применением 4'-йод-[1,1'-бифенил]-4-ола вместо 4-йод-1,1'-бифенила.

Ссылочный пример E-22

трет-Бутил (S)-3-(2-оксо-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-14 с применением 4-пиридилбороновой кислоты вместо o-толилбороновой кислоты.

Ссылочный пример E-23

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-2 (200 мг), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (104 мг), Pd(amphos)Cl2 (34 мг), карбоната натрия (123 мг), ДМФ (2 мл) и воды (0,2 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг).

Ссылочный пример E-24

трет-Бутил (R)-3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-23 с применением Ссылочного примера D-3 вместо Ссылочного примера D-2.

Ссылочный пример E-25

трет-Бутил (S)-3-(1-(3-гидрокси-4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-4 (61 мг), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (31 мг), Pd(amphos)Cl2 (10 мг), карбоната натрия (36 мг), ДМФ (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-35/65) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).

Ссылочный пример E-26

трет-Бутил (S)-3-(1-(2-гидрокси-4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-5 (135 мг), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (113 мг), Pd(amphos)Cl2 (22 мг), карбоната натрия (80 мг), NMP (3 мл) и воды (0,3 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (122 мг).

Ссылочный пример E-27

трет-Бутил (S)-3-(1-(6-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-6 (117 мг), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (61 мг), Pd(amphos)Cl2 (20 мг), карбоната натрия (72 мг), ДМФ (3 мл) и воды (0,3 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).

Ссылочный пример E-28

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-гидрокси-3'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-2 (121 мг), метил 2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (98 мг), Pd(amphos)Cl2 (21 мг), карбоната натрия (75 мг), ДМФ (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).

Ссылочный пример E-29

трет-Бутил (S)-3-(1-(2'-гидрокси-4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-2 (200 мг), метил 3-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (147 мг), Pd(amphos)Cl2 (34 мг), карбоната натрия (123 мг), ДМФ (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-35/65) с получением указанного в заголовке соединения (165 мг).

Ссылочный пример E-30

трет-Бутил (S)-3-(1-(6-(4-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-6 (353 мг), (4-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)бороновой кислоты (198 мг), Pd(amphos)Cl2 (60 мг), карбоната натрия (216 мг), ДМФ (10 мл) и воды (1 мл) перемешивают при 120°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-35/65) с получением указанного в заголовке соединения (406 мг).

Ссылочный пример K-19

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-хлор-3-(метоксиметокси)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера D-5 (1,29 г) и ТГФ (15 мл) добавляют ДИПЭА (1,55 мл) и хлорметилметиловый эфир (0,34 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г).

Ссылочный пример E-31

трет-Бутил (S)-3-(1-(3'-циано-4'-гидрокси-2-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера K-19 (500 мг), 2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (387 мг), Pd(amphos)Cl2 (75 мг), карбоната натрия (268 мг), ДМФ (10 мл) и воды (1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (332 мг).

Ссылочный пример E-32

трет-Бутил (S)-3-(1-(6-(3-циано-4-гидроксифенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-31 с применением Ссылочного примера D-6 вместо Ссылочного примера K-19.

Ссылочный пример K-20

трет-Бутил (S)-3-(1-(4-хлор-2-(метоксиметокси)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере K-19 с применением Ссылочного примера D-4 вместо Ссылочного примера D-5.

Ссылочный пример E-33

трет-Бутил (S)-3-(1-(3'-циано-4'-гидрокси-3-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-31 с применением Ссылочного примера K-20 вместо Ссылочного примера K-19.

Ссылочный пример K-2

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоновая кислота

К смеси Ссылочного примера E-8 (251 мг), метанола (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) и воды (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (103 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 1,2 мл). После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).

Ссылочный пример E-34

трет-Бутил (S)-3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера K-2 (100 мг) и ДМФ (1 мл) добавляют EDC-HCl (77 мг), HOBt-H2O (61 мг), триэтиламин (0,139 мл) и 4-аминотетрагидропиран (24 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).

Ссылочный пример E-35

трет-Бутил (S)-3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-34 с применением гидрохлорида метилглицината вместо 4-аминотетрагидропирана.

Ссылочный пример E-36

трет-Бутил (R)-3-(1-(6-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера D-7 (420 мг), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (236 мг), Pd(amphos)Cl2 (72 мг), карбоната натрия (257 мг), ДМФ (10 мл) и воды (1 мл) перемешивают при 120°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (377 мг).

Ссылочный пример E-37

трет-Бутил (S)-3-(1-(нафталин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (200 мг), 2-бромнафталина (136 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,085 мл), йодида меди (I) (150 мг), карбоната калия (218 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. После перемешивания, смесь фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

Ссылочный пример E-38

трет-Бутил (S)-3-(1-([1,1'-бифенил]-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера C-1 (200 мг), 3-бром-1,1'-бифенила (153 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,085 мл), йодида меди (I) (150 мг), карбоната калия (218 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в этилацетат, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (345 мг).

Ссылочный пример E-39

трет-Бутил (S)-3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере E-10 с применением Ссылочного примера C-9 вместо Ссылочного примера C-10.

Ссылочный пример F-1

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-1 (138 мг) и хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 357 (M+H)+

Ссылочный пример F-2

(R)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-2 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 357 (M+H)+

Ссылочный пример F-3

(S)-1-Фенил-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-3 (360 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 2 мл) и метанол (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (400 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 281 (M+H)+

Ссылочный пример F-4

1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-4 вместо Ссылочного примера E-3. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 371 (M+H)+

Ссылочный пример F-5

1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(азетидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-5 вместо Ссылочного примера E-3. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 343 (M+H)+

Ссылочный пример F-6

Метил (S)-4-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)бензоата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-6 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 339 (M+H)+

Ссылочный пример F-7

(S)-1-(4-Метоксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-7 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-8

Метил (S)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-8 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-9

1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-9 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-10

Метил (S)-4'-(6-метокси-2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-10 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-11

Метил 4'-(3-((3R,4R)-4-фторпирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-11 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-12

Метил (S)-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-12 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-13

(S)-1-(3-Метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-13 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 371 (M+H)+

Ссылочный пример F-14

(S)-1-(2'-Метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-14 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 371 (M+H)+

Ссылочный пример F-15

(R)-1-(3-Метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-15 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 371 (M+H)+

Ссылочный пример F-16

(S)-1-(4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-16 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 375 (M+H)+

Ссылочный пример F-17

(S)-1-(4'-Метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-17 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 387 (M+H)+

Ссылочный пример F-18

(S)-3-(Пирролидин-3-ил)-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-18 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 425 (M+H)+

Ссылочный пример F-19

(S)-4'-(2-Оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-19 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 382 (M+H)+

Ссылочный пример F-20

(S)-3-(Пирролидин-3-ил)-1-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-20 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 441 (M+H)+

Ссылочный пример F-21

(S)-1-(4'-Гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-21 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 373 (M+H)+

Ссылочный пример F-22

(S)-1-(4-(Пиридин-4-ил)фенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-22 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 358 (M+H)+

Ссылочный пример F-23

Метил (S)-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-23 (212 мг) и хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (205 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 415 (M+H)+

Ссылочный пример F-24

Метил (R)-3'-метил-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-1 с применением Ссылочного примера E-24 вместо Ссылочного примера E-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 429 (M+H)+

Ссылочный пример F-25

Метил (S)-3'-гидрокси-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-25 (55 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).

Ссылочный пример F-26

Метил (S)-2'-гидрокси-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-26 (122 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (147 мг).

Ссылочный пример F-27

Метил (S)-4-(5-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-27 (95 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (126 мг).

Ссылочный пример F-28

Метил (S)-4-гидрокси-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-28 (71 мг) и хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).

Ссылочный пример F-29

Метил (S)-2-гидрокси-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-29 (165 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (147 мг).

Ссылочный пример F-30

Метил (S)-3-метил-4-(5-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-30 (406 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 3 мл) и метанола (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (308 мг).

Ссылочный пример F-31

(S)-2',4-Дигидрокси-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-31 (332 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 3 мл) и метанола (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (384 мг).

Ссылочный пример F-32

(S)-2-Гидрокси-5-(5-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензонитрила гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-32 (472 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 2 мл) и метанола (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (349 мг).

Ссылочный пример F-33

(S)-3',4-Дигидрокси-4'-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-33 (77 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

Ссылочный пример F-34

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамида гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-34 (19 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).

Ссылочный пример F-35

Метил (S)-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонил)глицината гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-35 (91 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 1 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (79 мг).

Ссылочный пример F-36

Метил (R)-4-(5-(2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоата гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера E-36 (377 мг), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 2 мл) и метанола (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (418 мг).

Ссылочный пример F-37

(S)-1-(Нафталин-2-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-37 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-38

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-38 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример F-39

Метил (S)-4'-(6-метил-2-оксо-3-(пирролидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере F-3 с применением Ссылочного примера E-39 вместо Ссылочного примера E-3.

Ссылочный пример G-1

Метил (S)-2-((3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

К смеси Ссылочного примера F-1 (30 мг), метил 2-формилизоникотината (25 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (65 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-45/55) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 506 (M+H)+

Ссылочный пример G-2

Метил (S)-6-((3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)никотинат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-1 с применением метил 6-формилникотината вместо метил 2-формилизоникотината. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 506 (M+H)+

Ссылочный пример G-3

Метил (S)-2-((3-(1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-1 с применением Ссылочного примера F-7 вместо Ссылочного примера F-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 460 (M+H)+

Ссылочный пример G-4

Метил (S)-2-((3-(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-1 с применением Ссылочного примера F-3 вместо Ссылочного примера F-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 430 (M+H)+

Ссылочный пример J-1

трет-Бутил 1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Смесь 1-метил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (5,00 г), трет-бутанола (37,7 мл), пиридина (16,0 мл) и TsCl (15,11 г) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,24 г).

