Способ оценки и прогнозирования риска развития дисфункции малых дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением
Владельцы патента RU 2778070:
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для оценки и прогнозирования риска развития дисфункции малых дыхательных путей (МДП) у пациентов с частично контролируемой бронхиальной астмой, легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением I и II степени. Для этого определяют индекс массы тела в кг/м2, показатель функции внешнего дыхания по данным спирометрии (ОФВ1/ФЖЕЛ) в %, показатель иммунного ответа - уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл. Затем, на основании полученных данных, по оригинальной математической формуле рассчитывают коэффициент (К) в условных единицах, являющийся критериальным показателем для оценки наличия и степени риска прогрессирования дисфункции МДП. При значении К менее 114 у.е. устанавливают отсутствие дисфункции МДП, прогноз благоприятный; при значении К в пределах от 114 до 140 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП и риск прогрессирования дисфункции МДП оценивают как низкий; при значении К более 140 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП и риск прогрессирования дисфункции МДП оценивают как высокий, прогноз неблагоприятный. Способ позволяет достоверно оценивать и прогнозировать риск развития дисфункции МДП у данной категории пациентов на ранних стадиях заболевания для повышения эффективности лечения за счет своевременной его коррекции и предупреждения прогрессирования заболевания. 2 пр., 2 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для прогноза развития и степени риска прогрессирования дисфункции малых дыхательных путей (МДП) у больных бронхиальной астмой (БА) частично контролируемой, легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением.
Воспаление воздухоносных путей при БА затрагивает не только центральные, но и дистальные отделы бронхиального дерева - малые дыхательные пути. В некоторых исследованиях показано, что при астме периферические дыхательные пути являются основной мишенью [Battaglia S, den Hertog H, Timmers MC, Lazeroms SP, Vignola AM, Rabe KF, Bellia V, Hiemstra PS, Sterk PJ. Small airways function and molecular markers in exhaled air in mild asthma. Thorax. 2005 Aug; 60(8): 639-44. https://doi: 10.1136/thx.2004.035279. PMID: 16061704; PMCID: PMC1747499.].
При этом дисфункция МДП при БА у пациентов, ассоциируется с повышением частоты обострений и недостаточным уровнем контроля над заболеванием [Фассахов Р.С. Большая роль малых дыхательных путей: новые возможности циклесонида в терапии бронхиальной астмы. Медицинский Совет. 2017; 18: 56-60. DOI 10.21518/2079-701X-2017-18-56-60; SinghaniaA., Rupani H., Jayasekera N. e. al. Altered Epithelial Gene Expression in Peripheral Airways of Severe Asthma .PLoS One. 2017; 12 (1). doi: 10.1371/journal.pone.0168680].
Независимо от степени тяжести, в основе всех проявлений БА лежит хроническое воспаление. При этом воспалительный процесс органов дыхания у больных БА неоднороден, и оценка течения заболевания не только по клиническим показателям, но и по биомаркерам как неспецифического, так и специфического воспаления, является достаточно актуальной.
На сегодняшний день ведутся активные исследования иммунно-метаболических особенностей развития БА и состояния МДП на фоне избыточной массы тела и ожирения, результаты которых зачастую противоречивы ввиду гетерогенности ее клинических проявлений. При данном фенотипе БА поражаются не только центральные бронхи, но и МДП, а персистирующее воспаление является одним из факторов, препятствующих достижению контроля над заболеванием [Минеева Е.Е., Антонюк М.В., Юренко А.В., Гвозденко Т.А. Функциональное состояние малых дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением. Терапевтический архив. 2019; 91 (1): 60-63. https://doi: 10.26442/00403660.2019.01.000031].
В качестве маркеров, свидетельствующих о наличии, выраженности и характере воспаления дыхательных путей при аллергических заболеваниях, в последнее время используются цитокины, которые участвуют в осуществлении иммунологических и других реакций формирующих различные фенотипы БА [Zissler UM, Esser-von Bieren J, Jakwerth CA, Chaker AM, Schmidt-Weber CB. Current and future biomarkers in allergic asthma. Allergy. 2016 Apr; 71(4): 475-94. https://doi:10.1111/all.12828. PMID: 26706728].
Направленность и механизмы действия цитокинов из-за выраженной плейотропности могут проявляться по-разному в зависимости от типа иммунного ответа. В развитии БА важная роль отводится дисбалансу Т-клеток, таких как Th1, Th2 субпопуляций с преобладанием последних [Zimmermann N, Hershey GK, Foster PS, Rothenberg M.E. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin. Immunol. 2003 Feb; 111(2): 227-42; quiz 243. https://doi:10.1067/mai.2003.139. PMID: 12589338]. В настоящее время показано значение Th17 лимфоцитов в развитии бронхиальной гиперреактивности при некоторых фенотипах БА [Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Баранова Н.И., Типикин В.А. Роль цитокинов как молекулярных маркеров воспаления при неаллергической бронхиальной астме // Современные проблемы науки и образования. 2018. №4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27799].
Таким образом, поскольку БА является гетерогенным заболеванием с разнообразными патофизиологическими механизмами, сохраняет актуальность разработка метода своевременного прогноза прогрессирования дисфункции МДП при фенотипе БА, ассоциированной с ожирением. В настоящее время рекомендован метод бодиплетизмографии, который рассматривается как основной инструмент для исследования патологии МДП и их ремоделирования у пациентов с БА. Данный метод оценивает наличие дисфункции МДП на данный момент и не позволяет прогнозировать дальнейшее течение и прогрессирование. Оценить ухудшение состояние МДП возможно только при повторном проведении бодиплетизмографии через 6 месяцев и более, когда упущено время по предотвращению прогрессирования и не назначено своевременное лечение.
Известен способ прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы (патент RU 25593905 C1). Проводят спирометрию, пикфлоуметрию, сбор анамнеза, лабораторные исследования. На основании полученных данных выявляют факторы риска, в том числе учитываются показатели ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ1 и ПСВ<60% от должных). Присваивают каждому фактору риска 1 балл. Проводят подсчет общей суммы баллов. При сумме балов от 9 до 12 прогнозируют очень высокий риск, от 6 до 8 - высокий, от 3 до 5 - средний и от 0 до 2 - низкий риск развития неконтролируемой бронхиальной астмы. Способ обеспечивает высокую точность и информативность прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы, позволяет на основании выявленного риска во время начать необходимое лечение. Данный способ не учитывает уровень воспалительной реакции и возможности развития у пациентов при фенотипе БА с ожирением дисфункции МДП.
