Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, и способ ее получения

Группа изобретений относится к области фармакологии и направлена на получение фармацевтической композиции инозина пранобекса и глюконата цинка. Раскрыта фармацевтическая композиция в виде водного раствора, содержащая от 0,05 до 13% по массе инозина пранобекса и от 0,349 до 2,106% по массе глюконата цинка, согласно изобретению она содержит подслащивающее вещество, выбранное из сахарозы, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, содержащих пропиленгликоль, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, содержащих метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, подсластитель, выбранный из сахарина натрия, регуляторы рН в диапазоне от 5,7 до 12,0, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия и лимонной кислоты. Также раскрывается способ получения указанной фармацевтической композиции. Технический результат: обеспечение композиции инозина пранабекса и глюконата цинка без осадка и нежелательного вкуса. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл., 8 пр.

 

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащей инозина пранобекс и глюконат цинка, и способу ее получения. Данное изобретение может быть использовано в фармацевтике.

В данной области техники известно лекарственное средство под названием Элоприн (Eloprine) в виде сиропа, производимый компанией «Polfarmex SA», композиция которого содержит, в дополнении к инозина пранобексу, также метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахарозу, моногидрат лимонной кислоты, гидроксид натрия, ароматизатор и воду. Лекарственное средство, известное под названием Гроприносин (Groprinosin) от компании «Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.», содержит тот же активный ингредиент и вспомогательные вещества, такие как сахароза, сахарин натрия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, очищенная вода, глицерин, 96% этанол и ароматизатор. Лекарственное средство, которое содержит указанный активный ингредиент, известен под названием Изопринозин (Isoprinosine) от компании «Ewopharma International s.r.o.» и содержит сахарозу, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, гидроксид натрия, ароматизатор, цитрат натрия и очищенную воду. Другим лекарственным средством того же вида, содержащим тот же активный ингредиент, является Неозин (Neosine) от компании «Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o.», который содержит дополнительные вспомогательные вещества, такие как метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза, лимонная кислота, гидроксид натрия, пропиленгликоль, ароматизатор и очищенная вода. Лекарственное средство, известное как Пранозин (Pranosin) от компании «Galena», содержит указанный активный ингредиент и, кроме того, сахарозу, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, цитрат натрия, гидроксид натрия (необходимо определить значение рН), малиновый ароматизатор, очищенную воду. Международная заявка WO2012096655A1 описывает медицинскую композицию, содержащую алкилглицерины, артемидин, гриб обыкновенный, хлорофиллин, инозин и цинк. Предварительные исследования на этапе создания лекарственной формы показывают, что комбинация инозина пранобекса и глюконата цинка в водном растворе вызывает химическую реакцию с получением осадка, который неприемлем согласно допущениям в отношении нового состава лекарственного продукта, а также с получением неприятного вкуса раствора. В ходе исследований лекарственного средства с инозина пранобексом и глюконатом цинка в виде водного раствора, была восстановлена композиция коммерческого лекарственного продукта, содержащая 500 мг/5 мл инозина пранобекса, и был добавлен глюконат цинка. Кроме того, был обнаружен осадок, что не позволило использование такого состава в качестве целевой фармацевтической композиции лекарственного продукта. Все еще существует потребность в обеспечении фармацевтической композиции, а также способа ее получения, содержащей инозина пранобекс и глюконат цинка, которая опосредует нормальное функционирование иммунной системы, в жидком виде в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, которая не содержит осадка и неприятного вкуса. Удивительно, но описанная выше проблема была решена с помощью описанного изобретения.

Первой целью данного изобретения является фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, отличающаяся тем, что она содержит подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, предпочтительно сахарозы, и/или из группы, состоящей из полиолов, предпочтительно мальтита, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, предпочтительно пропиленгликоля, глицерин, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, предпочтительно, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата, подсластитель, предпочтительно сахарин натрия или сукралозу, регуляторы рН в диапазоне от 5,7 до 12,0, предпочтительно ароматизатор. Кроме того, предпочтительно, если композиция согласно данному изобретению отличается тем, что регуляторы рН, выбраны из группы, состоящей из гидроксида натрия и лимонной кислоты. Кроме того, предпочтительно, если композиция согласно данному изобретению отличается тем, что она содержит от 0,05% до 13% инозина пранобекса и от 0,349% до 2,106% глюконата цинка. В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция содержит инозина пранобекс и глюконат цинка в количестве 500 мг/5 мл и 3,125 мг ионов цинка/5 мл, соответственно. Кроме того, предпочтительно, если композиция согласно данному изобретению отличается тем, что она содержит метилпарагидроксибензоат (м-парабен) в диапазоне 0,08 ÷ 0,18% и пропилпарагидроксибензоат (п-парабен) в диапазоне 0,01 ÷ 0,02%.

