Способ получения производного бензофурана

Изобретение относится к промежуточным соединениям формул VIa, IVa, IIIa и способам их получения, которые используются для получения производного бензофурана, представленного формулой Ia. Технический результат – получены новые соединения для эффективного синтеза производных бензофурана формулы Ia с меньшим количеством стадий. 8 н. и 10 з.п. ф-лы.

 

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201711104888.3, поданной 10 ноября 2017 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения производного бензофурана.

Предшествующий уровень техники

Лимфома представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в лимфоидной ткани кроветворной системы. Ее делят на две категории: неходжкинскую лимфому (NHL) и лимфому Ходжкина (HL) в соответствии с отличиями опухолевых клеток. У 90% пациентов в Азии встречается NHL, и патологически они в основном предусматривают лимфоциты, гистиоциты или ретикулоциты с различными степенями дифференциации. В соответствии с естественным развитием NHL данная категория может быть классифицирована на три основных клинических типа: высокоинвазивная лимфома, инвазивная лимфома и медленно растущая лимфома. В соответствии с происхождением различных лимфоцитов их можно поделить на B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому и лимфому из естественных клеток-киллеров (NK), где основной функцией B-клетки является секреция различных антител, чтобы способствовать сопротивлению организма различным инвазиям.

Метилтрансфераза гистонов, кодируемая геном EZH2, представляет собой каталитический компонент ингибиторного комплекса 2 группы Polycomb (PRC2). По сравнению с нормальными тканями, уровень экспрессии EZH2 аномально повышен в раковых тканях, при этом уровень экспрессии EZH2 является самым высоким при раке на поздней стадии или при раке с неблагоприятным прогнозом. При некоторых типах рака сверхэкспрессия EZH2 происходит одновременно с амплификацией гена, кодирующего EZH2. В большом количестве экспериментов с si/shRNA было обнаружено, что снижение экспрессии EZH2 в линиях опухолевых клеток может подавлять пролиферацию, миграцию и проникновение или ангиогенез опухолевых клеток и приводить к апоптозу.

В настоящее время существуют ингибиторы EZH2, которые находятся на стадии клинической разработки. Далее приведен краткий список. Таземетостат (EPZ-6438), разработанный Eisai для лечения неходжкинской B-клеточной лимфомы, в настоящее время находится на фазе II клинических испытаний. CPI-1205, разработанный Constellation для лечения B-клеточной лимфомы, в настоящее время находится на фазе I клинических испытаний. GSK-2816126, разработанный GlaxoSmithKline для лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы и фолликулярной лимфомы, в настоящее время находится на фазе I клинических испытаний.

В заявке WO2017084494A, поданной согласно PCT, предусмотрен ингибитор EZH2 со следующей структурой:

В этой заявке также раскрыт способ получения соединения Ia, однако для осуществления способа, раскрытого в этой заявке, необходимо вплоть до четырнадцати стадий (как показано на схеме 1), и присутствуют потенциальные угрозы безопасности при нитрификации, бромировании и на четвертой стадии гидролиза соли диазония согласно схеме; двухстадийная реакция является региоселективной, и изомеры не просто разделить и очистить; для многих стадий в способе получения требуется колоночная хроматография, что является неподходящим для промышленного производства. Следовательно, упрощение синтеза вещества и сокращение количества соответствующих стадий реакции все еще имеет исследовательское значение.

Содержание изобретения

В настоящем изобретении предусмотрен новый способ получения производного бензофурана. С помощью способа, предусмотренного настоящим изобретением, можно в значительной степени сократить количество стадий для получения производного бензофурана.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения производного бензофурана, представленного формулой IV, где соединение, представленное формулой IV, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой VI, с соединением, представленным формулой V,

,

где каждый из X и Y независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, -OS(O)₂алкила и -OS(O)₂арила, предпочтительно йода и брома;

каждый из R¹, R², R³ является идентичным или различным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, гидроксила, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁴, -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -OS(O)₂алкила и -OS(O)₂арила, -S(O)_mR⁴, -S(O)_mNR⁵R⁶ и -(CH₂)xR^a, где каждый из алкила, галогеналкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

E выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁴, -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -OS(O)₂алкила и -OS(O)₂арила, -S(O)_mR⁴, -S(O)_mNR⁵R⁶ и -(CH₂)xR^a, где каждый из алкила, галогеналкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно замещен любым одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R^a выбран из группы, состоящей из галогена, циклоалкила, гетероциклила и -NR⁵R⁶, где циклоалкил и гетероциклил независимо и необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксила, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

каждый из R⁵ и R⁶ является идентичным или различным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксила, амино, карбоксилата, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, амино, карбоксилата, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

M выбран из карбоксила, водорода и силицила, предпочтительно водорода;

m равняется 0, 1 или 2;

x равняется 0, 1, 2 или 3.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где осуществление реакции соединения, представленного формулой VI, с соединением, представленным формулой V, проводят под действием по меньшей мере одного металлического катализатора и/или по меньшей мере одного щелочного вещества.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где металлический катализатор выбран из металлического катализатора на основе палладия, металлического катализатора на основе цинка, металлического катализатора на основе меди и металлического катализатора на основе никеля, предпочтительно металлического катализатора на основе меди и более предпочтительно металлического катализатора на основе одновалентной меди. Неограничивающие примеры металлических катализаторов, описанных в настоящем изобретении, включают Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, Pd(PPh₃)₄, (Ph₃P)₂PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd(tfa)₂, Pd(Piv)₂, Pd(OTf)₂, CuCl, Cu₂O, ZnCl₂, предпочтительно CuI.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где щелочное вещество выбрано из группы, состоящей из KHCO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, KF, CsF, KCN, NaCN, NaOH, KOH, Et₃N, DIPEA, DABCO, NaOMe, NaOEt, ^tBuOK, ^tBuONa, NaH, DBU, TMG, LHMDS, NaHMDS, n-BuLi, трет-пентоксида натрия, диэтиламина и дициклогексиламина, предпочтительно ^tBuOK и ^tBuONa.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где реакционный растворитель представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из этилацетата, диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, пропионитрила, изопропанола, пропанола, этанола, метанола и воды.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.

В настоящем изобретении предусмотрен способ, предусматривающий осуществление реакции соединения, представленного формулой VIa, с соединением, представленным формулой Va, с получением соединения, представленного формулой IVa,

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIa, который включает стадию получения соединения, представленного формулой VIa, путем применения соединения, представленного формулой VIIa, под действием бромирующего реагента и по меньшей мере одной кислоты,

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IVa, где бромирующий реагент выбран из группы, состоящей из HBr, Br₂, NBS, DBDMH, HOBr, AcOBr, CF₃COOBr, NH₄Br, TBBDA, PBBS и трибромизоцианурата, предпочтительно NBS или DBDMH.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IVa, где кислота выбрана из группы, состоящей из AlCl₃, SbCl₅, FeCl₃, FeBr₃, SnCl₄, TiCl₄, ZnCl₂, BF₃, уксусной кислоты, серной кислоты, хлористоводородной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно серной кислоты или трифторуксусной кислоты.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IVa, необязательно предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIa в соответствии с настоящим изобретением.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где соединение, представленное формулой VIIa, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой VIIIa, под действием по меньшей мере одного или более катализаторов на основе палладия, выбранных из группы, состоящей из Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, Pd(OAc)₂, Pd(tfa)₂, Pd(Piv)₂, Pd(OTf)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂ и Pd(dppf)Cl₂, и одного или более йодирующих реагентов, выбранных из группы, состоящей из NIS, I(Py)₂BF₄, IOAC, KI, KIO₃, NaI и IBr, где катализатор на основе палладия предпочтительно представляет собой Pd(OAc)₂, и йодирующий реагент предпочтительно представляет собой NIS,

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где количество применяемого катализатора составляет 0,01%-20%, предпочтительно 0,1%-10% и наиболее предпочтительно 1%-5% от количества соединения формулы VIIIa.

В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где реакционный растворитель конкретно не ограничен, и иллюстративные растворители могут быть выбраны из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, дихлорметана, этанола, метанола, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона, хлороформа.