Ссылочный пример J-2

трет-Бутил 2-формил-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера J-1 (5,82 г), ДМФ (7,43 мл) и ТГФ (60 мл) медленно по каплям добавляют ДАЛ (1,0 моль/л, раствор в ТГФ/н-гексане, 48 мл) при -70°C или менее на бане сухой лед/ацетон. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 10 минут. К реакционной смеси снова медленно по каплям добавляют ДАЛ (1,0 моль/л, раствор в ТГФ/н-гексане, 16 мл) и ДМФ (1 мл) при -70°C или менее на бане сухой лед/ацетон. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. После перемешивания в течение 5 минут, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,72 г).

Ссылочный пример G-6

трет-Бутил 2-((4-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-9 (67 мг), ТГФ (1 мл) и триэтиламина (0,112 мл) добавляют Ссылочный пример J-2 (41 мг) и NaBH(OAc)3 (68 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метанол, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 579 (M+H)+

Ссылочный пример G-7

трет-Бутил (S)-2-((3-(6-метокси-1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-6 с применением Ссылочного примера F-10 вместо Ссылочного примера F-9. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 639 (M+H)+

Ссылочный пример G-8

трет-Бутил 2-(((3R,4R)-3-фтор-4-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-6 с применением Ссылочного примера F-11 вместо Ссылочного примера F-9. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 627 (M+H)+

Ссылочный пример G-9

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-6-(трифторметил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-6 с применением Ссылочного примера F-12 вместо Ссылочного примера F-9. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 677 (M+H)+

Ссылочный пример G-14

Метил (S)-2-((3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-1 с применением Ссылочного примера F-23 вместо Ссылочного примера F-1. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 564 (M+H)+

Ссылочный пример G-16

Метил (S)-2-((3-(1-(2-гидрокси-4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

К смеси Ссылочного примера F-26 (200 мг), метил 2-формилизоникотината (141 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (363 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/80/200) с получением указанного в заголовке соединения (207 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 580 (M+H)+

Ссылочный пример G-17

Метил (S)-2-((3-(1-(6-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-16 с применением Ссылочного примера F-27 вместо Ссылочного примера F-26. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 565 (M+H)+

Ссылочный пример G-18

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(3-гидрокси-4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-25 (502 мг), Ссылочного примера J-2 (339 мг) и дихлорметана (3 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (912 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 625 (M+H)+

Ссылочный пример G-19

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(6-(4-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-30 (308 мг), Ссылочного примера J-2 (221 мг) и дихлорметана (3 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (561 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (3 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (558 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 624 (M+H)+

Ссылочный пример G-20

Метил (S)-2-((3-(1-(3'-циано-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

К смеси Ссылочного примера F-31 (150 мг), метил 2-формилизоникотината (110 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (283 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/50/50) с получением указанного в заголовке соединения (188 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 563 (M+H)+

Ссылочный пример G-21

Метил (S)-2-((3-(1-(6-(3-циано-4-гидроксифенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

К смеси Ссылочного примера F-32 (200 мг), метил 2-формилизоникотината (152 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (390 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/50/50) с получением указанного в заголовке соединения (495 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 548 (M+H)+

Ссылочный пример G-22

Метил (S)-2-((3-(1-(3'-циано-3,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотинат

К смеси Ссылочного примера F-33 (63 мг), метил 2-формилизоникотината (46 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (119 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/50/50) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 563 (M+H)+

Ссылочный пример G-23

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(1-(нафталин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-6 с применением Ссылочного примера F-37 вместо Ссылочного примера F-9. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 525 (M+H)+

Ссылочный пример G-24

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-([1,1'-бифенил]-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-6 с применением Ссылочного примера F-38 вместо Ссылочного примера F-9. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 551 (M+H)+

Ссылочный пример H-1

(S)-3-(Пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

Смесь Ссылочного примера C-1 (3,00 г), хлороводорода (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане, 10 мл) и метанола (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,80 г).

Ссылочный пример I-1

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера H-1 (2,68 г), Ссылочного примера J-2 (3,05 г), ТГФ (30 мл) и триэтиламина (4,67 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют NaBH(OAc)3 (3,55 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и воду. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=95/5/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (3,52 г).

Ссылочный пример G-25

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-(диметиламино)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера I-1 (100 мг), 4-бром-N, N-диметиланилина (55 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,032 мл), йодида меди (I) (57 мг), карбоната калия (83 мг) и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в этилацетат, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 518 (M+H)+

Ссылочный пример G-26

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-феноксифенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-йод-4-феноксибензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 567 (M+H)+

Ссылочный пример G-27

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-бензилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бензил-4-йодбензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 565 (M+H)+

Ссылочный пример G-28

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(p-толил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-йод-4-метилбензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 489 (M+H)+

Ссылочный пример G-29

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-хлор-4-йодбензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 509 (M+H)+

Ссылочный пример G-30

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(1-(4-(метилтио)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 4-йодтиоанизола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 521 (M+H)+

Ссылочный пример G-31

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бром-4-(этилсульфонил)бензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 567 (M+H)+

Ссылочный пример G-32

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бром-4-(трифторметокси)бензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 559 (M+H)+

Ссылочный пример G-33

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бром-4-(трифторметил)бензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 543 (M+H)+

Ссылочный пример G-34

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 4-бромбензонитрила вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 500 (M+H)+

Ссылочный пример G-35

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(1-(4-нитрофенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бром-4-нитробензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 520 (M+H)+

Ссылочный пример G-36

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(хинолин-3-ил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 3-бромхинолина вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 526 (M+H)+

Ссылочный пример G-37

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(1-(4-морфолинофенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 4-(4-йодфенил)морфолина вместо 4-бром-N, N-диметиланилина.

Ссылочный пример G-38

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-фенилциклогексил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера I-1 (100 мг), 4-фенилциклогексан-1-ола (44 мг), трифенилфосфина (99 мг) и ТГФ (3 мл) медленно добавляют ДЭАД (40% в толуоле, 0,171 мл) при охлаждении на льду при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 минут, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 557 (M+H)+

Ссылочный пример G-39

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-винилфенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бром-4-винилбензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 501 (M+H)+

Ссылочный пример G-40

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(2-оксо-1-(тиофен-3-ил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 3-бромтиофена вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 481 (M+H)+

Ссылочный пример G-41

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-бензил-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-38 с применением бензилового спирта вместо 4-фенилциклогексан-1-ола. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 489 (M+H)+

Ссылочный пример G-42

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-циклопропилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 1-бром-4-циклопропилбензола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 515 (M+H)+

Ссылочный пример G-43

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4-гидроксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Ссылочном примере G-25 с применением 4-бромфенола вместо 4-бром-N, N-диметиланилина. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 491 (M+H)+

Ссылочный пример G-44

трет-Бутил (S)-1-метил-2-((3-(1-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера G-29 (50 мг), 4-(метилсульфониламино)фенилбороновой кислоты (25 мг), Pd(amphos)Cl2 (6,8 мг), карбоната натрия (25 мг), ДМФ (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 644 (M+H)+

Ссылочный пример G-45

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-39 (72 мг) и ТГФ (3 мл) добавляют триэтиламин (0,065 мл) и Ссылочный пример J-2 (36 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют NaBH(OAc)3 (98 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют метанол, и смесь перемешивают в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 623 (M+H)+

Ссылочный пример G-46

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-34 (18 мг), триэтиламина (0,024 мл) и ТГФ (1,0 мл) добавляют Ссылочный пример J-2 (8,7 мг) и NaBH(OAc)3 (15 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метанол, и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 678 (M+H)+

Ссылочный пример G-47

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-35 (79 мг), триэтиламина (0,11 мл) и ТГФ (1,0 мл) добавляют Ссылочный пример J-2 (40 мг) и NaBH(OAc)3 (67 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метанол, и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг).

Ссылочный пример K-1

Метил (S)-(4-(3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)бензоил)глицинат

Смесь Примера 21 (50 мг), гидрохлорида метилглицината (15 мг), EDC-HCl (31 мг), HOBt-H2O (22 мг), триэтиламина (0,119 мл) и ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 501 (M+H)+

Ссылочный пример K-3

Метил (5-бромпиридин-2-карбонил)глицинат

Смесь 5-бромпиколиновой кислоты (300 мг), гидрохлорида метилглицината (224 мг), EDC-HCl (427 мг), HOBt-H2O (341 мг), триэтиламина (1,03 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг).

Ссылочный пример K-4

трет-Бутил (S)-2-((3-(1-(6-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат

Смесь Ссылочного примера I-1 (100 мг), Ссылочного примера K-3 (75 мг), N, N'-диметилэтилендиамина (0,032 мл), йодида меди (I) (57 мг), карбоната калия (83 мг) и ацетонитрила (1 мл) перемешивают при 100°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в этилацетат, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 591 (M+H)+

Химические структуры некоторых Ссылочных примеров показаны в следующей таблице.

