Способ получения n-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида

Авторы патента:

КС, Сунил Кумар (US)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

Владельцы патента RU 2778089:

СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (1) или его соли, включающему (a) взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9) или его соли; (b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11) или его соли; (c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его соли с получением соединения формулы (12) или его соли; и (d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с чистой ТФК. Технический результат: разработан новый способ получения высокочистого соединения формулы (1), полезного при лечении заболевании, связанных с Wnt. 46 з.п. ф-лы, 58 ил., 33 табл., 5 пр.

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок на патент США №№ 62/344,170, поданной 1 июня 2016, и 62/418,657, поданной 7 ноября 2016, которые включены в настоящий документ посредством ссылок во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Представлен способ получения N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида, включающего аморфную и полиморфную формы. Также представлены промежуточные соединения и фармацевтически приемлемые соли N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида. Это соединение применяют для лечения различных заболеваний, включая рак, аномальную пролиферацию клеток, ангиогенез, болезнь Альцгеймера, остеоартрит и другие заболевания, связанные с Wnt.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение формулы 1:

N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид является ингибитором Wnt. Соединение формулы (1) может быть получено, как описано в патенте США № 8,252,812, включенном сюда в качестве ссылки во всей своей полноте. Существует необходимость в альтернативном синтезе для получения соединения формулы (1). Такие альтернативные пути синтеза описаны здесь.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлен способ получения соединения формулы (1)

или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где:

R¹ является азотной защитной группой, и

X¹ является первой уходящей группой;

с соединением формулы (4)

или его солью, где X² является второй уходящей группой;

с получением соединения формулы (5)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(c) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1):

или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где:

R¹ является азотной защитной группой, и

X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;

с реагентом бора с получением соединения формулы (3)

или его соли, где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;

(b) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)

или его солью, где X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;

с получением соединения формулы (5)

или его соли;

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1):

или его соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединение формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью, с получением соединения формулы (11)

или его соли;

или его солью, с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли, с получением соединения формулы (1) или его соли.

В описании также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединение формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его соли с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11)

или его соли;

или его солью, с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли, с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК. В некоторых вариантах, ТФК является чистая ТФК. В некоторых вариантах, отношение массовых эквивалентов ТФК к соединению формулы (12) или его соли составляет от около 2:1 до около 16:1. В некоторых вариантах, отношение массовых эквивалентов ТФК к соединению формулы (12) или его соли составляет от около 7:1 до около 9:1. В некоторых вариантах, отношение массовых эквивалентов ТФК к соединению формулы (12) или его соли составляет от около 8:1.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 15°C до около 25°C. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре около 20°C.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 2 часов до около 7 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 3 часов до около 7 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 2 часов до около 4 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение около 5 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение около 3 часов.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли включает получение первой смеси; и добавление воды к первой смеси при температуре от около 0°C до около 10°C с получением второй смеси. В некоторых вариантах, воду добавляют при температуре около 5°C с получением второй смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси в течение от около 0,5 часов до около 1 часа. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси в течение от около 0,75 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси при температуре от около 0°C до около 10°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси при температуре около 5°C.

В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию второй смеси с получением фильтрата. В некоторых вариантах, способ также включает добавление воды к фильтрату при температуре от около 0°C до около 10°C с получением третьей смеси. В некоторых вариантах, воду добавляют к фильтрату при температуре около 5°C с получением третьей смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси при температуре от около 5°C до около 15°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси при температуре около 10°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси в течение от около 1 часа до около 2 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси в течение около 1,5 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию третьей смеси с получением первого остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает добавление этанола к первому остаточному твердому веществу с получением четвертой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси при температуре от около 25°C до около 35°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси при температуре около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси в течение от около 2 часов до около 4 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси в течение около 3 часов. В некоторых вариантах, способ включает фильтрацию четвертой смеси с получением второго остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ включает добавление воды ко второму остаточному твердому веществу с получением пятой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси в течение от около 0,5 часа до около 1,5 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси в течение около 1 часа.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ включает добавление основание к пятой смеси с получением шестой смеси. В некоторых вариантах, основание выбирают из группы, включающей: карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, сульфат натрия, сульфат калия, сульфат цезия, фосфат лития, фосфат натрия, фосфат калия и фосфат цезия. В некоторых вариантах, основанием является карбонат натрия. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси в течение от около 5 часов до около 7 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси в течение от около 6 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию шестой смеси с получением третьего остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает добавление воды к третьему остаточному твердому веществу с получением седьмой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси в течение от около 5 часов до около 8 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси в течение около 6,5 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию седьмой смеси с получением четвертого остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает (a) добавление воды к четвертому остаточному твердому веществу с получением восьмой смеси; (b) ресуспендирование восьмой смеси; и (c) фильтрацию восьмой смеси с получением пятого остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, стадии (a)-(c) проводят дополнительно один или более раз.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает добавление изопропанола к пятому остаточному твердому веществу с получением девятой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси в течение от около 1 часа до около 3 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси в течение около 2 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию девятой смеси с получением шестого остаточного твердого вещества.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой, с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает:

взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf и R¹ является азотной защитной группой, с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)

или его соли, где:

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат.

В этом описании также представлен способ получения соединения формулы (7)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой, включающий взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7) или его соли.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (3)

или его соли, где:

R¹ является азотной защитной группой, и

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;

включающий взаимодействие соединения формулы (2)

или его соль, где X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf

с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)

или его соли, с получением соединения формулы (1) или его соли.

В данном описании представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы (1)

или его соли, полученного любым из описанных здесь способов, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя (наполнителя) с получением композиции.

Также представлен способ получения полиморфа соединения формулы (1)

где способ включает: (a) получение соединения формулы (1) любым из представленных здесь способов; и (b) превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму. В некоторых вариантах, стадия (b) включает ресуспендирование соединения формулы (1) или композиции, содержащей соединение формулы (1) в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре около 50°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре от около 30°C до около 35°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 10 часов до около 80 часов. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 58 часов до около 80 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает стадию фильтрации с получением полиморфной формы в виде остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах, ресуспендирование включает растворитель или смесь растворителей, выбранных из метанола, воды или их смеси.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от около 1% до около 20% массовых воды.

Также представлен способ получения полиморфной формы соединения формулы (1)

где способ включает превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование соединения формулы (1) или композиции, содержащей соединение формулы (1) в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре около 50°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре от около 30°C до около 35°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 10 часов до около 80 часов. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 58 часов до около 80 часов. В некоторых вариантах, способ также включает стадию фильтрации с получением полиморфной формы в виде остаточного твердого вещества.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1A-1D представлены изображения полиморфной формы 1 соединения формулы (I). На фиг. 1A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 1. На фиг. 1B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 1. На фиг. 1C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 1. На фиг. 1D представлено изображение динамической сорбции паров формы 1.

На фиг. 2A-2H представлены изображения полиморфных форм 2, 2* и 2** соединения формулы (I). На фиг. 2A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 2. На фиг. 2B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 2. На фиг. 2C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 2. На фиг. 2D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 2*. На фиг. 2E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 2*. На фиг. 2F представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 2*. На фиг. 2G представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 2**. На фиг. 2H представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 2**.

На фиг. 3A-3C представлены изображения полиморфной формы 3 соединения формулы (I). На фиг. 3A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 3. На фиг. 3B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 3. На фиг. 3C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 3.

На фиг. 4A-4I представлены изображения полиморфных форм 4, 4* и 4** соединения формулы (I). На фиг. 4A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 4. На фиг. 4B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 4. На фиг. 4C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 4. На фиг. 4D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 4*. На фиг. 4E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 4*. На фиг. 4F представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 4*. На фиг. 4G представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 4**. На фиг. 4H представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 4**. На фиг. 4I представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 4**.

На фиг. 5A-5D представлены изображения полиморфных форм 5 и 5* соединения формулы (I). На фиг. 5A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 5. На фиг. 5B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 5. На фиг. 5C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 5. На фиг. 5D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 5*.

На фиг. 6A и 6B представлены изображения полиморфной формы 6 соединения формулы (I). На фиг. 6A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 6. На фиг. 6B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 6.

На фиг. 7A-7C представлены изображения полиморфной формы 7 соединения формулы (I). На фиг. 7A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 7. На фиг. 7B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 7. На фиг. 7C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 7.

На фиг. 8A-8C представлены изображения полиморфной формы 8 соединения формулы (I). На фиг. 8A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 8. На фиг. 8B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 8. На фиг. 8C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 8.

На фиг. 9A-9D представлены изображения полиморфной формы 9 соединения формулы (I). На фиг. 9A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 9. На фиг. 9B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 9. На фиг. 9C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 9. На фиг. 9D представлено изображение динамической сорбции паров формы 9.

На фиг. 10A-10E представлены изображения полиморфных форм 10 и 10* соединения формулы (I). На фиг. 10A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 10. На фиг. 10B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 10. На фиг. 1°C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 10. На фиг. 10D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 10*. На фиг. 10E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 10*.

На фиг. 11A-11F представлены изображения полиморфных форм 11 и 11* соединения формулы (I). На фиг. 11A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 11. На фиг. 11B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 11. На фиг. 11C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 11. На фиг. 11D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 11*. На фиг. 11E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 11*. На фиг. 11F представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 11*.

На фиг. 12A-12C представлены изображения формы 12, примера не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 соединения формулы (I). На фиг. 12A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 12. На фиг. 12B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 12. На фиг. 12C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 12.

На фиг. 13A-13D представлены изображения формы 13, примера не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 соединения формулы (I). На фиг. 13A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 13. На фиг. 13B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 13. На фиг. 13C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 13. На фиг. 13D представлено изображение динамической сорбции паров формы 13.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

1. Определения

Понятно, что определенные характеристики описания, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики описания, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены отдельно или в любом подходящем подсочетании.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, имеют значения, обычно понимаемые специалистом в области техники, к которой принадлежит это описание. В случае, когда имеется множество определений для терминов, указанных здесь, преимущество отдается тем, которые объясняются в этом разделе, если не указано иначе. Все патенты, заявки на патенты, опубликованные заявки на патенты и другие публикации, указанные здесь, включены сюда в качестве ссылки полностью.

Для терминов ʺнапримерʺ и ʺтакой какʺ и их грамматических эквивалентов, фраза ʺи без ограниченийʺ понимается как следующая, если ясно не указано иначе. В данном описании термин ʺоколоʺ дан для вариантов, возникающих из-за экспериментальной ошибки. В данном описании единственное число включает множественное число, если в контексте четко не указано иное.

Термин ʺсольʺ включает любую ионную форму соединения и один или более противоионные виды (катионы и/или анионы). Соли также включают цвиттерионные соединения (т.е., молекулу, содержащую еще один катионные и анионный вид, например, цвиттерионные аминокислоты). Противоионы, присутствующие в соли, могут включать любые катионные, анионные или цвиттерионные виды. Примеры анионов включают, но не ограничены ими: хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, кислый фосфат, перхлорат, хлорат, хлорит, гипохлорит, периодат, йодат, йодит, гипоиодит, карбонат, бикарбонат, изоникотинат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, п-трифторметилбунзолсульфонат, гидроксид, алюминаты и бораты. Типовые катионы включают, но не ограничены ими: катионы одновалентных щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий и цезий, и двухвалентных щелочноземельных металлов, таких как бериллий, магний, кальций, стронций и барий. Также включены катионы переходных металлов, таких как золото, серебро, медь и цинк, а также не металлические катионы, такие как соли аммония.

Представленные здесь соединения также включают все изотопы атомов, имеющихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют то же атомное число, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают водород, дейтерий и тритий.

Термин ʺсоединениеʺ в данном описании включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. Соединения, идентифицированные здесь по наименованию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если не указано иначе.

Термин ʺполиморфʺ в данном описании относится к кристаллам одной молекулы, имеющим разные физические свойства в результате порядка молекул в кристаллической решетке. Полиморфы одного соединения имеют одни или более различные химические, физические, механические, электрические, термодинамические и/или биологические свойств, отличающиеся друг от друга. Различия в физических свойствах, демонстрируемые полиморфами, могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость, плотность (важна в композиции и при производстве продукта), скорости растворения (важный фактор при определении биодоступности), растворимость, температура плавления, химическая стабильность, физическая стабильность, текучесть порошка, влагопоглощаемость, слеживаемость и морфология частиц. Различия в стабильности могут привести к изменениям химической реакционной способности (например, к разному окислению, так, что лекарственная форма обесцвечивается быстрее, если состоит из одного полиморфа, чем если состоит из другого полиморфа) или механическим изменениям (например, изменениям кристалла при хранении, при превращении кинетически более подходящего полиморфа в термодинамически более стабильный полиморф) или обоих параметров (например, один полиморф более гигроскопичен, чем другой). В результате различий в растворимости/скорости растворения некоторые переходы влияют на эффективность и/или токсичность. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важны при обработке; например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или может быть сложным для фильтрации и промывания без примесей (т.е., форма и распределение частиц по размерам может отличаться для разных полиморфов). ʺПолиморфʺ не включает аморфные формы соединения. В данном описании ʺаморфнаяʺ относится к не кристаллической форме соединения, которая может быть твердой формой соединения или солюбилизированной формой соединения. Например, ʺаморфнаяʺ относится к соединению без регулярно повторяющегося расположения молекул или плоскостей наружной поверхности.

Термин ʺбезводныйʺ в данном описании относится к кристаллической форме соединения формулы (I), которая имеет 1% или менее массовых процентов воды. Например, 0,5% или менее, 0,25% или менее или 0,1% или менее массовых процентов воды.

Термин ʺсольватʺ в данном описании относится к кристаллической форме соединения формулы (I), такой как полиморфная форма соединения, где кристаллическая решетка содержит один или более растворителей кристаллизации.

Термин ʺне стехиометрический гидратʺ относится к кристаллической форме соединения формулы I, которая содержит воду, но где различия в содержании воды не вызывает значительных изменений в кристаллической структуре. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат может означать кристаллическую форму соединения формулы I, которая имеет каналы или сети в кристаллической структуре, в которые могут проникать молекулы воды. Во время сушки не стехиометрических гидратов значительная часть воды может быть удалена без значительного повреждения кристаллической сети, и кристаллы затем регидратируются с получением исходной не стехиометрической гидратированной кристаллической формы. В отличие от стехиометрических гидратов, дегидратация и регидратация не стехиометрических гидратов не сопровождается фазовым переходом и поэтому все состояния гидратации не стехиометрического гидрата представляют одинаковую кристаллическую форму. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат может иметь вплоть до около 20% массовых воды, например, около 20%, около 19%, около 18%, около 17%, около 16%, около 15%, около 14%, около 13%, около 12%, около 11%, около 10%, около 9%, около 8%, около 7%, около 6%, около 5%, около 4%, около 3%, около 2%, или более 1% массовых воды. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат может иметь от около 1% и до около 20% массовых воды, например, от около 1% и до около 5%, от около 1% и до около 10%, от около 1% и до около 15%, от около 2% и до около 5%, от около 2% и до около 10%, от около 2% и до около 15%, от около 2% и до около 20%, от около 5% и до около 10%, от около 5% и до около 15%, от около 5% и до около 20%, от около 10% и до около 15%, от около 10% и до около 20% или от около 15% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, массовый % воды в кристаллической форме, такой как не стехиометрический гидрат, определяется методом титрования Карла Фишера. В некоторых вариантах, кристаллическую форму сушат до титрования Карла Фишера.

ʺЧистотаʺ в сочетании с композицией, включающей полиморфные соединения формулы (1), относится к проценту одной конкретной полиморфной формы относительно другой полиморфной формы или аморфной формы соединения формулы (1) в указанной композиции. Например, композиция, содержащая полиморфную форму 1, имеющая чистоту 90%, будет содержать 90 массовых частей формы 1 и 10 массовых частей другой полиморфной и/или аморфной форм соединения формулы (1).

В данном описании соединение или композиция ʺпрактически не содержитʺ один или более других компонентов, если соединение или композиция не содержит значительное количество таких других компонентов. Такие компоненты могут включать исходные материалы, остаточные растворители или любые другие примеси, которые могут возникнуть при получении и/или выделении соединений и композиций, описанных здесь. В некоторых вариантах, представленная здесь полиморфная форма практически не содержит другие полиморфные формы. В некоторых вариантах, конкретный полиморф соединения формулы (1) ʺпрактически не содержитʺ другие полиморфы, если конкретный полиморф составляет, по крайней мере, около 95% массовых соединения формулы (1). В некоторых вариантах, конкретный полиморф соединения формулы (1) ʺпрактически не содержитʺ другие полиморфы, если конкретный полиморф составляет, по крайней мере, около 97%, около 98%, около 99% или около 99,5% массовых соединения формулы (1). В определенных вариантах, конкретный полиморф соединения формулы (1) ʺпрактически не содержитʺ воду, если количество воды составляет не более около 2%, около 1% или около 0,5% массовых полиморфа.

В данном описании соединение ʺпрактически присутствуетʺ в виде данного полиморфа, если, по крайней мере, около 50% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 60% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 70% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 80% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 90% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 95% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 96% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 97% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 98% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 99% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 99,5% массовых соединения имеют форму этого полиморфа.

В некоторых вариантах, представленные здесь соединения, включая соли и аморфные и полиморфные формы, практически выделены. Под ʺпрактически выделеннымʺ понимают, что соединение, по крайней мере, частично или практически полностью выделено из окружающей среды, в которой оно получено или определено. Частичное выделение может включать, например, композицию, обогащенную представленными здесь соединениями. Практически полное выделение может включать композиции, содержащие, по крайней мере, около 50%, по крайней мере, около 60%, по крайней мере, около 70%, по крайней мере, около 80%, по крайней мере, около 90%, по крайней мере, около 95%, по крайней мере, около 97% или, по крайней мере, около 99% массовых представленных здесь соединений или их соли или аморфной или полиморфной форм. Способы выделения соединений и их солей являются обычными для данной области техники.

В данном описании термин ʺинертная атмосфераʺ относится к практически не содержащей кислород окружающей среде и преимущественно состоящей из не реакционноспособных газов. Типовые инертные атмосферы включают атмосферу азота или атмосферу аргона.

Фраза ʺфармацевтически приемлемыеʺ применяется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, с учетом разумного отношения риск/польза.

Термины ʺтемпература окружающей средыʺ и ʺкомнатная температураʺ или ʺКТʺ в данном описании такие, как применяются в данной области техники и относятся в основном к температуре, например, температуре реакции, которая составляет примерную температуру комнаты, в которой проводится реакция, например, температуре от около 20°C до около 30°C, обычно около 25°C.

Также здесь представлены фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. В данном описании, ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или основной группы в ее соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли минеральной или органической кислоты основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли представленных здесь соединений включают обычные не токсичные соли исходного соединения, например, не токсичных неорганических и органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли представленных здесь соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. В общем, такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух; в некоторых вариантах, может применяться не водная среда, такая как простой эфир, этилацетат, спирт (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (АЦН). Списки подходящих кислот представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. Обычные способы получения солей описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection и Use, Wiley-VCH, 2002.

2. Способы получения соединения формулы (1) и его производных

Представлен способ получения соединения формулы(1)

включая его соли и аморфные и полиморфные формы. Способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой и X¹ является первой уходящей группой, с соединением формулы (4)

или его солью, где X² является второй уходящей группой; с получением соединения формулы (5)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(c) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли, с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В данном описании термин ʺуходящая группаʺ относится к атому или группе атомов, которая отщепляется с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящей группой может быть стабильный анион сильной кислоты, такой как галогенид (например, фторид, хлорид, бромид, йодид) или сложный эфир сульфоната (например, метансульфоната, трифторметансульфоната, 4-метилбензолсульфоната). Уходящей группой также может быть группа, такая как хлорид, бромид, йодид или трифторметансульфонат, которая способна к окислительному присоединению к палладию во время катализируемой палладием реакции, такой как катализируемая палладием реакция поперечного сшивания Сузуки-Мияуры.