Способ получения соединения, представленного формулой VIa, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно включает стадию получения соединения, представленного формулой VIIa, предусмотренного настоящим изобретением.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IIIa, где соединение, представленное формулой IIIa, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой IVa, с тетрагидро-2H-пиран-4-амином,

Способ получения соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением, можно проводить под действием DPE-Phos, трет-бутоксида натрия и катализатора на основе палладия.

Способ получения соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно включает способ получения соединения, представленного формулой IVa, соединения, представленного формулой VIa, и соединения, представленного формулой VIIa, предусмотренных настоящим изобретением.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IIa, где соединение, представленное формулой IIIa, подвергают N-этилированию с получением соединения, представленного формулой IIa,

Способ получения соединения, представленного формулой IIa, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно предусматривает соединение, представленное формулой IIIa, соединение, представленное формулой IVa, соединение, представленное формулой VIa, и соединение, представленное формулой VIIa, предусмотренные настоящим изобретением.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой Ia, который включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой IIa, с гидрохлоридом 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-она с получением формулы Ia, при этом он дополнительно включает способ получения соединения, представленного формулой IIa, в соответствии с формулой изобретения и настоящем изобретением,

Способ получения соединения, представленного формулой Ia, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно дополнительно включает способ получения соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением.

Способ получения соединения, представленного формулой Ia, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно дополнительно включает способ получения соединения, представленного формулой IVa, предусмотренного настоящим изобретением.

В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой IV,

,

где E, R¹, R², R³ определены выше.

В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой VI,

,

где X, Y, R¹, R², R³ определены выше.

В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой VIa,

.

В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой IVa,

.

В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой IIIa,

.

Способ получения соединения, представленного формулой IIa, с применением соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением, может конкретно относиться к подобному способу получения, который раскрыт в примере 1 заявки WO2017084494A, поданной согласно PCT,

Способ получения соединения, представленного формулой Ia, с применением соединения, представленного формулой IIa, предусмотренного настоящим изобретением, может конкретно относиться к способам получения амидов, раскрытых в заявках WO2017084494A, WO2012142513, WO2013039988, WO2015-141616 и WO2011140325, поданных согласно PCT,

Соединение, представленное формулой Ia, предусмотренное настоящим изобретением, может быть конкретно получено с применением следующего пути, и условия проведения реакции можно выбрать из условий, определенных в каждой из конкретных стадий, описанных выше,

.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, термины, применяемые в описании и формуле изобретения в данном документе, имеют следующие значения.

Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, и более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные изомеры с разветвленной цепью. Более предпочтительными являются низшие алкилы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т. п. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Если замещен, замещение заместителем может проходить по любой доступной точке соединения. Заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила или карбоксилата.

Термин «алкилен» относится к дополнительному замещению атома водорода алкила, например, «метилен» означает -CH₂-, «этилиден» означает -(CH₂)₂-, «пропилиден» означает -(CH₂)₃-, «бутилиден» означает -(CH₂)₄- и т. п.

Термин «алкенил» относится к алкилу, определенному выше, состоящему по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, такому как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т. п. Алкенил может быть замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио.

Термин «спироциклоалкил» относится к полициклической группе из 5-20-членных, предпочтительно 6-14-членных и более предпочтительно 7-10-членных моноциклов, которые содержат один общий атом углерода (называемый спиро-атомом), которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом общих спиро-атомов среди колец спироциклоалкил включает моноспироциклоалкил, бисспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, предпочтительно моноспироциклоалкил и бисспироциклоалкил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:

Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной, предпочтительно 6-14-членной и более предпочтительно 7-10-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую пару смежных атомов углерода с другими кольцами в системе, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом колец конденсированный циклоалкил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический, более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический алкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:

Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной, предпочтительно 6-14-членной и более предпочтительно 7-10-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют общие два атома углерода, которые не являются непосредственно соединенными, которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом колец мостиковый циклоалкил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильными, гетероарильными или гетероциклоалкильными кольцами, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил, и неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т. п. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила и карбоксилата.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю. Циклоалкильное кольцо содержит от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. п.; полициклический циклоалкил включает спиро-, конденсированный и мостиковый циклоалкил.