Известен способ прогнозирования риск развития БА (Пат. RU 324937 С1). Для прогнозирования риска развития БА исследуют ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови. Определяют генотипы и аллели полиморфных вариантов генов ИЛ-4. При выявлении аллеля ИЛ*4Т промоторного полиморфизма -590 С>Т гена ИЛ-4 у татар, генотипа *Ile50/*Ile50 полиморфизма Ile50Val гена IL-4Ra у русских прогнозируют риск развития бронхиальной астмы у обследуемого. Использование способа позволяет повысить точность и объективность прогноза развития заболевания. Данный метод не может быть использован нами, так как ограничен применением для прогнозирования общего риска развития БА с учетом этнической принадлежности и не учитывает состояние МДП.
Известен способ прогнозирования прогрессирования обструкции дыхательных путей (Пат. RU 1382597C1). Измеряют показатели денситометрии (Д) в % и планиметрии (П) в % обоих легких, определяют величину объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в % к должному, решают дискриминантное уравнение: Д=0,041×ОФВ1+0,182×Д+0,126×П. При величине Д меньше 9,43 прогнозируют прогрессирование обструкции дыхательных путей. Способ позволяет повысить точность прогноза, связанного с сочетанием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с бронхолегочными дисплазиями. Данный метод не применим, так как ограничен определением прогноза развития обструкции при ХОБЛ с дисплазиями, что не позволяет его использовать при БА.
Известен способ прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой (Пат. RU 2427321 C1). Определяют: степень тяжести бронхиальной астмы, пол, возраст, длительность заболевания, объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должной величины, индекс Тиффно в процентах от должной величины, степень выраженности одышки по шкале Borg в баллах, результат теста по контролю над астмой в баллах, наличие курения, индекс курящего человека, уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови, уровень интерлейкина-8 в сыворотке крови, уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови, количество дней обострений бронхиальной астмы в год. Определяют коэффициент риска прогрессирования бронхиальной обструкции, на основании которого диагностируют низкий, средний, высокий риск прогрессирования бронхиальной обструкции. Способ позволяет повысить эффективность прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у пациентов, страдающих бронхиальной астмой за счет комплексной оценки объективных данных (показателей функции внешнего дыхания), уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, а также влияния факторов риска (курения), характера течения заболевания (уровня контроля над астмой, количества и длительности обострений в год). Данный способ не может быть использован, так как учитывает риск развития бронхиальной обструкции при БА, независимо от индекса массы тела и состояния МДП.
Известен способ прогнозирования неконтролируемого течения тяжелой бронхиальной астмы, на основе данных спирометрии [Пат. RU 2470582]. Для этого определяют параметры функции внешнего дыхания: ПСВ, ФЖЕЛ, МОС25, МОС50, МОС75, ОФВ1 до и после теста с сальбутамолом, рассчитывая ΔОФВ1. Также учитывают значения Asthma Control Test (АСТ-теста) и показатели концентрации газов в выдыхаемом воздухе - СО, NO, NO2. После чего рассчитывают показатели вероятности отнесения индивида к группе с высоким (R1) и низким (R2) риском развития неконтролируемого течения тяжелой БА по определенным математическим формулам. При R1>R2 - прогнозируют высокий риск развития, при R1<R2 - низкий риск развития неконтролируемого течения данного заболевания. Способ позволяет прогнозировать вероятность развития неконтролируемого течения БА в ответ на базисную терапию и тем самым дает возможность разработать оптимальный план ведения каждого больного. Однако данный способ применим у пациентов с тяжелой БА, без учета наличия или отсутствия ожирения. Так же, как и все предыдущие способы не предназначен для расчета риска развития и прогрессирования дисфункции МДП.
Известен способ прогнозирования прогрессирования обструкции дыхательных путей (Пат. RU №2240725). Определяют изменение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в % от исходной величины после бронхопровокационной пробы с 0,1% раствором ацетилхолина хлорида, вычисляют индекс курящего человека, решают дискриминантное уравнение и получают коэффициент Д, с помощью которого прогнозируют прогрессирование обструкции дыхательных путей. Недостатком является то, что использование бронхопровокационной пробы 1% раствором ацетилхолина хлорида может привести к развитию тяжелого бронхоспазма у больных бронхиальной астмой, спровоцировать обострение заболевания, в то время как предлагаемый нами метод является малоинвазивным и лишен риска развития подобных осложнений. Помимо этого данный метод не позволяет определить состояние МДП.
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является способ оценки риска развития дисфункции МДП у пациентов с БА на ранних стадиях развития (Пат. RU 2741858 C1). Для оценки степени риска развития дисфункции малых дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой уже на ранних стадиях заболевания у пациента определяют возраст, индекс массы тела, результат теста ACQ-5 в баллах, отражающий уровень выраженности симптомов астмы, уровень ОФВ1/ФЖЕЛ - функциональный показатель, характеризующий наличие бронхиальной обструкции. Способ обеспечивает возможность наиболее точно и своевременно определять степень риска развития дисфункции малых дыхательных путей у пациентов и своевременно предупреждать обострение заболевания. Несмотря на то, что предложена оценка предсказания риска развития дисфункции МДП при легкой бронхиальной астме, данный способ не может нами быть использован, так как основан на клинических показателях и не учитывает уровень воспалительной реакции по показателям цитокинов, в то время как предлагаемый способ включает в себя помимо показателей индекса массы тела и ОФВ1/ФЖЕЛ, дополнительно еще оценку уровня цитокина ИЛ-17А.
Несмотря на проведенные патентные исследования, прямой прототип из уровня техники не выявлен.
Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его от других предложенных способов прогнозирования. В доступной нам литературе не выявлено способа прогнозирования прогрессирования дисфункции МДП у взрослых с БА частично контролируемой, легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением.
Задача изобретения состоит в том, чтобы создать надежный достоверный способ прогнозирования развития и степени риска прогрессирования дисфункции МДП у пациентов с фенотипом БА, ассоциированной с I и II степенью ожирения, позволяющий уже на ранних стадиях заболевания определять степень риска прогрессирования дисфункции МДП, с целью повышения эффективности лечения за счет своевременной его коррекции и предупреждения прогрессирования заболевания.