В данном описании термин ʺазотная защитная группаʺ относится к любой группе, которая способна обратимо защищать функциональную азотную группу (например, амин). Подходящие азотные защитные группы могут быть найдены в соответствующих главах стандартных ссылочных работ, таких как Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts, fourth edition, Wiley, New York,2006; и Protecting Groups, P.J. Kocienski, third edition, Thieme, New York, 2005.

Не ограничивающие примеры азотных защитных групп включают ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил (Trt), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-фторенилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В качестве примера, соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфная форма может быть получено как показано на схеме 1, где X¹, X² и R¹ такие, как определены выше.

Схема 1

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора, никелевого катализатора, оловянного катализатора, медного катализатора или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора.

В данном описании термин ʺпалладиевый катализаторʺ относится к катализатору, который содержит палладий, такой как Pd(0) и Pd(II) и любые необходимые лиганды, необходимые для реакции катализатора. Термин ʺпалладиевый катализаторʺ также может относиться к палладиевому катализатору на твердой подложке.

В данном описании термин ʺникелевый катализаторʺ относится к катализатору, который содержит никель, такой как Ni(0) и Ni(II) и любые необходимые лиганды, необходимые для реакции катализатора. Термин ʺникелевый катализаторʺ также может относиться к никелевому катализатору на твердой подложке.

В данном описании термин ʺмедный катализаторʺ относится к катализатору, который содержит медь, такую как Cu(0) и Cu(II) и любые необходимые лиганды, необходимые для реакции катализатора. Термин ʺмедный катализаторʺ также может относиться к медному катализатору на твердой подложке.

В некоторых вариантах, соединение формулы (2) или его соль может быть превращено в более реакционноспособное промежуточное соединение до взаимодействия с соединением формулы (4) или его солью. В некоторых вариантах, соединение формулы (2) или его соль может быть превращено в более реакционноспособное промежуточное соединение борилированием до взаимодействия с соединением формулы (4) или его солью.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. Na₂SO₃ может быть измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон или от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии SO₂.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органическим растворителем является N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединение формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C или от около 100°C до около 120°C в течение от около 5 часов до около 10 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

Получение соли соединения может включать получение соли соединения из свободного основания соединения; например, взаимодействием соединения с кислотой, или получением ее из другой соли анионным обменом.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в неполярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения соли соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания из соединения формулы (7) в неполярном органическом растворителе.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в алифатическом органическом растворителе, таком как гексан, гептан и октан.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из оксалата соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в н-гептане, до снятия защиты с соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют до получения соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более около 99%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1):

включая его соли и аморфную и полиморфную формы. Способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой и X¹ является галогенидом или сульфонатом (например, -Cl, -Br, -I или -OTf), с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)

или его солью, где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;

(b) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)

или его солью, где X² является галогенидом или сульфонатом (например, -Cl, -Br, -I или -OTf);

с получением соединения формулы (5)

или его соли;

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфная форма может быть получено как показано на схеме 2, где X¹, X², A и R¹ такие, как определены выше.

Схема 2

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная (трифенилметильная) группа.

В некоторых вариантах, X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. В некоторых вариантах, X¹ является -OTf.

В некоторых вариантах, X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. В некоторых вариантах, X² является -OTf.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах, A является .

В некоторых вариантах, X¹ является -Br. В некоторых вариантах, X¹ является -I. В некоторых вариантах, X¹ не является -I.

В некоторых вариантах, X² является -Br. В некоторых вариантах, X² является -I. В некоторых вариантах, X² не является -I.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевым катализатором может быть Pd(0) катализатор. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят в присутствии полярного апротонного растворителя. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) проводят в присутствии N,N-диметилформамида (ДМФ), 1,4-диоксана, N,N-диметилацетамида или их сочетаний.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре около 80°C до около 110°C, от около 85°C до около 100°C, или от около 90°C до около 95°C. Например, взаимодействие соединения формулы (2),или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре около 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C, 105°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре около 92°C.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) может проводиться в течение от около 10 часов до около 25 часов или от около 16 часов до около 20 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в течение около 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часов, 22 часов, 23 часов, 24 часов или около 25 часов. В некоторых вариантах, период времени составляет от около 15 часов и до около 25 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3), или его соли проводят при температуре около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, применяют реакцию поперечного сшивания Сузуки-Мияуры с получением соединения формулы (5) или его соли из соединения формулы (3) или его соли и формулы (4) или его соли. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl (Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-толил)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-толил)₃, Pd₂(dba)/P(фурил)₃, Cl₂Pd[P(фурил)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Pd[P(т-Bu)₃]₂, PdCl₂(dppe), PdCl₂(dppp), PdCl₂[PCy₃]₂ и Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(PPh₃)₄.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) составляет 0,03:1.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью может проводиться в присутствии основания. В некоторых вариантах, основание выбирают из группы, включающей Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt₃,Bu₄F и NaOH. В некоторых вариантах, основанием является K₃PO₄. Соотношение основания и соединения формулы (4) может быть около 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1, 3,0:1, 4:1 или около 5:1. В некоторых вариантах, соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3,0:1.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органический растворитель выбирают из группы, включающей толуол, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диметилацетамид (ДМА), тетрагидрофуран (ТГФ) и диметоксиэтан или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3), или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана, ДМА, ТГФ, диметоксиэтана или их сочетания и воды. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединение формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана и воды.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре от около 70°C до около 110°C, от 80°C до около 100°C или от около 85°C до около 95°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре около 70°C, 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре около 90°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в течение от около 1 часа до около 5 часов или от около 2 до около 3 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться в течение около 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов или около 5 часов.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 100°C в течение от около 1 часа до около 5 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) в воде до взаимодействия соединения формулы (5) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. Например, способ может также включать получение оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также может включать получение свободного основания соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли в органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли и в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли и в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли, способ также включает одно или более из: (a) осаждения соединения формулы (5) в воде; (b) получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (5) из осажденного соединения формулы (5); (c) получения свободного основания соединения формулы (5) из соли соединения формулы (5); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (5) в неполярном органическом растворителе. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является алифатический органический растворитель. В некоторых вариантах, алифатический органический растворитель выбирают из группы, включающей гексан, гептан и октан.

В некоторых вариантах, соединение формулы (5) или его соль выделяют до получения соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, соединение формулы (5) или его соль выделяют с чистотой более около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (5) или его соль может быть выделено с чистотой более около 98%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. Na₂SO₃ может быть измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии SO₂.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органический растворитель выбирают из группы, включающей N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C, например, от около 100°C до около 120°C, в течение от около 5 часов до около 10 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. Например, способ также может включать получение оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. Например, способ также может включать осаждение соединение формулы (7) или его соли в неполярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (7) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения соли соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в неполярном органическом растворителе.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в алифатическом органическом растворителе, таком как гексан, гептан и октан.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из оксалата соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют до получения соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более чем около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более чем около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более чем около 99%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1):

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью с получением соединения формулы (11)

или его соли;

или его солью с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, соединение формулы (1) или его соль или аморфную или полиморфную форму получают как показано на схеме 3.

Схема 3

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может быть выбран из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли составляет 0,03:1.

Взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 110°C, от около 85°C до около 100°C или от около 90°C до около 95°C. Например, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться при температуре около 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C, 105°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре около 92°C.

Взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться в течение от около 15 часов до около 25 часов или от около 16 часов до около 20 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться в течение около 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часов, 22 часов, 23 часов, 24 часов или около 25 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.

Взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться в присутствии a палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, применяют реакцию поперечного сшивания Сузуки-Мияуры с получением соединения формулы (11) или его соли из соединений формулы (9) или его соли и формулы (10) или его соли. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl (Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-толил)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-толил)₃, Pd₂(dba)/P(фурил)₃, Cl₂Pd[P(фурил)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Pd[P(т-Bu)₃]₂, PdCl₂(dppe), PdCl₂(dppp), PdCl₂[PCy₃]₂ и Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(PPh₃)₄.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии основания. Основание может быть выбрано из группы, включающей Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, Bu₄F и NaOH. В некоторых вариантах, основанием является K₃PO₄.

Взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. Например, органическим растворителем может быть толуол, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диметилацетамид (ДМА), тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан, или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана, ДМА, ТГФ, диметоксиэтана, или их сочетание и воды. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана и воды.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от около 70°C до около 110°C, от 80°C до около 100°C или от около 85°C до около 95°C. Например, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться при температуре около 70°C, 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре около 90°C.

Взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 100°C в течение от около 1 часа до около 5 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединение формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора и основания; в инертной атмосфере; и проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (11) в воде до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. Например, способ также может включать получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает получения оксалата соединения формулы (11) или его соли до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (11) или его соли в органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. Например, способ также может включать осаждение соединение формулы (11) или его соли в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (11) или его соли в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли способ также включает одно или более из: (a) осаждения соединения формулы (11) в воде; (b) получения соли соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11); (c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли, способ также включает одно или более из (a) осаждения соединения формулы (11) в воде; (b) получения оксалата соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11); (c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (11) или его соль выделяют до получения соединения формулы (11) или его соли. В некоторых вариантах, соединение формулы (11) или его соль выделяют с чистотой более чем около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более чем около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (11) или его соль выделяют с чистотой более чем около 98%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. Na₂SO₃ может быть измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон или от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии SO₂.

Взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органическим растворителем является N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. Например, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C, например, от 100°C до около 120°C, в течение от около 5 часов до около 10 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединение формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. Например, способ также может включать получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает получения оксалата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12)с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (12) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. Например, способ также может включать осаждение соединение формулы (12) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (12) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения соли соединения формулы (12); (b) получения свободного основания соединения формулы (12) из соли соединения формулы (12); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в неполярном органическом растворителе.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата соединения формулы (12); (b) получения свободного основания соединения формулы (12) из оксалата соединения формулы (12); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (12) или его соль выделяют до получения соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, соединение формулы (12) или его соль выделяют с чистотой более чем около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более чем около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (12) или его соль выделяют с чистотой более чем около 99%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

В некоторых вариантах, способ также включает получение соединения формулы (8) или его соли способом, включающим защиту соединения (14)

или его соли тритильной группой. Способ также может включать получение соединения (14) из соединения (13)

или его соли взаимодействием соединения (13) с нитритом натрия с получением соединения формулы (14)

или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соединения формулы (8) или его соли способом, включающим: (i) взаимодействие соединения формулы (13)

или его соли с нитритом с получением соединения формулы (14)

или его соли; и (ii) защиту соединения формулы (14) или его соли с тритильной группой с получением соединения формулы (8) или его соли. В некоторых вариантах, нитрит выбирают из группы, включающей нитрит натрия, нитрит серебра, нитрит кальция и нитрит калия.

Например, соединение формулы (8) или его соль может быть получено как показано на схеме 4.

Схема 4

В некоторых вариантах, способ также включает получение соединения формулы (10) способом, включающим: (i) взаимодействие соединения формулы (15)

или его соли с соединением формулы (20)

или его солью, где X³ является уходящей группой, с получением соединения формулы (10) или его соли.

Например, соединение формулы (10) может быть получено, как показано на схеме 5.

Схема 5

В некоторых вариантах, X³ может быть галогенидом. В некоторых вариантах, X³ является -Cl. Например, соединением формулы (20) может быть хлорид изовалерила (т.е., где X³ является -Cl).

Соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли может быть, по крайней мере, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,5 или, по крайней мере, 1:2. Соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли может быть около 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,5 или около 1:2. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли составляет около 1:1,3.

В некоторых вариантах, соединение формулы (6) или его соль получают способом, включающим: (i) взаимодействие соединения формулы (16)

или его соли с Br₂ с получением соединения формулы (17)

или его соли; (ii) взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18)

или его солью с получением соединения формулы (19)

или его соли; и (iii) селективное восстановление нитрогруппы соединения формулы (19) или его соли с получением соединения формулы (6) или его соли.

Например, соединение формулы (6) или его соль может быть получено, как показано на схеме 6.

Схема 6

Взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли проводят в атмосфере N₂. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли также включает палладиевый катализатор, и его проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли проводят в присутствии кислоты. В некоторых вариантах, кислотой является ТФК. ТФК может быть чистая ТФК. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли проводят гидрогенолизом.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает: (a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9)

или его соли; (b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11)

или его соли; (c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (12)

или его соли; и (d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1), где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК. В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Например, соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1. Соотношение Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет около 0,03:1.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Например, соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1. Соотношение Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет около 0,03:1.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли с соединением формулы (6)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой, с получением соединения формулы (7)

или его соли.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, способ также включает снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная группа, и снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли включает взаимодействие соединения формулы (7) или его соли с ТФК.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает взаимодействие соединения формулы (2)

В некоторых вариантах, азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритил.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является a тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, A выбирают из группы, включающей:

и .

В некоторых вариантах A является: .

В некоторых вариантах, X¹ является -Br. В некоторых вариантах, X¹ является -I.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может быть выбран из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, способ также включает выделение соединения формулы (3) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)

или его соли, где X² является уходящей группой; с получением соединения формулы (5)

или его соли.

В некоторых вариантах, X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. В некоторых вариантах, X² является -Br.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может быть выбран из группы, включающей PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl (Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-толил)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-толил)₃, Pd₂(dba)/P(фурил)₃, Cl₂Pd[P(фурил)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Pd[P(т-Bu)₃]₂, PdCl₂(dppe), PdCl₂(dppp), PdCl₂[PCy₃]₂ и Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(PPh₃)₄.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью проводят в присутствии основания. Основание может быть выбрано из группы, включающей Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt₃, Bu₄F и NaOH. В некоторых вариантах, основанием является K₃PO₄. Соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли может быть около 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1, 3,0:1, 4:1 или около 5:1. В некоторых вариантах, соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3,0:1. В некоторых вариантах, соотношение K₃PO₄ и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3,0:1.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (7)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой. Способ включает взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли с соединением формулы (6)

или его солью с получением соединения формулы (7). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (7). В некоторых вариантах, способ включает проведение реакции между соединением формулы (5) и соединением формулы (6) в присутствии кислоты. В некоторых вариантах, кислотой является хлористоводородная кислота (HCl). В некоторых вариантах, добавляют вплоть до 1 молярного эквивалента кислоты (по отношению к соединению формулы (6)).

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является a тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. В некоторых вариантах, Na₂SO₃ является измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон или от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии SO₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органическим растворителем является N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть a атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7), может проводиться при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C в течение от около 5 часов до около 10 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (3)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой и A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат. Способ включает взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли. В некоторых вариантах, X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная группа.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах, A является .

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(0) катализатор. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C, от около 85°C до около 100°C или от около 90°C до около 95°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) проводят при температуре около 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C, 105°C или около 110°C. Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре около 92°C.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в течение от около 15 часов до около 25 часов или от около 16 часов до около 20 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) может проводиться в течение около 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часов, 22 часов, 23 часов, 24 часов или около 25 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает выделение соединения формулы (3) или его соли. В некоторых вариантах, соединение формулы (3) или его соль выделяют фильтрацией.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (4)

или его соли, где X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. Способ включает взаимодействие соединения формулы (21)

или его соли, где X² такой, как определен выше, с соединением формулы (22)

где X⁴является уходящей группой, с получением соединения формулы (4) или его соли. В некоторых вариантах, уходящей группой является галогенид или активированный сложный эфир.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (5)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой. Способ включает взаимодействие соединения формулы (3)

или его солью, где X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;

с получением соединения формулы (5).

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли или аморфной и полиморфной формы. Способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)

или его соли, с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфом является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфом является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

Также представлен способ получения полиморфной формы соединения формулы (1)

Способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)

или его соли с получением соединения формулы (1) и получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ включает превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (1), в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы соединения формулы (1) в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

Соединения и промежуточные соединения, представленные здесь, включая их соли, могут быть получены с применением известных способов органического синтеза, и могут быть синтезированы с применением любого из множества возможных способов синтеза.

Реакции получения представленных здесь соединений могут проводиться в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть практически не реакционноспособными в отношении исходных материалов (реагентов), промежуточных соединений или продуктов, при температурах, при которых проводят реакции, например, температурах, которые могут варьироваться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может проводиться в одном растворителе или смеси более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.

Получение представленных здесь соединений может включать защиту и снятие защиты различных химических групп. Химия защитных групп может быть найдена в, например, Protecting Group Chemistry, 1^st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms и Structure, 6^th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2006; и Peturssion, S. et al., ʺProtecting Groups in Carbohydrate Chemistry,ʺ J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997) (каждая из которых включена сюда в качестве ссылки полностью).

Реакции могут отслеживаться любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта может отслеживаться спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, ¹H или ¹³C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс спектрометрия, или хроматографическими средствами, такими как высокоэффетивная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография-масс спектроскопия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Соединения могут быть очищены специалистом в данной области техники различными способами, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (ʺPreparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method OptimizationʺK.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6),874 (2004), которая включена сюда в качестве ссылки полностью) и хроматография на силикагеле для нормальной фазы.

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 20:

где:

X³ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I, -OH и ; где каждый R² независимо выбирают из алкила или циклоалкила.

В некоторых вариантах формулы 20, X³ является Cl.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 20 имеет структуру формулы 22:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 21:

где:

X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах формулы 21, X² является Br.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 21 имеет структуру формулы 15:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 4:

где:

X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах формулы 4, X² является Br.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 4 имеет структуру формулы 10:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 23:

где:

X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах формулы 23, X² является Br.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 23 имеет структуру формулы 17:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 24:

где:

В некоторых вариантах формулы 24, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах формулы 24, A является .

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 24 имеет структуру формулы 18:

В некоторых вариантах,представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 2:

где:

X¹ выбирают из группы, включающей-Cl, -Br, -I и -OTf; и

R¹ выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В некоторых вариантах формулы 2, X¹ является Br.

В некоторых вариантах формулы 2, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 2 имеет структуру формулы 8:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 3:

где:

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат; и

В некоторых вариантах формулы 3, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах формулы 3, A является .

В некоторых вариантах формулы 3, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 3 имеет структуру формулы 9:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 5:

где:

В некоторых вариантах формулы 5, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 5 имеет структуру формулы 11:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 7:

где:

В некоторых вариантах формулы 7, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 7 имеет структуру формулы 12:

3. Способ получения полиморфных форм соединения формулы (1)

Представлен способ получения полиморфных форм соединения формулы (1):

Полиморфные формы соединения формулы (1) включают, например, сольваты, гидраты, не стехиометрические гидраты и не сольватированные формы соединения формулы (1), включая, например, полиморфные формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13.