Термин «спирогетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу из 5-20-членных, предпочтительно 6-14-членных и более предпочтительно 7-10-членных моноциклов, которые содержат один общий атом (называемый спиро-атомом), где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. Он может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом общих спиро-атомов среди колец спирогетероциклил включает моноспирогетероциклил, бисспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, предпочтительно моноспирогетероциклил и бисспирогетероциклил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спирогетероциклила включают:

Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членному, предпочтительно 6-14-членному и более предпочтительно 7-10-членному полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо в системе имеет общую пару смежных атомов с другими кольцами в системе. Одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов, где одно или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В соответствии с числом колец конденсированный гетероциклил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно бициклический или трициклический, более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:

Термин «мостиковый гетероциклил» относится к 5-14-членному, предпочтительно 6-14-членному и более предпочтительно 7-10-членному полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют общие два атома, которые не являются непосредственно соединенными, который может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В соответствии с числом колец мостиковый гетероциклил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический. Неограничивающие примеры мостиковых гетероциклилов включают:

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил, и неограничивающие примеры включают:

Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным, если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила и карбоксилата.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который содержит от 3 до 20 атомов кольца, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но не включают кольцевую часть -O-O-, -O-S- или -S-S-, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. Он предпочтительно содержит от 3 до 12 атомов кольца, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы; наиболее предпочтительно содержит от 3 до 8 атомов кольца, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; и наиболее предпочтительно содержит от 3 до 6 атомов кольца, из которых от 1 до 2 представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил и т. д., предпочтительно пиперидинил, пирролидинил, пиранил, морфолинил или . Полициклические гетероциклилы включают спиро-, конденсированный и мостиковый гетероциклил.

Термин «арил» относится к 6-14-членной, предпочтительно 6-10-членной полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (т. е. кольца, которые имеют общую пару смежных атомов углерода) группе, имеющей полностью сопряженную систему π-электронов, такой как бензол и нафтил, более предпочтительно фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо, и его неограничивающие примеры включают:

Арил может быть замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила и карбоксилата.

Термин «гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, от 5 до 14 атомов кольца, где гетероатомы выбраны из кислорода, серы и азота. Гетероарил предпочтительно является 5-10-членным, при этом содержит от 1 до 3 гетероатомов; более предпочтительно 5- или 6-членным, при этом содержит от 1 до 2 гетероатомов; предпочтительно представляет собой, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил и т. д., предпочтительно имидазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил или пиримидил, тиазолил; более предпочтительно пиразолил или тиазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо, и неограничивающие примеры включают:

Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила и карбоксилата.

Термин «алкокси» относится к -O-(алкил) и -O-(незамещенный циклоалкил), где алкил определен выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила и карбоксилата.

Термин «галогеналкил» относится к алкилу, замещенному одним или более атомами галогена, где алкил определен выше.

Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более атомами галогена, где алкокси определен выше.

Термин «гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному гидрокси, где алкил определен выше.

Термин «гидроксил» относится к -OH.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин «амино» относится к -NH₂.

Термин «циано» относится к -CN.

Термин «нитро» относится к -NO₂.

Термин «оксо» относится к =O.

Термин «карбонил» относится к C=O.

Термин «карбокси» относится к -C(O)OH.

Термин «изоцианат» относится к -NCO.

Термин «оксим» относится к =N-OH.

Термин «карбоксилат» относится к -C(O)O(алкил) или -C(O)O(циклоалкил), где алкил и циклоалкил определены выше.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанное событие или среда могут, но необязательно, иметь место, и описание включает случаи, когда событие или среда имеют место или не имеют место. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и данное описание включает случай, когда гетероциклил замещен алкилом, и случай, когда гетероциклическая группа не замещена алкилом.

«Замещенный» означает, что один или более атомов водорода в группе, предпочтительно не более 5 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, каждый независимо, замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители находятся только в своих возможных химических положениях, и специалист в данной области техники может определить (экспериментально или теоретически) возможные или невозможные замещения без чрезмерных усилий. Например, аминогруппа или гидроксил, содержащие свободный водород, могут быть нестабильными в сочетании с атомом углерода, имеющим ненасыщенную (например, олефиновую) связь.