Технический результат заявляемого изобретения заключается в создании способа, позволяющего прогнозировать развитие и степень риска прогрессирования дисфункции МДП у взрослых пациентов при частично контролируемой БА легкой степени тяжести, ассоциированной с I и II степенью ожирения. Это достигается за счет определения значимых при этом заболевании факторов, доступных для количественной оценки в клинической практике, и последующего простого расчета коэффициента К, являющегося критериальным показателем дисфункции МДП. Комплексное использование таких параметров, как индекс массы тела, уровень показателя ОФВ1/ФЖЕЛ, характеризующего степень бронхиальной обструкции у пациентов, уровень цитокина ИЛ-17А, который показывает степень выраженности Th17-опосредованных иммунных механизмов в развитии и прогрессировании БА, позволяет с высокой степенью достоверности прогнозировать риск прогрессирования дисфункции МДП.
Заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна», так как при проведении патентно-информационных исследований не выявлено источников, порочащих новизну предлагаемого способа.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», поскольку не выявлено технических решений с существенными признаками заявляемого способа.
Изобретение соответствует критерию «промышленная применимость» так как может быть использовано в медицине для оценки наличия и риска прогрессирования дисфункции МДП при частично контролируемой БА легкой степени тяжести, ассоциированной с I и II степенью ожирения.
Сущность изобретения состоит в том, что определяют индекс массы тела в кг/м2, показатель ФВД по данным спирометрии ОФВ1/ФЖЕЛ в % и уровень ИЛ-17А в пг/мл. Затем вычисляют коэффициент К, в условных единицах, который является критериальным для оценки наличия и степени риска прогрессирования дисфункции МДП. Его рассчитывают по формуле:
К=179,25+0,77*индекс массы тела-1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А,
где: - 179,25 - свободный член регрессии;
- 0,77; 1,64; 0,26 - численные значения, являющиеся коэффициентами к переменным: индекс массы тела в кг/м2; уровень ОФВ1/ФЖЕЛ в % (параметр ФВД); уровень цитокина ИЛ-17А пг/мл (показатель иммунного ответа).
Значение К<114 у.е. оценивают как отсутствие дисфункции МДП, благоприятный прогноз; значение К в пределах от 114 до 140 у.е. оценивают как наличие дисфункции МДП и низкий риск прогрессирования дисфункции МДП; значение К>140 у.е. оценивают как наличие дисфункции МДП и высокий риск прогрессирования дисфункции МДП (неблагоприятный прогноз).
Как упоминалось раньше, БА это гетерогенное заболевание, и при БА, протекающей на фоне ожирения, выявляют особенности функции внешнего дыхания и цитокинового статуса, что приводит к прогрессированию обструкции, за счет бронхоспазма и формирования воспаления в бронхах.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Пациенту с диагнозом БА проводят клиническое обследование, рассчитывают индекс массы тела (вес (кг)/рост (м)²). Для определения состояния ФВД проводят спирометрию (определяют уровень ОФВ1/ФЖЕЛ в %). Для оценки воспалительной реакции измеряют уровень ИЛ-17А в пг/мл.
Значения указанных показателей подставляют в формулу уравнения регрессии, полученный результат оценивают и делают вывод о наличии и степени риска прогрессирования дисфункции МДП у конкретного пациента.
Уравнение имеет следующий вид:
К=179,25+0,77*индекс массы тела-1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А,
где: - К - оценочный коэффициент риска прогрессирования дисфункции МДП в у.е.; - 179,25 - свободный член регрессии; - 0,77; 1,64; 0,26 - численные значения, являющиеся коэффициентами к переменным: индекс массы тела в кг/м2; уровень ОФВ1/ФЖЕЛ в % (параметр ФВД); уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл (показатель иммунного ответа).
Значение К<114 у.е. оценивают как отсутствие дисфункции МДП, благоприятный прогноз. Значение К в пределах от 114 до 140 у.е. оценивают как наличие дисфункции МДП и низкий риск прогрессирования дисфункции МДП. Значение К>140 у.е. оценивают как наличие дисфункции МДП и высокий риск прогрессирования дисфункции МДП (неблагоприятный прогноз).
Решению поставленной задачи - разработке нового способа предшествовали глубокие клинические исследования, проводившиеся на базе клинического отделения Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИМКВЛ. Работа выполнена в дизайне проспективного одноцентрового сравнительного исследования в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (пересмотр 2013), с одобрения локального Биоэтического комитета и на условиях добровольного информированного согласия.
В исследовании участвовали 53 пациента с БА легкой степени тяжести, частично контролируемой с алиментарно-конституциональным ожирением I-II степени. Среди обследованных 15 мужчин и 38 женщин, средний возраст 50,25±15,08 лет. Группу контроля составили 16 здоровых добровольцев с нормальной массой тела, без бронхолегочной патологии, сопоставимые по полу и возрасту с обследованными больными.
Критерии включения в исследование: БА легкой степени тяжести, частично контролируемой, алиментарно-конституциональное ожирение 1-2 степени, возраст от 18 до 65 лет.
Критерии исключения из исследования: БА средней и тяжелой степени тяжести, неконтролируемого течения, хроническая обструктивная болезнь легких, профессиональные заболевания бронхолегочной системы, эндокринные заболевания, алиментарно-конституционное ожирение 3-4 степени, заболевания внутренних органов в стадии декомпенсации.
Всем пациентам, включенным в исследование, после ознакомления и подписания ими информированного согласия проводилось общепринятое клинико-лабораторное и функциональное обследование в соответствии со стандартом обследования для БА и алиментарно-конституционного ожирения. Диагноз БА выставляли в соответствии с рекомендациями GINA, 2020. Для оценки субъективного состояния пациентов и определения уровня контроля над заболеванием использовали тест ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire). Количество баллов теста ACQ-5 от 0,75 до 1,5 подтверждало частичный контроль над заболеванием [Juniper E.F., Bousquet J., Abetz L. Et al. Identifying «well-controlled» and «not well-controlled» asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir. Med. 2006; 100 (4): 616-621. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2005.08.012].
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводили на аппарате Master Screen Body (Германия). По данным спирометрии оценивали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), резервный объем выдоха (РОВ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), процентное соотношение ОФВ1 к ЖЕЛ (ОФВ1/ЖЕЛ), процентное соотношение ОФВ1 к ФЖЕЛ (ОФВ1/ФЖЕЛ), максимальную объемную скорость после выдоха 25% ФЖЕЛ (МОС75), максимальную объемную скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ (МОС50), максимальную объемную скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ (МОС25), среднюю объемную скорость в интервале выдоха от 25% до 75% ФЖЕЛ (СОС75-25). Для исследования обратимости обструкции использовали пробу с сальбутамолом (400 мкг). Бронходилатационный тест считается положительным, если после ингаляции короткодействующего бронходилататора коэффициент бронходилатации составляет более 12% и абсолютный прирост более 200 мл [Pellegrino R1, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005; 26: 948-968. PMID: 16264058 https://doi.org/10.1183/09031936.05.00035205].
