Способ прогнозирования развития рецидива при медикаментозном лечении болезни грейвса


G01N2800/046 - Исследование или анализ материалов путем определения их химических или физических свойств (разделение материалов вообще B01D,B01J,B03,B07; аппараты, полностью охватываемые каким-либо подклассом, см. в соответствующем подклассе, например B01L; измерение или испытание с помощью ферментов или микроорганизмов C12M,C12Q; исследование грунта основания на стройплощадке E02D 1/00;мониторинговые или диагностические устройства для оборудования для обработки выхлопных газов F01N 11/00; определение изменений влажности при компенсационных измерениях других переменных величин или для коррекции показаний приборов при изменении влажности, см. G01D или соответствующий подкласс, относящийся к измеряемой величине; испытание

Владельцы патента RU 2778614:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования развития рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса. Проводят забор и исследование крови. У больных сразу после постановки диагноза с помощью метода проточной цитометрии определяют процентное содержание Т-регуляторных клеток - CD3+CD4+CD127lowCD25hi и активированных В1-лимфоцитов - CD19+CD5+CD23+. После чего рассчитывают коэффициент активации В1-клеток (В1КА), представляющий собой соотношение процентного содержания активированных В1-лимфоцитов к процентному содержанию Т-регуляторных клеток. При значении В1КА равном или выше 0,018 прогнозируют развитие рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса. При В1КА ниже 0,018 – развитие стойкой и длительной ремиссии. Способ обеспечивает возможность раннего прогнозирования развития рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса (в течение 1 часа после постановки диагноза) на распространенном в клинико-диагностических лабораториях оборудовании, так как инвазивное вмешательство ограничено однократным забором из вены малого объема крови (достаточно 200 мкл), и высокого уровеня достоверности прогноза за счет определения процентного содержания Т-регуляторных клеток и активированных В1-лимфоцитов методом проточной цитометрии. 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и может быть использовано для определения эффективности медикаментозного лечения болезни Грейвса.

Болезнь Грейвса - органоспецифическое аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ к рТТГ), клинически проявляющееся диффузными структурными изменениями в щитовидной железе с развитием синдрома тиреотоксикоза, а также сочетающееся с внетиреоидными проявлениями. Даже при правильно проведенном лечении частота рецидивов после отмены тиреостатических препаратов составляет 70% и более [7]. Обращает на себя внимание выраженное ускорение манифестации болезни Грейвса у пациентов с отягощенным семейным анамнезом по аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы [2]. Существенно сократилось число пациентов, достигших стойкого медикаментозного эутиреоза на фоне приема тиреостатической терапии. Ранее средняя продолжительность ремиссии заболевания составляла от года до нескольких десятков лет, однако, в настоящее время отмечается тенденция к сокращению данного промежутка времени до нескольких месяцев [8]. Более того, зарегистрировано увеличение удельного веса пациентов с отсутствием ремиссии заболевания при длительном медикаментозном лечении. В связи с этим, появляется необходимость разработки способа раннего прогноза развития рецидива болезни Грейвса при медикаментозном лечении.

Известен способ прогнозирования рецидивирующего течения тиретотоксикоза аутоиммунного генеза у больных болезнью Грейвса [1]. Способ основан на определении специфического маркера заболевания - АТ к рТТГ. Для осуществления способа в сыворотке крови больного определяют количественный титр антител к рТТГ методом радиорецепторного анализ при помощи набора «TRAK-Human DYNO-Test» («B.R.A.H.M.S. AG», Германия) с использованием человеческого рТТГ. Рекомендованная точка разделения (cut-off) для уровня АТ-рТТГ - 1,5 Ед/л («серая» зона 1-1,5 Ед/л). Исходный уровень антител к рТТГ, превышающий 25 МЕ/л практически исключает возможность ремиссии болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии.

Недостатком известного способа является широкая номенклатура АТ к рТТГ и смена их функциональной активности с преобладанием блокирующих свойств в процессе лечения или спонтанной ремиссии заболевания, что снижает прогностическую точность способа.