Если не указано иное, английские сокращения, применяемые в описании и формуле изобретения в данном документе, имеют следующие значения.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

Настоящее изобретение проиллюстрировано подробно ниже со ссылкой на конкретные примеры, таким образом, что специалист в данной области техники может полностью понять настоящее изобретение, при этом следующие примеры применяются только для иллюстрации технического решения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.

Структуру соединения определяли с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или масс-спектрометрии (MS). ЯМР измеряли с применением ядерно-магнитного анализатора Bruker AVANCE-400. Растворители для измерения представляли собой дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный метанол (CD3OD). Внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (TMS), и химический сдвиг представлен в единицах 10^-6 (ppm).

MS измеряли с применением масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, модель: Finnigan LCQ advantage MAX).

HPLC измеряли с применением хроматографа для высокоэффективной жидкостной хроматографии WATER e2695-2489.

Известные исходные материалы по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью или в соответствии со способами, известными из уровня техники, или их можно приобрести у компаний, таких как BEPHARM.

Вариант осуществления 1

Стадия 1. 2-Этил-6-йодбензойная кислота

Растворяли VIIIa (100 г, 667 ммоль) в 1000 мл N,N-диметилформамида, перемешивали для растворения, по очереди добавляли NIS (165 г, 733 ммоль) и Pd(OAc)2 (3 г, 13,4 ммоль), смесь дважды дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 100°C и протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакцию останавливали после завершения превращения вещества VIIIa.

Последующая обработка: реакционный раствор выливали в 2 л воды, три раза экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли и концентрировали с удалением большей части этилацетата. Затем экстракт промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 184 г неочищенного продукта, масса/заряд [M-H]^-=275,1, ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) ppm: 11,85 (br. s., 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,07-7,14 (m, 1 H), 2,78 (q, 2 H), 1,29 (t, 3 H), и продукт подвергали следующей реакции без очистки.

Стадия 2. 3,5-Дибром-2-этил-6-йодбензойная кислота

Растворяли VIIa (27,6 г, 83 ммоль) в 138 мл концентрированной серной кислоты (5 мл/г), температуру понижали до 0-5°C, по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (19,6 г, 110 ммоль) в трифторуксусной кислоте. К реакционному раствору медленно добавляли вышеуказанный раствор N-бромсукцинимида в трифторуксусной кислоте. После добавления температура произвольно повышалась до комнатной температуры и реакцию проводили в течение некоторого периода времени, затем температуру непрерывно повышали до 40°C и по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (14,2 г, 80 ммоль) в трифторуксусной кислоте. Реакцию завершали после выявления VIIa<2%.

Последующая обработка: реакционный раствор выливали в 4 объема ледяной воды и твердое вещество осаждали и фильтровали. Твердое вещество растворяли в этилацетате, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали в центробежной сушилке с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали с этилацетатом, затем высушивали под вакуумом с получением 29,5 г белого твердого вещества. Продукт характеризовался выходом 82% и чистотой 95,0%. Масса/заряд [M-H]^- = 432,8.

Стадия 3. 6-Бром-5-этил-2-(пиперидин-1-илметил)бензофуран-4-карбоновая кислота

Растворяли VIa (100 г, 230,4 ммоль), карбонат цезия (187,6 г, 576 ммоль), йодид меди (13,16 г, 69,12 ммоль) и деионизированную воду (16,6 г, 921,6 ммоль) в 800 мл DMSO, добавляли Va (34,04 г, 276,5 ммоль), смесь три раза дегазировали аргоном и реакционную смесь нагревали до 110°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов и протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакцию останавливали после исчезновения исходного вещества VIa.