[Таблица 1]

Пример G-5

Метил (S)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-8 (105 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (51 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (197 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (128 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 509 (M+H)+

Пример G-10

Метил (S)-3'-гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере G-5 с применением Ссылочного примера F-25 вместо Ссылочного примера F-8. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 525 (M+H)+

Пример G-11

Метил (S)-2'-гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере G-5 с применением Ссылочного примера F-26 вместо Ссылочного примера F-8. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 525 (M+H)+

Пример G-12

Метил (S)-4-(5-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере G-5 с применением Ссылочного примера F-27 вместо Ссылочного примера F-8. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 510 (M+H)+

Пример G-13

Метил (S)-4-гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере G-5 с применением Ссылочного примера F-28 вместо Ссылочного примера F-8. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 525 (M+H)+

Пример G-15

Метил (S)-2-гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере G-5 с применением Ссылочного примера F-29 вместо Ссылочного примера F-8. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 525 (M+H)+

Пример G-48

Метил (S)-4'-(3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-23 (100 мг), 3-метил-2-пиридин карбоксиальдегида (54 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (282 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 520 (M+H)+

Пример K-5

(S)-3-(1-((5-Бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-21 (200 мг), 5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (139 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (415 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (286 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 545 (M+H)+

Пример K-6

(S)-2-((3-(1-(4'-Гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбонитрил

Смесь Примера K-5 (286 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (61 мг), цианида цинка (123 мг) и NMP (3 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (185 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 492 (M+H)+

Пример K-7

Метил (S)-4'-(3-(1-((5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-23 (200 мг), 5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (168 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (376 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 587 (M+H)+

Пример K-8

Метил (S)-4'-(3-(1-((5-циано-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Смесь Примера K-7 (218 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (43 мг), цианида цинка (87 мг) и NMP (3 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (319 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 534 (M+H)+

Пример K-9

Метил (S)-4'-(3-(1-((5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

К смеси Ссылочного примера F-26 (200 мг), 5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (162 мг) и дихлорметана (3 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (363 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (3 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/80/20) с получением указанного в заголовке соединения (297 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 603 (M+H)+

Пример K-10

Метил (S)-4'-(3-(1-((5-циано-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Смесь Пример K-9 (297 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (57 мг), цианида цинка (116 мг) и NMP (3 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/80/20) с получением указанного в заголовке соединения (178 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 550 (M+H)+

Пример K-11

Метил (S)-4-(5-(3-(1-((5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоат

К смеси Ссылочного примера F-27 (200 мг), 5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (167 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (375 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (214 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 588 (M+H)+

Пример K-12

Метил (S)-4-(5-(3-(1-((5-циано-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоат

Смесь Пример K-11 (214 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (42 мг), цианида цинка (86 мг) и NMP (3 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. После перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (244 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 535 (M+H)+

Пример K-13

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере K-11 с применением Ссылочного примера F-1 вместо Ссылочного примера F-27. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 529 (M+H)+

Пример K-14

(S)-2-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере K-12 с применением Пример K-13 вместо Пример K-11. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 476 (M+H)+

Пример K-15

(S)-3-(1-((5-Бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-фенил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере K-11 с применением Ссылочного примера F-3 вместо Ссылочного примера F-27. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 453 (M+H)+

Пример K-16

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбонитрил

Смесь Пример K-15 (103 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (26 мг), цианида цинка (53 мг) и ДМФ (1 мл) перемешивают при 150°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг). МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 400 (M+H)+

Пример K-17

Метил (R)-4-(5-(3-(1-((5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере K-11 с применением Ссылочного примера F-36 вместо Ссылочного примера F-27. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 588 (M+H)+

Пример K-18

Метил (R)-4-(5-(3-(1-((5-циано-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере K-16 с применением Примера K-17 вместо Примера K-15. МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 535 (M+H)+

Пример 1

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-1 (20 мг), 3-метил-2-пиридина карбоксиальдегида (8,0 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (65 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг).

Пример 2

(S)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-1 (20 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (7,2 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (65 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100), и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг).

Пример 3

(R)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-2 (20 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (11 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (65 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).

Пример 4

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 2 с применением 2-пиридин карбоксиальдегида вместо 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида.

Пример 5

(S)-3-(1-((1H-Имидазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением 1H-имидазол-4-карбальдегида вместо 3-метил-2-пиридин карбоксиальдегида.

Пример 6

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

К смеси Ссылочного примера F-1 (30 мг), 1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегида (17 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (81 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10). К полученному продукту добавляют хлороводород (1 моль/л, раствор в этаноле, 0,2 мл), и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).

Пример 7

(S)-3-(1-((1H-Имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением 1H-имидазол-2-карбальдегида вместо 3-метил-2-пиридинкарбоксиальдегида.

Пример 8

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((3-гидроксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением 3-гидроксипиридин-2-карбоксиальдегида вместо 3-метил-2-пиридинкарбоксиальдегида.

Пример 9

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((5-гидроксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением 5-гидроксипиридин-2-карбоксиальдегида вместо 3-метил-2-пиридинкарбоксиальдегида.

Пример 10

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((4-гидроксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-1 (30 мг), 4-гидроксипиридин-2-карбоксиальдегида (19 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (65 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг).

Пример 11

(S)-3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-фенил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

К смеси Ссылочного примера F-3 (100 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (70 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (268 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100), и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70). К полученному продукту добавляют хлороводород (4 моль/л, раствор в этилацетате, 2 мл), и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).

Пример 12

1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-4 (237 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид а(128 мг) и дихлорметана (3 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (495 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-20/80), и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (144 мг).

Пример 13

1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)азетидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-5 (105 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (61 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (354 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70). К полученному продукту добавляют хлороводород (4 моль/л, раствор в этилацетата) и метанол, и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 мг).

Пример 14

(S)-1-(4'-Гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 3 с применением Ссылочного примера F-21 вместо Ссылочного примера F-2.

Пример 15

Метил (S)-4-(3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением Ссылочного примера F-6 вместо Ссылочного примера F-1.

Пример 16

(S)-2-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

К смеси Ссылочного примера G-1 (26 мг), метанола (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой (2 моль/л). Смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг).

Пример 17

(S)-6-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)никотиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 16 с применением Ссылочного примера G-2 вместо Ссылочного примера G-1.

Пример 18

(S)-2-((3-(1-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 16 с применением Ссылочного примера G-3 вместо Ссылочного примера G-1.

Пример 19

(S)-2-((3-(2-Оксо-1-фенил-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 16 с применением Ссылочного примера G-4 вместо Ссылочного примера G-1.

Пример 20

(S)-1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоновая кислота

К смеси Примера G-5 (118 мг), метанола (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой (2 моль/л), и смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество сушат с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

Пример 21

(S)-4-(3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)бензойной кислоты гидрохлорид

К смеси Примера 15 (257 мг), метанол (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением хлористоводородной кислоты (2 моль/л, 5 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют дихлорметан и безводный сульфат магния. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют дихлорметан и хлороводород (4моль/л, раствор в этилацетате, 1 мл), и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

Пример 22

(S)-1-Метил-2-((3-(1-(нафталин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

К смеси Ссылочного примера G-23 (154 мг), этилацетата (1 мл) и метанола (0,5 мл) добавляют хлороводород (4 моль/л, раствор в этилацетате, 2 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг).

Пример 23

2-((4-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-6 (73 мг), дихлорметана (0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).

Пример 24

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-7 (145 мг), воды (0,5 мл) и концентрированной серной кислоты (0,024 мл) перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют метанол (0,5 мл) и моногидрат гидроксида лития (95 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).

Пример 25

2-(((3R,4R)-3-(1-(4'-Карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-4-фторпирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 24 с применением Ссылочного примера G-8 вместо Ссылочного примера G-7.

Пример 26

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-6-(трифторметил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 24 с применением Ссылочного примера G-9 вместо Ссылочного примера G-7.

Пример 27

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-45 (65 мг), метанола (0,2 мл), воды (1 мл) и концентрированной серной кислоты (0,04 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют моногидрат гидроксида лития (100 мг), и смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).

Пример 28

(S)-3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 3 с применением Ссылочного примера F-13 вместо Ссылочного примера F-2.

Пример 29

(S)-3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 3 с применением Ссылочного примера F-14 вместо Ссылочного примера F-2.

Пример 30

(R)-3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 3 с применением Ссылочного примера F-15 вместо Ссылочного примера F-2.

Пример 31

(S)-1-(4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением Ссылочного примера F-16 вместо Ссылочного примера F-1.

Пример 32

(S)-1-(4'-Метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением Ссылочного примера F-17 вместо Ссылочного примера F-1.

Пример 33

(S)-3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением Ссылочного примера F-18 вместо Ссылочного примера F-1.

Пример 34

(S)-4'-(3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением Ссылочного примера F-19 вместо Ссылочного примера F-1.

Пример 35

(S)-3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1 с применением Ссылочного примера F-20 вместо Ссылочного примера F-1.

Пример 36

(S)-3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она гидрохлорид

К смеси Ссылочного примера F-22 (43 мг), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (22 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (127 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=80/20-30/70). К полученному продукту добавляют хлороводород (4моль/л, раствор в этилацетате) и метанол, и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

Пример 37

Метил (S)-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 3 с применением Ссылочного примера F-23 вместо Ссылочного примера F-2.

Пример 38

Метил (R)-3'-метил-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 3 с применением Ссылочного примера F-24 вместо Ссылочного примера F-2.