С помощью бодиплетизмографии оценивали статические легочные объемы и емкости: функциональную остаточную емкость (ФОЕ), остаточный объем легких (ООЛ), общую емкость легких (ОЕЛ), процентное соотношение ООЛ/ОЕЛ и бронхиальное сопротивление на вдохе (Сопр. вд.) и бронхиальное сопротивление на выдохе (Сопр. выд.). О состоянии МДП судили по показателям бодиплетизмографии (ООЛ, ОЕЛ, ООЛ/ОЕЛ, ФОЕ). Критерием дисфункции МДП по данным бодиплетизмографии принято наличие «воздушных ловушек» (увеличение ООЛ более 140% и доли ООЛ в структуре ОЕЛ - более 125% от должных значений) и признаков гиперинфляции (увеличение ФОЕ более 130% от должного) [Савушкина О.И., Черняк А.В. Клиническое применение метода бодиплетизмографии. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013;2:38-41].
Для диагностики алиментарно-конституционного ожирения и определения его степени рассчитывали индекс массы тела по формуле (вес (кг)/рост (м)²). Согласно рекомендациям ВОЗ ожирение I степени диагностируется при значении ИК=30-34,9 кг/м², ожирение II степени - при значении ИК=35-39,9 кг/м², ожирение III степени - при значении ИК=40 и более кг/м².
Цитокиновый профиль оценивали по содержанию в сыворотке крови фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферона-γ (ИФН-γ), интерлейкинов (ИЛ) 2, 4, 6, 10, 17А, определяемых методом проточной цитометрии (тест-систем фирмы BD, USA) на цитометре BD FACS Canto II, США). Для обработки данных использовали программу FCAPARRAY 3 (BD, USA).
Полученные данные обрабатывали с использованием прикладной программы «Statistica», версия 6,1 (серия 1203С для Windows).
Клинико-функциональная характеристика пациентов представлена в таблице 1. Показатели ФВД по данным спирометрии у пациентов с частично контролируемой БА легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением, по сравнению с контрольной группой были снижены: резервный объем выдоха на 46% (р<0,001), ОФВ1 на 13,8% (р=0,015), ОФВ1/ЖЕЛ на 14,9% (р<0,001), ОФВ1/ФЖЕЛ на 10% (р=0,002), МОС75 на 26% (р=0,003), МОС50 на 39% (р<0,001), МОС25 на 30% (р<0,001), СОС75-25 на 39% (р<0,001). По данным бодиплетизмографии у пациентов с БА по сравнению с контролем выявлено статистически значимое увеличение показателей по медиане бронхиального сопротивления на вдохе на 58,8% (р=0,004) и на выдохе на 58,8% (р=0,017), что характерно для бронхиальной обструкции. При оценке уровней цитокинов у пациентов с БА, ассоциированной с ожирением, выявлено статистически значимое увеличение провоспалительных цитокинов ИЛ-17А на 55,8% (р=0,018) и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 на 44,9% (р=0,004) по сравнению с контролем (табл. 1).
С учетом основных показателей, характеризующих дисфункцию МДП и цитокинов был применен кластерный анализ, который позволил классифицировать пациентов с БА на 2 группы в зависимости от состояния МДП и уровня про- и противоспалительных цитокинов (табл. 1).
| Таблица 1 Показатели функции внешнего дыхания, цитокинового профиля у пациентов с бронхиальной астмой, с дисфункцией и без дисфункции МДП |
||||
| Параметры | Здоровые, n=25 | Пациенты с БА, n=53 | Группа 1, n=9 | Группа 2, n=44 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 24,85 (22,91; 25,58) | 32,65 (28,94; 35,4) | 34,55 (30,1; 36,79) | 32,7 (30,93; 34,65) |
| ACQ, баллы | - | 1,1 (0,6; 1,4) | 1,4 (1; 1,6) р=0,017 | 1,05 (0,6; 1,2) |
| ЖЕЛ, % | 110,74±14,64 | 107 (96,1; 117,4) | 106,9 (90,5; 110,8) | 107,2 (97,15; 118,38) |
| Е. вд., % | 105,65 (98,28; 121,7) | 117 (102,9; 135,75) р1=0,008 | 122,5 (106,43; 134) | 115,7 (102,9; 137,95) |
| Резервный объем выдоха, % |
124,65 (108,38; 139,35) | 60,8 (50,6; 87,25) р1<0,001 | 53,35 (44,2; 55,93) | 72,4 (51,85; 93,2) |
| ФЖЕЛ, % | 105,5 (99,73; 123) | 105,3 (86,4; 111) | 86,3 (83,3; 107,8) | 105,55 (93,78; 111,95) |