Последующая обработка: реакционный раствор фильтровали пока он еще был горячим, осадок на фильтре ополаскивали небольшим количеством DMSO и фильтрат медленно выливали в раствор хлорида натрия. Доводили значение pH до 5,5 с помощью раствора HCl на ледяной бане и твердые вещества осаждали. После непрерывного перемешивания, фильтрации и высушивания в вакууме 48,8 г указанного в заголовке продукта (грязно-белого твердого вещества) с чистотой 97,3% перекристаллизовывали с применением изопропанола. Масса/заряд [M, M+2]=366, 368.

Стадия 4. 5-Этил-2-(пиперидин-1-илметил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензофуран-4-карбоновая кислота

В реакционную колбу добавляли IVa (200 мг, 0,546 ммоль), DPE-Phos (бис(2-дифенилфосфинфениловый) эфир) (47,1 мг, 0,087 ммоль), Pd₂(dba)₃ (10 мг, 0,011 ммоль), t-BuONa (262,5 мг, 2,73 ммоль) и 2 мл толуола. Добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-амин (110,4 мг, 1,09 ммоль), смесь три раза дегазировали аргоном и реакционную смесь нагревали до 105-108℃ на масляной бане. Реакционную смесь перемешивали и протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакцию останавливали после исчезновения исходного вещества IVa.

Последующая обработка: реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10 мл воды. Доводили pH до значения 7-8 разбавленной хлористоводородной кислотой, водную фазу отделяли и pH водной фазы доводили до значения приблизительно 6, которое находилось около изоэлектрической точки, разбавленной хлористоводородной кислотой. Смешанный раствор дихлорметана и метанола применяли для экстракции три раза, органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования фильтрата при пониженном давлении, осуществляли колоночную хроматографию с применением элюента (дихлорметан:метанол=20:1) с получением 120 мг продукта IIIa (коричневое твердое вещество). Масса/заряд [M+H]⁺=387,4.

Стадия 5. 5-Этил-6-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-(пиперидин-1-илметил)бензофуран-4-карбоновая кислота

Вещество IIIa (120 мг, 0,31 ммоль) помещали в трехгорлую колбу объемом 25 мл, добавляли 3 мл DCM. В колбу добавляли ацетальдегид (69 мг, 1,55 ммоль) и уксусную кислоту (94 мг, 1,55 ммоль) на ледяной бане и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (198 мг, 0,93 ммоль) на ледяной бане и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию осуществляли при перемешивании и завершали после того, как исчезновение вещества IIIa было определено с помощью тонкослойной хроматографии.

Последующая обработка: к реакционному раствору добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и перемешивали в течение 0,5 часа. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 94 мг продукта. Масса/заряд [M+H]⁺=415,5.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 7,55 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,82 (d, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 3,05 (q, 4 H), 2,95 (t, 1 H), 2,46 (br. s., 4 H), 1,66 (br. s., 2 H), 1,44-1,56 (m, 6 H), 1,37 (br. s., 2 H), 1,03-1,14 (m, 3 H), 0,81 (t, 3 H).

Стадия 6. N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-этил-6-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-(пиперидин-1-илметил)бензофуран-4-карбоксамид

В трехгорлой колбе объемом 25 мл смешивали вещество IIa (50 мг, 0,12 ммоль), 1-этил-3(3-диметилпропиламин)карбодиимид (34,5 мг, 0,18 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (23,67 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (77,89 мг, 0,6 ммоль), растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и хорошо перемешивали; добавляли вещество гидрохлорид 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-она (24,9 мг, 0,13 ммоль), реакцию проводили при комнатной температуре при перемешивании и заканчивали после того, как исчезновение исходного вещества IIa определяли с помощью тонкослойной хроматографии. К реакционному раствору добавляли избыток воды и смесь экстрагировали смешанным растворителем из дихлорметана и метанола. Органические фазы объединяли, промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении оставшийся остаток очищали с помощью системы элюентов дихлорметан-метанол с получением 30,1 мг белого твердого вещества с выходом 47,0%.

Масса/заряд [M+H]⁺=549,6.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 11,51 (s, 1 H), 8,17 (t, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,32 (d, 2 H), 3,83 (d, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 3,04 (d, 2 H), 2,94 (br. s., 1 H), 2,79 (d, 2 H), 2,38 (br. s., 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,08-2,14 (m, 3 H), 1,65 (d, 2 H), 1,44-1,56 (m, 6 H), 1,36 (d, 2 H), 1,02 (t, 3 H), 0,81 (t, 3 H).