Пример 39

(S)-3'-Гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

Смесь Пример G-10 (20 мг), метанола (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) и водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 2,5 мл), и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол, и смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (6,3 мг).

Пример 40

(S)-2'-Гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 39 с применением Примера G-11 вместо Примера G-10.

Пример 41

(S)-4-(5-(3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 39 с применением Примера G-12 вместо Примера G-10.

Пример 42

(S)-4-Гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 16 с применением Примера G-13 вместо Ссылочного примера G-1.

Пример 43

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 16 с применением Ссылочного примера G-14 вместо Ссылочного примера G-1.

Пример 44

(S)-2-Гидрокси-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 16 с применением Примера G-15 вместо Ссылочного примера G-1.

Пример 45

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-2-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

К смеси Ссылочного примера G-16 (207 мг), метанола (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).

Пример 46

(S)-2-((3-(1-(6-(4-Карбоксифенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

К смеси Ссылочного примера G-17 (455 мг), метанола (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением хлористоводородной кислоты (2 моль/л), и осадок собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

Пример 47

(S)-4'-(3-(1-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

К смеси Примера 37 (48 мг), метанола (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 2,5 мл), и смесь перемешивают. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол, и смесь перемешивают. Нерастворимый продукт удаляют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).

Пример 48

(R)-3'-Метил-4'-(3-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 47 с применением Примера 38 вместо Примера 37.

Пример 49

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-3-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-18 (450 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, и осадок собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество промывают холодной водой и сушат. Часть полученного продукта (26 мг, из 222 мг) очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).

Пример 50

(S)-2-((3-(1-(6-(4-Карбокси-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-19 (413 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Нерастворимый продукт удаляют фильтрацией. Фильтрат очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=90/10-70/30-10/90) с получением указанного в заголовке соединения (224 мг).

Пример 51

(S)-2-((3-(1-(3'-Карбокси-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-20 (188 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют концентрированную серную кислоту (0,2 мл) при охлаждении на льду при перемешивании. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Осадок собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг).

Пример 52

(S)-2-((3-(1-(6-(3-Карбокси-4-гидроксифенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 51 с применением Ссылочного примера G-21 вместо Ссылочного примера G-20.

Пример 53

(S)-2-((3-(1-(3'-Карбокси-3,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)изоникотиновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-22 (77 мг), воды (0,5 мл) и концентрированной серной кислоты (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 4 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (3 мг).

Пример 54

(S)-2-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-24 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 55

(S)-2-((3-(1-(4-(Диметиламино)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-25 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 56

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-феноксифенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-26 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 57

(S)-2-((3-(1-(4-Бензилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-27 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 58

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(p-толил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-28 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 59

(S)-2-((3-(1-(4-Хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-29 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 60

(S)-1-Метил-2-((3-(1-(4-(метилтио)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-30 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 61

(S)-2-((3-(1-(4-(Этилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-31 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 62

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-32 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 63

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-33 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 64

(S)-2-((3-(1-(4-Цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-34 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 65

(S)-1-Метил-2-((3-(1-(4-нитрофенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-35 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 66

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(хинолин-3-ил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-36 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 67

(S)-1-Метил-2-((3-(1-(4-морфолинофенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-37 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 68

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-фенилциклогексил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-38 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 69

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-винилфенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-39 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 70

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(тиофен-3-ил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-40 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 71

(S)-2-((3-(1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-41 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 72

(S)-2-((3-(1-(4-Циклопропилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-42 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 73

(S)-2-((3-(1-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-43 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 74

(S)-1-Метил-2-((3-(1-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-44 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 75

(S)-(4-(3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)бензоил)глицин

К смеси Ссылочного примера K-1 (7,7 мг), метанола (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг).

Пример 76

(S)-2-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 23 с применением Ссылочного примера G-46 вместо Ссылочного примера G-6.

Пример 77

(S)-2-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-5-((карбоксиметил)карбамоил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Ссылочного примера G-47 (92 мг), метанола (0,5 мл), воды (0,5 мл) и концентрированной серной кислоты (0,022 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют моногидрат гидроксида лития (70 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

Пример 78

(S)-2-((3-(1-(6-((Карбоксиметил)карбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 77 с применением Ссылочного примера K-4 вместо Ссылочного примера G-47.

Пример 79

(S)-3-(1-((5-Бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-22 (285 мг), 5-бром-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (250 мг) и дихлорметана (2 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (561 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (363 мг).

Пример 80

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбонитрил

Смесь Примера 79 (351 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (77 мг), цианида цинка (155 мг) и NMP (3 мл) перемешивают при 120°C под микроволнами в течение 90 минут. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, и полученную смесь перемешивают. Смесь фильтруют через Целит, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).

Пример 81

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера 80 (190 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л) при охлаждении на льду до выпадения осадка. Осадок собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

Пример 82

(S)-2-((3-(1-(4'-Гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-6 (150 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Смесь разбавляют ДМСО, и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).

Пример 83

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-8 (199 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Смесь разбавляют ДМСО, и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг).

Пример 84

(S)-2-((3-(1-(4'-Карбокси-2-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-10 (178 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия (5 моль/л), и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70). Часть полученного продукта (16 мг из 107 мг) затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода с 0,1% муравьиной кислотой/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг).

Пример 85

(S)-2-((3-(1-(6-(4-Карбоксифенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-12 (195 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Смесь разбавляют ДМСО. Нерастворимый продукт удаляют через Целит. Фильтрат очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

Пример 86

(S)-2-((3-(1-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-14 (58 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л), и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют ДМСО. Нерастворимый продукт удаляют через Целит. Фильтрат очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=90/10-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 мг).

Пример 87

(S)-1-Метил-2-((3-(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-16 (75 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Смесь разбавляют ДМСО, и затем очищают ODS колоночной хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил=98/2-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

Пример 88

(R)-2-((3-(1-(6-(4-Карбоксифенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь Примера K-18 (207 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивают при 110°C под микроволнами в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида натрия (5 моль/л). Осадок собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество сушат с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).

Пример 89

(S)-1-(4'-Гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-((3-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

К смеси Ссылочного примера F-21 (35 мг), 3-метил-2-пиридинкарбоксиальдегида (18 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют NaBH(OAc)3 (94 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метанол (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на амино-силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат/метанол=80/20/0-0/100/0-0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг).

Пример 90

(S)-3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 89 с применением Ссылочного примера F-22 вместо Ссылочного примера F-21.

Пример 91

(S)-4'-(3-(1-((3-Метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

К смеси Примера G-48 (72 мг), метанола (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 5 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 30 минут. Осадок собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество сушат с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).

Следующие таблицы показывают химическую структуру, физические свойства и ингибирующее действие на PHD2 (см. Экспериментальный Пример 1) из Примеров.

[Таблица 2]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
1 1H- ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,30-2,48 (4Н, м), 2,50-2,60 (1Н, м), 3,10-3,13 (3Н, м), 3,17-3,25 (1Н, м), 3,83-3,99 (2Н, м), 5,25-5,38 (1Н, м), 6,99 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,38-7,54 (4Н, м), 7,56-7,66 (4Н, м), 7,71-7,78 (2Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,37-8,42 (1Н, м) 8,43
2 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,25-2,41 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 2,89-3,12 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,80-3,90 (2Н, м), 5,21-5,33 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,36-7,52 (3Н, м), 7,55-7,65 (4Н, м), 7,72-7,77 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) 0,79
3 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,23-2,40 (1Н, м), 2,53-2,64 (1Н, м), 2,89-3,09 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,81-3,89 (2Н, м), 5,23-5,32 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,38-7,52 (3Н, м), 7,56-7,64 (4Н, м), 7,71-7,76 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) 3,90
4 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 448 (М+Н)+ 3,45
5 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 437 (М+Н)+ 2,98
6 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 451 (М+Н)+ *34%
7 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 437 (М+Н)+ 15,64

[Таблица 3]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
8 1H ЯМР (ДМСО) δ ч/млн: 2,25-2,36 (1Н, м), 2,42-2,55 (1Н, м), 2,72-2,80 (1Н, м), 2,99-3,10 (2Н, м), 3,15-3,22 (1Н, м), 3,86-4,10 (2Н, м), 5,15-5,26 (1Н, м), 7,09-7,18 (3Н, м), 7,38-7,55 (4Н, м), 7,65-7,70 (2Н, м), 7,73-7,77 (2Н, м), 7,84-7,90 (2Н, м), 7,95 (1Н, дд, J=1,8, 4,3 Гц), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) *29%
9 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,27 (1Н, м), 2,39-2,53 (1Н, м), 2,80-3,05 (4Н, м), 3,69 (2Н, с), 5,04-5,15 (1Н, м), 7,07-7,16 (2Н, м), 7,25-7,32 (1Н, м), 7,38-7,55 (4Н, м), 7,64-7,69 (2Н, м), 7,71-7,78 (2Н, м), 7,83-7,89 (2Н, м), 8,01-8,04 (1Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 9,77 (1Н, шс) 8,03
10 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,20-2,31 (1Н, м), 2,43-2,54 (1Н, м), 2,83-3,09 (4Н, м), 3,51-3,70 (2Н, м), 5,08-5,23 (1Н, м), 5,90-6,14 (2Н, м), 7,12 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,38-7,59 (5Н, м), 7,64-7,70 (2Н, м), 7,72-7,78 (2Н, м), 7,84-7,90 (2Н, м), 8,11 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 11,23 (1Н, шс) 5,49
11 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 375 (М+Н)+ 85,38
12 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 1,80-1,88 (2Н, м), 2,24-2,33 (2Н, м), 2,74-2,87 (2Н, м), 2,93-3,02 (2Н, м), 3,67 (2Н, с), 4,50-4,61 (1Н, м), 6,87 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,93 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,45-7,51 (2Н, м), 7,57-7,65 (4Н, м), 7,71-7,77 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) 4,95
13 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 3,98 (3Н, с), 4,46-4,56 (2Н, м), 4,61-4,70 (2Н, м), 4,98-5,07 (2Н, м), 5,57-5,70 (1Н, м), 6,98 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,07-7,12 (2Н, м), 7,38-7,43 (2Н, м), 7,46-7,53 (2Н, м), 7,56-7,65 (4Н, м), 7,74-7,79 (2Н, м), 8,19 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) 0,12
14 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,24-2,39 (1Н, м), 2,47-2,61 (1Н, м), 2,93-3,11 (4Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80-3,97 (2Н, м), 5,14-5,26 (1Н, м), 6,81-6,89 (3Н, м), 6,92-7,00 (2Н, м), 7,19-7,24 (1Н, м), 7,29-7,42 (4Н, м), 7,54-7,59 (2Н, м), 8,05 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) 0,36