| ОФВ1, % | 104,4 (95,68; 112) | 92 (76,9; 104,3) р1=0,015 | 86,3 (83,3; 107,8) р2=0,021 | 94,55 (80,03; 105,1) |
| ОФВ1/ЖЕЛ, % | 74,81 (71,25; 82,85) | 67,8 (61,38; 73,49) р1<0,001 | 57,97 (46,94; 64,9) р2=0,004 | 69,96 (64,03; 74,08) |
| ОФВ1/ФЖЕЛ, % | 78,72 (73,9; 84,38) | 78,72 (73,9; 84,38) р=0,002 | 62,53 (55,36; 73,41) р2=0,003 | 74,25 (71,02; 79,58) |
| МОС75, % | 100,45 (84,08; 117,78) | 74,3 (48,7; 95,4) р1=0,003 | 40,3 (23,2; 63,4) р2=0,032 | 77,7 (53,85; 96,3) |
| МОС50, % | 82,85 (64,83; 110,43) |
50,4 (31,6; 65,4) р1<0,001 | 25,9 (18,8; 47,3) р2=0,032 | 55,6 (37,53; 66,68) |
| МОС25, % | 46,45 (40,73; 81,88) | 32,45 (23,18; 45,03) р1<0,001 | 25,3 (17,35; 30,5) | 33,2 (23,2; 45,9) |
| СОС75-25, % | 73,75 (57,55; 97,05) | 44,65 (25,93; 56,63) р1<0,001 | 28,75 (13,93; 35,3) р2=0,045 | 49,75 (30,58; 58,13) |
| Сопр. вд., kPa*s/L | 0,17 (0,14; 0,2) | 0,27 (0,21; 0,39) р1=0,004 | 0,29 (0,22; 0,33) | 0,27 (0,21; 0,4) |
| Сопр. выд., kPa*s/L | 0,22 (0,15; 0,3) | 0,37 (0,28; 0,64) р1=0,017 | 0,44 (0,39; 0,67) | 0,36 (0,23; 0,54) |
| Сопр. общ., kPa*s/L | 0,19 (0,14; 0,25) | 0,31 (0,21; 0,44) р1=0,006 | 0,33 (0,27; 0,44) | 0,3 (0,21; 0,45) |
| ФОЕ, % | 113,5 (103,03; 125,4) | 101,6 (89,8; 115,7) | 117,5 (97; 133,8) р2=0,002 | 99,9 (87,45; 109,88) |
| ООЛ, % | 107,85 (92,68; 118,53) | 111,8 (91,3; 140,1) | 136,3 (112,5; 169) р2=0,006 | 107,3 (87,15; 138,9) |
| ОЕЛ, % | 115 (95,48; 120,33) | 105 (95,9; 112,8) | 110 (102,3; 116,5) р2=0,042 | 104,6 (93,7; 111,83) |
| ООЛ/ОЕЛ, % | 98,15 (91,13; 100,5) | 102,6 (92,5; 125) | 132,2 (100,1; 144,1) р2=0,014 | 99,75 (91,25; 118,93) |
| ИЛ-2, пг/мл | 16,15 (12,03; 19,45) | 16,6 (11,1; 23,75) | 20,6 (17,1; 27,5) р2=0,039 | 15,23 (10,52; 22,63) |
| ИЛ-4, пг/мл | 4,78 (3,63; 7,92) | 6,93 (4,88; 10,09) р1=0,004 | 11,99 (9,41; 19,17) р2=0,017 | 6.03 (4,63; 8,39) |
| ИЛ-6, пг/мл | 4,66 (3,86; 6,42) | 4,67 (3,53; 5,4) | 5,55 (5,33; 6,46) р2=0,012 | 4,1 (3,46; 5,12) |
| ИЛ-10, пг/мл | 5,33 (4,81; 5,99) | 4,87 (3,58; 7,25) | 7,25 (4,46; 9,66) р2=0,001 | 4,68 (3,39; 6,55) |
| ФНО-α, пг/мл | 2,24 (2,13; 2,75) | 2,33 (2; 2,95) | 3,19 (2,92; 3,51) р2=0,013 | 2,22 (1,97; 2,82) |
| ИФН-γ, пг/мл | 29,09 (25,11; 36,79) | 27,12 (21,87; 41,14) | 79,2 (47,3; 106,47) р2<0,001 | 25,19 (21,35; 33,2) |
| ИЛ-17А, пг/мл | 38,24 (34,66; 42,52) | 59,59 (41,43; 83,95) р1=0,018 | 92,12 (87,6; 104,14) р2<0,001 | 57,86 (39,78; 74,85) |
Примечание: Дескриптивные статистики представлены как: - Med (Нкв, Вкв), где Med - медиана, Нкв - нижний квартиль, Вкв - верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному).
Р1 - достоверность различий между группой контроля и пациентами общей группы; р2 достоверность различий между 1 и 2 группой. Приведены значения только для р<0,05.
В 1-ю группу вошли 9 пациентов с дисфункцией МДП (средний возраст 57,67±11,69 лет), во 2-ю группу - 44 пациента без дисфункции МДП (средний возраст 53,95±14,25 лет). Отмечено, что в 1-ю группу попали пациенты с ожирением 1-2 степени, в то время как во 2-й группе преимущественно были пациенты с ожирением 1 степени. Проведенный статистический анализ показателей ФВД и уровней цитокинов выявил достоверные их различия в группах.
У пациентов 1-й группы, имеющих признаки дисфункции МДП, по сравнению со 2-й группой выявлены статистически значимые различия по таким показателям как ФОЕ (р=0,002), ООЛ р=0,006), ООЛ/ОЕЛ (р=0,014), по ACQ-тесту (р=0,017). Установлены различия уровней практически всех исследуемых цитокинов в группах пациентов. Отмечено повышение содержания ИЛ-2 в 1,3 раза (р=0,039), ИЛ-4 практически в 2 раза (р=0,017), ИЛ-10 в 1.5 раза (р=0,001), ИЛ-6 в 1,3 раза (р=0,001), ФНО-α в 1,4 раза (р=0,013), ИФН-γ в 3 раза (р<0,001) и ИЛ-17А в 1,5 раза (р<0,001).
Для подтверждения достоверности способа выбора наиболее значимых параметров в развитии дисфункции МДП использовали корреляционный анализ Спирмена (табл. 2).