Известен способ прогнозирования клинического течения эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса на основе определения антител к тиреопероксидазе [4]. Для этого определяют в сыворотке крови антитела к тиреопероксидазе до проведения радиойодтерапии. При наличии антител прогнозируют выраженный и продолжительный воспалительный процесс и сохранение уровня активности течения эндокринной офтальмопатии.

К недостаткам указанного выше способа относятся возможность ложно отрицательного результата в оценке аутоиммунного воспаления при болезни Грейвса и, соответственно, прогнозировании исходов заболевания орбиты, а также возможная персистенция различных аутоантител к щитовидной железе в отдаленные сроки после радикального лечения заболевания.

Известен также способ оценки эффективности терапии болезни Грейвса радиоактивным йодом [3]. Для оценки функции щитовидной железы, больному проводят запись ЭКГ в 3 стандартных отведениях, рассчитывают показатели стандартного отклонения интервалов R-R (SDNN), среднюю частоту сердечных сокращений (HR). Оценку функции щитовидной железы (f) рассчитывают по оригинальной формуле. При значении показателя f<0, соответствующего нормальному или сниженному уровню гормонов, функцию щитовидной железы и эффективность лечения оценивают положительно. При значении показателя f>0 функцию щитовидной железы оценивают как повышенную, а эффективность лечения радиоактивным йодом - как неудовлетворительную.

К недостаткам способа относятся низкая валидность электрокардиографических показателей; отсутствие строгой специфичности изменений вариабельности сердечного ритма при оценке функции щитовидной железы; отсутствие возможности прогнозирования развития рецидива болезни Грейвса.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ прогнозирования рецидивирующего течения болезни Грейвса [5]. Для осуществления способа у больных с развернутой клиникой тиреотоксикоза в периферической крови определяют содержание провоспалительных (IL-1, TNF-α) и противовоспалительного (IL-4) цитокинов при поступлении и через 3 месяца лечения тиреостатическими препаратами, логарифмируют полученные результаты и рассчитывают коэффициент отношения. При его значении более двух прогнозируют возможность развития рецидива тиреотоксикоза.

К недостаткам способа относятся недостаточная специфичность метода, схожесть изменений в секреции цитокинов при других аутоиммунных заболеваниях, высокая стоимость исследований.

Технический результат предлагаемого способа:

- возможность раннего прогнозирования развития рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса (в течение 1 часа после постановки диагноза) на распространенном в клинико-диагностических лабораториях оборудовании;

- инвазивное вмешательство ограничено однократным забором из вены малого объема крови (достаточно 200 мкл);

- высокий уровень достоверности прогноза - 100%.

Технический результат достигается тем, в способе прогнозирования развития рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса, включающем забор и исследование крови, новым является то, что у больных сразу после постановки диагноза с помощью метода проточной цитометрии определяют процентное содержание Т-регуляторных клеток и активированных В1-лимфоцитов, после чего рассчитывают коэффициент активации В1-клеток (В1КА), представляющий собой соотношение процентного содержания активированных В1-лимфоцитов к процентному содержанию Т-регуляторных клеток, и при значении В1КА равном или выше 0,018 прогнозируют развитие рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса, а при В1КА ниже 0,018 - развитие стойкой и длительной ремиссии.

Значение 0,018 получено опытным путем на основании сопоставления значений рассчитываемого В1КА и данных последующего наблюдения за клиническим состоянием пациентов с болезнью Грейвса. Значение В1КА равное или выше 0,018 свидетельствует об относительном увеличении количества активированных В1-лимфоцитов и повышении вероятности развития аутоагрессии на фоне медикаментозного лечения болезни Грейвса.

Способ выполняется следующим образом.