[Таблица 4]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
15 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,28-2,40 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,47-2,57 (1Н, м), 2,98-3,10 (3Н, м), 3,15-3,23 (1Н, м), 3,82-3,98 (5Н, м), 5,24-5,35 (1Н, м), 7,00 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,06-7,11 (1Н, м, J=4,8, 7,6 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,41-7,46 (1Н, м), 7,62-7,67 (2Н, м), 8,11 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,17-8,23 (2Н, м), 8,37-8,40 (1Н, м) 64,50
16 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 492 (М+Н)+ 0,14
17 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 492 (М+Н)+ 0,52
18 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 446 (М+Н)+ 1,95
19 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 416 (М+Н)+ 6,34
20 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 495 (М+Н)+ 6,71
21 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 430 (М+Н)+ *39%

[Таблица 5]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
22 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,16-2,29 (1Н, м), 2,41-2,54 (1Н, м), 2,85-3,05 (4Н, м), 3,83 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,06-5,19 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,58-7,64 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,99-8,06 (2Н, м), 8,08-8,16 (3Н, м), 12,79 (1Н, шс) 0,30
23 1H ЯМР(ДМСО-d6) δ ч/млн: 1,56 (3Н, с), 1,79-1,92 (2Н, м), 2,22-2,34 (2Н, м), 2,57-2,65 (2Н, м), 3,39-3,50 (2Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,88 (3Н, с), 7,09 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,37-7,55 (5Н, м), 7,63-7,68 (2Н, м), 7,72-7,78 (2Н, м), 7,83-7,89 (2Н, м), 8,05 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,72 (1Н, шс) 5,50
24 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,16-2,27 (1Н, м), 2,37-2,48 (1Н, м), 2,82-3,01 (4Н, м), 3,77-3,83 (5Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,99-5,09 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,69-7,74 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,86-7,96 (4Н, м), 8,03-8,08 (2Н, м), 12,34-13,27 (2Н, м) 0,11
25 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,82-2,90 (1Н, м), 2,94-3,26 (3Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,99-5,15 (1Н, м), 5,67-5,86 (1Н, м), 7,14 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,70-7,75 (2Н, м), 7,86-7,91 (2Н, м), 7,92-7,97 (2Н, м), 8,04-8,11 (3Н, м), 12,50-13,28 (2Н, м) 0,11
26 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,32 (1Н, м), 2,40-2,56 (1Н, м), 2,81-3,04 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,06-5,18 (1Н, м), 7,42-7,49 (1Н, м), 7,63 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,70-7,77 (2Н, м), 7,86-7,91 (2Н, м), 7,93-7,99 (2Н, м), 8,04-8,09 (2Н, м), 8,48-8,52 (1Н, м), 12,41-13,27 (2Н, м) 0,13
27 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,13-2,27 (1Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,38-2,50 (1Н, м), 2,82-3,02 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,01-5,11 (1Н, м), 7,31-7,35 (1Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,67-7,73 (2Н, м), 7,85-7,97 (5Н, м), 8,03-8,09 (2Н, м), 12,91 (2Н, шс) 0,11
28 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,22 (3Н, д, J=5,3 Гц), 2,29-2,41 (1Н, м), 2,52-2,67 (1Н, м), 2,90-3,11 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,79-3,90 (2Н, м), 5,20-5,34 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н д, J=1,2 Гц), 6,95-6,97 (2Н, м), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,51-7,56 (1Н, м), 7,58-7,64 (3Н, м), 8,06-8,09 (1Н, м) 28,2

[Таблица 6]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
29 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,26-2,39 (4Н, м), 2,53-2,64 (1Н, м), 2,91-3,12 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,80-3,89 (2Н, м), 5,21-5,34 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,24-7,32 (4Н, м), 7,35 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,46-7,58 (4Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц) 2,09
30 1H ЯМР(CDCl3) δ ч/млн: 2,21 (3Н, д, J=5,3 Гц), 2,27-2,40 (1Н, м), 2,51-2,65 (1Н, м), 2,89-2,99 (1Н, м), 3,01-3,12 (3Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,80-3,90 (2Н, м), 5,18-5,33 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,94-6,97 (2Н, м), 7,29-7,64 (8Н, м), 8,07-8,09 (1Н, м) 3,48
31 1H ЯМР(CDCl3) δ ч/млн: 2,28-2,41 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,48-2,60 (1Н, м), 2,99-3,10 (3Н, м), 3,16-3,24 (1Н, м), 3,82-3,99 (2Н, м), 5,25-5,37 (1Н, м), 6,99 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,12-7,20 (2Н, м), 7,32 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,41-7,46 (1Н, м), 7,49-7,61 (4Н, м), 7,65-7,71 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,37-8,41 (1Н, м) 12,45
32 1H ЯМР(CDCl3) δ ч/млн: 2,28-2,41 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,47-2,60 (1Н, м), 2,99-3,10 (3Н, м), 3,16-3,24 (1Н, м), 3,83-3,98 (5Н, м), 5,23-5,37 (1Н, м), 6,95-7,03 (3Н, м), 7,09 (1Н, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,29-7,33 (1Н, м), 7,41-7,46 (1Н, м), 7,50-7,58 (4Н, м), 7,66-7,71 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,37-8,41 (1Н, м) 42,10
33 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,28-2,41 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,48-2,60 (1Н, м), 2,98-3,12 (3Н, м), 3,14-3,25 (1Н, м), 3,82-4,00 (2Н, м), 5,24-5,40 (1Н, м), 6,95-7,03 (1Н, м), 7,05-7,13 (1Н, м), 7,28-7,63 (9Н, м), 7,75-7,80 (1Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,36-8,42 (1Н, м) *41%
34 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,27-2,60 (5Н, м), 2,99-3,11 (3Н, м), 3,17-3,23 (1Н, м), 3,82-3,99 (2Н, м), 5,25-5,39 (1Н, м), 7,00 (1Н, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,41-7,47 (1Н, м), 7,62-7,80 (8Н, м), 8,11 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,36-8,42 (1Н, м) 5,70
35 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,28-2,40 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,47-2,60 (1Н, м), 2,99-3,10 (3Н, м), 3,16-3,24 (1Н, м), 3,82-3,99 (2Н, м), 5,23-5,36 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, J=5,2, 7,8 Гц), 7,06-7,11 (1Н, м), 7,28-7,35 (3Н, м), 7,40-7,54 (2Н, м), 7,57-7,73 (5Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,36-8,42 (1Н, м) 80,5

[Таблица 7]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
36 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 452 (М+Н)+ 1,51
37 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,26-2,39 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 2,90-2,98 (1Н, м), 3,00-3,10 (3Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,80-3,89 (2Н, м), 3,96 (3Н, с), 5,22-5,33 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,01 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,60-7,65 (2Н, м), 7,67-7,72 (2Н, м), 7,75-7,81 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,12-8,17 (2Н, м) 6,82
38 1H ЯМР(CDCl3) δ ч/млн: 2,23 (3Н, д, J=5,3 Гц), 2,28-2,40 (1Н, м), 2,54-2,64 (1Н, м), 2,90-2,99 (1Н, м), 3,00-3,11 (3Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,79-3,90 (2Н, м), 3,96 (3Н, с), 5,20-5,34 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,91 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,94-6,97 (2Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,55-7,60 (1Н, м), 7,62-7,65 (1Н, м), 7,66-7,71 (2Н, м), 8,07-8,10 (1Н, м), 8,11-8,17 (2Н, м) 4,63
39 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 511 (М+Н)+ 0,34
40 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 511 (М+Н)+ 0,76
41 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,15-2,27 (1Н, м), 2,41-2,49 (1Н, м), 2,82-3,00 (4Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,74 (2Н, с), 5,03-5,16 (1Н, м), 6,74 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,07 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=5,2 7,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 8,06-8,14 (3Н, м), 8,17 (1Н, дд, J=2,6, 8,5 Гц), 8,25-8,30 (3Н, м), 8,93-8,96 (1Н, м), 13,11 (1Н, шс) 1,46