Одним таким полиморфом является полиморф, известный как Форма 1. Форма 1 является безводным полиморфом соединения формулы (I). В одном варианте, Форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД или РД), полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 1 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2 и 19,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 1 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,9±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2, 19,2±0,2 и 24,6±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 1 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,9±0,2, 14,5±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2, 19,2±0,2, 20,3±0,2 и 24,6±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 1, является практически чистой. Например, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее около 15% массовых других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других безводных форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее около 15% массовых полиморфной формы 9. Например, композиция может содержать менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых полиморфа Формы 9. В некоторых вариантах, композиция содержит менее около 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1% и до около 20% массовых воды, или сочетание двух или более из них. В некоторых вариантах, композиция содержит менее 1% массовых воды.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 демонстрирует эндотерму около 50-100°C, измеренный дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) по отношению к сорбированной воде. В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 демонстрирует перекристаллизацию, которая наблюдается при около 270-290°C, например, около 280°C. В некоторых вариантах, эндотерма и экзотерма наблюдаются при применении скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 перекристаллизуется в полиморфную форму 9 при температуре плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 подвергается потере общей массы около 0,33% до температуры около 100°C, например, от около 39°C до около 100°C, при измерении тепловым гравиметрическим анализом (ТГА).

Здесь представлен способ получения полиморфной формы 1. В некоторых вариантах, способ включает сушку композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полимерные формы, с получением полиморфной формы 1. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при комнатной температуре (КТ). В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, соединение формулы (1) является не стехиометрическим гидратом полиморфной формы 1, содержащим от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, растворителем является метанол. В некоторых вариантах, растворителем является толуол. В некоторых вариантах, растворителем является гептан. В некоторых вариантах, растворителем является дихлорметан (ДХМ). В некоторых вариантах, растворителем является вода. В некоторых вариантах, растворитель смешивают с водой, например, растворителем может быть смесь воды и ацетонитрила, метанола, этилацетата (ЭА), метил-трет-бутилового эфира (МтБЭ), изопропилового спирта (ИПС), метилацетата (MA), метилизобутиокетона (МИБК), ДХМ, н-бутилацетата, гептана, толуола или н-бутанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при комнатной температуре. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, например, при относительной влажности (ОВ) более 30%, Форма 1 легко сорбирует воду и демонстрирует характерный сдвиг в пиках Формы 1 от 6,8±0,2 до 6,2±0,2 и от 12,6±0,2 до 11±0,2. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат Формы 1 содержит вплоть до около 20% массовых воды. Например, вплоть до около 20%, около 19%, около 18%, около 17%, около 16%, около 15%, около 14%, около 13%, около 12%, около 11%, около 10%, около 9%, около 8%, около 7%, около 6%, около 5%, около 4%, около 3%, около 2%, или более чем 1% массовых воды. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат Формы 1 содержит от 1 до около 20% массовых воды, например, от 1% и до около 10%, от около 5% и до около 15%, от около 10% и до около 20%, от 1% и до около 5%, от около 5% и до около 10%, от около 10% и до около 15%, от около 15% и до около 20% или от около 17% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее других форм соединения формулы (1) (например, безводных форм соединения формулы (1)). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 20% массовых полиморфной формы 9, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2. Например, композиция содержит менее 15% массовых Формы 9, например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее других форм соединения Формы 9. В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11 или сочетания двух или более из них.

Один пример не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 назван Форма 12.

В одном варианте, представлена полиморфная форма 12, имеющая ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 11,0±0,2 и 18,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 12 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2 и 19,7±0,2. В некоторых вариантах, Форма 12 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 12 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 16,1±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 20,8±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2.

В некоторых вариантах, представлена полиморфная форма 12, которая демонстрирует эндотерму около 50-100°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 12 демонстрирует экзотерму при около 283°C. В некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при применении скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, представлена полиморфная форма 12, которая имеет температуру плавления около 364°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 12 подвергается потере массы около 1,4% до около 100°C, например, от около 30°C до около 100°C, измеренной ТГА.

Другим примером не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 является Форма 13.

В одном варианте, полиморфная форма 13 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 11,0±0,2 и 18,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 13 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2 и 19,7±0,2. В некоторых вариантах, Форма 13 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 13 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 16,1±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 20,8±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 демонстрирует эндотерму при около 50-100°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 демонстрирует экзотерму при около 265-285°C, например, около 278°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при применении скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 имеет температуру плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 подвергается потере массы около 1,9% до около 100°C, измеренной ТГА.

Представлены способ получения не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (I), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция, содержащая соединение формулы (I), является смесью не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 и Формы 1. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей смесь не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 и Формы 1 в растворителе или смеси растворителей с получением не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например, растворителем может быть смесь воды и ацетонитрила, метанола, МтБЭ, MA, МИБК, ДХМ, ИПС, н-бутилацетата, гептана, толуола или н-бутанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 2. Форма 2 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 2 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 21,5±0,2 и 22,0±0,2. В некоторых вариантах, Форма 2 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 18,9±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2 и 24,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 2 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 14,1±0,2, 18,9±0,2, 19,2±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2, 24,2±0,2 и 26,4±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 2 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 10,4±0,2, 14,1±0,2, 17,6±0,2, 18,9±0,2, 19,2±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2, 24,2±0,2 и 26,4±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 2, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует эндотерму около 50-100°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует эндотерму около 220-230°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует экзотерму около 233-238°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует экзотерму около 290-295°C. В некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования of 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 имеет температуру плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 подвергается потере массы около 2,7% до около 116°C, например, от около 36°C до около 116°C, измеренной ТГА.

Представлен способ получения полиморфной формы 2. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 2 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 2 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ацетонитрил. В некоторых вариантах, растворителем является этанол. В некоторых вариантах, растворителем является смеси с водой, например, растворителем может быть смесь воды и этанола или воды и н-пропанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 3. Форма 3 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форм 3 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,2±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 3 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 3 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2, 19,0±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 3 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 11,0±0,2, 14,2±0,2, 17,8±0,2, 18,4±0,2, 19,0±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 3, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 демонстрирует экзотерму около 190-220°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 демонстрирует экзотерму около 225-235°C, например, около 230°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 демонстрирует экзотерму около 292-300°C, например, около 297°C, измеренный ДСК. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 имеет температуру плавления около 365°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 подвергается потере массы около 1,6% до около 81°C и потере массы около 1,7% при около 81-169°C измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 3. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 3 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 4. Форма 4 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 4 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 21,8±0,2 и 25,1±0,2. В некоторых вариантах, Форма 4 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2 и 25,1±0,2. В некоторых вариантах, Форма 4 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2, 25,1±0,2 и 25,8±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 4 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 9,6±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2, 25,1±0,2, 25,8±0,2 и 29,3±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 4, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует эндотерму около 50-100°C измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует эндотерму при около 180-215°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует эндотерму около 220-230°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует экзотерму при около 230-240°C, например, около 235°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует экзотерму при около 300-310°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 имеет температуру плавления около 366-369°C, например, около 367°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 подвергается потере массы около 8,3% до около 200°C, например, от около 42°C до около 200°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 4. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 4 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 4 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ЭА. В некоторых вариантах, растворителем является MA. В некоторых вариантах, растворителем является МтБЭ. В некоторых вариантах, растворителем является н-пропанол. В некоторых вариантах, растворителем является ацетон. В некоторых вариантах, растворителем является смесь с водой, например растворителем может быть смесь воды и MA, ЭА или ацетона. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 5. Форма 5 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форм 5 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,3±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 5 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 5 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 11,0±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 5 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 11,0±0,2, 14,3±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2, 24,5±0,2 и 26,5±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 5, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 демонстрирует эндотерму около 50-100°C измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форм 5 демонстрирует эндотерму при около 210-235°C, например, около 222°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 демонстрирует экзотерму при около 227-240°C, например, около 235°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 демонстрирует экзотерму при около 280-300°C, например, около 293°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 имеет температуру плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 подвергается потере массы около 3,1% до около 100°C и до около 1,7% при около 100-250°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 5. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 5 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 6. Форма 6 является безводным полиморфом соединения формулы (1).

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 6, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 6 демонстрирует экзотерму около 245-260°C измеренный ДСК. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту. В некоторых вариантах, полиморфная форма 6 имеет температуру плавления около 364°C.

Также представлен способ получения полиморфной формы 6. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 6 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C и 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1 содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 6 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ИПС. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и ИПС. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфом соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 7. Форма 7 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 7 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,1±0,2, 21,6±0,2 и 23,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 7 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 18,5±0,2, 21,6±0,2 и 23,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 7 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 10,9±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2, 23,2±0,2 и 30,3±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 7 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 8,8±0,2, 10,9±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2, 22,1±0,2, 23,2±0,2 и 30,3±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 7, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15%массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 демонстрирует экзотерму около 227-235°C, например, около 232°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 демонстрирует экзотерму около 299-305°C, например, около 303°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 имеет температуру плавления около 365°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 подвергается потере массы около 12% до около 200°C, например, от около 36°C до около 200°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 7. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 7 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 7 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является метилэтилкетон (МЭК). В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и МЭК. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 8. Форма 8 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 8 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 17,7±0,2 и 21,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 8 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2 и 27,6±0,2. В некоторых вариантах, Форма 8 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 15,3±0,2, 16,9±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2, 27,6±0,2 и 28,9±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 8 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 12,7±0,2, 14,2±0,2, 15,3±0,2, 16,9±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2, 27,6±0,2 и 28,9±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 8, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 демонстрирует эндотерму около 41-60°C измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 демонстрирует экзотерму около 221-235°C, например, около 231°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 демонстрирует эндотерму около 279-290°C, например, около 285°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 имеет температуру плавления около 364°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 подвергается потере массы около 4,2% до около 190°C и до около 3,9% при около 190-261°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 8. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 8 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 9. Форма 9 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 9 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2. В некоторых вариантах, Форма 9 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 24,1±0,2 и 25,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 9 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 22,4±0,2, 24,1±0,2 и 25,2±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 9 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 10,1±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 22,4±0,2, 24,1±0,2, 25,2±0,2 и 28,6±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 9, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 9 имеет единственную эндотерму плавления при 364°C, измеренный ДСК. Например, в некоторых вариантах, эндотерму наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту. В некоторых вариантах, другие полиморфные формы, представленные здесь, такие как, например, Форма 1 и Форма 2, могут превращаться в Форму 9 при нагревании до температуре немногим меньше плавления (т.е., около 364°C).

В некоторых вариантах, полиморфная форма 9 имеет температуру плавления около 364°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 9 подвергается потере массы около 0,28% до около 100°C, например, от около 30,5°C до около 100°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 9. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Форма 9 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 9 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является н-бутанол. В некоторых вариантах, растворителем является ИПС. В некоторых вариантах, растворителем является н-бутилацетат. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и этанола или воды и н-пропанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 10. Полиморфная форма 10 связана с ДМСО. Например, ДМСО находится на поверхности полиморфа. В одном варианте, полиморфная форма 10 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 20,7±0,2, 21,7±0,2 и 24,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 10 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 18,2±0,2, 19,0±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2 и 24,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 10 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 17,8±0,2, 18,2±0,2, 19,0±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2, 23,4±0,2, 24,2±0,2 и 27,9±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 10 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,7±0,2, 17,8±0,2, 18,2±0,2, 19,0±0,2, 19,9±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2, 23,4±0,2, 24,2±0,2 и 27,9±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 10, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 демонстрирует эндотерму около 212-237°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 демонстрирует эндотерму при около 234-245°C, например, около 237°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 демонстрирует экзотерму при около 300-325°C, например, около 308°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 имеет температуру плавления около 364-372°C, например, около 369°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 подвергается потере массы около 0,6% до около 100°C, потере массы около 3,8% при около 100-170°C и потере массы около 7,1% при около 170-260°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 10. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Форма 10 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1 содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 10 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ДМСО. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и ДМСО. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 11. Форма 11 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 11 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 18,5±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 11 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 11 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 8,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2, 22,4±0,2, 24,5±0,2 и 26,8±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 11 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 8,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2, 20,3±0,2, 22,4±0,2, 22,9±0,2, 24,5±0,2 и 26,8±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 11, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 демонстрирует эндотерму около 215-230°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 демонстрирует экзотерму при около 230-240°C, например, около 235°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 демонстрирует экзотерму при около 300-315°C, например, около 310°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 имеет температуру плавления около 368°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 подвергается потере массы около 0,8% до около 100°C и потере массы около 7,0% при около 100-249°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 11. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 11 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 11 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является диметилформамид (ДМФ). В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и ДМФ. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

4. Способ получения композиций, включающих соединение формулы (1)

Также представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфных форм, полученного любым из способов, описанных здесь, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя (наполнителя), с получением композиции.

При получении заявленных здесь композиций, соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфные формы, могут быть смешаны с наполнителем, разбавлены наполнителем или заключены в таком носителе в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% массовых активного соединения, твердых и мягких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. В некоторых вариантах, композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах, композиция составлена в виде таблетки или капсулы.

В данном описании ʺфармацевтически приемлемый носительʺ включает любой материал, который, при объединении с активным ингредиентом, позволяет ингредиенту сохранять биологическую активность и не вступает в реакцию с иммунной системой пациента. Примеры включают, но не ограничены ими, любые стандартные фармацевтические носители, такие как физиологический раствор с фосфатным буфером, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода и различные типы смачивающих агентов. Композиции, содержащие такие носители, могут быть составлены хорошо известными способами (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990; и Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing, 2000).

Композиции, содержащие соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или аморфную или полиморфную форму, могут быть составлены в стандартной лекарственной форме. В некоторых вариантах, каждая доза содержит от около 1 мг до около 1000 мг (1 г). Термин ʺстандартная лекарственная формаʺ относится к физически отдельной единице, подходящей в качестве лекарственной формы для человека и других пациентов, где каждая единица содержит определенное количество активного продукта, рассчитанного с получением желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. В некоторых вариантах, активным продуктом является соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфная форма.

В некоторых вариантах, представленные здесь композиции содержат от около 5 мг до около 50 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы. Например, представленные здесь композиции могут содержать от около 5 мг до около 10 мг, от около 10 мг до около 15 мг, от около 15 мг до около 20 мг, от около 20 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 30 мг, от около 30 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 40 мг, от около 40 мг до около 45 мг или от около 45 мг до около 50 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, представленные здесь композиции содержат от около 50 мг до около 500 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы. Например, представленные здесь композиции могут содержать от около 50 мг до около 100 мг, от около 100 мг до около 150 мг, от около 150 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 250 мг, от около 250 мг до около 300 мг, от около 350 мг до около 400 мг или от около 450 мг до около 500 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, представленные здесь композиции содержат от около 500 мг до около 1000 мг формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы. Например, представленные здесь композиции могут содержать от около 500 мг до около 550 мг, от около 550 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 650 мг, от около 650 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 750 мг, от около 750 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 850 мг, от около 850 мг до около 900 мг, от около 900 мг до около 950 мг или от около 950 мг до около 1000 мг формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1. Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1)

Соединение формулы (1) синтезируют, как указано на схеме 7 и описано ниже.

Схема 7

Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-3-карбальдегида (9).

В многогорлый 10-литровый цилиндрический реактор с кожухом добавляют (8) (300,0 г, 1,0 экв., 87,5% предполагаемая активность), бис(пинаколато)диборон (171,2 г, 1,2 экв.) и KOAc (110,2 г, 2,0 экв.). В колбу добавляют ДМФ (1575 мл, 6 объемов), и колбу вакуумируют и заполняют N₂ три раза. Затем в колбу добавляют Pd(dppf)Cl₂ (12,3 г, 0,03 экв.), и сосуд вакуумируют и заполняют N₂ три раза. Колбу нагревают до 90-95°C с помощью устройства для контроля температуры (УКТ) в течение ночи (например, более 20 часов). Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и в сосуд по каплям добавляют H₂O (2100 мл) в течение более 104 минут, сохраняя внутреннюю температуру 15-25°C. Выпавшие в осадок твердые вещества перемешивают в течение еще 30 мин, и затем реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу на воронке Бюхнера. Затем лепешку промывают водой (1575 мл, 6 об.). Лепешку выдерживают, пока она не прекратит подтекать. Влажная лепешка весит 840 г. Лепешку хранят в высоком вакууме при температуре окружающей среды в течение ночи. Масса снижается до 685 г.

Синтез N-(5-(3-формил-1-тритил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (11).

Неочищенный сложный эфир бороната (9) загружают в 5-л 3-горлую круглодонную колбу и в сосуд загружают (10) (N-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутанамид) (159,9 г, 1,0 экв., 90,3% предполагаемая активность), моногидрат K₃PO₄ (388,2 г, 3,00 экв.), 1,4-диоксан (1269 мл, 5 об) и H₂O (390 мл, 1,5 об). Перемешивание начинают, и внутренняя температура повышается с 17°C до 26,7°C. Колбу подвергают обработке 3 циклами вакуум/N₂. Затем в колбу добавляют Pd(PPh₃)₄ (19,7 г, 0,03 экв.). Обработку вакуумом/N₂ проводят 3 раза. Колбу нагревают с помощью нагревательного кожуха до 85-95°C за 70 мин. Через 180 минут смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и отсутствие 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-3-карбальдегида (9) определяют ВЭЖХ.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют, через капельную воронку, в многогорлый цилиндрический реактор с кожухом, содержащий H₂O (4,8 л) в течение более 126 минут. Остаток промывают диоксаном (200 мл) в 10-л реактор. Его перемешивают при 15-25°C в течение 90 минут и затем фильтруют через фильтровальную бумагу на воронке Бюхнера. Фильтрация занимает около 20 минут, и лепешку промывают водой (1,6 л). Это занимает 25 минут, и лепешку выдерживают в течение 45 минут. Лепешку переносят на сушильную тарелку и выдерживают в высоком вакууме при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества загружают обратно в 10-л реактор после потери приблизительно 150 г массы. В колбу добавляют 2-метил ТГФ (1,69 L). Темно-коричневый раствор получают после перемешивания в течение приблизительно 30 минут при 40-50°C. 9% раствор щавелевой кислоты (1348 г) добавляют по каплям в реактор в течение 39 минут, сохраняя температуру 40-50°C. Получают суспензию, и ее выдерживают в течение 4 ч при 40-50°C и затем перемешивают при 0-10°C в течение 16 ч. Партию фильтруют (17 минут), и реактор и коричневое твердое вещество промывают 615 мл холодного 2-метил ТГФ, при этом твердое вещество значительно обесцвечивается. pH фильтрата составляет 1. Твердое вещество загружают обратно в 10-л реактор, затем добавляют 2-метил-ТГФ (1,69 л). К суспензии добавляют раствор 10% K₂CO₃ (1 л, 1067 г) для корректировки pH до 9 при 10-20°C в течение 24 минут. Водный слой (нижний, бесцветный) удаляют, и органический слой охлаждают до 5-10°C. В раствор добавляют водную щавелевую кислоту (1360 г) в течение 60 минут. Из раствора выпадает твердый осадок и, после выдерживания в течение ночи при 5-10°C, твердое вещество (светло-коричневое) собирают фильтрацией (94 минуты) и промывают холодным 2-метил-ТГФ (615 мл, 68 минут), при этом твердое вещество значительно обесцвечивается. Твердое вещество загружают обратно в 10-л реактор и суспендируют в 2-метил-ТГФ (1,84 л). pH смеси доводят до 9 добавлением 10% K₂CO₃ (1,5 л) с получением двухфазного гомогенного раствора. Водный слой удаляют, и органический слой промывают 25% NaCl (400 мл) и H₂O (1575 мл) дважды. pH водной фазы составляет приблизительно 7, что определяют pH бумагой. Органический слой переносят в гептан (3860 мл) по каплям при перемешивании со скоростью, позволяющей сохранить температуру ниже 25°C. Добавление занимает 3,5 часа, и получают хорошо текучую суспензию. Суспензию концентрируют до приблизительно 5 об. на роторном испарителе в вакууме и затем фильтруют через воронку Бюхнера (2 минуты). Лепешку промывают гептаном (2,32 л) и сушат в высоком вакууме при 40-50°C в течение ночи с получением 225 г N-(5-(3-формил-1-тритил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (соединение (11)) в виде беловатого порошка с 71% выходом. Неочищенное соединение (11), первое выделенное соединение (11), оксалат, второе выделенное соединение (11), оксалат, и конечный продукт соединения (11) анализируют. Чистота составляет: 90,89%, 97,54%, 97,94% и 98,27%, соответственно.

Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (12).

В 2-л многогорлую круглодонную колбу загружают соединение (11) (70 г, 1,0 экв., 98% чистота), соединение (6) (5-(3-фторфенил)пиридин-3,4-диамин) (34,37 г, 1,00 экв., 97,6% активность), измельченный Na₂SO₃ (30,6 г, 2,0 экв.) и NMP (1065 мл). 0,1 мл порцию реакционной смеси берут для титровального анализа Карла Фишера (КФ), который показывает 3129 ч./млн. H₂O. Реакционную смесь нагревают до 110-115°C нагревательным кожухом. Реакция завершается через 24 часа с 14,1% соединения (1), 78,3% соединения (12) и 0,42% соединения (11). Реакцию гасят в смеси воды (2135 мл), NaHCO₃ (103 г) и 1030 мл EtOAc в 10-л реакторе в течение более 27 минут. Колбу промывают NMP (67 мл) в погашенную смесь. Смесь фильтруют через слой Целита, и фильтрация занимает 16 минут. Реактор и лепешку промывают EtOAc (200 мл). Фильтрат переносят обратно в 10-л реактор, и фазы разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (760 мл). Объединенный органический слой промывают смесью воды (525 мл) и 25% раствора NaCl (125 мл). В органический слой по каплям добавляют 9% раствор щавелевой кислоты (308 г) в течение 45 минут с получением pH 1. Суспензию фильтруют через фильтровальную бумагу в течение более 21 минуты. Реактор и лепешку промывают EtOAc (380 мл), и это занимает еще 10 минут. Аликвоту влажной лепешки анализируют на чистоту, и результат показывает 87,89% площади под кривой (ППК) чистоты для соединения (12). Влажную лепешку загружают обратно в 5-л 4-горлую КДК, затем добавляют MeOH (693 мл) и ДХМ (1654 мл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (35°C) и добавляют Целит (47 г). Устанавливают воронку Бюхнера со слоем Целита внизу и слоем активированного угля (60 г, Darco™ G-60) наверху. Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 70 минут и затем фильтруют горячей через воронку Бюхнера. Фильтрация занимает 13 минут. Реактор и лепешку промывают смешанным растворителем MeOH/ДХМ (173 мл/414 мл). Для завершения требуется 10 минут. Темно-коричневый раствор концентрируют на роторном испарителе до приблизительно 4 об. и добавляют ацетон (870 мл). Смесь концентрируют до приблизительно 4 об. и снова добавляют ацетон (2×870 мл). Смесь концентрируют до приблизительно 3 об. и разбавляют ацетоном (260 мл). ¹H ЯМР анализ растворителя показал 2,8% массовых MeOH к ацетону, и замена растворителя считается завершенной. Суспензию фильтруют, и лепешку промывают ацетоном (430 мл). Аликвоту влажной лепешки анализируют, и она имеет чистоту 99,10% ППК. Влажную лепешку загружают обратно в 5-л многогорлую КДК с последующим добавлением 2-метил-ТГФ (878 мл). 10% раствор K₂CO₃ (440 мл) добавляют к смеси в течение более 20 минут с получением pH приблизительно 10. Смесь переносят в 2-л делительную воронку, и фазы разделяют. Органический слой промывают 4,8% раствором Na₂SO₄ (2×526 мл) и затем разводят трет-бутилметиловым эфиром (МТБЭ; 927 мл). Органический раствор добавляют в гептан в течение более 1 часа и 51 минуты; сохраняя температуру 15-25°C. Полученную суспензию концентрируют до приблизительно 3 об. на роторном испарителе с получением очень густой суспензии. Ее фильтруют через фильтровальную бумагу (всего 15 минут), и лепешку сушат в высоком вакууме при 40-50°C в течение 15 ч. Соединение (12) получают (61,1 г) с 66% выходом. ВЭЖХ анализ показал 99,16% чистоту.

Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1).

В 1-л 3-горлую круглодонную колбу загружают ТФК (250 мл). Соединение (12) (55 г) добавляют в колбу порциями в течение более 12 минут, используя баню лед/вода для контроля температуры ниже 20°C. Через 2 ч образец анализируют ВЭЖХ, и анализ показывает отсутствие соединения (12). ТФК (37 мл) добавляют к коричневому раствору для получения промывочного объема. H₂O (275 мл) добавляют по каплям в течение более 1 часа 37 минут к смеси ТФК с такой скоростью, чтобы сохранить температуру ниже 10°C. Во время добавления выпадает твердый осадок. Свободнотекущую суспензию получают в начале, и она превращается в очень густую суспензию в конце добавления. Суспензию перемешивают при 0-10°C в течение 84 минут. Партию фильтруют. Лепешку промывают 1,2:1 раствором ТФК/H₂O (110 мл). Влажную лепешку выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Влажную лепешку суспендируют в 90% EtOH/воде (672 мл) в течение 3 часов 40 минут. Продукт выделяют фильтрацией через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Лепешку промывают 90% EtOH/водой (134 мл), и это занимает еще 1 час 12 минут. Влажную лепешку загружают обратно в 1-л КДК, затем добавляют воду (385 мл). 5% раствор Na₂CO₃ (19,25 г Na₂CO₃ растворяют в 366 мл воды) добавляют к суспензии в течение более 29 минут. Суспензию перемешивают при приблизительно 20°C в течение 5 ч и затем фильтруют через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Лепешку промывают водой (110 мл, это занимает 64 минуты) и затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Влажную лепешку повторно суспендируют в воде (550 мл) при приблизительно 25°C дважды (5 часов и 2 часа, соответственно). Фильтрация занимает 47 мин и 54 мин, соответственно. Влажную лепешку повторно суспендируют в 90% ИПС/воде (669 мл) при приблизительно 25°C в течение 67 мин и затем фильтруют через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Фильтрация занимает 2 часа 9 минут. Лепешку промывают 90% ИПС/водой (200 мл) и выдерживают при КТ в течение ночи. Твердое вещество повторно суспендируют в 90% MeOH/воде (400 мл) при 30-35°C в течение 46 часов и затем фильтруют через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Лепешку промывают 90% MeOH/водой (134 мл). После сушки получают 18,48 г соединения (1) с 50% выходом. ВЭЖХ анализ показал 99,33% чистоту.

ПРИМЕР 2. Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1)

Синтез соединения (1) (схема 8) начинают с борилирования соединения (8) бис(пинаколато)дибороном с получением соединения (9), затем in situ поперечным сшиванием Сузуки-Мияуры с соединением (10) с получением соединения (11). Циклизация соединения (11) с соединением (6) дает соединение (12). Синтез заканчивают снятием защиты с тритильной группы соединения (12) с получением соединения (1).

Схема 8

Борилирование и реакция поперечного сшивания Сузуки-Мияура. Соединение (11) получают и очищают сначала борилированием соединения (8) с последующим проведением реакции поперечного сшивания Сузуки-Мияура как описано в способе ниже.

Способ

1) Загружают 50,0 г (1,0×, 1,00 экв.) активного (8) в R1. (R1=реактор).

2) Загружают 32,6 г (0,652×, 1,20 экв.) (0,625~0,679×) бис(пинаколато)диборона в R1.

3) Загружают 21,0 г (0,42×, 2,00 экв.) (0,40~0,44×) KOAc в R1.

4) Загружают 275,0 г (5,5×, 5,8 об.) (5,0~6,0×) ДМФ в R1.

5) Перемешивают в R1.

6) Дегазируют R1 N₂ 3 раза.

7) Загружают 2,35 г (0,047×, 0,03 экв.) (0,039~0,055×) Pd(dppf)Cl₂ в R1.

8) Дегазируют R1 N₂ 3 раза.

9) Нагревают R1 до 92°C (87~97°C).

10) Перемешивают R1 в течение 18 ч (16~20 ч) при 92°C (87~97°C).

11) Охлаждают продукт в R1 до 20°C (15~25°C).

12) Добавляют 375,0 г (7,5×, 7,5 об.) (7,0~8,0×) воды при 20°C (15~25°C) в R1 по каплям через напорный резервуар NLT 1,5 ч.

13) Перемешивают продукт в R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

14) Фильтруют продукт. Переносят маточную жидкость в T1.

15) Промывают R1 300,0 г (6,0×, 6,0 об.) (5,5~6,5×) водой и затем переносят в воронку для суспендирования лепешки. Переносят маточную жидкость в T1.

16) Тестируют чистоту ВЭЖХ: результат.

17) Загружают (9) в R1.

18) Загружают 27,5 г (0,550×, 1,00 экв.) (0,539~0,561×) активного (10) в R1.

19) Загружают 85,5 г (1,71×, 3,0 экв.) (1,60~1,82×) K₃PO₄·3H₂O в R1.

20) Загружают 275,0 г (5,5×, 5,3 об.) (5,0~6,0×) 1,4-диоксана в R1.

21) Загружают 40,0 г (0,8×, 0,8 об.) (0,7~0,9×) H₂O в R1.

22) Перемешивают в R1.

23) Дегазируют R1 N₂ три раза.

24) Загружают 3,71 г (0,0741×, 0,03 экв.) (0,0692~0,0790×) Pd(PPh₃)₄ в R1 под защитой N₂.

25) Дегазируют R1 N₂ три раза.

26) Нагревают R1 до 90°C (85~95°C).

27) Перемешивают R1 при 90°C (85~95°C) в течение 2,5 ч (2,0~3,0 ч).

28) Охлаждают R1 до 20°C (15~25°C).

29) Переносят продукт в R1 в барабан.

30) Загружают 775,0 г (15,5×, 15,5 об.) (15,0~16,0×) воды в R1.

31) Добавляют продукт со стадии 29 из барабана в R1 медленно по каплям, сохраняя R1 при 20°C (15~25°C) около 3,0 ч (2,0~4,0 ч).

32) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

33) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T2 (T2=резервуар).

34) Промывают R1 300,0 г (6,0×, 6,0 об.) (5,5~6,5×) водой, и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T2. Тестируют влажную лепешку на чистоту ВЭЖХ: результат. Тестируют остаточный F1 в T2: результат.

35) Загружают твердое вещество в воронку в R1.

36) Загружают 275,0 г (5,5×, 6,4 об.) (5,0~6,0×) 2-Me-ТГФ в R1.

37) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

38) Нагревают R1 до 45°C (40~50°C).

39) Добавляют 275,0 г (5,5×, 2,85 экв.) (5,0~6,0×) 10% водной щавелевой кислоты медленно, по каплям, в R1 при 45°C (40~50°C).

40) Перемешивают R1 при 45°C (40~50°C) в течение 5 ч (4~6 ч).

41) Охлаждают R1 до 7°C (5~10°C).

42) Перемешивают R1 при 7°C (5~10°C) в течение 18 ч (16~20 ч).

43) Фильтруют продукт в R1 и переносят маточную жидкость в T2.

44) Промывают R1 125,0 г (2,5×, 2,9 об.) (2,0~3,0×) 2-Me-ТГФ и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3.

45) Загружают лепешку в R1.

46) Загружают 275,0 г (5,5×, 6,4 об.) (5,0~6,0×) 2-Me-ТГФ в R1.

47) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

48) Загружают 300,0 г (6,0×, 2,0 экв.) (5,0~7,0×) 10% водного K₂CO₃ в R1.

49) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

50) Переносят нижний слой в T4.

51) Охлаждают R1 до 7°C (5~10°C).

52) Добавляют 275,0 г (5,5×, 2,85 экв.) (5,0~6,0×) 10% водной щавелевой кислоты медленно, по каплям, в R1 при 7°C (5~10°C).

53) Перемешивают R1 при 7°C (5~10°C) в течение 5 ч (4~6 ч).

54) Фильтруют продукт в R1 и переносят маточную жидкость в T2.

55) Промывают R1 125,0 г (2,5×, 2,9 об.) (2,0~3,0×) 2-Me-ТГФ и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3.

56) Загружают лепешку в R1.

57) Загружают 350,0 г (7,0×, 8,1 об.) (6,5~7,5×) 2-Me-ТГФ в R1.

58) Перемешивают в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

59) Загружают 300,0 г (6,0×, 2,0 экв.) (5,0~7,0×) 10% раствора K₂CO₃ в R1.

60) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

61) Переносят нижний слой в Т4.

62) Загружают 350,0 г (7,0×) (6,0~8,0×) 5% водного NaCl в R1.

63) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 20°C (15~25°C).

64) Переносят нижний слой в T3.

65) Загружают 350,0 г (7,0×) (6,0~8,0×) 5% водного NaCl в R1.

66) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 20°C (15~25°C).

67) Переносят нижний слой в T4.

68) Загружают 350,0 г (7,0×) (6,0~8,0×) 5% водного NaCl в R1.

69) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 20°C (15~25°C).

70) Переносят нижний слой в T4.

71) Переносят продукт из R1 в барабан.

72) Загружают 475,0 г (9,5×, 14,0 об.) (9,0~10,0×) н-гептана в R1.

73) Добавляют продукт в барабане со стадии 71 в R1 медленно при 20°C (15~25°C).

74) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C).

75) Концентрируют R1 до 275,0 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) в вакууме ниже 40°C.

76) Доводят R1 до 20°C (15~25°C).

77) Фильтруют продукт в R1. Фильтрат переносят в T5.

78) Промывают R1 300,0 г (6,0×, 8,8 об.) (5,5~6,5×) н-гептана и затем переносят в фильтр. Переносят маточную жидкость в T5.

79) Сушат продукт (11) при 45°C (40~50°C) в течение 18 ч (16~20 ч).

Получение имидазопиридина. Соединение формулы (11) может быть превращено в соединение формулы (12) и очищают как описано в способе ниже.

Способ

1) Загружают 50,0 г (1,0×1,00 экв.) активного (11) в R1. (R1=реактор).

2) Загружают 24,5 г (0,49×1,00 экв.) (0,48~0,50×) активного бисгидрохлорида (6) в R1.

3) Загружают 12,5 г (0,25×1,10 экв.) (0,24~0,26×) Na₂SO₃ в R1.

4) Загружают 775,0 г (15,5×15,5 об.) (15,0~16,0×) NMP в R1.

5) Перемешивают R1 в течение 20 мин (10~30 мин).

6) Дегазируют N₂ дважды.

7) Нагревают R1 до 112°C (110~115°C).

8) Перемешивают R1 при 112°C (110~115°C) в течение 8 ч (7~9 ч).

9) Охлаждают R1 до 25°C (20~30°C).

10) Переносят продукт в R1 в барабан.

11) Загружают 1600,0 г (32×) (31~33×) 5% NaHCO₃ водный в R1 при 25°C (20~30°C).

12) Загружают 675,0 г (13,5×15,0 об.) (13,0~14,0×) ЭА (этилацетат) в R1.

13) Добавляют продукт со стадии 11 из барабана в R1 медленно, сохраняя R1 при 25°C (20~30°C).

14) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 25°C (20~30°C).

15) Выдерживают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

16) Разделяют продукт в R1. Переносят нижний слой в T1.

17) Фильтруют продукт в R1 через слой диатомовой земли, переносят фильтрат в T2.

18) Промывают слой диатомовой земли 100,0 г (2,0×2,2 об.) (1,5~2,5×) ЭА, переносят фильтрат в T2.

19) Переносят фильтрат из T1 в R1.

20) Загружают 475,0 г (9,5×10,6 об.) (9,0~10,0×) ЭА в R1 при 25°C (20~30°C).

21) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

22) Выдерживают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

23) Разделяют продукт в R1, переносят водный слой в T1.

24) Переносят продукт из T2 в R1.

25) Загружают 475,0 г (9,5×) (9,0~10,0×) 5% раствора NaCl в R1 при 25°C (20~30°C).

26) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

27) Выдерживают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

28) Разделяют продукт в R1. Переносят нижний слой в T1.

29) Добавляют 225,0 г (4,5×, 2,5 экв.) (4,2~4,7×) 9% раствора щавелевой кислоты в R1 медленно при 25°C (20~30°C).

30) Перемешивают R1 в течение 1,0 ч (0,5~1,5 ч) при 25°C (20~30°C).

31) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T3.

32) Промывают R1 175,0 г (3,5×, 3,9 об.) (3,0~4,0×) ЭА и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3. Остаточный K1 в растворе ЭА.

33) Загружают фильтровальную лепешку в R1.

34) Загружают 4000,0 г (80,0×) (78,0~82,0×) MeOH/ДХМ (м:м=1:4) в R1.

35) Нагревают R1 до 38°C (35~40°C).

36) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) до прозрачного при 38°C (35~40°C).

37) Фильтруют продукт в R1 через слой диатомовой земли и активированного угля (0,15×) (0,13~0,17×). Фильтрат переносят в R1.

38) Промывают фильтровальную лепешку 500,0 г (10,0×) (9,0~11,0×) MeOH/ДХМ (м:м=1:4) и затем переносят на фильтр. Переносят маточную жидкость в R1.

39) Концентрируют до 275,0 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) В вакууме ниже 45°C.

40) Загружают 475,0 г (9,5×, 12,0 об.) (9,0~10,0×) ацетона в R1.

41) Концентрируют до 225,0 мл (4,5 об.) (4,0~5,0 об.) В вакууме ниже 45°C.

42) Загружают 475,0 г (9,5×, 12,0 об.) (9,0~10,0×) ацетона в R1.

43) Концентрируют до 275,0 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) В вакууме ниже 45°C.

44) Загружают 125,0 г (2,5×, 3,2 об.) (2,0~3,0×) ацетона в R1. Имеется остаточный MeOH.

45) Охлаждают R1 до 25°C (20~30°C).

46) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T3.

47) Промывают R1 125,0 г (2,5×, 3,2 об.) (2,0~3,0×) ацетона и затем переносят в центрифугу для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3. Заключение: остаточный K1 в растворе ацетона; Проверяют чистоту влажного K1 ≥98,5%, если соответствует, переходят к следующей стадии, если нет, повторяют стадии 35-47, остаточный Pd ≤20 ч./млн.

48) Загружают лепешку со стадии STEP 47 в R1.

49) Загружают 525,0 г (10,5×, 12,2 об.) (10,0~11,0×) 2-Me-ТГФ в R1.

50) Перемешивают в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

51) Загружают 310,0 г (6,2×, 2,5 экв.) (6,0~6,4×) 10% водного K₂CO₃ в R1 при 25°C (20~30°C).

52) Перемешивают R1 при 25°C (20~30°C) в течение 45 мин (30~60 мин).

53) Переносят нижний слой в T4.

54) Загружают 350,0 г (7,0×, 1,38 экв.) (6,5~7,5×) 5% раствора Na₂SO₄ в R1 при 25°C (20~30°C).

55) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

56) Переносят нижний слой в T4.

57) Загружают 350,0 г (7,0×, 1,38 экв.) (6,5~7,5×) 5% раствора Na₂SO₄ в R1 при 25°C (20~30°C).

58) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C).

59) Переносят нижний слой в T4.

60) Загружают 475,0 г (9,5×, 12,5 об.) (9,0~10,0×) МТБЭ в R1.

61) Переносят продукт в R1 в барабан.

62) Загружают 850,0 г (17,0×, 25,0 об.) (16,5~17,5×) н-гептана в R1.