| Таблица 2 Взаимосвязи между показателями ФВД, про- и противовоспалительными цитокинами у пациентов с бронхиальной астмой с дисфункцией и без дисфункции МДП (парные корреляции по Спирмену, r) |
||
| Показатели | Значение коэффициента корреляции, r | p-level |
| 1 группа | ||
| ЖЕЛ& ИЛ-4 | -0,68 | 0,042 |
| Е. вд. & ИЛ-4 | -0,74 | 0,037 |
| Сопр. выд. & ИЛ-4 | 0,70 | 0,036 |
| ФОЕ & ИЛ-6 | 0,66 | 0,041 |
| ООЛ & ИЛ-6 | 0,71 | 0,022 |
| ОЕЛ & ИЛ-6 | 0,74 | 0,016 |
| ЖЕЛ & ИЛ-10 | 0,75 | 0,014 |
| Е. вд. & ИЛ-10 | 0,75 | 0,015 |
| ФЖЕЛ & ИЛ-10 | 0,86 | 0,016 |
| ОФВ1 & ИЛ-10 | 0,72 | 0,019 |
| ОФВ1/ЖЕЛ & ИЛ-10 | 0,67 | 0,049 |
| Сопр. вд. & ИФН-γ | 0,78 | 0,009 |
| Сопр. выд. & ИФН-γ | 0,70 | 0,025 |
| Сопр. общ. & ИФН-γ | 0,73 | 0,018 |
| ФОЕ & ИЛ-17а | 0,62 | 0,05 |
| ООЛ & ИЛ-17а | 0,69 | 0,029 |
| ОЕЛ & ИЛ-17а | 0,76 | 0,012 |
| ООЛ/ОЕЛ & ИЛ-17а | 0,52 | 0,011 |
| 2 группа | ||
| ЖЕЛ & ИЛ-2 | 0,45 | 0,002 |
| ФЖЕЛ & ИЛ-2 | 0,46 | 0,002 |
| ОФВ1 & ИЛ-2 | 0,46 | 0,002 |
| МОС25 & ИЛ-2 | 0,38 | 0,016 |
| МОС50 & ИЛ-2 | 0,37 | 0,017 |
| СОС72-25 & ИЛ-2 | 0,43 | 0,005 |
| ОЕЛ & ИЛ-2 | 0,32 | 0,038 |
| ООЛ & ИЛ-4 | -0,35 | 0,019 |
| ООЛ/ОЕЛ & ИЛ-4 | -0,34 | 0,023 |
| ООЛ & ИЛ-6 | -0,35 | 0,018 |
| ООЛ/ОЕЛ & ИЛ-6 | -0,32 | 0,033 |
| ООЛ/ОЕЛ & ИЛ-10 | -0,30 | 0,049 |
| Рез. объем выд. & ФНО-α | 0,39 | 0,011 |
| Сопр. выд. & ФНО-α | 0,31 | 0,043 |
| Рез. объем выд. & ИЛ-17а | 0,34 | 0,027 |
| Сопр. общ. & ИЛ-17а | -0,31 | 0,046 |
| ООЛ & ИЛ-17а | -0,36 | 0,021 |
| ООЛ/ОЕЛ & ИЛ-17а | -0,36 | 0,021 |
| Рез. объем выд. & ИФН-γ | 0,32 | 0,036 |
| ООЛ & ИФН-γ | -0,31 | 0,044 |
| ООЛ/ОЕЛ & ИФН-γ | 0,37 | 0,015 |
Примечание: приведены только статистически значимые корреляционные связи между показателями: при р<0,05.
В корреляционном анализе учитывались как критериальные показатели дисфункции МДП (ООЛ, ФОЕ, ООЛ/ОЕЛ), так и показатели, отражающие бронхиальную проходимость и, по данным литературы, косвенно свидетельствующие о состоянии МДП (ФЖЕЛ, ОВФ1, СОС75-25) [Айсанов З.Р., Калманова Е.Н. Поражение малых дыхательных путей при бронхиальной астме: новые данные, новая парадигма. Практическая пульмонология. 2019; 1:6-14].
У пациентов с БА, имеющих дисфункцию МДП (1-я группа), отмечено наибольшее количество ассоциативных связей для ИЛ-10 с показателями спирометрии (ЖЕЛ, Емкость вдоха, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ). Установлены также положительные корреляции для ИЛ-17А с показателями, характеризующими дисфункцию МДП (ФОЕ, ООЛ, ОЕЛ, ООЛ/ОЕЛ), ИЛ-6 (ФОЕ, ООЛ, ОЕЛ) и ИФН-γ с показателями указывающими на наличие обструкции по данным бодиплетизмографии (сопротивление вдоха, выдоха и общее сопротивление). В этой группе выявлена обратная корреляция для противовоспалительного цитокина ИЛ-4 с ЖЕЛ, емкостью вдоха и прямая корреляция с сопротивлением выдоха.
У пациентов 2-й группы без дисфункции МДП по количеству статистически значимых корреляций ведущими показателями явились ИЛ-2 (прямые корреляции с такими показателями как ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС25, МОС50, СОС75-25, ОЕЛ), ИЛ-17А (прямые корреляции с показателями резервного объема выдоха, обратные с ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, общего бронхиального сопротивления на вдохе и выдохе). В отличие от 1-й группы выявлены отрицательные корреляции противовоспалительного цитокина ИЛ-4 с ООЛ и ООЛ/ОЕЛ, ИЛ-10 с ООЛ/ОЕЛ, ИЛ-6 с ООЛ и ООЛ/ОЕЛ, положительные ассоциации ИФН-γ с ООЛ/ОЕЛ и отрицательные с ООЛ, указывающими на наличие воздушных ловушек, а также ФНО-α с резервным объемом выдоха и сопротивлением выдоха.
Для выделения значимых параметров развития дисфункции МДП был применен многомерный регрессионный анализ, в котором количественные изменения параметров считаются детерминированными (неслучайными) величинами, а результативный наблюдаемый признак складывается из систематической и случайной составляющей. Такому критерию отбора из первоначально отобранных показателей соответствовало только 3 показателя, а именно: индекс массы тела, ОФВ1/ФЖЕЛ, ИЛ-17А.
С помощью логистической регрессии была смоделирована связь между уровнем развития и степенью риска прогрессирования дисфункции МДП и характеристиками пациента. На основании полученных данных была построена прогностическая модель развития и прогрессирования дисфункции МДП у пациентов БА легкого течения ассоциированной с ожирением на основе коэффициентов регрессии. В данную формулу вошли коэффициенты показателей, имеющие р<0,05.
К=179,25+0,77*индекс массы тела-1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А,
где: К - определяемый оценочный коэффициент риска прогрессирования дисфункции МДП в у.е.; - 179,25 - свободный член регрессии; - 0,77; 1,64; 0,26 - численные значения и являются коэффициентами к переменным: индекс массы тела в кг/м2; уровень ОФВ1/ФЖЕЛ в % (параметр ФВД); уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл (показатель иммунного ответа).
Значение К<114 у.е. оценивают, как отсутствие дисфункции МДП, благоприятный прогноз; значение К в пределах от 114 до 140 у.е. оценивают, как наличие дисфункции МДП и низкий риск прогрессирования дисфункции МДП; значение К>140 у.е. оценивают как наличие дисфункции МДП и высокий риск прогрессирования дисфункции МДП (неблагоприятный прогноз).
Клинические примеры.
Пример 1.
Пациент М., 54 лет, поступил на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма легкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.
При поступлении предъявлял жалобы на одышку при интенсивной физической нагрузке, кашель редко в течение дня, иногда на резкие запахи. Болеет около 7 лет. Обострения в основном в весенне-осенний период, при переохлаждении на фоне ОРВИ. Получает базисную ингаляционную терапию: Фостер 100+6 мкг/доза по 1-2 дозы 2 раза в сутки.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Рост 1,77 м. Вес 95 кг. Индекс массы тела 30,32 кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 62 в 1 минуту. АД 140/80 мм рт. ст. ПСВ 96% от должного. Sa O2 - 98%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5=0,8 балла.