[Таблица 8]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
42 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 511 (М+Н)+ 0,32
43 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 536 (М+Н)+ 0,20
44 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 511 (М+Н)+ 0,97
45 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 552 (М+Н)+ 0,27
46 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 537 (М+Н)+ 0,15
47 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,26 (1Н, м), 2,39-2,56 (1Н, м), 2,81-3,00 (4Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,73 (2Н, с), 5,03-5,16 (1Н, м), 6,74 (1Н, д, J=1,1 Гц), 7,07 (1Н, д, J=1,1 Гц), 7,11 (1Н, дд, J=5,2 7,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,68-7,74 (2Н, м), 7,85-7,91 (2Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,03-8,08 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 13,06 (1Н, шс) 0,41
48 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 509 (М+Н)+ 0,35

[Таблица 9]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
49 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 555 (М+Н)+
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,30 (1Н, м), 2,38-2,56 (1Н, м), 2,82-3,03 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,00-5,14 (1Н, м), 7,01-7,09 (2Н, м), 7,31 (1Н, дд, J=2,0, 8,2 Гц), 7,36 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,44-7,52 (2Н, м), 7,77-7,83 (2Н, м), 8,02-8,08 (3Н, м), 10,21 (1Н, шс), 12,90 (2Н, шс)
0,12
50 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,17-2,29 (1Н, м), 2,38-2,55 (4Н, м), 2,84-3,03 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,04-5,18 (1Н, м), 7,13 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,55 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,81 (1Н, дд, J=0,7, 8,4 Гц), 7,86-7,95 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 8,16 (1Н, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,93 (1Н, дд, J=0,7, 2,6 Гц), 12,90 (2Н, шс) 0,14
51 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 568 (М+Н)+ 0,14
52 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 553 (М+Н)+ 0,28
53 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 568 (М+Н)+ 0,14
54 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,15-2,28 (1Н, м), 2,40-2,55 (1Н, м), 2,80-3,03 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,03-5,17 (1Н, м), 7,10 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,37-7,53 (5Н, м), 7,54-7,59 (1Н, м), 7,63-7,70 (1Н, м), 7,71-7,79 (3Н, м), 7,84-7,87 (1Н, м), 8,08 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,80 (1Н, шс) 0,77
55 1H ЯМР(ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,11-2,26 (1Н, м), 2,38-2,57 (1Н, м), 2,81-3,02 (10Н, м), 3,80 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,98-5,12 (1Н, м), 6,79-6,88 (2Н, м), 7,05 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,48 (1Н, с), 8,03 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,82 (1Н, шс) 0,49

[Таблица 10]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
56 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,10-2,27 (1Н, м), 2,38-2,54 (1Н, м), 2,81-3,01 (4Н, м), 3,80 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,01-5,14 (1Н, м), 7,05-7,24 (6Н, м), 7,35 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,41-7,49 (3Н, м), 7,53-7,60 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,79 (1Н, шс) 0,41
57 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,13-2,27 (1Н, м), 2,37-2,54 (1Н, м), 2,81-3,00 (4Н, м), 3,80 (2Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,03 (2Н, с), 5,00-5,12 (1Н, м), 7,06 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,18-7,24 (1Н, м), 7,27-7,36 (5Н, м), 7,39-7,50 (5Н, м), 8,06 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,80 (1Н, шс) 0,71
58 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,26 (1Н, м), 2,36-2,46 (4Н, м), 2,82-3,01 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,02-5,13 (1Н, м), 7,07 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,35-7,46 (4Н, м), 7,49 (4Н, м), 8,06 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,73 (1Н, шс) 1,02
59 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,13-2,27 (1Н, м), 2,37-2,48 (1Н, м), 2,81-3,02 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,01-5,13 (1Н, м), 7,09 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,58-7,67 (4Н, м), 8,08 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,75 (1Н, шс) 0,18
60 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,27 (1Н, м), 2,38-2,49 (1Н, м), 2,54 (3Н, с), 2,83-3,00 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,01-5,13 (1Н, м), 7,08 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,41-7,54 (5Н, м), 8,07 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,76 (1Н, шс) 0,59
61 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 1,15 (3Н, т, J=7,4 Гц), 2,15-2,28 (1Н, м), 2,38-2,50 (1Н, м), 2,82-3,01 (4Н, м), 3,38 (2Н, кв, J=7,4 Гц), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,04-5,16 (1Н, м), 7,13 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,88-7,93 (2Н, м), 8,04-8,09 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,82 (1Н, шс) 7,07
62 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,28 (1Н, м), 2,38-2,49 (1Н, м), 2,82-3,02 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,03-5,14 (1Н, м), 7,09 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,54-7,61 (2Н, м), 7,69-7,77 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,77 (1Н, шс) 1,85

[Таблица 11]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
63 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,15-2,28 (1Н, м), 2,38-2,49 (1Н, м), 2,81-3,02 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,03-5,16 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,53 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,82-7,88 (2Н, м), 7,92-7,98 (2Н, м), 8,11 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,80 (1Н, шс) 1,92
64 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,13-2,27 (1Н, м), 2,37-2,49 (1Н, м), 2,82-3,01 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,03-5,14 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,54 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,80-7,86 (2Н, м), 8,02-8,08 (2Н, м), 8,11 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,79 (1Н, шс) 7,89
65 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,28 (1Н, м), 2,37-2,49 (1Н, м), 2,82-3,01 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,04-5,16 (1Н, м), 7,14 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,60 (1Н, дд, J=1,3, 7,9 Гц), 7,88-7,95 (2Н, м), 8,13 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 8,39-8,45 (2Н, м), 12,82 (1Н, шс) 2,40
66 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,17-2,30 (1Н, м), 2,42-2,54 (1Н, м), 2,83-3,04 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,06-5,09 (1Н, м), 7,13 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,69-7,75 (1Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м), 8,08-8,15 (3Н, м), 8,65 (1Н, д, J=2,5 Гц), 9,12 (1Н, д, J=2,5 Гц), 12,82 (1Н, шс) 1,17
67 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,12-2,27 (1Н, м), 2,37-2,49 (1Н, м), 2,81-3,01 (4Н, м), 3,14-3,22 (4Н, м), 3,72-3,79 (4Н, м), 3,80 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,00-5,13 (1Н, м), 7,02-7,13 (3Н, м), 7,25 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,34-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,77 (1 Н, шс) 0,52
68 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 1,58-1,69 (2Н, м), 1,88-2,57 (9Н, м), 2,74-3,12 (4Н, м), 3,74 (2Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,27-4,39 (1Н, м), 4,89-5,01 (1Н, м), 6,93-7,00 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 7,21-7,27 (1Н, м), 7,33-7,49 (5Н, м), 7,94 (1Н, дд, J=1,2, 5,3 Гц), 12,79 (1Н, шс) 8,15
69 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,27 (1Н, м), 2,36-2,56 (1Н, м), 2,83-3,02 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,02-5,13 (1Н, м), 5,35 (1Н, д, J=11,0 Гц), 5,93 (1Н, д, J=17,7 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=11,0, 17,7 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,53-7,58 (2Н, м), 7,64-7,71 (2Н, м), 8,08 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,77 (1Н, шс) 0,50

[Таблица 12]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
70 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,26 (1Н, м), 2,37-2,48 (1Н, м), 2,82-3,01 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,01-5,13 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,43 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,50 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,75 (1Н, дд, J=3,2, 5,2 Гц), 7,81 (1Н, дд, J=1,4, 3,2 Гц), 8,08 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,76 (1Н, шс) 1,45
71 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,12-2,25 (1Н, м), 2,31-2,44 (1Н, м), 2,80-3,00 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,98-5,10 (3Н, м), 7,03 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,23-7,37 (5Н, м), 7,44 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,99 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 12,77 (1Н, шс) 13,9
72 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 0,69-0,78 (2Н, м), 0,96-1,06 (2Н, м), 1,96-2,06 (1Н, м), 2,14-2,27 (1Н, м), 2,36-2,49 (1Н, м), 2,81-3,01 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,01-5,14 (1Н, м), 7,06 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,39-7,43 (2Н, м), 7,49 (1Н, с), 8,06 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 12,77 (1Н, шс) 0,10
73 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,13-2,26 (1Н, м), 2,37-2,48 (1Н, м), 2,81-2,99 (4Н, м), 3,80 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,00-5,11 (1Н, м), 6,87-6,93 (2Н, м), 7,05 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,23 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,47 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 9,82 (1Н, шс), 12,77 (1Н, шс) 3,00
74 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,15-2,29 (1Н, м), 2,39-2,48 (1Н, м), 2,83-2,03 (4Н, м), 3,05 (3Н, с), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,03-5,15 (1Н, м), 7,10 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,30-7,36 (2Н, м), 7,44 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,61-7,67 (2Н, м), 7,70-7,76 (2Н, м), 7,80-7,86 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 9,93 (1Н, с), 12,78 (1Н, шс) 1,85
75 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 487 (М+Н)+ 99,90
76 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 1,61-1,85 (4Н, м), 2,22-2,52 (2Н, м), 2,84-2,99 (3Н, м), 3,04-3,12 (1Н, м), 3,38-3,48 (2Н, м), 3,77-3,95 (7Н, м), 3,98-4,12 (1Н, м), 5,30-5,43 (1Н, м), 7,38-7,45 (1Н, м), 7,47-7,57 (4Н, м), 7,65-7,71 (2Н, м), 7,72-7,82 (3Н, м), 7,85-7,92 (2Н, м), 8,28 (1Н, д, J=8,3 Гц), 12,79 (1Н, шс) 9,74