63) Добавляют продукт из барабана на стадии 61) в R1 медленно по каплям при 20°C (15~25°C).

64) Концентрируют до 275 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) В вакууме ниже 45°C.

65) Охлаждают R1 до 25°C (20~30°C).

66) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T5.

67) Промывают R1 200,0 г (4,0×, 5,9 об.) (3,5~4,5×) н-гептаном и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T5. Остаточное (12) в растворе н-гептана.

68) Сушат продукт (12) при 45°C (40~50°C) в течение 18 ч (16~20 ч).

Снятие защиты с тритильной группы. Снятие защиты с тритильной группы с получением соединения формулы (1) проводят, как описано в способе ниже.

Способ

1) Загружают ТФК в R1.

2) Загружают (12) порциями в R1, сохраняя температуру 15-25°C.

3) Перемешивают раствор при 15-25°C в течение 2 ч.

4) Загружают очищенную воду по каплям, сохраняя температуру раствора 0-10°C.

5) Загружают затравку кристаллов соли ТФК (1) в реактор.

6) Загружают 2ю партию очищенной воды по каплям, сохраняя температуру раствора 0-10°C.

7) Перемешивают продукты в R1 при 5-15°C в течение 2 ч.

8) Фильтруют твердое вещество и промывают водным раствором ТФК.

9) Переносят влажную лепешку со стадии 8 в R1.

10) Ресуспендируют твердое вещество в 90% EtOH/воде при 20-30°C в течение 4 ч.

11) Фильтруют твердое вещество.

12) Суспендируют твердое вещество в очищенной воде.

13) Подщелачивают смесь до pH 9-10 добавлением 5% раствора Na₂CO₃.

14) Перемешивают смесь при 20-30°C в течение 5 ч.

15) Фильтруют твердое вещество и промывают водой.

16) Переносят твердое вещество в чистый R1 снова.

17) Ресуспендируют твердое вещество в очищенной воде при 20-30°C в течение 6 ч.

18) Фильтруют твердое вещество.

19) Переносят твердое вещество в R1 снова.

20) Ресуспендируют твердое вещество в очищенной воде при 20-30°C в течение 20 ч.

21) Фильтруют твердое вещество и промывают водой.

22) Переносят твердое вещество в R1 снова.

23) Ресуспендируют твердое вещество в 90% изопропаноле/воде при 20-30°C в течение 2 ч.

24) Фильтруют твердое вещество и промывают 90% изопропанолом/водой.

25) Переносят твердое вещество в R1 снова.

26) Загружают 90% метанол/воду в R1.

27) Загружают затравку кристаллов (1) в R1.

28) Ресуспендируют твердое вещество в 90% метаноле/воде при 30-35°C в течение 48 ч.

29) Фильтруют твердое вещество и промывают 90% метанолом/водой.

30) Сушат продукт в вакууме при 40-50°C.

ПРИМЕР 3. Синтез полиморфной формы 1 N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1)

Синтез полиморфной формы 1 соединения (1) из соединения (12) включает снятие защиты с тритильной группы с последующей кристаллизацией, как описано ниже.

A. Синтез соединения (1)

В 3-л 3-горлую круглодонную колбу загружают трифторуксусную кислоту (ТФК, 800 г). Соединение (12) (100 г) медленно добавляют в колбу, сохраняя температуру реакционной смеси при 20°C. Реакционную смесь перемешивают до, по крайней мере, 99% превращения в соединение (1) (обычно 3-5 ч). Реакционную смесь охлаждают до 5°C. Воду (250 г) медленно добавляют в колбу, сохраняя температуру реакционной смеси при 5°C и перемешивают в течение 45 минут при 5°C. Полученную смесь фильтруют. Реакционную колбу промывают 8:2,5 м:м ТФК:водой (150 г), и полученный раствор пропускают через фильтровальную лепешку.

В круглодонную колбу загружают объединенные маточные жидкости с первых двух фильтраций и охлаждают до 5°C. Воду (350 г) добавляют в реакционную смесь при 5°C, перемешивают в течение 1,5 ч при 10°C, и полученную смесь фильтруют. Реакционную колбу промывают 4:3 м/м ТФК:водой (200 г), полученную смесь суспендируют с фильтровальной лепешкой, и суспензию фильтруют. Остаточное соединение (1) тестируют в маточных жидкостях с предыдущих двух фильтраций, а также чистоту соединения (1) в фильтровальной лепешке.

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% этанол (950 г) и перемешивают при 30°C в течение 3 ч. Полученную смесь перемешивают при 30°C в течение 2-4 часов, фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% этанолом (200 г). Маточные жидкости с двух предыдущих фильтраций тестируют на остаточное соединение (1), и тестируют чистоту соединения (1) в фильтровальной лепешке.

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (700 г) и перемешивают при 25°C в течение 1 ч. Затем добавляют водный 5% Na₂CO₃ (740 г) и раствор перемешивают при 25°C в течение 6 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (200 г).

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (950 г) и перемешивают при 25°C в течение 6,5 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (200 г). Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (950 г) и перемешивают при 25°C в течение 3,5 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (200 г). Тестируют чистоту соединения (1), а также количество остаточного Pd в фильтровальной лепешке. Остаточную ТФК и остаток при поджигании фильтровальной лепешки также тестируют. Если остаточная ТФК не составляет 0,07% или ниже, и/или остаток при поджигании (после сушки) не составляет 0,4% или ниже, фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (950 г). Полученную смесь перемешивают при 25°C в течение 3,5 ч, фильтруют и промывают водой (200 г). Остаточную ТФК в фильтровальной лепешке снова тестируют. Если остаточная ТФК составляет 0,07% или ниже, и/или остаток при поджигании (после сушки) составляет 0,4% или ниже, фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% изопропиловый спирт (950 г). Полученную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% изопропиловым спиртом (200 г).

B. Получение полиморфной формы 1 соединения (1)

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% метанол (600 г) и полученную смесь нагревают до 25°C. 4,5 г полиморфной формы 1 соединения (1) добавляют в смесь, смесь нагревают до 33°C и раствор ресуспендируют при 33°C в течение 13 ч. Образование полиморфной формы 1 соединения (1) отслеживают получением порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД) небольшого образца, затем ресуспендирование продолжают при 33°C в течение еще 13 ч. Получают другой образец. ПРД анализ проводят для тестирования завершения превращения соединения (1) в полиморфную форму 1 соединения (1). Распределение частиц по размерам (РЧР) измеряют для определения того, имеют ли кристаллы распределение 2,0 мкм≤D50≤5,0 мкм, D90≤15,0 мкм. Если полное превращение в полиморфную форму 1 не произошло, или РЧР выходит за пределы интервала, ресуспендирование продолжают при 33°C. ПРД и распределение частиц по размерам проводят каждые 13-15 часов до тех пор, пока оба теста не дадут положительный результат.

Затем смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% метанолом (200 г). Тесты проводят для определения того, что (1) чистота соединения (1) составляет, по крайней мере, 98% (положительный результат), (2) остаточный палладий имеет концентрацию не более 10 ч./млн. (положительный результат), (3) ПРД показывает полное превращение в полиморфную форму 1 (положительный результат) и (4) распределение частиц по размерам составляет 2,0 мкм≤D50≤5,0 мкм, D90≤15,0 мкм (положительный результат). Если каждый из указанных выше четырех тестов дает положительный результат, полиморфную форму 1 соединения (1) сушат при 55°C в течение 27 ч. Если любой из указанных выше четырех тестов дает отрицательный результат, фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% метанол (600 г) и ресуспендируют при 33°C в течение 4 ч. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку was промывают 90% метанолом (200 г). Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% метанол (600 г) и ресуспендируют при 33°C в течение 18 ч. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% метанолом (200 г) с получением полиморфной формы 1 соединения (1). Полиморфную форму 1 соединения (1) сушат при 55°C в течение 27 ч.

ПРИМЕР 4. Скрининг полиморфа

Скрининг полиморфа проводят для соединения формулы (1) для определения растворимости, полиморфизма и термодинамической стабильности.

A. Анализ исходного твердого вещества

Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и тепловой гравиметрический анализ (ТГА) исходного твердого соединения формулы (1), полученного в Примере 3A выше, показывают, что исходное твердое вещество является кристаллическим продуктом и является смесью Формы 1 и не стехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1% и до около 20% массовых воды. Согласно ДСК (ФИГ. 12B), твердое вещество демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C; она также демонстрирует экзотерму при 284°C; и твердое вещество в итоге плавится при 364°C. Согласно ТГА (ФИГ. 12C), 1,4% потеря массы наблюдается до 100°C.

Растворимость исходного твердого вещества измеряют гравиметрическим способом, и он показывает, что соединение имеет низкую растворимость при КТ и при 50°C во всех тестированных растворителях, исключая ДМФ и ДМСО. Результаты тестирования растворимости при КТ и при 50°C показаны в таблице 1.

Таблица 1. Растворимость исходного твердого вещества, полученного в Примере 3A

Растворители	Растворимость при КТ (мг/мл)	Растворимость при 50°C (мг/мл)
Ацетон	1	1
Ацетонитрил	~0	0
MeOH	1	1
Толуол	1	1
EtOH	2	2
ИПС	~0	~0
ЭА	1	1
МтБЭ	~0	~0
ИПС	2	5
МЭК	1	1
MA	~0	~0
н-пропанол	1	2
МИБК	1	1
н-Бутилацетат	~0	~0
вода	1	1
Гептан	~0	~0
н-бутанол	1	2
ДМСО	н/д	н/д
ДМФ	12	16
ДХМ	2	2
Уксусная кислота	~0	3

Проводят эксперименты по ресуспендированию в различных растворителях. Приблизительно 30-80 мг исходного твердого вещества (не стехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1% и до около 20% массовых воды) суспендируют в 39 разных растворителях (чистые и двойные растворители; соотношение растворитель/вода (об./об.) составляет 95%/5%) при КТ и 50°C в течение 5 дней. Идентифицируют три сольвата, один не стехиометрический гидрат и одиннадцать не сольватированных форм. ʺ*ʺ после конкретной Формы, например, Форма 2*, показывает, что формы имеют похожие ПРД с незначительными различиями и считаются принадлежащими в одному и тому же классу. В общем, идентифицированные формы показали множественные эндотермы/экзотермы на различных сканах дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК); Форма 9 показала единственную эндотерму. Получают ПРД влажных и сухих образцов (ФИГ. 12A (сухой образец)). Данные показаны в таблицах 2 и 3 ниже.

Таблица 2. Результаты экспериментов ресуспендирования при КТ

Растворитель	Кристаллическая Форма (влажная/сухая)	Растворитель	Кристаллическая Форма (влажная/сухая)
Ацетон	Сольват 1	Форма 2	Ацетон/вода	Сольват 2	Форма 4**
Ацетонитрил	Форма 2	Форма 1	Ацетонитрил/ вода	Форма 12	Форма 1
MeOH	Форма 13	Форма 1	MeOH/вода	Форма 12	Форма 1
Толуол	Форма 1	Форма 2*	Толуол/вода	Форма 13	Форма 1
EtOH	Форма 2*	Форма 3	EtOH/вода	Сольват 3	Форма 2
ИПС	Форма 3	Форма 4	ИПС/вода	Форма 12	Форма 1
ЭА	Форма 4*	Форма 5	ЭА/вода	Форма 12	Форма 1
МтБЭ	Форма 5*	Форма 6	МтБЭ/вода	Форма 12	Форма 1
ИПС	Форма 6	Форма 7	ИПС/вода	Форма 6	Форма 6
МЭК	Форма 7	Форма 4	МЭК/вода	Форма 7	Форма 7
MA	Форма 4	Форма 4*	MA/вода	Форма 13	Форма 1
н-пропанол	Форма 4*	Форма 8	н-пропанол/вода	Форма 2**	Форма 2**
МИБК	Форма 8	Форма 3	МИБК/вода	Форма 12	Форма 1
н-Бутилацетат	Форма 3*	Форма 1	н-Бутилацетат/ вода	Форма 13	Форма 12
Вода	Форма 13	Форма 1	Гептан/вода	Форма 13	Форма 12
Гептан	Форма 1	Форма 9	н-бутанол/вода	Форма 13	Форма 13
н-бутанол	Форма 9	Форма 10	ДМСО/вода	аморфная	Форма 10
ДМСО	аморфная	Форма 11	ДМФ/вода	Форма 11	Форма 11
ДМФ	Форма 11	Форма 1	ДХМ/вода	Форма 13	Форма 1
ДХМ	Форма 1	Форма 2

Таблица 3. Результаты экспериментов ресуспендирования при 50°C

Растворитель	Кристаллическая Форма (влажная/сухая)	Растворитель	Кристаллическая Форма (влажная/сухая)
Ацетон	Сольват 2	Форма 4**	Ацетон/вода	Форма 4**	Форма 4**
Ацетонитрил	Форма 2*	Форма 2	Ацетонитрил/ вода	Форма 13	Форма 13
MeOH	Форма 1	Форма 1	MeOH/вода	Форма 13	Форма 13
Толуол	Форма 1	Форма 1	Толуол/вода	Форма 13	Форма 13
EtOH	Форма 2*	Форма 2*	EtOH/вода	Форма 9	Форма 9
ИПС	Форма 9	Форма 9	ИПС/вода	Форма 13	Форма 13
ЭА	Форма 4*	Форма 4	ЭА/вода	Форма 4*	Форма 4*
МтБЭ	Форма 5*	Форма 4	МтБЭ/вода	Форма 13	Форма 13
ИПС	Форма 6	Форма 6	ИПС/вода	Форма 6	Форма 6
МЭК	Форма 7	Форма 7	МЭК/вода	Форма 7	Форма 7
MA	Форма 4	Форма 4	MA/вода	Форма 12	Форма 4
н-пропанол	Форма 4	Форма 4**	н-пропанол/вода	Форма 9	Форма 9
МИБК	Форма 8	Форма 8	МИБК/вода	Форма 13	Форма 1
н-Бутилацетат	Форма 9	Форма 9	н-Бутилацетат/ вода	Форма 13	Форма 1
вода	Форма 13	Форма 13	Гептан/вода	Форма 13	Форма 1
Гептан	Форма 13	Форма 13	н-бутанол/вода	Форма 13	Форма 1
н-бутанол	Форма 9	Форма 9	ДМСО/вода	аморфная	Форма 10
ДМСО	аморфная	Форма 10*	ДМФ/вода	Форма 11	Форма 11
ДМФ	Форма 11	Форма 11*	ДХМ/вода	Форма 13	Форма 1
ДХМ	Форма 13	Форма 13

Эксперименты с суспендированием идентифицировали 3 сольватированных формы из влажных образцов (Сольваты 1, 2 и 3); 2 не стехиометрических гидрата Формы 1 (Формы 12 и 13); и 11 не сольватированых форм (Формы 1-11). В некоторых случаях, получают похожие ПРД с незначительными различиями. Они считаются частью одного и того же класса (например, одной и той же формы). Например, ПРД Формы 2 и Формы 2* одинаковые и считаются принадлежащими в одному и тому же классу. Сольватированные формы получают из анализа влажных образцов; после сушки образцы показывают разные ПРД.

Сольват 1 получают из ацетона при КТ и после сушки получают низкокристаллическое твердое вещество. Сольват 2 получают из was ацетона (при КТ) и ацетона/воды (при КТ) и после сушки получают Форму 4**. Сольват 3 получают из EtOH/воды при КТ и после сушки получают Форму 2.

B. Форма 1

Эксперименты, которые дают Форму 1, показаны в таблице 4, ниже. Форму 1 обычно получают сушкой Формы 13 или Формы 12. Форма 1 может считаться дегидратированным гидратом. Ресуспендирование во многих двойных растворителях (с 5% воды) дает Форму 1. Чистота остаточного твердого вещества составляет 98,9%. KF твердой Формы 1 (один образец) составляет 5,8%; остаточный MeOH твердой Формы 1 составляет 0,01%. Проводят ТГА полностью высушенной твердой Формы 1 (ФИГ. 1C). 0,33% потерю массы наблюдают до 100°C.

Форма 1 показывает острые кристаллические пики на ПРД (ФИГ. 1A). ПРД пики Формы 1 показаны в таблице 5, ниже. Согласно ДСК (ФИГ. 1B), твердое вещество демонстрирует эндотерму при 50-100°C; оно демонстрирует экзотерму при 281°C; и температура плавления составляет 363°C.

Твердую Форму 1 сушат при 75°C в вакууме в течение ночи и проводят ПРД, ДСК и ТГА. Сравнение первой и второй ПРД (после сушки при 75°C в вакууме в течение ночи) не показало изменений. Однако ДСК показывает отсутствие эндотермы. Потеря раннего пика на ДСК не влияет на следу ПРД, показывая, что эндотерма при 50-100°C на ДСК возникает из-за свободного растворителя.

Твердую Форму 1 нагревают в ДСК камере до 305°C (после эндотермы/экзотермы при около 280°C) и затем сканируют ПРД. Сравнение первой и третьей ПРД и ДСК показывает, что после нагревания до 305°C, Форма 1 превращается в Форму 9. Таким образом, эндотерма/экзотерма при около 280°C может быть из-за плавления/кристаллизации.

Форма 1 имеет тенденцию к превращению в не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды (например, Форму 13) при относительной влажности (ОВ) выше 40~50%. Гидрат теряет воду при ОВ ниже 30%. Форма 1 превращается в не стехиометрический гидрат Формы 1 под воздействием воздуха.

Динамическая сорбция паров (ДСП) твердой Формы 1 показала 17% абсорбцию воды при 90% ОВ (ФИГ. 1D). ПРД показывает, что твердое вещество, применяемое в тесте ДСП, превращается в гидрат до начала теста ДСП. Однако при 0% ОВ вода теряется, что, возможно, показывает, что твердым веществом является Форма 1.

Таблица 4. Обобщенные результаты по получению Формы 1

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 1	MeOH	КТ	Форма 13	Форма 1
	MeOH	50°C	Форма 1	Форма 1
	Толуол	КТ	Форма 1	Форма 1
	Толуол	50°C	Форма 1	Форма 1
	вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	Гептан	КТ	Форма 1	Форма 1
	ДХМ	КТ	Форма 1	Форма 1
	Ацетонитрил/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	MeOH/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	Толуол/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	ИПС/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	ЭА/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	МтБЭ/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	MA/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	МИБК/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	МИБК/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	ДХМ/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	ДХМ/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	н-Бутилацетат/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	Гептан/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
н-бутанол/вода	50°C	Форма 13	Форма 1

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 5. Пики ПРД Формы 1

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
5,778	15,2835	57	97	28,3	1765	18,5	0,309
6,801	12,9871	19	343	100	8306	87,1	0,412
9,26	9,5427	20	178	51,9	3884	40,7	0,371
12,421	7,1203	30	231	67,3	4862	51	0,358
13,919	6,357	35	147	42,9	3668	38,5	0,424
14,501	6,1033	40	133	38,8	3439	36,1	0,44
16,5	5,3681	47	196	57,1	4286	44,9	0,372
17,26	5,1333	53	46	13,4	560	5,9	0,207
18,52	4,7868	68	342	99,7	9539	100	0,474
19,161	4,6282	54	215	62,7	4130	43,3	0,327
20,302	4,3706	49	133	38,8	2823	29,6	0,361
20,619	4,304	43	80	23,3	2047	21,5	0,435
23,056	3,8543	41	38	11,1	765	8	0,342
24,642	3,6098	33	175	51	7235	75,8	0,703
25,302	3,5171	86	80	23,3	2345	24,6	0,498
26,1	3,4113	83	69	20,1	1545	16,2	0,381
27,46	3,2453	52	46	13,4	872	9,1	0,322
28,739	3,1038	39	84	24,5	2146	22,5	0,434
30,444	2,9337	34	32	9,3	1080	11,3	0,54
33,302	2,6882	30	27	7,9	683	7,2	0,405

C. Формы 2, 2* и 2***

Эксперименты, которые дают Формы 2, 2* и 2**, показаны в таблице 6 ниже. Получают ПРД Форм 2, 2* и 2** (ФИГ. 2A, 2D и 2G показывают ПРД Форм 2, 2* и 2**, соответственно). ПРД пики Форм 2 и 2* показаны в таблицах 7 и 8, ниже, соответственно. Также проводят ДСК (ФИГ. 2B, 2E и 2H показывают сканы ДСК Форм 2, 2* и 2**, соответственно). Согласно сканам ДСК, каждая из Форм 2, 2* и 2** демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C и множественные эндотермы и экзотермы до плавления при 363°C. Эндотерма до 100°C может быть из-за примеси воды/растворителя в твердом веществе. Форму 2 получают из ацетонитрила; Форму 2* из этанола; Форму 2** из н-пропанола/5% воды.