У больных сразу после постановки диагноза болезни Грейвса забирают венозную кровь (для анализа достаточно 200 мкл) свободным током в пробирки с ЭДТА. 100 мкл крови с ЭДТА помещают в пробирку для проточного цитофлуориметра, куда также помещают моноклональные антитела к рецепторам Т-регуляторных клеток и активированных В1-лимфоцитов. Например, CD3-PC7 (phycoerythrin-cyanin 7), CD25-PC5,5 (phycoerythrin-cyanin 5,5), CD4-APC (alophycocyanin), CD127-APC-Cy7 (allophycocyanin), CD19-FITC (fluorescein isothiocyanate), CD5-PE (phycoerythrin) и CD23-ECD (phycoerythrin-TexasRed-X). Пробирку помещают в темное место на 15 минут, после чего в нее добавляют 1 мл лизирующего раствора (например, VersLyse (Beckman Coulter, USA)). Затем пробирку снова помещают в темное место на 15 минут. Анализ прокрашенных клеток осуществляют на любом проточном цитофлуориметре (например, Navios (Beckman Coulter, USA)).

Затем рассчитывают коэффициент В1-клеточной активации (В1КА): В1КА = активированные В1-лимфоциты (CD19+CD5+CD23+) / Т-регуляторные клетки (CD3+CD4+CD127lowCD25hi). При значении В1КА 0,018 и выше прогнозируют развитие рецидива при медикаментозном лечении больных Грейвса, а при В1КА ниже 0,018 - развитие стойкой и длительной ремиссии.

Данный способ апробирован на 33 пациентах с болезнью Грейвса. По результатам обследования пациентов с болезнью Грейвса по заявленному способу установлено, что у 23 больных (69,7%) разовьется рецидив заболевания. У этих больных величина В1КА составила 0,018 - 0,285 (равное и выше 0,018). У 10 больных (30,3%) прогнозировалось развитие ремиссии болезни Грейвса, величина В1КА у них составила 0,007 - 0,017. По результатам дальнейшего клинического наблюдения установлено совпадение прогноза в 100% случаев.

Клинический пример 1. Больная С., 31 год обратилась в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска с жалобами на сердцебиение, дрожь в руках, повышенную раздражительность, похудание на 3 кг за 1 месяц. Из анамнеза выяснено, что вышеперечисленные жалобы появились в течение последнего месяца, за медицинской помощью не обращалась и не лечилась. При объективном осмотре: пониженное питание, кожные покровы влажные. Щитовидная железа видна при глотании, при пальпации увеличена в размерах, однородная, эластичной консистенции, безболезненная. Глазные симптомы отрицательные. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД - 15 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, ЧСС - 95 уд/мин., АД 120/75 мм рт.ст., со стороны других органов и систем патологии не выявлено. При лабораторном обследовании: ТТГ - 0,003 мЕд/л (референсный интервал: 0,17 - 4,05 мЕд/л), св T4 - 17,8 пмоль/л (референсный интервал: 11,5 - 23,0 пмоль/л), АТ к рТТГ - 14,8 МЕ/л (референсный интервал: менее 1,0 МЕ/л). При УЗИ щитовидной железы: общий объем железы - 24,7 мл, контуры ровные, структура однородная, эхогенность повышена.

Проведено исследование заявленным способом. Процентное содержание активированных В1-лимфоцитов 0,09%, Т-регуляторных клеток - 9,25%, В1КА 0,009 (ниже 0,018). Прогнозируется развитие стойкой и длительной ремиссии.

Назначена терапия тиреостатиками (тиамазол 20 мг/сутки), β-блокатором (пропранолол 80 мг в сутки). На фоне проводимой терапии достигнут медикаментозный эутиреоз, рекомендовано постепенное снижение дозы тиреостатика (по 5 мг 1 раз в неделю), до поддерживающей дозы 10 мг в сутки. В течение 1,5 лет состояние больной оставалось без ухудшений, при контрольном обследовании: ТТГ - 3,6 мЕд/л (референсный интервал: 0,17 - 4,05 мЕд/л), св.T4 - 12,1 пмоль/л (референсный интервал: 11,5 - 23,0 пмоль/л). После контрольного осмотра тиреостатическая терапия отменена. Диагностирована ремиссия болезни Грейвса.