Данные спирографии: ЖЕЛ 88,9% от должного, ФЖЕЛ 86,1% от должного, ОФВ1 76,9% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 71,32%. Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ1 230 мл (+8%)).
Уровень ИЛ-17А=46,62 пг/мл.
Далее проведена оценка наличия дисфункции малых дыхательных путей.
Проведена бодиплетизмография: ФОЕ 96,1% от должного, ООЛ 86,6% от должного, ОЕЛ 81,6% от должного, ООЛ/ОЕЛ 97,6%. Заключение: Статические легочные объемы и емкости не изменены. Полученные данные бодиплетизмографии подтвердили отсутствие у пациента дисфункции МДП.
Согласно предлагаемому способу проводили прогнозирование риска прогрессирования дисфункции МДП:
Рассчитали коэффициент (К) по формуле: 179,25+0,77* индекс массы тела - 1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А, где индекс массы тела - 30,32 кг/м2, ОФВ1/ФЖЕЛ=71,32%, ИЛ-17А=46,62 пг/мл. Расчетный коэффициент К составил 97,7 у.е., что свидетельствует об отсутствии дисфункции МДП у пациента и благоприятном прогнозе.
Для контроля пациент был обследован через 6 месяцев. Ухудшения общего состояния не отмечает. Состояние удовлетворительное. Рост 1,77 м. Вес 94 кг, индекс массы тела 30,01кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 72 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. ПСВ 97% от должного. Sa O2 - 98%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5=0,2 балла. Постоянно принимает базисную терапию.
Данные спирографии: ЖЕЛ 86,1% от должного, ФЖЕЛ 79,6% от должного, ОФВ1 72,1% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 72,32%. Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ1 290 мл (+11%)). Уровень ИЛ-17А=35,96 пг/мл.
Для подтверждения полученных расчетных данных была проведена бодиплетизмография: ФОЕ 96,3% от должного, ООЛ 122,2% от должного, ОЕЛ 95% от должного, ООЛ/ОЕЛ 119%. Заключение: Статические легочные объемы и емкости не изменены. Полученные данные бодиплетизмографии подтвердили отсутствие у пациента дисфункции МДП через 6 месяцев.
Таким образом, прогноз оказался верным, течение заболевания на данном этапе на фоне лечения благоприятное.
Пример 2.
Пациентка К., 63 лет, поступила на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма легкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.
При поступлении предъявляла жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, кашель на резкие запахи, иногда утром после сна, заложенность носа на запахи, цветение трав. Приступы кашля и удушья возникали не более 2 раз за последнюю неделю. Болеет около 5 лет. Обострения в основном в весенне-осенний период. Получает базисную ингаляционную терапию: Симбикорт турбухалер 160/4,5 мкг/доза по 2 дозы 2 раза в сутки и до 2-3 раз в неделю по требованию.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Рост 1,55 м. Вес 83 кг. Индекс массы тела 34,55 кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 74 в 1 минуту. АД 140/80 мм рт. ст. ПСВ 65% от должного. SaO2 - 96%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5=1,4 балла.
Данные спирографии: ЖЕЛ 81,9% от должного, ФЖЕЛ 83,9% от должного, ОФВ1 63,4% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 62,53%. Проба с сальбутамолом 400 мкг положительная (прирост ОФВ1 330 мл (+27%)).
Уровень ИЛ-17А=56,78 пг/мл.
Для оценки наличия дисфункции МДП проведена бодиплетизмография: ФОЕ 131,9% от должного, ООЛ 140% от должного, ОЕЛ 98,5% от должного, ООЛ/ОЕЛ 144,1%. Заключение: Признаки воздушной ловушки (доля ООЛ в структуре ОЕЛ до 144% от должного). Признаки гиперинфляции (ФОЕ увеличена до 132% от должного), что говорит о наличии у пациентки дисфункции МДП.
Согласно предлагаемому способу проводили прогнозирование риска прогрессирования дисфункции МДП:
Рассчитали коэффициент (К) по формуле: 179,25+0,77* индекс массы тела - 1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А, где индекс массы тела - 34,55 кг/м2, ОФВ1/ФЖЕЛ=62,53%, ИЛ-17А=56,78 пг/мл. Расчетный коэффициент К составил 118,06 у.е., что говорит о низком риске прогрессирования дисфункции МДП у пациентки.
Для контроля пациентка была обследована через 6 месяцев. Ухудшения общего состояния не отмечает. Состояние удовлетворительное. Рост 1,55 м. Вес 80 кг. Индекс массы тела 2,5 кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 64 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. ПСВ 85% от должного. Sa O2 - 98%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5=1,2 балла. Постоянно принимает базисную терапию.
Данные спирографии: ЖЕЛ 94,9% от должного, ФЖЕЛ 99,6% от должного, ОФВ1 72,7% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 60,1% Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ1 170 мл (+12,8%)).
Уровень ИЛ-17А=46,04 пг/мл.
Для подтверждения полученных расчетных данных была проведена бодиплетизмография: ФОЕ 121,9% от должного, ООЛ 142,6% от должного, ОЕЛ 106,8% от должного, ООЛ/ОЕЛ 135,4%. Заключение: Сохраняются признаки воздушной ловушки. Но на фоне лечения уровень ООЛ снизился до 142,6% от должного, уровень ООЛ/ОЕЛ - до 135,4% от должного. На фоне лечения уровень ФОЕ (показатель гиперинфляции) снизился до 121,9% от должного и стал в пределах нормы. Данные подтверждают наличие у пациентки дисфункции МДП, но на фоне лечения отмечается улучшение: снижение показателей ООЛ/ОЕЛ и ФОЕ.
Таким образом, у пациентки подтвержден низкий риск прогрессирования дисфункции МДП.
Пример 3.
Пациентка Г., 63 лет, поступила на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма легкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.
При поступлении предъявляла жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, кашель редко сухой, заложенность носа на запахи, цветение трав. Приступы кашля и удушья возникали не более 2 раз за последнюю неделю. Болеет около 5 лет. Обострения в основном в течение года. Получает базисную ингаляционную терапию: Симбикорт турбухалер 160/4,5 мкг/доза по 2 дозы 2 раза в сутки и до 2-3 раз в неделю по требованию.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Рост 1,61 м. Вес 83 кг. Индекс массы тела 32,02 кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 72 в 1 минуту. АД 140/80 мм рт. ст. ПСВ 55% от должного. SaO2 - 96%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5=1,6 балла. Данные спирографии: ЖЕЛ 80,4% от должного, ФЖЕЛ 67,7% от должного, ОФВ1 43,5% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 53,51%. Проба с сальбутамолом 400 мкг положительная (прирост ОФВ1 320 мл (+35%)).