ТГА Формы 2 (ФИГ. 2C) показал 2,7% потерю массы до 116°C. ФИГ. 2F показывает скан ТГА Формы 2*.

Делают фотографию МПС Формы 2 (не показана), которая указывает на то, что размер частиц этого твердого вещества составляет около 50 мкм.

Твердую Форму 2 нагревают в ДСК машине до 90°C (после эндотерма при 50-100°C); до 270°C (после эндотермы/экзотермы около 240°C); и, наконец, до 330°C (после экзотермы около 330°C). Остаточное твердое вещество анализируют ПРД. Согласно первому и второму сканам ПРД и ДСК, форма не изменяется до и после нагревания до 90°C. Эндотермой при 50-100°C может быть свободный растворитель или гидрат. Согласно первому и третьему сканам ПРД и ДСК, после нагревания образца Формы 2 до 270°C, твердое вещество превращается в низкокристаллическое твердое вещество. Согласно первому и четвертому сканам ПРД и ДСК, после нагревания образца до 330°C, твердое вещество превращается в Форму 9. Таким образом, экзотерма около 290°C является перекристаллизацией. При наложении ПРД и ДСК, поведение Формы 2* является таким же, как у Формы 2.

Остаточный ацетонитрил и EtOH в Форме 2 и 2* не определяется.

Таблица 6. Обобщенные результаты по получению Форм 2, 2* и 2**

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 2	Ацетонитрил	КТ	Форма 2	Форма 2
Форма 2	Ацетонитрил	50°C	Форма 2*	Форма 2
EtOH/вода	КТ	Сольват 3	Форма 2
Форма 2*	EtOH	КТ	Форма 2*	Форма 2*
Форма 2*	EtOH	50°C	Форма 2*	Форма 2*
Ацетонитрил	50°C	Форма 2*	Форма 2
Форма 2**	н-пропанол/вода	КТ	Форма 2**	Форма 2**

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 7. ПРД пики Формы 2

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
7,021	12,5802	164	2202	54,1	36151	38,2	0,279
8,298	10,6462	156	194	4,8	2332	2,5	0,204
10,399	8,5	193	397	9,8	6246	6,6	0,267
11,258	7,8531	206	151	3,7	1407	1,5	0,158
12,239	7,2259	181	287	7	5980	6,3	0,354
14,1	6,2759	186	648	15,9	14147	15	0,371
14,597	6,0632	195	182	4,5	7983	8,4	0,746
16,18	5,4734	235	201	4,9	4033	4,3	0,341
16,561	5,3484	251	280	6,9	8382	8,9	0,509
17,033	5,2013	288	160	3,9	1810	1,9	0,192
17,639	5,0238	295	366	9	3542	3,7	0,165
18,878	4,6968	316	1210	29,7	29303	31	0,412
19,22	4,614	333	585	14,4	21169	22,4	0,615
19,863	4,4662	340	95	2,3	437	0,5	0,078
20,411	4,3474	385	86	2,1	671	0,7	0,133
21,48	4,1335	532	1944	47,8	61345	64,8	0,536
22,04	4,0297	647	4071	100	94605	100	0,395
23,036	3,8576	634	142	3,5	1478	1,6	0,177
24,24	3,6686	497	1688	41,5	28976	30,6	0,292
25,561	3,482	422	120	2,9	2545	2,7	0,361
25,918	3,4349	365	271	6,7	11426	12,1	0,717
26,379	3,3759	349	497	12,2	15133	16	0,518
26,739	3,3313	387	181	4,4	2845	3	0,267
27,979	3,1863	297	235	5,8	4050	4,3	0,293
29,043	3,072	338	347	8,5	4584	4,8	0,225
29,661	3,0094	321	310	7,6	7879	8,3	0,432
30,204	2,9565	355	135	3,3	1501	1,6	0,189
31,58	2,8308	232	206	5,1	3991	4,2	0,329
32,602	2,7443	193	63	1,5	1129	1,2	0,305

Таблица 8. ПРД пики Формы 2*

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
4,859	18,1701	127	87	1,2	1714	1,9	0,335
7,119	12,4067	148	3587	48,4	44853	50,4	0,213
8,321	10,6166	149	407	5,5	4871	5,5	0,203
10,439	8,4669	186	1184	16	13629	15,3	0,196
11,319	7,8109	190	413	5,6	4673	5,3	0,192
12,3	7,1899	179	1010	13,6	13220	14,9	0,223
12,803	6,9089	182	140	1,9	1587	1,8	0,193
14,121	6,2667	179	1966	26,5	27290	30,7	0,236
14,559	6,0791	199	169	2,3	4381	4,9	0,441
16,236	5,4546	244	436	5,9	5696	6,4	0,222
16,62	5,3297	271	674	9,1	7919	8,9	0,2
17,059	5,1935	313	629	8,5	6279	7,1	0,17
17,699	5,0071	303	1094	14,7	12619	14,2	0,196
18,858	4,7018	359	2334	31,5	31734	35,7	0,231
19,321	4,5903	325	1650	22,2	28313	31,8	0,292
19,823	4,4751	412	127	1,7	582	0,7	0,078
20,321	4,3665	327	333	4,5	3361	3,8	0,172
21,479	4,1336	451	3245	43,8	56365	63,3	0,295
22,119	4,0154	612	7417	100	89000	100	0,204
22,782	3,9	536	327	4,4	11890	13,4	0,618
23,098	3,8475	466	638	8,6	11127	12,5	0,296
24,3	3,6597	361	4873	65,7	61170	68,7	0,213
25,599	3,4769	487	475	6,4	7278	8,2	0,26
25,88	3,4399	541	562	7,6	10968	12,3	0,332
26,361	3,3782	372	1289	17,4	20859	23,4	0,275
26,739	3,3312	266	660	8,9	13196	14,8	0,34
27,938	3,1909	284	560	7,6	9888	11,1	0,3
28,641	3,1142	319	210	2,8	2324	2,6	0,188
29,398	3,0357	357	100	1,3	2376	2,7	0,404
29,779	2,9977	295	708	9,5	13168	14,8	0,316
30,3	2,9473	283	451	6,1	6600	7,4	0,249
31,658	2,8239	239	667	9	9228	10,4	0,235
32,519	2,7511	221	191	2,6	2896	3,3	0,258
33,903	2,6419	213	72	1	876	1	0,207
34,82	2,5744	229	110	1,5	3822	4,3	0,591
35,504	2,5264	230	97	1,3	3876	4,4	0,679

D. Форма 3

Эксперименты, которые дают Форму 3, показаны в таблице 9 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 3 (ФИГ. 3A и 3B, соответственно). В таблице 10 ниже показаны ПРД пики Формы 3. Множественные экзотермы и эндотермы наблюдают из скана ДСК Формы 3.

Получают скан ТГА Формы 3 (ФИГ. 3C), и он показывает 1,6% потерю массы твердого вещества до 81°C, затем 1,7% потерю массы при 81°C-169°C.

Форму 3 получают из ИПС при КТ, а Форму 3* получают при ресуспендировании в н-бутилацетате.

Таблица 9. Обобщенные результаты по получению Формы 3 и Формы 3*

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 3	ИПС	КТ	Форма 3	Форма 3
н-Бутилацетат	КТ	Форма 3*	Форма 3
Форма 3*	н-Бутилацетат	КТ	Форма 3*	Форма 3

Таблица 10. ПРД пики Формы 3

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
5,024	17,5739	231	87	4,4	845	1,9	0,165
6,34	13,9294	368	1030	52,5	12361	27,5	0,204
7,219	12,2357	182	1962	100	36491	81,1	0,316
8,441	10,4665	188	159	8,1	3261	7,2	0,349
9,237	9,5659	207	320	16,3	3365	7,5	0,179
10,561	8,37	240	278	14,2	6270	13,9	0,383
10,998	8,0381	217	849	43,3	17119	38,1	0,343
11,46	7,715	256	87	4,4	662	1,5	0,129
12,439	7,11	215	311	15,9	6502	14,5	0,355
12,865	6,8756	209	92	4,7	1599	3,6	0,295
14,22	6,2233	231	522	26,6	12265	27,3	0,399
15,524	5,7034	273	311	15,9	2957	6,6	0,162
16,021	5,5276	309	218	11,1	2669	5,9	0,208
16,78	5,2792	368	330	16,8	3780	8,4	0,195
17,181	5,1567	384	99	5	2614	5,8	0,449
17,782	4,9837	428	496	25,3	6264	13,9	0,215
18,381	4,8227	509	551	28,1	5102	11,3	0,157
19,02	4,6622	447	589	30	20513	45,6	0,592
19,758	4,4896	487	423	21,6	14362	31,9	0,577
20,8	4,267	520	214	10,9	1518	3,4	0,121
21,19	4,1893	408	418	21,3	4581	10,2	0,186
21,6	4,1107	553	1017	51,8	41986	93,3	0,702
22,181	4,0044	662	1736	88,5	44981	100	0,44
23,185	3,8333	508	259	13,2	3327	7,4	0,218
24,44	3,6392	467	1441	73,4	29510	65,6	0,348
25,198	3,5313	551	232	11,8	1362	3	0,1
25,618	3,4745	557	79	4	365	0,8	0,079
26,103	3,4109	512	180	9,2	7374	16,4	0,696
26,479	3,3634	475	306	15,6	11652	25,9	0,647
27,3	3,264	455	133	6,8	1016	2,3	0,13
28,04	3,1796	378	93	4,7	1485	3,3	0,271
28,82	3,0953	372	201	10,2	3455	7,7	0,292
29,258	3,0499	362	76	3,9	2580	5,7	0,577
29,88	2,9878	334	191	9,7	4011	8,9	0,357
31,802	2,8115	251	205	10,4	4094	9,1	0,34
32,62	2,7429	231	87	4,4	1109	2,5	0,217
32,943	2,7167	215	52	2,7	1107	2,5	0,362
33,961	2,6375	217	101	5,1	1686	3,7	0,284

E. Форма 4

Эксперименты, которые дают Формы 4, 4* и 4**, показаны в таблице 11 ниже. Получают ПРД Форм 4, 4* и 4** (ФИГ. 4A, 4D и 4G, соответственно). В таблицах 12 и 13 ниже показаны ПРД пики Формы 4 и Форма 4*, соответственно. Также получают сканы ДСК Форм 4, 4* и 4** (ФИГ. 4B, 4E и 4H, соответственно). Согласно сканам ДСК, Форма 4 демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C, затем множественные эндотермы/экзотермы и затем плавление при около 367°C. Формы 4* и 4** показывают сканы ДСК, такие как у Формы 4.

Получают Сканы ТГФ Формы 4, Форма 4* и Форма 4** (ФИГ. 4C, 4F и 4I, соответственно). Форма 4 демонстрирует 8,3% потерю массы до 200°C; Форма 4* демонстрирует 4,4% потерю массы до 102°C, затем 0,5% потерю массы при 102°C-250°C; и Форма 4** демонстрирует три стадии потери массы, составляющей 2,8%, 1,9% и 1,3%, соответственно.

Эти твердые формы получают из метилацетата, н-пропанола, МИБК, МтБЭ, этилацетата, ацетона/воды и этилацетата/воды.

Таблица 11. Обобщенные результаты по получению Формы 4, 4* и 4**

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 4	ЭА	КТ	Форма 4*	Форма 4
	ЭА	50°C	Форма 4*	Форма 4
	MA	КТ	Форма 4	Форма 4
	MA	50°C	Форма 4	Форма 4
	MA/вода	50°C	Форма 12	Форма 4
	МтБЭ	50°C	Форма 5*	Форма 4
н-пропанол	КТ	Форма 4	Форма 4*
Форма 4*	ЭА	КТ	Форма 4*	Форма 4*
	ЭА	50°C	Форма 4*	Форма 4
	EA/вода	50°C	Форма 4*	Форма 4*
н-пропанол	КТ	Форма 4	Форма 4*
Форма 4**	Ацетон/вода	КТ	Сольват 2	Форма 4**
	Ацетон	50°C	Сольват 2	Форма 4**
	н-пропанол	50°C	Форма 4	Форма 4**
Ацетон/вода	50°C	Форма 4**	Форма 4**

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 12. ПРД пики Формы 4

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
3,433	25,7129	197	48	1	697	0,7	0,247
7,019	12,5829	222	3897	77,3	66968	69,4	0,292
8,659	10,203	242	448	8,9	8198	8,5	0,311
8,98	9,8395	223	219	4,3	7649	7,9	0,594
9,64	9,1672	251	516	10,2	6969	7,2	0,23
10,917	8,0978	210	77	1,5	1041	1,1	0,23
12,339	7,1673	220	465	9,2	9572	9,9	0,35
13,82	6,4023	268	501	9,9	11493	11,9	0,39
14,278	6,1981	271	192	3,8	7288	7,6	0,645
14,923	5,9314	288	172	3,4	1636	1,7	0,162
16,462	5,3804	310	329	6,5	3066	3,2	0,158
17,041	5,199	375	105	2,1	942	1	0,153
17,638	5,0241	435	1073	21,3	13511	14	0,214
18,281	4,8488	487	772	15,3	9782	10,1	0,215
19,52	4,5437	504	1590	31,5	31949	33,1	0,342
21,759	4,081	677	5040	100	96504	100	0,326
23,22	3,8275	693	1457	28,9	28109	29,1	0,328
25,12	3,5421	710	3091	61,3	69330	71,8	0,381
25,76	3,4556	455	827	16,4	22029	22,8	0,453
27,221	3,2733	419	180	3,6	2915	3	0,275
28,638	3,1145	409	210	4,2	4338	4,5	0,351
29,259	3,0498	461	568	11,3	11998	12,4	0,359
30,137	2,9629	409	149	3	1946	2	0,222
31,817	2,8102	253	110	2,2	4034	4,2	0,623
32,319	2,7677	245	137	2,7	3829	4	0,475

Таблица 13. ПРД пики Формы 4*

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
4,981	17,7282	270	684	15,8	12231	12,6	0,304
7,22	12,2329	244	3416	79	65744	67,8	0,327
8,459	10,4447	202	335	7,7	4814	5	0,244
10,56	8,3707	219	629	14,5	10739	11,1	0,29
11,42	7,7419	240	203	4,7	2908	3	0,244
12,42	7,1209	221	614	14,2	11445	11,8	0,317
13,019	6,7947	238	59	1,4	423	0,4	0,122
14,26	6,2057	227	1052	24,3	20787	21,4	0,336
16,318	5,4274	409	85	2	665	0,7	0,133
16,722	5,2973	332	496	11,5	8980	9,3	0,308
17,199	5,1515	393	226	5,2	3448	3,6	0,259
17,82	4,9733	402	725	16,8	8502	8,8	0,199
18,98	4,672	432	1352	31,3	36895	38,1	0,464
19,44	4,5623	439	990	22,9	28546	29,4	0,49
20,46	4,3371	444	119	2,8	1163	1,2	0,166
21,58	4,1144	458	1982	45,8	71568	73,8	0,614
22,22	3,9974	837	4325	100	96937	100	0,381
23,16	3,8373	758	114	2,6	1085	1,1	0,162
24,42	3,6421	522	2466	57	48977	50,5	0,338
25,679	3,4663	590	252	5,8	5211	5,4	0,352
26,5	3,3607	470	671	15,5	23177	23,9	0,587
26,95	3,3056	356	313	7,2	3645	3,8	0,198
28,118	3,1709	385	255	5,9	5045	5,2	0,336
29,9	2,9858	360	383	8,9	13112	13,5	0,582
30,421	2,9359	346	239	5,5	5602	5,8	0,398
31,779	2,8134	293	336	7,8	5905	6,1	0,299
32,618	2,743	267	124	2,9	1934	2	0,265

F. Формы 5 и 5*

Эксперименты, которые дают Формы 5 и 5* показаны в таблице 14, ниже. Получают ПРД Форм 5 и 5* (ФИГ. 5A и 5D, соответственно). ПРД пики Формы 5 показаны в таблице 15, ниже. Также получают скан ДСК Формы 5, который демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C и множественные эндотермы и экзотермы до плавления при 363°C (ФИГ. 5B).

Скан ТГА твердой Формы 5 показывает 3,1% потерю массы до 100°C, затем 1,7% потерю массы при 100°C и 250°C (ФИГ. 5C).

Формы 5 и 5* получают ресуспендированием Формы 12 в МтБЭ при КТ и 50°C. Влажное твердое вещество показывает Форму 5*, а сухое твердое вещество показывает Форму 5.

Таблица 14. Обобщенные результаты по получению Формы 5 и 5*

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 5	МтБЭ	КТ	Форма 5*	Форма 5
Форма 5*	МтБЭ	КТ	Форма 5*	Форма 5
МтБЭ	50°C	Форма 5*	Форма 4

Таблица 15. ПРД пики Формы 5

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
5,098	17,3185	260	155	2,4	2464	2,1	0,27
6,38	13,8428	256	1778	27,7	34733	29,6	0,332
7,28	12,1332	214	3964	61,6	78158	66,5	0,335
8,518	10,3715	234	241	3,7	3170	2,7	0,224
9,24	9,5627	227	472	7,3	6614	5,6	0,238
10,639	8,3083	266	765	11,9	20508	17,5	0,456
11,019	8,0226	242	1596	24,8	37620	32	0,401
11,483	7,6998	398	133	2,1	949	0,8	0,121
12,44	7,1091	246	584	9,1	11910	10,1	0,347
12,94	6,8358	249	152	2,4	4189	3,6	0,469
14,301	6,1883	279	1114	17,3	22226	18,9	0,339
14,839	5,9648	300	167	2,6	5989	5,1	0,61
15,581	5,6827	404	376	5,8	4045	3,4	0,183
16,08	5,5073	452	459	7,1	9013	7,7	0,334
16,357	5,4146	509	260	4	11967	10,2	0,782
16,839	5,2606	521	473	7,4	7195	6,1	0,259
17,254	5,1351	550	258	4	4373	3,7	0,288
17,839	4,968	562	414	6,4	4207	3,6	0,173
18,439	4,8078	667	590	9,2	5946	5,1	0,171
19,059	4,6527	616	1603	24,9	35964	30,6	0,381
19,5	4,5486	671	1163	18,1	30384	25,9	0,444
20,882	4,2506	850	305	4,7	2860	2,4	0,159
21,679	4,0959	935	2272	35,3	66194	56,4	0,495
22,28	3,9867	1083	6430	100	117449	100	0,311
23,221	3,8273	856	564	8,8	9429	8	0,284
24,461	3,6361	697	4250	66,1	74709	63,6	0,299
25,276	3,5206	726	170	2,6	1349	1,1	0,135
26,081	3,4137	756	442	6,9	17518	14,9	0,674
26,52	3,3582	689	1014	15,8	34615	29,5	0,58
28,139	3,1686	528	306	4,8	4846	4,1	0,269
28,821	3,0952	533	463	7,2	7067	6	0,259
29,94	2,9819	499	755	11,7	15565	13,3	0,35
30,458	2,9324	435	467	7,3	9861	8,4	0,359
31,86	2,8065	343	648	10,1	13697	11,7	0,359
32,642	2,741	314	125	1,9	2403	2	0,327
34,002	2,6344	298	123	1,9	1956	1,7	0,27

G. Форма 6

Эксперименты, которые дают Форму 6, показаны в таблице 16 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 6 (ФИГ. 6A и 6B, соответственно). Согласно ДСК, Твердое вещество демонстрирует экзотерму при 250°C и эндотерму плавления при 358°C.