Клинический пример 2. Больная Б., 54 года обратилась в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска с жалобами на дрожь в теле, сердцебиение при незначительной физической нагрузке, повышенную раздражительность, похудание на 10 кг за 3 месяца. Из анамнеза выяснено, что вышеперечисленные жалобы появились в течение последних 6 месяцев, за медицинской помощью не обращалась и не лечилась. При объективном осмотре: астеничного телосложения, рост=165 см, вес=45 кг, ИМТ=16,54 кг/м2, кожные покровы горячие, влажные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа видна при глотании, при пальпации увеличена в размерах, эластичной консистенции, однородная. Отмечается положительный симптом Мари. Глазные симптомы - отрицательные. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД - 16 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке, ЧСС - 121 уд/мин., АД 90/70 мм рт.ст., со стороны других органов и систем патологии не найдено. При лабораторном обследовании: ТТГ - 0,08 мЕд/л (референсный интервал: 0,17 - 4,05 мЕд/л), св. Т4 - 48,3 пмоль/л (референсный интервал: 11,5 - 23,0 пмоль/л), АТ к рТТГ - 30,34 МЕ/л (референсный интервал: менее 1,0 МЕ/л). При УЗИ: визуализировалась тиреомегалия с общим объемом щитовидной железы - 20,05 мл, чередование гипо- и гиперэхогенных участков.

Проведено исследование заявленным способом. Процентное содержание активированных В1-лимфоцитов составило 17,93%, Т-регуляторных клеток - 13,24%, В1КА 1,35 (выше 0,018). Прогнозируется развитие рецидива.

Начата терапия тиамазолом, в суточной дозе 30 мг по стандартной схеме с постепенным снижением дозы до поддерживающей - 10 мг в сутки. На фоне тиреостатической терапии состояние пациентки значительно улучшилось, клинические проявления тиреотоксикоза постепенно регрессировали. Спустя три недели от начала приема тиреостатика, констатированы клинические проявления гипотиреоидного состояния: выраженная сонливость, урежение ЧСС до 50 ударов в минуту. Полученные лабораторные данные (повышение ТТГ - 37,96 мкМЕ/мл (референсный интервал: 0,17 - 4,05 мЕд/л), снижение св. Т4 - 5,9 пмоль/л (референсный интервал: 11,5 - 23,0 пмоль/л)) подтверждали развитие медикаментозного гипотиреоза. Медикаментозная терапия скорректирована по схеме «блокируй - замещай». На подобранной дозе тиамазола 5 мг и левотироксина 62,5 мкг в сутки, уровень ТТГ соответствовал целевым значениям, нормализовались уровни свободных фракций тиреоидных гормонов. Спустя две недели появилась клиника тиреотоксикоза, лабораторно подтвержден субклинический гипертиреоз (ТТГ - 0,01 мкМЕ/мл (референсный интервал: 0,17 - 4,05 мЕд/л), св.Т4 - 13,2 пмоль/л (референсный интервал: 11,5 - 23,0 пмоль/л)).

В качестве радикального метода лечения была выбрана терапия радиоактивным йодом (РЙТ). Согласно алгоритму подготовки к РЙТ, за 2 недели до процедуры медикаментозная терапия была отменена. Проведен курс РЙТ, пациентка получила однократно фиксированную дозу радиоактивного йода 500 МБк. На 10 день после РЙТ клинически и лабораторно наблюдалось развитие гипотиреоза (ТТГ - 10,79 мЕд/л (референсный интервал: 0,17 - 4,05 мЕд/л), св.T4 - 12,3 пмоль/л (референсный интервал: 11,5 - 23,0 пмоль/л)). Инициирована заместительная гормональная терапия левотироксином натрия в суточной дозе 100 мкг. Последующее наблюдение за больной в течение года подтверждало развитие стойкого компенсированного гипотиреоза.

Таким образом, способ информативен, отвечает современным требованиям к методам лабораторной диагностики, позволяет своевременно осуществить прогноз рецидива болезни Грейвса после медикаментозного лечения.

Источники информации.