[Таблица 13]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
77 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,19-2,34 (1Н, м), 2,38-2,51 (1Н, м), 2,85-3,08 (4Н, м), 3,80-3,91 (5Н, м), 4,01 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,26-5,39 (1Н, м), 7,38-7,45 (1Н, м), 7,47-7,58 (4Н, м), 7,66-7,72 (2Н, м), 7,73-7,82 (3Н, м), 7,85-7,92 (2Н, м), 8,84 (1Н, т, J=5,9 Гц) 0,61
78 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,15-2,29 (1Н, м), 2,39-2,50 (1Н, м), 2,83-3,02 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,98 (2Н, д, J=6,0 Гц), 5,03-5,16 (1Н, м), 7,13 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,59 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,12 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 8,20-8,29 (2Н, м), 8,93 (1Н, дд, J=0,8, 2,3 Гц), 9,06 (1Н, т, J=6,0 Гц), 12,80 (2Н, шс) 11,0
79 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,25-2,40 (1Н, м), 2,52-2,65 (1Н, м), 2,89-2,98 (1Н, м), 3,00-3,10 (3Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,80-3,91 (2Н, м), 5,22-5,34 (1Н, м), 6,90 (1Н, с), 7,01 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,64-7,68 (2Н, м), 7,78-7,82 (2Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,69-8,72 (2Н, м) 32,85
80 1H ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 2,29-2,41 (1Н, м), 2,54-2,64 (1Н, м), 2,86-2,95 (1Н, м), 3,02-3,15 (3Н, м), 3,89-3,91 (5Н, м), 5,23-5,37 (1Н, м), 7,03 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,51-7,56 (3Н, м), 7,63-7,69 (2Н, м), 7,78-7,83 (2Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,4, 5,2 Гц), 8,68-8,74 (2Н, м) 65,88
81 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,16-2,28 (1Н, м), 2,39-2,48 (1Н, м), 2,84-3,03 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,04-5,15 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,44-7,51 (2Н, м), 7,71-7,77 (2Н, м), 7,77-7,82 (2Н, м), 7,98-8,04 (2Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 8,65-8,72 (2Н, м), 12,74 (1Н, шс 0,50
82 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,28 (1Н, м), 2,39-2,49 (1Н, м), 2,81-3,00 (4Н, м), 3,73 (2Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,03-5,15 (1Н, м), 6,86-6,94 (2Н, м), 7,09 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,41 (1Н, дд, J=1,2, 7,8 Гц), 7,53-7,63 (4Н, м), 7,72-7,79 (2Н, м), 8,08 (1Н, дд, J=1,2, 5,2 Гц) 0,13
83 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 539 (М+Н)+ 0,14

[Таблица 14]
Пр. № Структура Физические данные IC50 (мкМ)
84 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 555 (М+Н)+
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,14-2,28 (1Н, м), 2,38-2,53 (1Н, м), 2,82-3,03 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,04-5,16 (1Н, м), 7,08-7,14 (2Н, м), 7,21 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,47-7,52 (2Н, м), 7,72-7,76 (2Н, м), 7,97-8,02 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 10,30 (1Н, шс), 12,90 (2Н, шс)
0,15
85 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ ч/млн: 2,15-2,30 (1Н, м), 2,40-2,56 (1Н, м), 2,82-3,04 (4Н, м), 3,82 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,05-5,17 (1Н, м), 7,13 (1Н, дд, J=5,2, 7,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,56 (1Н, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,06-8,11 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=1,3, 5,2 Гц), 8,18 (1Н, дд, J=2,6, 8,6 Гц), 8,25-8,32 (3Н, м), 8,95 (1Н, дд, J=0,5, 2,6 Гц), 12,95 (2Н, шс) 0,18
86 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 495 (М+Н)+ 0,27
87 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 419 (М+Н)+ 3,99
88 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 540 (М+Н)+ 0,27
89 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 478 (М+Н)+ 3,17

[Таблица 15]
90 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 463 (М+Н)+ 7,46
91 МС (ИЭР_ХИАД, m/z): 506 (М+Н)+ 0,96

Экспериментальный пример 1 Тестирование ингибирования PHD2

(1) Экспрессия и приготовление человеческого PHD2184-418

Человеческий PHD2184-418, содержащий аминокислотные остатки 184-418 белка, представленного CAC42509 (ID доступа GenBank) экспрессируют и готовят следующим способом.

Конструкт экспрессии человеческого PHD2184-418, содержащего N-концевую гистидиновую метку вводят в вектор pET-30a(+), и последовательность подтверждают. Это вектор вводят в штамм BL21 (DE3) и культивируют при 37°C в среде LB, содержащей антибиотики. После культивирования, клетки разрывают ультразвуком. Разорванную суспензию центрифугируют, и супернатант очищают Ni колонкой с получением человеческого PHD2184-418.

(2) Способы

Фермент (человеческий PHD2184-418) и субстрат разводят буфером для анализа (pH 7,4), содержащим 10 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 10 мкМ MnCl2-4H2O, 2 мкМ 2-оксоглутарата и 0,05% Tween-20. Тестируемые соединения разводят ДМСО. Тестируемые соединения и человеческий PHD2184-418 добавляют в 384-луночный планшет (Corning, черный, непрозрачное дно) заранее. Реакцию начинают добавлением FITC-меченого HIF-1α556-574. После инкубации при 37°C в течение 60 минут, флуоресцентную поляризацию (длина волны возбуждения: 470 нм, длина волны флуоресценции: 530 нм) измеряют на PHERAstar FSX (BMG Labtech). Флуоресцентную поляризацию каждой лунки измеряют, и ингибирование связывания человеческого PHD2 тестируемыми соединениями измеряют на основе значения для группы без тестируемого соединения.

Как показано в приведенных выше таблицах, соединения по настоящему изобретению ингибируют связывание между PHD2 и HIF-1α, и, таким образом, показано, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве ингибитора PHD2.

Экспериментальный пример 2 Терапевтическое действие в модели язвенного колита

(1) Модель вызванного TNBS колита у крыс

Известно, что воспаление локально возникает в толстой кишке, когда TNBS вводится в толстую кишку, и тогда кишечная проницаемость увеличивается из-за нарушения барьерной функции в кишечнике, и, следовательно, супрессивное действие на кишечную проницаемость при пероральном введении тестируемых соединений оценивают как показатель эффективности лекарственного средства.

(2) Способы

Крысы SD: применяют 8-недельных самцов крыс SLC (Japan SLC). Под анестезией фенобарбиталом, 300 мкл TNBS (28 мг/мл), приготовленного в 50% этаноле, вводят в точку в 8 см от ануса в толстый кишечник, чтобы вызвать воспаление. Группе, леченной растворителем, вводят 300 мкл 50% этанола. Животные голодают в течение 48 часов до введения TNBS. Тестируемые соединения (3 мг/кг), приготовленные в 0,05% растворе метилцеллюлозы, вводят перорально один раз в сутки, начиная со следующего дня, и их вводят в течение всего 3 дней. После введения в течение 3 дней, 50 мг/кг FITC вводят перорально через 4 часа после введения. Образцы крови берут из яремной вены под изофлурановой анестезией через 4 часа. Сыворотку центрифугируют, и интенсивность флуоресценции определяют на PHERAstar FSX (BMG Labtech) для измерения концентрации FITC, проникшего в кровоток через брыжейку. Степень подавления кишечной проницаемости тестируемыми соединениями рассчитывают на основе значения для группы без тестируемых соединений, равного 0, и значения группы не обработанной TNBS, равного 100.

(3) Результаты

Степень подавления (%, средняя) кишечной проницаемости каждого тестированного соединения (ингибирование) показана ниже.

[Таблица 16]
Пр. № Ингибирование (%) Пр. № Ингибирование (%)
39 95 47 85
40 84 49 82
41 74 82 96
43 59 83 85
45 51 84 117
46 63 85 101

Кишечная проницаемость FITC, которая увеличивалась из-за введения TNBS, подавляется введением соединения по настоящему изобретению, и, таким образом, показано, что соединения по настоящему изобретению полезны в качестве агентов для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Экспериментальный пример 3 Концентрация соединений в ткани толстого кишечника

(1) Исследование ФК у крыс

Тестируемые соединения (3 мг/кг/5 мл), приготовленные в 0,05% метилцеллюлозе, перорально вводят не голодавшим крысам (SD, 8-недельные самцы, Japan SLC). Образцы крови собирают из яремной вены через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 8 часов после введения. Лапаротомию проводят под изофлурановой анестезией и вынимают толстый кишечник. Собранный дистальный отдел толстой кишки (около 5 см) разрезают, а затем толстую кишку промывают физиологическим раствором на чашке. После промывания толстый кишечник измельчают маленькими ножницами. Около 150 мг этого вещества переносят в пробирку. В пробирку добавляют 100 мкл физиологического раствора, смесь гомогенизируют с применением Shake Master (1000 об/мин x 30 минут). Образцы готовят добавлением четырехкратного объема физиологического раствора в качестве конечного объема. Концентрации тестируемого соединения в ткани и плазме толстой кишки определяют количественным анализом с применением жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХ/МС).

[Таблица 17]
Пр. № Cmax ППК Плазма Толстая кишка С/Р
39 7 2090 3 214 71
40 <1 НР <1 209 >209
43 8 2111 2 84 42
45 2 401 <1 87 >87
46 3 314 <1 174 >174
47 60 20011 18 317 18
49 4 898 <1 201 >201
83 5 1292 <1 54 >54
84 1 76 <1 99 >99
85 1 117 <1 164 >164

Символы в таблице имеют следующие значения.