Уровень ИЛ-17А=97,48 пг/мл.
Для оценки наличия дисфункции МДП проведена бодиплетизмография: ФОЕ 135% от должного, ООЛ 159,7% от должного, ОЕЛ 107,6% от должного, ООЛ/ОЕЛ 146%. Заключение: Признаки воздушной ловушки (ООЛ увеличена до 159,7% от должного, доля ООЛ в структуре ОЕЛ до 146% от должного). Признаки гиперинфляции (ФОЕ увеличен до 135% от должного). Данные подтверждают наличие у пациентки дисфункции МДП.
Согласно предлагаемому способу проводили прогнозирование риска прогрессирования дисфункции МДП:
Рассчитали коэффициент К по формуле: 179,25+0,77* индекс массы тела - 1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А, где индекс массы тела - 32,02 кг/м2, ОФВ1/ФЖЕЛ=53,51%, ИЛ-17А=97,48. Расчетный коэффициент К составил 141,5 у.е.. что говорит о высоком риске прогрессирования дисфункции МДП у пациентки.
Для контроля пациентка была обследована через 6 месяцев. Ухудшения общего состояния не отмечает. Состояние удовлетворительное. Рост 1,61 м. Вес 84 кг. Индекс массы тела 32,4кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 74 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. ПСВ 55% от должного. Sa O2 - 97%. Принимает постоянно базисную терапию. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5=1,2 балла.
Данные спирографии: ЖЕЛ 79,8% от должного, ФЖЕЛ 74,2% от должного, ОФВ1 51,4% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 57,61% Проба с сальбутамолом 400 мкг положительная (прирост ОФВ1 270 мл (+25%)).
Уровень ИЛ-17А=99,96 пг/мл.
Для подтверждения полученных расчетных данных была проведена бодиплетизмография: ФОЕ 153% от должного, ООЛ 180% от должного, ОЕЛ 118,4% от должного, ООЛ/ОЕЛ 149,6%. Заключение: Признаки воздушной ловушки (ООЛ увеличена до 180% от должного, доля ООЛ в структуре ОЕЛ до 149,6% от должного). Признаки гиперинфляции (ФОЕ увеличена до 153% от должного). Отмечено повышение показателей ООЛ, ООЛ-ОЕЛ, ФОЕ, что свидетельствует о прогрессировании дисфункции МДП.
Полученные данные подтверждают высокий риск прогрессирования дисфункции МДП у пациентки, неблагоприятный прогноз.
Способ позволяет прогнозировать развитие и степень риска прогрессирования дисфункции МДП в ответ на базисную терапию и тем самым дает возможность разработать оптимальный план лечения каждого больного с БА частично контролируемой, легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением. На основании анализа данных, полученных по результатам исследования, пациентов с БА частично контролируемой, легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением, был сделан вывод о том, что совместное использование таких параметров как индекс массы тела, уровень ОФВ1/ФЖЕЛ, уровень ИЛ-17А позволяет прогнозировать с высокой степенью достоверности риск прогрессирования дисфункции МДП (F(3,37)=12,137 p<,00001).
Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет с достаточной точностью прогнозировать развитие и прогрессирование дисфункции малых дыхательных путей при частично контролируемой бронхиальной астме легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением, что делает его достаточно перспективным. Это дает возможность лечащему врачу использовать персонифицированный подход и разработать оптимальный план лечения каждого пациента для предупреждения прогрессирования заболевания, достижения контроля над заболеванием.
Приложение
СОКРАЩЕНИЯ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
в описании изобретения и таблицах
БА- бронхиальная астма.
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.
ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция.
МДП - малые дыхательные пути.
ACQ-5 тест - Asthma Control Questionnaire.
ФВД - функция внешнего дыхания
ПСВ - пиковая скорость выдоха.
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в % от должного.
ЖЕЛ - жизненная емкость легких.
РОВ - резервный объем выдоха.
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.
ОФВ1/ЖЕЛ - процентное соотношение ОФВ1 к ЖЕЛ.
ОФВ1/ФЖЕЛ - процентное соотношение ОФВ1 к ФЖЕЛ.
МОС75 - максимальная объемная скорость после выдоха 25% ФЖЕЛ.
МОС50 - максимальная объемная скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ.
МОС25 - максимальная объемная скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ.
СОС75-25 - средняя объемная скорость в интервале выдоха от 25% до 75% ФЖЕЛ.
ФОЕ - функциональная остаточная емкость легких.
ООЛ - остаточный объем легких.
ОЕЛ - общая емкость легких.
ООЛ/ОЕЛ - процентное соотношение остаточного объема легких к общей емкости легких.
Сопр. вд. - бронхиальное сопротивление на вдохе.
Сопр. выд. - бронхиальное сопротивление на выдохе.
ИЛ (IL) - интерлейкины.
ФНО-α -фактора некроза опухоли-α.
ИФН-γ - интерферон-γ.
p-level - коэффициент достоверности.
Способ оценки и прогнозирования риска развития дисфункции малых дыхательных путей у пациентов с частично контролируемой бронхиальной астмой легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением I и II степени, включающий определение параметров диагностических признаков заболевания, отличающийся тем, что в качестве параметров диагностических признаков заболевания у пациента определяют: индекс массы тела в кг/м2, показатель функции внешнего дыхания по данным спирометрии - отношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ) в %, показатель иммунного ответа - уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл; затем рассчитывают коэффициент риска прогрессирования дисфункции малых дыхательных путей (К) в условных единицах, по формуле:
К=179,25+0,77*ИМТ-1,64*ОФВ1/ФЖЕЛ+0,26*ИЛ-17А,
где К - коэффициент риска прогрессирования дисфункции малых дыхательных путей в у.е.; 179,25 - свободный член регрессии; 0,77; 1,64; 0,26 - численные значения, являющиеся коэффициентами к переменным: индекс массы тела (ИМТ); уровень ОФВ1/ФЖЕЛ в %; уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл; при значении К менее 114 у.е. устанавливают отсутствие дисфункции МДП, прогноз благоприятный; при значении К в пределах от 114 до 140 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП и риск прогрессирования дисфункции МДП оценивают как низкий; при значении К более 140 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП и риск прогрессирования дисфункции МДП оценивают как высокий, прогноз неблагоприятный.