Форму 6 получают ресуспендированием исходного материала в ИПС и ИПС/5% воде при КТ и 50°C.

Таблица 16. Обобщенные результаты по получению Формы 6

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 6	ИПС	КТ	Форма 6	Форма 6
	ИПС	50°C	Форма 6	Форма 6
	ИПС/вода	КТ	Форма 6	Форма 6
ИПС/вода	50°C	Форма 6	Форма 6

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

H. Форма 7

Эксперименты, которые дают Форму 7, показаны в таблице 17 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 7 (ФИГ. 7A и 7B, соответственно). ПРД пики Формы 7 показаны в таблице 18, ниже. Согласно ДСК, твердое вещество демонстрирует две экзотермы при 227°C и 299°C, затем эндотерму плавления при 365°C. Форма 7 демонстрирует низкую степень кристалличности на ПРД. Двойная экзотерма на сканах ДСК может быть связан с низкой кристалличностью, наблюдаемой на ПРД.

Скан ТГА твердой Формы 7 демонстрирует 12% потерю массы до 200°C (ФИГ. 7C).

Форму 7 получают из МЭК и МЭК/5% воды при КТ и 50°C.

Таблица 17. Обобщенные результаты по получению Формы 7

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 7	МЭК	КТ	Форма 7	Форма 7
	МЭК	50°C	Форма 7	Форма 7
	МЭК/вода	КТ	Форма 7	Форма 7
МЭК/вода	50°C	Форма 7	Форма 7

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 18. ПРД пики Формы 7

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
4,94	17,8745	362	1384	23,3	50829	29,2	0,624
7,06	12,5111	286	3171	53,3	69159	39,8	0,371
8,759	10,0876	370	628	10,6	9606	5,5	0,26
9,9	8,9272	429	537	9	11110	6,4	0,352
10,881	8,1241	546	879	14,8	16425	9,4	0,318
11,84	7,4681	588	413	6,9	7187	4,1	0,296
12,997	6,8061	463	135	2,3	1351	0,8	0,17
14,404	6,1442	604	126	2,1	3331	1,9	0,449
15,1	5,8626	791	596	10	8819	5,1	0,252
15,92	5,5622	792	593	10	24460	14,1	0,701
16,581	5,3421	739	641	10,8	14919	8,6	0,396
18,5	4,7919	1066	1555	26,1	43174	24,8	0,472
19,4	4,5717	1087	930	15,6	17521	10,1	0,32
20,382	4,3535	1178	154	2,6	867	0,5	0,096
21,56	4,1183	1424	5949	100	173972	100	0,497
22,098	4,0192	1830	692	11,6	17678	10,2	0,434
23,22	3,8275	1749	1971	33,1	42151	24,2	0,364
24,203	3,6743	1776	351	5,9	11935	6,9	0,578
24,884	3,5751	1658	271	4,6	2378	1,4	0,149
25,759	3,4556	1416	492	8,3	19894	11,4	0,687
26,3	3,3858	1335	499	8,4	23631	13,6	0,805
27,34	3,2594	1192	307	5,2	4494	2,6	0,249
28,641	3,1142	1004	382	6,4	18030	10,4	0,802
29,078	3,0684	979	324	5,4	14234	8,2	0,747
30,28	2,9492	759	711	12	16004	9,2	0,383
31,985	2,7959	551	111	1,9	4816	2,8	0,738
33,402	2,6804	509	102	1,7	2060	1,2	0,343
34,24	2,6167	474	92	1,5	1901	1,1	0,351

I. Форма 8

Эксперименты, которые дают Форму 8, показаны в таблице 19 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 8 (ФИГ. 8A и 8B, соответственно). ПРД пики Формы 8 показаны в таблице 20 ниже. Согласно ДСК, твердое вещество демонстрирует две эндотермы при 205°C и 231°C, затем экзотерму при 279°C, затем эндотерму плавления при 362°C. Форма 8 демонстрирует низкую степень кристалличности на ПРД. Двойная экзотерма на скане ДСК может подтвердить низкую кристалличность, видимую на ПРД (низкокристаллический продукт превращается в высококристаллическое твердое вещество).

Скан ТГА Формы 8 демонстрирует 4,2% потерю массы до 190°C, затем 3,9% потерю массы при 190°C и 261°C (ФИГ. 8C).

Форму 8 получают из МИБК при КТ и 50°C. Ресуспендирование из МИБК/5% воды не дает ту же форму.

Таблица 19. Обобщенные результаты по получению Формы 8

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 8	МИБК	КТ	Форма 8	Форма 8
МИБК	50°C	Форма 8	Форма 8

Таблица 20. ПРД пики Формы 8

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
6,88	12,8368	318	2815	80,8	71578	51,7	0,432
10,699	8,2619	380	70	2	722	0,5	0,175
11,48	7,7016	344	466	13,4	9513	6,9	0,347
12,66	6,9866	348	136	3,9	1759	1,3	0,22
14,16	6,2496	435	166	4,8	3298	2,4	0,338
15,259	5,8017	483	269	7,7	6267	4,5	0,396
16,879	5,2484	669	333	9,6	7638	5,5	0,39
17,681	5,0121	780	1959	56,2	76035	54,9	0,66
19,618	4,5213	833	134	3,8	2110	1,5	0,268
21,5	4,1296	1116	3484	100	138450	100	0,676
24,244	3,6682	899	99	2,8	2643	1,9	0,454
27,559	3,234	753	366	10,5	11182	8,1	0,519
28,881	3,0889	636	279	8	8137	5,9	0,496
30,878	2,8935	403	87	2,5	1890	1,4	0,369
31,221	2,8624	386	69	2	1898	1,4	0,468

J. Форма 9

Эксперименты, которые дают Форму 9, показаны в таблице 21 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 9 (ФИГ. 9A и 9B, соответственно). ПРД пики Формы 9 показаны в таблице 22 ниже. Согласно ДСК, твердое вещество демонстрирует единственную эндотерму плавления при 364°C.

Скан ТГА Формы 9 демонстрирует 0,28% потерю массы до 100°C (ФИГ. 9C).

Считается, что другие формы при нагревании практически до плавления при 364°C превращаются в Форму 9. Это подтверждено для Формы 1 и 2.

Скан ДСП Формы 9 демонстрирует 0,8% абсорбцию воды при 90% ОВ. Форма 9 не изменяет свою форму до и после сканирования ДСП (ФИГ. 9D).

Таблица 21. Обобщенные результаты по получению Формы 9

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
	н-бутанол	КТ	Форма 9	Форма 9
Форма 9	ИПС	50°C	Форма 9	Форма 9
	н-Бутилацетат	50°C	Форма 9	Форма 9
	н-бутанол	50°C	Форма 9	Форма 9
	EtOH/вода	50°C	Форма 9	Форма 9
н-пропанол/вода	50°C	Форма 9	Форма 9

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 22. ПРД пики Формы 9

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
4,94	17,8746	21	895	100	23398	100	0,444
6,26	14,1076	21	34	3,8	513	2,2	0,257
10,099	8,7516	28	66	7,4	1172	5	0,302
11,883	7,4413	30	46	5,1	828	3,5	0,306
13,16	6,7221	27	37	4,1	400	1,7	0,184
15,341	5,771	39	71	7,9	1541	6,6	0,369
16,518	5,3622	40	93	10,4	1728	7,4	0,316
18,622	4,7608	46	260	29,1	7069	30,2	0,462
19,74	4,4938	80	138	15,4	1937	8,3	0,239
21,101	4,2068	64	342	38,2	8314	35,5	0,413
22,42	3,9622	56	77	8,6	1721	7,4	0,38
24,1	3,6897	58	198	22,1	3904	16,7	0,335
25,2	3,5311	63	157	17,5	3615	15,5	0,391
26,897	3,312	46	44	4,9	1307	5,6	0,505
28,577	3,121	35	54	6	1754	7,5	0,552
29,884	2,9874	32	30	3,4	477	2	0,254
30,926	2,8891	35	32	3,6	682	2,9	0,341

K. Формы 10 и 10*

Эксперименты, которые дают Формы 10 и 10*, показаны в таблице 23 ниже. Получают сканы ПРД Форм 10 and 10* (ФИГ. 10A и 10D, соответственно). ПРД пики Формы 10 показаны в таблице 24 ниже. Также получают сканы ДСК Форм 10 и 10*, и они демонстрируют множественные эндотермы/экзотермы, затем плавление при 367°C (ФИГ. 10B и 10E, соответственно).

Формы 10 и 10* получают сушкой аморфных твердых веществ (полученных ресуспендированием из ДМСО и ДМСО/воды при КТ и 50°C). Обе Формы 10 и 10* связаны с ДМСО.

Скан ТГА твердой Формы 10 демонстрирует 0,6% потерю массы до 100°C, затем 3,8% потерю массы при 100°C и 170°C, затем 7,1% потерю массы при 170°C и 260°C (ФИГ. 10C).

Таблица 23. Обобщенные результаты по получению Формы 10 и 10*

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 10	ДМСО	КТ	аморфная	Форма 10
Форма 10	ДМСО/вода	КТ	аморфная	Форма 10
ДМСО/вода	50°C	аморфная	Форма 10
Форма 10*	ДМСО	50°C	аморфная	Форма 10*

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 24. ПРД пики Формы 10

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
6,701	13,1792	148	1553	32,1	31364	34,4	0,343
8,3	10,6444	207	1026	21,2	17914	19,6	0,297
9,38	9,4203	212	1352	27,9	21528	23,6	0,271
10,819	8,1705	223	514	10,6	8714	9,6	0,288
11,919	7,4192	271	635	13,1	9435	10,3	0,253
12,919	6,8469	266	1160	24	22094	24,2	0,324
13,718	6,45	242	81	1,7	856	0,9	0,18
14,84	5,9646	271	244	5	4716	5,2	0,329
15,536	5,6988	312	147	3	1304	1,4	0,151
16,58	5,3424	392	1813	37,5	30451	33,4	0,286
17,821	4,9731	434	2208	45,6	58342	64	0,449
18,16	4,881	434	2862	59,2	89029	97,6	0,529
19,001	4,6667	1021	3215	66,5	45840	50,2	0,242
19,88	4,4623	1163	1454	30,1	19014	20,8	0,222
20,701	4,2873	1514	4838	100	78140	85,7	0,275
21,66	4,0994	596	4067	84,1	91229	100	0,381
23,38	3,8017	596	2251	46,5	64928	71,2	0,49
24,22	3,6717	663	4578	94,6	84228	92,3	0,313
26	3,4242	595	430	8,9	11172	12,2	0,442
27,12	3,2853	639	146	3	1986	2,2	0,231
27,88	3,1974	642	2073	42,8	48132	52,8	0,395
28,88	3,089	638	477	9,9	14155	15,5	0,504
29,867	2,9891	544	205	4,2	4572	5	0,379
30,32	2,9454	528	568	11,7	11936	13,1	0,357
31,098	2,8735	517	443	9,2	5841	6,4	0,224
31,661	2,8236	433	118	2,4	953	1	0,137
33,379	2,6822	433	311	6,4	9235	10,1	0,505
34,22	2,6181	444	281	5,8	6059	6,6	0,367
34,822	2,5743	460	84	1,7	2707	3	0,548
35,438	2,5309	465	89	1,8	858	0,9	0,164

L. Формы 11 и 11*

Эксперименты, которые дают Формы 11 и 11*, показаны в таблице 25 ниже. Получают сканы ПРД Форм 11 и 11* (ФИГ. 11A и 11D, соответственно). ПРД пики Формы 11 и Формы 11* показаны в таблицах 26 и 27 ниже, соответственно. Также получают сканы ДСК Форм 11 и 11* (ФИГ. 11B и 11E, соответственно). Согласно сканам ДСК, твердое вещество демонстрирует эндотермы/экзотермы и, наконец, плавится при 368°C. Аморфный галоген наблюдается в ПРД обеих Форм. Двойная экзотерма на ДСК обеих форм также может быть связан с аморфным галогеном, наблюдаемым на сканах ПРД.

Получают сканы ТГФ Формы 11 и 11* (ФИГ. 11C и 11F, соответственно). Твердая Форма 11 демонстрирует 0,8% потерю массы до 100°C, затем 7,0% потерю массы при 100°C и 249°C. Твердая Форма 11* демонстрирует 1,0% потерю массы до 100°C, затем 7,0% потерю массы до 250°C.

Формы 11 и 11* получают из ДМФ и ДМФ/5% воды при КТ и 50°C.

Таблица 25. Обобщенные результаты по получению Формы 11 и 11*

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 11	ДМФ	КТ	Форма 11	Форма 11
	ДМФ	50°C	Форма 11	Форма 11*
	ДМФ/вода	КТ	Форма 11	Форма 11
ДМФ/вода	50°C	Форма 11	Форма 11
Форма 11*	ДМФ	50°C	Форма 11	Форма 11*

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 26. ПРД пики Формы 11

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
6,42	13,7554	19	496	81,7	9502	100	0,326
8,421	10,4908	20	335	55,2	5775	60,8	0,293
8,86	9,9726	24	166	27,3	4268	44,9	0,437
10,859	8,1404	21	91	15	1292	13,6	0,241
12,479	7,0871	44	83	13,7	1004	10,6	0,206
12,977	6,8165	29	51	8,4	1542	16,2	0,514
14,519	6,0957	28	91	15	1421	15	0,265
16,801	5,2727	57	104	17,1	2226	23,4	0,364
17,801	4,9787	103	358	59	5109	53,8	0,243
18,519	4,7871	101	607	100	8460	89	0,237
18,861	4,7011	102	125	20,6	1763	18,6	0,24
19,922	4,453	85	383	63,1	7376	77,6	0,327
20,258	4,38	79	180	29,7	5778	60,8	0,546
20,899	4,247	76	105	17,3	1291	13,6	0,209
21,738	4,085	86	55	9,1	757	8	0,234
22,441	3,9585	94	471	77,6	7125	75	0,257
22,859	3,8871	78	167	27,5	3724	39,2	0,379
24,458	3,6365	60	298	49,1	4544	47,8	0,259
26,82	3,3213	45	195	32,1	4777	50,3	0,416
29	3,0764	43	99	16,3	3112	32,8	0,534
29,524	3,023	63	37	6,1	190	2	0,087
31,04	2,8788	38	46	7,6	826	8,7	0,305
31,825	2,8095	36	56	9,2	737	7,8	0,224
32,456	2,7563	31	40	6,6	857	9	0,364

Таблица 27. ПРД пики Формы 11*

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
6,441	13,7116	24	424	93,4	8643	100	0,347
6,944	12,7196	20	84	18,5	2078	24	0,421
8,518	10,3718	22	227	50	4871	56,4	0,365
8,86	9,9721	23	147	32,4	3581	41,4	0,414
10,859	8,141	26	107	23,6	1695	19,6	0,269
12,519	7,0648	34	90	19,8	2165	25	0,409
13,021	6,7935	31	54	11,9	1517	17,6	0,478
14,618	6,0547	32	76	16,7	1605	18,6	0,359
16,638	5,3238	55	115	25,3	2410	27,9	0,356
17,838	4,9684	71	368	81,1	6709	77,6	0,31
18,522	4,7864	130	454	100	7473	86,5	0,28
19,96	4,4447	109	315	69,4	6433	74,4	0,347
20,26	4,3795	109	146	32,2	5359	62	0,624
20,904	4,2461	127	58	12,8	559	6,5	0,164
21,639	4,1034	142	194	42,7	4690	54,3	0,411
22,441	3,9586	161	368	81,1	5409	62,6	0,25
22,94	3,8735	78	150	33	6057	70,1	0,686
23,398	3,7988	78	116	25,6	2330	27	0,341
24,44	3,6391	75	305	67,2	5097	59	0,284
26,819	3,3215	68	206	45,4	4795	55,5	0,396
29,018	3,0745	56	109	24	4093	47,4	0,638
29,566	3,0188	82	43	9,5	341	3,9	0,135
31,022	2,8804	58	55	12,1	509	5,9	0,157
31,881	2,8047	49	48	10,6	482	5,6	0,171
32,338	2,7661	42	50	11	1360	15,7	0,462

M. Форма 13 и Форма 12

Эксперименты, которые дают Форму 13 и Форму 12, показаны в таблицах 28 и 30 ниже, соответственно. Формы 12 и 13 являются примерами не стехиометрических гидратов Формы 1, которые имеют от 1% и до около 20% массовых воды. Получают сканы ПРД Формы 13 и Формы 12 (ФИГ. 13A и 12A, соответственно). ПРД пики Формы 13 показаны в таблице 29 ниже. Также получают сканы ДСК Формы 13 и Форма 12 (ФИГ. 13B и 12B, соответственно). Согласно ДСК, твердая Форма 13 демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C, затем небольшую экзотерму при 278°C; и эндотерму плавления при 363°C. Согласно ДСК, твердая Форма 12 демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C, затем экзотерму при 283°C; и эндотерму плавления при 364°C.

Чистота образца Формы 13 составляет 98,8%; KF не высушенного образца Формы 13 составляет 35,7%. Скан ДСП Формы 13 демонстрирует 17% сорбцию воды при 90% ОВ (ФИГ. 13D). Форма 13 превращается в Форму 1 при высыхании.

Скан ТГА твердой Формы 13 демонстрирует 1,9% потерю массы до 100°C (ФИГ. 13C).

Твердую Форму 13 нагревают в ДСК камере до 170°C (после эндотермы при 50-100°C) и затем сканируют ПРД. Сравнение первого и второго сканов ПРД и ДСК после нагревания до 170°C показало, что Форма 13 превращается в Форму 1. Можно сделать заключение, что эндотерма при 50-100°C возникает из-за связанной воды.

Твердую Форму 13 нагревают в камере ДСК до 330°C (после эндотермы/экзотермы около 300°C) и затем сканируют ПРД. Сравнение первого и третьего сканов ПРД и ДСК после нагревания до 170°C показало, что Форма 13 превращается в Форму 9. Можно сделать заключение, что эндотерма/экзотерма возникает из-за плавления/кристаллизации.