1. Соединение, представленное формулой VIa

2. Соединение, представленное формулой IVa

3. Соединение, представленное формулой IIIa

4. Способ получения соединения, представленного формулой VIa, который предусматривает стадию получения соединения, представленного формулой VIa, путем применения соединения, представленного формулой VIIa, под действием бромирующего реагента и по меньшей мере одной кислоты

5. Способ по п. 4, где бромирующий реагент выбран из группы, состоящей из HBr, Br₂, NBS, DBDMH, HOBr, AcOBr, CF₃COOBr, NH₄Br, TBBDA, PBBS и трибромизоцианурата, предпочтительно NBS или DBDMH.

6. Способ по любому из пп. 4, 5, где кислота выбрана из группы, состоящей из AlCl₃, SbCl₅, FeCl₃, FeBr₃, SnCl₄, TiCl₄, ZnCl₂, BF₃, уксусной кислоты, серной кислоты, хлористоводородной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно серной кислоты или трифторуксусной кислоты.

7. Способ получения соединения, представленного формулой IV, путем осуществления реакции соединения, представленного формулой VI, с соединением, представленным формулой V

где

X, Y каждый независимо выбраны из фтора, хлора, брома и йода;

R¹ выбран из С_1-6алкила;

R² выбран из галогена;

R³ представляет собой водород;

Е выбран из С_1-6алкила, замещенного пиперидинилом;

М выбран из карбоксила, водорода и силицила, предпочтительно водорода;

где осуществление реакции соединения, представленного формулой VI, с соединением, представленным формулой V, проводят под действием по меньшей мере одного металлического катализатора и по меньшей мере одного щелочного вещества;

где металлический катализатор выбран из металлического катализатора на основе меди, предпочтительно металлического катализатора на основе одновалентной меди;

где щелочное вещество представляет собой Cs₂CO₃;

где реакционный растворитель представляет собой одно или более выбранных из группы, состоящей из диметилсульфоксида и воды.

8. Способ по п. 7, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.

9. Способ по любому из пп. 7, 8, который предусматривает стадию получения соединения, представленного формулой IVa, путем осуществления реакции соединения, представленного формулой VIa, с соединением, представленным формулой Va

10. Способ по п. 9, где соединение, представленное формулой VIa, получают согласно способу по любому из пп. 4-6.

11. Способ получения соединения, представленного формулой IIIa, где соединение, представленное формулой IIIa, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой IVa, с тетрагидро-2Н-пиран-4-амином, под действием DPE-Phos, трет-бутоксида натрия и катализатора на основе палладия

12. Способ по п. 11, где соединение, представленное формулой IVa, получают согласно способу по п. 10.

13. Способ по любому из пп. 11, 12, где соединение, представленное формулой VIa, получают согласно способу по любому из пп. 4 и 6.

14. Способ получения соединения, представленного формулой IIa, где осуществляют N-этилирование соединения, представленного формулой IIIa, с получением соединения, представленного формулой IIa

под действием уксусной кислоты и триацетоксиборогидрида натрия.

15. Способ по п. 14, где соединение, представленное формулой IIIa, получают согласно способу по любому из пп. 11-13.

16. Способ получения соединения, представленного формулой Ia, который предусматривает стадию получения формулы Ia путем осуществления реакции соединения, представленного формулой IIa, с гидрохлоридом 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она, который дополнительно предусматривает способ получения соединения, представленного формулой IIa, по любому из пп. 14, 15,

при этом соединение, представленное формулой IIa с триацетоксиборогидридом натрия, реагирует при наличии 1-гидроксибензотриазола и N,N-диизопропилэтиламина, растворенных в 3 мл N,N-диметилформамида.

17. Способ по п. 16, где соединение, представленное формулой IIIa, получают согласно способу по любому из пп. 11-13.

18. Способ по любому из пп. 16, 17, где соединение, представленное формулой IVa, получают согласно способу по любому из пп. 9 и 10.