1. Абрамова Н.А. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и консервативном лечении болезни Грейвса: автореферат дис. кандидата медицинских наук: 14.00.03 / Эндокрин. науч. центр РАМН.-Москва, 2007.-25 с.

2. Дора С.В., Красильникова Е.И., Баранова Е.И., Григорьева Е.А., Гудиева М.Б., Волкова А.Р. Изменение характера течения болезни Грейвса в Санкт-Петербурге за период с 1970 по 2010 г. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.-2012.-№ 2. - С.59-63.

3. Пат № 2373848 РФ. Способ оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба радиоактивным йодом / Стронгин Л.Г., и др.; Патентообладатель «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»; заявл. 29.07.2008; опубл. 27.11.2009.

4. Пат № 2460072 РФ. Способ прогнозирования клинического течения эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса на основе определения антител к тиреопероксидазе / Лихванцева В.Г. и др.; Патентообладатель Лихванцева Вера Геннадьевна; заявл. 06.09.2011; опубл. 27.08.2012.

5. Пат №2291434 РФ. Способ прогнозирования течения диффузного токсического зоба / Серебрякова О.В. и др.; Патентообладатель «Читинская государственная медицинская академия»; заявл. 25.04.2005; опубл. 10.01.2007.

6. Савченко А.А., Дудина М.А., Борисов А.Г., Догадин С.А., Кудрявцев И.В., Мошев А.В., Маньковский В.А. Влияние хелперных и регуляторных Т-клеток на фенотипический состав В-лимфоцитов крови и щитовидной железы при болезни Грейвса // Медицинская иммунология.-2018.-Т. 20, № 3.-С. 431-438.

7. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., Румянцева П.О., Фадеев В.В., Петунина Н.А. Федеральные клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению токсического зоба // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.-2014.-Т. 10, №3.-С. 8-19.

8. Эндокринная хирургия: руководство / под ред. И.И. Дедова, Н.С. Кузнецова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

9. McLachlan S.M., Rapoport B. A transgenic mouse that spontaneously develops pathogenic TSH receptor antibodies will facilitate study of antigen-specific immunotherapy for human Graves' disease // Endocrine.-2019.-Vol. 66, no. 2.-P. 137-148.

10. Morris G., Puri B.K., Olive L., Carvalho A.F., Berk M., Maes M. Emerging role of innate B1 cells in the pathophysiology of autoimmune and neuroimmune diseases: Association with inflammation, oxidative and nitrosative stress and autoimmune responses // Pharmacol. Res.-2019.-Vol. 148.-P. 104408.

11. Sutton B.J., Davies A.M. Structure and dynamics of IgE-receptor interactions: FcεRI and CD23/FcεRII // Immunol. Rev.-2015.-Vol. 268, no. 1.-P. 222-235.

Способ прогнозирования развития рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса, включающий забор и исследование крови, отличающийся тем, что у больных сразу после постановки диагноза с помощью метода проточной цитометрии определяют процентное содержание Т-регуляторных клеток - CD3+CD4+CD127lowCD25hi и активированных В1-лимфоцитов - CD19+CD5+CD23+, после чего рассчитывают коэффициент активации В1-клеток (В1КА), представляющий собой соотношение процентного содержания активированных В1-лимфоцитов к процентному содержанию Т-регуляторных клеток, и при значении В1КА равном или выше 0,018 прогнозируют развитие рецидива при медикаментозном лечении болезни Грейвса, а при В1КА ниже 0,018 – развитие стойкой и длительной ремиссии.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к количественному клеточному способу определения in vitro действия лиганда антитела против CD26, предпочтительно моноклонального антитела против CD26, такого как бегеломаб. Способ определения in vitro эффективности лиганда антитела против CD26, включает следующие стадии: а) инкубацию при 37°С или при комнатной температуре популяции человеческих Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецептор CD26, в процентной доле более 75% с лигандом антитела против CD26 в концентрации в диапазоне от 0,001 мкг/мл до 150 мкг/мл; б) инкубацию с антителом против антитела CD26, меченным флуорохромом, которое распознает эпитоп CD26, отличающийся от эпитопа, распознаваемого лигандом антитела против CD26, используемого на стадии а); в) определение величины MFI (медиана интенсивности флуоресценции) для CD26, измеренной для образца клеток, обработанных лигандом антитела против CD26 (MFIT), и величины MFI для необработанных клеток (MFINT) путем цитофлуориметрического анализа; г) оценку процентной доли интернализации рецептора CD26 (%int CD26) или RFI (относительная интенсивность флуоресценции), рассчитываемой в соответствии со следующей формулой: где: если величина %int CD26 составляет менее 20%, это указывает на низкую эффективность лиганда антитела против CD26; если находится в диапазоне от 20% до 30%, это указывает на среднюю эффективность лиганда антитела против CD26; если составляет более 30%, это указывает на высокую эффективность лиганда антитела против CD26.
Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, педиатрии и неврологии, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у глубоконедоношенных новорожденных путем определения гестационного возраста и исследования в первый день жизни периферической венозной крови.