Таблица 28. Обобщенные результаты по получению Формы 13

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 13	MeOH	КТ	Форма 13	Форма 1
	MeOH/вода	50°C	Форма 13	Форма 13
	вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	вода	50°C	Форма 13	Форма 13
	Толуол/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	Толуол/вода	50°C	Форма 13	Форма 13
	MA/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	н-Бутилацетат/вода	КТ	Форма 13	Форма 12
	н-Бутилацетат/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	Гептан	50°C	Форма 13	Форма 13
	Гептан/вода	КТ	Форма 13	Форма 12
	Гептан/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	н-бутанол/вода	КТ	Форма 13	Форма 13
	н-бутанол/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	ДХМ	50°C	Форма 13	Форма 13
	ДХМ/вода	КТ	Форма 13	Форма 1
	ДХМ/вода	50°C	Форма 13	Форма 1
	Ацетонитрил/вода	50°C	Форма 13	Форма 13
	ИПС/вода	50°C	Форма 13	Форма 13
	МтБЭ/вода	50°C	Форма 13	Форма 13
МИБК/вода	50°C	Форма 13	Форма 1

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 29. ПРД пики Формы 13

2-Тэта	d(A)	BG	Высота	I%	Площадь	I%	ПШЛПВ
5,06	17,45	278	309	6,5	3685	4,8	0,203
6,379	13,8451	223	4743	100	76110	100	0,273
9,24	9,5632	164	1370	28,9	20018	26,3	0,248
11	8,0364	173	3445	72,6	51777	68	0,256
12,899	6,8574	195	173	3,6	3114	4,1	0,306
13,462	6,572	199	204	4,3	2376	3,1	0,198
14,159	6,2498	202	390	8,2	5424	7,1	0,236
15,56	5,6901	262	1335	28,1	19295	25,4	0,246
16,059	5,5145	302	1002	21,1	17561	23,1	0,298
16,841	5,26	313	774	16,3	7797	10,2	0,171
17,46	5,075	322	314	6,6	3863	5,1	0,209
18,419	4,8128	339	2354	49,6	29374	38,6	0,212
19,3	4,5951	357	210	4,4	8112	10,7	0,657
19,741	4,4935	329	1566	33	30236	39,7	0,328
20,202	4,3919	342	210	4,4	2880	3,8	0,233
20,84	4,2589	300	1054	22,2	18033	23,7	0,291
21,201	4,1873	284	964	20,3	15700	20,6	0,277
22,121	4,015	259	197	4,2	2208	2,9	0,191
23,2	3,8307	268	482	10,2	7844	10,3	0,277
24,42	3,642	280	1101	23,2	16244	21,3	0,251
24,839	3,5816	303	468	9,9	9306	12,2	0,338
25,219	3,5284	385	1093	23	16646	21,9	0,259
26,164	3,4032	359	357	7,5	5064	6,7	0,241
26,499	3,3609	402	317	6,7	7316	9,6	0,392
26,798	3,324	346	179	3,8	8025	10,5	0,762
27,339	3,2594	394	720	15,2	13063	17,2	0,308
27,639	3,2247	341	318	6,7	5673	7,5	0,303
28,799	3,0974	256	805	17	16756	22	0,354
29,902	2,9857	262	234	4,9	3508	4,6	0,255
31,234	2,8613	230	106	2,2	1473	1,9	0,236
31,96	2,798	226	308	6,5	3908	5,1	0,216
32,939	2,717	208	117	2,5	1444	1,9	0,21
33,962	2,6375	199	266	5,6	4617	6,1	0,295
34,917	2,5675	217	73	1,5	736	1	0,171

Таблица 30. Обобщенные результаты по получению Форма 12

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Форма 12	Ацетонитрил/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	MeOH/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	ИПС/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	EA/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	МтБЭ/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	МИБК/вода	КТ	Форма 12	Форма 1
	н-Бутилацетат/вода	КТ	Форма 13	Форма 12
	Гептан/вода	КТ	Форма 13	Форма 12
MA/вода	50°C	Форма 12	Форма 4

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

N. Сольваты 1-3

Эксперименты, которые дают Сольваты 1, 2 и 3, показаны в таблице 31 ниже. Твердые сольваты 1 и 2 оставляют на воздухе в течение ночи и затем анализируют ПРД. После анализа твердое вещество сушат при 50°C в вакууме и затем снова анализируют ПРД.

После воздействия воздуха течение ночи, Сольват 1 превращается в низкокристаллический; после сушки при 50°C образец все еще остается низкокристаллическим твердым веществом. После воздействия воздуха течение ночи, ПРД Сольвата 2 немного изменяется; после сушки при 50°C, форма остается такой же, как твердое вещество, находившееся под воздействием воздуха в течение ночи.

Таблица 31. Обобщенные результаты по получению сольватов 1-3

Форма	Растворитель	Температура	Влажная	Сухая
Сольват 1	Ацетон	КТ	Сольват 1	низко кристаллическая
Сольват 2	Ацетон/вода	КТ	Сольват 2	Форма 4**
Ацетон	50°C	Сольват 2	Форма 4**
Сольват 3	EtOH/вода	КТ	Сольват 3	Форма 2

*Количество воды в двойном растворителе составляет 5%

ПРИМЕР 5. Сравнительное ресуспендирование полиморфных форм

Для обнаружения термодинамической стабильности различных форм проводят несколько сравнительных экспериментов по ресуспендированию. Форму 1, Форму 2, Форму 2*, Форму 3, Форму 4, Форму 4*, Форму 4**, Форму 5, Форму 7, Форму 8, Форму 9, Форму 10, Форму 11, Форму 11* и Форму 13 (10 мг каждой) смешивают и ресуспендируют в 2 мл растворителя при КТ и 50°C. Твердое вещество ресуспендируют в течение 3-5 дней и затем анализируют ПРД. Согласно аналитическим данным, Форма 2* является наиболее стабильной формой в MeOH, EtOH и ацетоне при КТ и 50°C. Форма 4 или 4* является наиболее стабильной в ЭА при КТ и 50°C. Форма 13 является наиболее стабильной в воде при КТ и 50°C. В таблице 32 показаны результаты ПРД сравнительных экспериментов по ресуспендированию.

Таблица 32. Результаты ПРД сравнительных экспериментов по ресуспендированию

Температура	Растворитель	Форма через 3 дня; влажная/сухая	Форма через 5 дней; влажная/сухая
КТ	MeOH	Форма 2/Форма 2	Форма 2/Форма 2
	EtOH	Форма 2/Форма 2	Форма 2/Форма 2
	Ацетон	Форма 2/Форма 2	Форма 2/Форма 2
	ЭА	Форма 4/Форма 4	Форма 4/Форма 4
вода	Форма 13/Форма 13	Форма 13/Форма 1&Форма 13
50°C	MeOH	Форма 2/Форма 2	Форма 2/Форма 2
	EtOH	Форма 2/Форма 2	Форма 2/Форма 2
	Ацетон	Форма 2/Форма 2	Форма 2/Форма 2
	ЭА	Форма 4/Форма 4	Форма 4/Форма 4
вода	Форма 13/Форма 13	Форма 13/ Форма 13

Для того чтобы найти термодинамическую стабильность между Формой13 и Формой 9, проводят несколько сравнительных экспериментов по ресуспендированию. 15 мг твердой Формы 1, Формы 9 и Формы 13 смешивают в 1 мл толуола, ИПС и н-бутилацетата и суспендируют в течение 3 дней при КТ и 50°C.

Остаточное твердое вещество анализируют ПРД. После трехдневного ресуспендирования трудно сказать, какая из форм, Формы 13 и Формы 9, является более стабильной. Результаты ПРД эксперимента показаны в таблице 33 ниже.

Таблица 33. Результаты ПРД сравнительных экспериментов по ресуспендированию

Температура	Растворитель	Форма через 3 дня; влажная/сухая
КТ	Толуол	Форма 13/Форма 1
КТ	ИПС	Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1
н-Бутилацетат	Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1
50°C	Толуол	Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1
50°C	ИПС	Форма 9/Форма 9
н-Бутилацетат	Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1

1. Способ получения соединения формулы (1)

или его соли, включающий:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11)

или его соли,

или его соли с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с чистой ТФК.

2. Способ по п. 1, где соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет от 0,01:1 до 0,1:1.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, где соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет от 0,03:1.

4. Способ по п. 1, где соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет от 0,01:1 до 0,1:1.

5. Способ по любому из пп. 1 и 4, где соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет 0,03:1.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где соотношение K₃PO₄ и соединения формулы (10), его соли, составляет 3,0:1.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в инертной атмосфере.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в атмосфере N₂.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от 80°C до 100°C в течение от 1 часа до 5 часов.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от 85°C до 95°C в течение от 2 часов до 3 часов.

12. Способ по любому из пп. 1-11, также включающий осаждение соединения формулы (11) в воде до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

13. Способ по любому из пп. 1-12, также включающий получение соли соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

14. Способ по любому из пп. 1-13, также включающий получение оксалата соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

15. Способ по любому из пп. 1-14, также включающий получение свободного основания соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

16. Способ по любому из пп. 1-15, также включающий осаждение соединения формулы (11) или его соли в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

17. Способ по любому из пп. 1-16, также включающий осаждение соединения формулы (11) или его соли в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

18. Способ по любому из пп. 1-11, также включающий одно или более из:

(a) осаждения соединения формулы (11) в воде;

(b) получения соли соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11);

(d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в неполярном органическом растворителе,

до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

19. Способ по любому из пп. 1-11, также включающий одно или более из:

(a) осаждения соединения формулы (11) в воде;

(b) получения оксалата соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11);

(d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в н-гептане,

20. Способ по любому из пп. 1-19, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃.

21. Способ по пункту 20, где Na₂SO₃ является измельченный Na₂SO₃.

22. Способ по любому из пп. 1-21, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

23. Способ по любому из пп. 1-22, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в атмосфере N₂.

24. Способ по любому из пп. 1-23, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре 100°C до 120°C в течение от 5 часов до 10 часов.

25. Способ по любому из пп. 1-24, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре 110°C до 115°C в течение от 7 часов до 9 часов.

26. Способ по любому из пп. 1-25, также включающий получение соли соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

27. Способ по любому из пп. 1-26, также включающий получения оксалата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли

28. Способ по любому из пп. 1-27, также включающий получения свободного основания соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

29. Способ по любому из пп. 1-28, также включающий осаждение соединения формулы (12) или его соли в неполярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

30. Способ по любому из пп. 1-29, также включающий осаждение соединения формулы (12) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

31. Способ по любому из пп. 1-25, также включающий одно или более из:

(a) получения соли соединения формулы (12);

(b) получения свободного основания соединения формулы (12) из соли соединения формулы (12); и

до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

32. Способ по любому из пп. 1-25, также включающий одно или более из:

(a) получения оксалата соединения формулы (12);

(b) получения свободного основания соединения формулы (12) из оксалата соединения формулы (12); и

до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

33. Способ по любому из пп. 1-32, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет от 2:1 до 16:1.

34. Способ по любому из пп. 1-33, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет от 7:1 до 9:1.

35. Способ по любому из пп. 1-34, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет 8:1.

36. Способ по любому из пп. 1-35, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от 15°C до 25°C.

37. Способ по любому из пп. 1-36, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре 20°C.

38. Способ по любому из пп. 1-37, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от 2 часов до 7 часов.

39. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от 3 часов до 7 часов.

40. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от 2 часов до 4 часов.

41. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение 5 часов.

42. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение 3 часов.

43. Способ по любому из пп. 1-42, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли включает:

получение первой смеси;

добавление воды к первой смеси при температуре от 0°C до 10°C с получением второй смеси;

ресуспендирование второй смеси в течение от 0,5 часов до 1 часа при температуре от 0°C до 10°C;

фильтрацию второй смеси с получением фильтрата;

добавление воды к фильтрату при температуре от 0°C до 10°C с получением третьей смеси;

ресуспендирование третьей смеси при температуре от 5°C до 15°C в течение от 1 часа до 2 часов; и

фильтрацию третьей смеси с получением первого остаточного твердого вещества.

44. Способ по п. 43, также включающий:

добавление этанола к первому остаточному твердому веществу с получением четвертой смеси;

ресуспендирование четвертой смеси при температуре от 25°C до 35°C в течение от 2 часов до 4 часов;

фильтрацию четвертой смеси с получением второго остаточного твердого вещества;

добавление воды ко второму остаточному твердому веществу с получением пятой смеси;

ресуспендирование пятой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 0,5 часов до 1,5 часов;

добавление основания к пятой смеси с получением шестой смеси;

ресуспендирование шестой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 5 часов до 7 часов;

фильтрацию шестой смеси с получением третьего остаточного твердого вещества;

добавление воды к третьему остаточному твердому веществу с получением седьмой смеси;

ресуспендирование седьмой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 5 часов до 8 часов; и

фильтрацию седьмой смеси с получением четвертого остаточного твердого вещества.

45. Способ по п. 44, также включающий:

(a) добавление воды к четвертому остаточному твердому веществу с получением восьмой смеси;

(b) ресуспендирование восьмой смеси; и

46. Способ по п. 45, где стадии (a)-(c) проводят дополнительные один или более раз.

47. Способ по п. 46, также включающий:

добавление изопропанола к пятому остаточному твердому веществу с получением девятой смеси;

ресуспендирование девятой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 1 часа до 3 часов; и

фильтрацию девятой смеси с получением шестого остаточного твердого вещества.

Изобретение относится к соединениям формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами активации PD-1/PD-L1. В формуле (I) X1 выбирают из -CH2O-; R4 выбирают из водорода; X выбирают из CR3 или N; R1, R2, R3, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкила-, ORa или C(O)ORa, где C1-6 алкил и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил- независимо необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и является моно- или бициклическим; Ra выбирают из C1-6 алкила, C1-4 галоалкила, C6-10 арил-C1-4 алкила-, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C1-4 алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкила-, где C1-6 алкил, C6-10 арил-C1-4 алкил-, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C1-4 алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 Rd заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из азота; Rb выбирают из гидрокси, амино, C1-4 алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, ORc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, NRcRc или NRcC(O)Rc, где C1-4 алкил и 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и является моно- или бициклическим; Rc выбирают из водорода, C1-6 алкила или C3-10 циклоалкила, где C1-6 алкил и C3-10 циклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf заместителями; Rd выбирают из циано, галогена, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C3-10 циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C(O)NReRe или C(O)ORe, где C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, C3-10 циклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из азота; Rf выбирают из C1-4 алкила, галогена, CN, ORg, C(O)NRgRg, C(O)ORg или NRgC(O)Rg; Rg выбирают из водорода или C1-6 алкила; Re выбирают из водорода; m равен 1 или 2; кольцо A выбирают из C6-10 арила, замещенного C1-4 алкилом, циано или C1-4 галогеналкилом и кольцо B выбирают из C6-10 арила.

Улучшенный способ синтеза линкер-лекарственного средства vc-seco-duba // 2777160

Изобретение относится к соединению формулы (II), которое является промежуточным веществом в улучшенном способе синтеза линкер-лекарственного средства vc-seco-DUBA формулы (I). Изобретение относится также к способу получения соединения формулы (II), его применению для получения vc-seco-DUBA формулы (I), способу синтеза vc-seco-DUBA формулы (I) и способам синтеза конъюгатов антитело-лекарственное средство, включающим способ синтеза vc-seco-DUBA формулы (I).

Бициклические соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2 // 2776846

Изобретение направлено на ингибиторы SHP2 и их применение в лечении заболеваний. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие таковые.

Соединение имидазопиридинона // 2776844

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), а также к фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующим действием на PHD2, которые могут быть применимы в лечении воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит или болезнь Крона.

Конденсированные кольцевые соединения, обладающие антагонистическим действием в отношении d3-рецептора дофамина // 2776106

Изобретение относится к соединению, представленному Формулой (IA) или (IB), в которой R1а представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, или 4-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена; R1b представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена или незамещенный С1-С6 алкилокси, 5-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена, незамещенный 4-членный неароматический карбоциклилокси или С1-С6 алкил, замещенный 3 заместителями, выбранными из галогена; каждый R1d и R1e независимо представляет собой атом водорода или галоген; каждый R2a-R2d независимо представляет собой атом водорода, или незамещенный C1-C6 алкилокси; каждый R3 независимо представляет собой галоген; два R3, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием незамещенного (C1-C3) мостика; связующий указатель «а» связан с -CR2cR2d-; связующий указатель «b» связан с -NH-; кольцо B представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический гетероцикл, содержащий один атом кислорода или один атом азота; r представляет собой целое число от 0 до 2; R4 представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена и С1-С6 алкила, 6-10-членный неароматический гетероциклил, содержащий один атом азота, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и оксо, 6-9-членный ароматический гетероциклил, содержащий один, два или три атома азота, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 галогеналкила, незамещенный 9-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота, -CR5aR5b-R6 или -CR7a=CR7b-R8; каждый R5a, R5b, R7a и R7b независимо представляет собой атом водорода; R6 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два или три гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси, или 5-6-членный ароматический гетероциклилокси где гетероциклил в составе гетероциклилокси содержит два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила; R8 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.

Лактамное соединение в качестве агониста рецептора fxr // 2776052

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где m выбрано из 0 или 1; L1 выбран из одинарной связи и -СН2-; R1 выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1 или 2 R: фенил, 5-9-членный гетероарил, С3-6циклоалкил или С6циклоалкенил; R2 выбран из Н или выбран из С1-3алкила; R3 выбран из Н или выбран из С1-3алкила или R2 и R3 связаны вместе с образованием 3-5-членного циклоалкила; R4 выбран из фенила и 6-членного гетероарила, которые возможно замещены 1 или 2 R; R5 представляет собой С3-6циклоалкил; структурная единица представляет собой каждый R независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, CN, СООН или CONH2 или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': С1-6алкил или С1-6гетероалкил; каждый R' независимо выбран из галогена или СООН; "гетеро" в 5-9-членном гетероариле, 6-членном гетероариле и С1-6гетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -О-, -S-, -N- или -С(=O)O-; в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1 или 2.

Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения // 2775772

Изобретение относится к применению гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), обладающего норадренергической и специфически серотонинергической активностью, или фармацевтической композиции на его основе для лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР).

Производное пиримидина и пятичленного азотсодержащего гетероцикла, способ его получения и его медицинские применения // 2775229

Изобретение относится к пиримидину и производному пятичленного азотсодержащего гетероцикла общей формулы (I), способу его получения, содержащей производное фармацевтической композиции, его применению в качестве ингибитора SHP2 для применения в профилактике и/или лечении опухоли или рака. 6 н.

Гетероциклические модуляторы синтеза липидов // 2774758

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой способы лечения немелкоклеточной карциномы легкого (НМККЛ) и KRAS-мутантных колоректальных опухолей путем введения гетероциклических ингибиторов синтеза липидов, представленных в формуле изобретения. Способы лечения предусматривают как введение только указанных гетероциклических ингибиторов синтеза липидов, так и комбинированное введение гетероциклических ингибиторов синтеза липидов со вторым терапевтическим агентом, выбранным из паклитаксела, доксорубицина, винкристина, кабазитаксела, капецитабина, доцетаксела, этопозида, иринотекана, топотекана, винбластина и виндезина.

Новые производные нафтиридинона и их применение в лечении аритмии // 2774273

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формул II, III или их энантиомеры и (S)-8-хлор-1-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(гидроксиметил)-1,6-нафтиридин-4(1H)-он или его гидрат, полученный в кристаллической форме. В формулах II, III R1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O-(гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил; R3 представляет собой -ORa; -NHRb; -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил]; 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, незамещенное или замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc; Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в формуле изобретения; R2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил; R4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил или C3-5циклоалкил; R5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил или -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил) или R5 представляет собой C2-6алкинил, незамещенный или замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил или Rg и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, или образуют 4-7-членный гетероциклил, содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил не замещен или замещен C1-4алкилом; R6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN.

Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине // 2778524

Изобретение относится к производному пиридопиримидина, представленному общей формулой (I), где значения R1-R4, G1-G3, L1 определены в формуле изобретения, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей указанное производное, и его применению в качестве агониста толл-подобного рецептора 8 (TLR8). 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 15 пр.