Cmax: максимальная концентрация в плазме тестированных соединений при перорально введении (нг/мл)

ППК: площадь под кривой концентрации тестируемого соединения в плазме - времени (нг*мин/мл)

Плазма: концентрация тестируемого соединения в плазме через 8 часов (нг/мл)

Толстая кишка: концентрация тестируемого соединения в ткани толстого кишечника через 8 часов (нг/г)

C/P: соотношение вышеуказанных толстая кишка/плазма

ПР: не рассчитано (ниже нижнего предела расчета)

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве агентов для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

1. Соединение, представленное формулой (I):

[Хим.1]

где

кольцо W является C6-10 арилом, 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из азота и серы, 10-членным гетероарилом, содержащим 1-4 атома азота, или циклогексилом;

кольцо Z является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(c):

[Хим.2]

и

[Хим.3]

где

Ra, Rb и Rc каждый независимо является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, циано, гидрокси или карбокси; и

Rd является атомом водорода или C1-6 алкилом;

R1 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом;

R2 является атомом водорода, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гидрокси, -CO2R4 или -CONR5R5';

R4 является атомом водорода; и

R5 и R5' каждый независимо является атомом водорода, C1-6 алкилом, карбокси C1-6 алкилом, или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода;

R3 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, C2-6 алкенилом, C1-6 алкилсульфанилом, C1-6 алкилсульфинилом, C1-6 алкилсульфонилом, гидрокси, циано, нитро, -NR6R6', -CO2R7, -CONR8R8'или следующей группой A, где, если u равно 2, два R3 могут отличаться друг от друга;

R6 и R6' каждый независимо является C1-6 алкилом;

R7 является атомом водорода или C1-6 алкилом;

R8 и R8' каждый независимо является атомом водорода, карбокси C1-6 алкилом;

группа A является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(f):

(a) фенил, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B,

(b) 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома азота, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B,

(c) C6-10 арил C1-6 алкил, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B,

(d) фенокси, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B,

(e) циклопропил, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B, и

(f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота, который не замещен или замещен 1 или 2 группами, выбранными из группы заместителей B,

где группой заместителей B является группа, состоящая из атома галогена, C1-6 алкила, гало C1-6 алкила, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, гидрокси, циано, -NR9SO2R10, -CO2R10 и -CONR11R11';

где R9 представляет собой атом водорода;

R10 является атомом водорода или C1-6 алкилом; и

R11 и R11' каждый независимо является атомом водорода, C1-6 алкилом;

m и u каждый независимо означает 1 или 2;

n равно 1;

p и q каждый независимо равен 1 или 2; и

r равен 0 или 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где кольцо Z является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(j):

[Хим.4]

и

[Хим.5]

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо W является фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных атома азота и атома серы.

4. Соединение п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где r равно 0.

5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 2 и q равно 1.

6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является атомом водорода или атомом галогена.

7. Соединение по п. 6,

где R2 является атомом водорода, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси или -CONR5R5';

где R5 и R5' каждый независимо является атомом водорода, карбокси C1-6 алкилом или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 7,

где R3 является атомом водорода, атомом галогена, C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, , C1-6 алкилсульфанилом, C1-6 алкилсульфонилом, гидрокси, циано, -CO2R7, -CONR8R8' или группой A;

где R7 и u имеют те же значения, которые описаны в п. 1;

R8 и R8' каждый независимо является атомом водорода или карбокси C1-6 алкилом; и

группа A является фенилом, который не замещен или замещен 1или 2 группами, выбранными из группы заместителей B, или незамещенным 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 атома азота;

где группа заместителей B является атомом галогена, C1-6 алкилом, гало C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкокси, гидрокси, циано или карбокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 8, где кольцо Z является группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (a)-(e):

[Хим.6]

и

[Хим.7]

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 9, представленное следующей формулой:

[Хим.8]

где

X является CR3 или N;

u равно 1 или 2;

R1 имеет те же значения, которые описаны в п. 6;

R2 имеет те же значения, которые описаны в п. 7;

R3 является атомом водорода, C1-6 алкилом или гидрокси;

группа A имеет те же значения, которые описаны в п. 8;

кольцо Z имеет то же значение, которое описано в п. 9; и

m и n имеют те же значения, которые описаны в п. 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 1,

где u равно 2;

один R3 является группой A; и

другой R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфанилом, C1-6 алкилсульфонилом, гидрокси, циано, нитро, -NR6R6', -CO2R7 или -CONR8R8';

где группа A, R6, R6', R7, R8 и R8' имеет те же значения, которые описаны в п. 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

[Хим.9]

и

[Хим.10]

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, представленное следующей формулой:

[Хим.11]

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на PHD2, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 в количестве, обеспечивающем суточную дозу, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую добавку.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, которая является фармацевтической композицией для применения в лечении воспалительных заболеваний кишечника.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где воспалительными заболеваниями кишечника являются язвенный колит или болезнь Крона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному Формулой (IA) или (IB), в которой R1а представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, или 4-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена; R1b представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена или незамещенный С1-С6 алкилокси, 5-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена, незамещенный 4-членный неароматический карбоциклилокси или С1-С6 алкил, замещенный 3 заместителями, выбранными из галогена; каждый R1d и R1e независимо представляет собой атом водорода или галоген; каждый R2a-R2d независимо представляет собой атом водорода, или незамещенный C1-C6 алкилокси; каждый R3 независимо представляет собой галоген; два R3, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием незамещенного (C1-C3) мостика; связующий указатель «а» связан с -CR2cR2d-; связующий указатель «b» связан с -NH-; кольцо B представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический гетероцикл, содержащий один атом кислорода или один атом азота; r представляет собой целое число от 0 до 2; R4 представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена и С1-С6 алкила, 6-10-членный неароматический гетероциклил, содержащий один атом азота, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и оксо, 6-9-членный ароматический гетероциклил, содержащий один, два или три атома азота, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 галогеналкила, незамещенный 9-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота, -CR5aR5b-R6 или -CR7a=CR7b-R8; каждый R5a, R5b, R7a и R7b независимо представляет собой атом водорода; R6 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два или три гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси, или 5-6-членный ароматический гетероциклилокси где гетероциклил в составе гетероциклилокси содержит два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила; R8 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где m выбрано из 0 или 1; L1 выбран из одинарной связи и -СН2-; R1 выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1 или 2 R: фенил, 5-9-членный гетероарил, С3-6циклоалкил или С6циклоалкенил; R2 выбран из Н или выбран из С1-3алкила; R3 выбран из Н или выбран из С1-3алкила или R2 и R3 связаны вместе с образованием 3-5-членного циклоалкила; R4 выбран из фенила и 6-членного гетероарила, которые возможно замещены 1 или 2 R; R5 представляет собой С3-6циклоалкил; структурная единица представляет собой каждый R независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, CN, СООН или CONH2 или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': С1-6алкил или С1-6гетероалкил; каждый R' независимо выбран из галогена или СООН; "гетеро" в 5-9-членном гетероариле, 6-членном гетероариле и С1-6гетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -О-, -S-, -N- или -С(=O)O-; в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1 или 2.

Изобретение относится к применению гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), обладающего норадренергической и специфически серотонинергической активностью, или фармацевтической композиции на его основе для лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР).

Изобретение относится к пиримидину и производному пятичленного азотсодержащего гетероцикла общей формулы (I), способу его получения, содержащей производное фармацевтической композиции, его применению в качестве ингибитора SHP2 для применения в профилактике и/или лечении опухоли или рака. 6 н.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой способы лечения немелкоклеточной карциномы легкого (НМККЛ) и KRAS-мутантных колоректальных опухолей путем введения гетероциклических ингибиторов синтеза липидов, представленных в формуле изобретения. Способы лечения предусматривают как введение только указанных гетероциклических ингибиторов синтеза липидов, так и комбинированное введение гетероциклических ингибиторов синтеза липидов со вторым терапевтическим агентом, выбранным из паклитаксела, доксорубицина, винкристина, кабазитаксела, капецитабина, доцетаксела, этопозида, иринотекана, топотекана, винбластина и виндезина.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формул II, III или их энантиомеры и (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его гидрат, полученный в кристаллической форме. В формулах II, III R1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O-(гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил; R3 представляет собой -ORa; -NHRb; -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил]; 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, незамещенное или замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc; Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в формуле изобретения; R2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил; R4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил или C3-5циклоалкил; R5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил или -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил) или R5 представляет собой C2-6алкинил, незамещенный или замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил или Rg и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, или образуют 4-7-членный гетероциклил, содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил не замещен или замещен C1-4алкилом; R6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами антагониста рецептора ETA, фармацевтической композиции на ее основе и их применению в изготовлении лекарственного препарата, относящегося к антагонистам рецептора ETA. Технический результат: обеспечение соединений формулы (I), обладающих свойствами антагониста рецептора ETA.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы I или его стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, (R)-N-(3-фтор-4-((3-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, фармацевтическую композицию и способ лечения рака на их основе.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью в отношении обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). В формуле I R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила и т.д., R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила и т.д., R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила, причем соединения имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.

Настоящее изобретение охватывает азахинолиновые соединения общей формулы (I): где А представляет собой: игде Т, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q имеют значения, как определено в настоящей заявке, применяемые для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к одиночному вариабельному домену иммуноглобулина (ISVD), специфически связывающему TNFα. Также раскрыты соединение и композиции, содержащие вышеуказанный ISVD.
Наверх