Изобретение относится к областям металловедения и обработки металлов. Способ создания трехмерной модели зерна металлоизделия включает следующие стадии: в интересующей области изделия делают два первичных шлифа, при этом плоскости шлифов перпендикулярны, оценивают размер зерна для каждого из шлифов, выбирают максимальную оценку размера зерна, в этой же области делается не менее 5 вторичных шлифов, параллельных плоскости одного из двух первичных шлифов, расстояние между первым и последним вторичным шлифом не меньше максимальной оценки размера зерна, определенной по результатам исследования двух первичных шлифов, определяют в каждом из вторичных шлифов сечения, соответствующие одному и тому же зерну, контуры сечений зерна строятся в системе автоматизированного компьютерного проектирования с учетом расстояния между вторичными шлифами и положением каждого из сечений в соответствующем вторичном шлифе, используя инструментарий меню системы автоматизированного компьютерного проектирования, по имеющимся сечениям строят трехмерную модель зерна изделия.

Изобретение относится к области офтальмоонкологии и молекулярной биологии. Проводят определение экспрессии микроРНК-27b методом ПЦР в режиме реального времени и сравнивают полученный результат с контрольным значением, полученным у здоровых лиц.

Изобретение относится к генной инженерии, конкретно к получению ловушек вируса гепатита С в виде рекомбинантных химерных белков, и может быть использовано в медицинской диагностике для обнаружения вируса гепатита С в биологических жидкостях. Разработан рекомбинантный химерный белок CD81-SAA, обладающий способностью связывать вирионы вируса гепатита С, который содержит аминокислотную последовательность большой экстраклеточной петли человеческого рецептора CD81, слитую с аминокислотной последовательностью стрептавидина.

Изобретение относится к области биохимии и биофизики. Устройство для тестирования эффективности биологически активных веществ на клетках содержит блок локальной контролируемой подачи биологически активного вещества, включающий нанокапилляр, блок позиционирования нанокапилляра, блок сканирования поверхности клеток, блок для измерения реакции клеток на введенное биологически активное вещество, и блок для измерения и/или осуществления деформации клеток.

Изобретение относится к медицине, а именно к профессиональной патологии, пульмонологии, иммунологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики бронхиальной астмы профессионального и непрофессионального генеза, сформировавшейся в условиях действия токсических промаэрозолей у работников алюминиевой промышленности.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины, в частности к лабораторной диагностике. Предложены способ и набор реагентов для оценки прогрессирования хронического пародонтита.

Изобретение относится к аналитической химии, а именно к способам определения содержания асфальтенов в нефти и нефтепродуктах и может найти применение в лабораториях нефтедобывающих и нефтеперерабатывающих компаний, компаниях трубопроводного транспорта нефти и нефтепродуктов, научно-исследовательских лабораториях.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом. Проводят исследование уровней общего тестостерона и дигидроэпиадростерона.
Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, педиатрии и неврологии, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у глубоконедоношенных новорожденных путем определения гестационного возраста и исследования в первый день жизни периферической венозной крови.
Наверх