Второй целью данного изобретения является способ получения композиции, описанной в первой цели данного изобретения, который отличается тем, что он включает:

a) растворение подсластителя в воде;

b) охлаждение раствора, полученного на этапе а);

c) добавление к раствору, полученному на этапе b), растворителя из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей;

d) добавление к раствору, полученному на этапе с), консервантов, выбранных из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, до полного растворения;

е) охлаждение раствора, полученного на этапе d)

f) добавление подсластителя к раствору, полученному на этапе е)

g) добавление регуляторов рН;

h) последовательное добавление, до полного растворения, инозина пранобекса, а затем глюконата цинка, с последующим охлаждением, и, предпочтительно, добавление ароматизатора.

Описанное изобретение позволяет получить жидкую форму лекарственного средства, который отличается стабильностью, несмотря на использовании двух активных ингредиентов, и лучшим вкусом, чем лекарственные продукты, содержащих только инозина пранобекс.

Пример № 1 Способ получения

Данное изобретение относится к жидкому лекарственному продукту, содержащему комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в количестве 500 мг/5 мл и 3,125 мг ионов цинка/5 мл, соответственно, подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, например, сахарозы, или из группы, состоящей из полиолов, например, мальтита, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, например, пропиленгликоля, глицерин, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, например, метилпарагидроксибензоата (м-парабен) в диапазоне 0,08÷0,18%, пропилпарагидроксибензоата (п-парабен) в диапазоне 0,01÷0,02%, и подсластитель, например, сахарин натрия, сукралозу, не содержащему осадка и отличающемуся лучшим вкусом, чем продукт, содержащий только один активный ингредиент: инозина пранобекс. Для приведенных выше комбинаций в жидком виде, продукт был разработан с двумя основными фармацевтическими композициями, похожими одна на другую. Фармацевтические композиции лекарственного продукта, сиропа/раствора для перорального применения, приведены в Таблице 1:

Таблица 1. Фармацевтические композиции лекарственного продукта, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде

Способ получения для обеих фармацевтических композиций аналогичен и представляет собой следующие действия:

Добавить сахарозу в очищенную воду и довести до кипения. Поддерживать температуру в течение 2—4 минут. Затем охладить раствор. Добавить пропиленгликоль, перемешать. Добавить к раствору метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат и перемешивать до полного растворения вещества. Охладить раствор. Добавить сахарин натрия и перемешивать до полного растворения вещества. Добавить лимонную кислоту и перемешивать до полного растворения вещества. Добавить гидроксид натрия, перемешать. Добавить определенное количество инозина пранобекса и перемешать до полного растворения вещества. Добавить определенное количество глюконата цинка и перемешать до полного растворения вещества. Охладить раствор. Добавить ароматизатор, перемешать.

Описанное изобретение позволяет получить жидкую форму лекарственного средства, которая отличается стабильностью, несмотря на использовании двух активных ингредиентов в жидком виде, и лучшим вкусом, чем лекарственные продукты, содержащих только инозина пранобекс.

Пример № 2 Разработка состава лекарственного средства в жидком виде для комбинации активных ингредиентов инозина пранобекса и глюконата цинка - предварительные исследования.

На предварительном этапе исследования лекарственного продукта с инозина пранобексом и глюконатом цинка в жидком виде была восстановлена композиция коммерческого лекарственного продукта, содержащего инозина пранобекс в концентрации 500 мг/5 мл и был добавлен глюконат цинка. Наблюдался осадок.

Пример 2а. Выбор буферного вещества/регулятора рН

Цель следующего этапа исследования представляла собой выяснение того, появляется ли осадок в водном растворе инозина пранобекса и глюконата цинка в присутствии других буферных веществ. Для этой цели, технологические образцы были получены с композициями, показанными в Таблице 2. Буферная система была выбрана таким образом, чтобы рН водного раствора составлял прибл. 6,0.

Таблица 2. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекс и глюконата цинка с различными буферными веществами

Удивительно, но оказалось, что водный раствор комбинированных активных ингредиентов инозина пранобекса и глюконата цинка является прозрачным только в комбинации лимонной кислоты и гидроксида натрия (образец 13). Растворы, полученные путем комбинирования тестируемых активных ингредиентов с другими буферными веществами, не дают прозрачный раствор.

Пример 2b. Определение доли регуляторов рН и диапазона рН

Дальнейшие исследования включали определение диапазона рН водного раствора комбинации двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, с использованием различных количеств лимонной кислоты и гидроксида натрия. Процесс получения технологических образцов состоял в растворении лимонной кислоты и гидроксида натрия в очищенной воде, после чего к полученному раствору добавляли инозина пранобекс и перемешивали до полного растворения, затем добавляли глюконат цинка и перемешивали до полного растворения. В таблицах 3—5 показаны композиции технологических образцов вместе с результатами наблюдений.

Таблица 3. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с различным содержанием лимонной кислоты и постоянным содержанием гидроксида натрия

Таблица 4. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с различными содержаниями гидроксида натрия и постоянным содержанием лимонной кислоты

Таблица 5. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с различными содержаниями гидроксида натрия и лимонной кислоты

В технологических образцах, полученных из водного раствора комбинации двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, с различным содержанием лимонной кислоты и гидроксида натрия, наблюдали помутнение указанного раствора, или наличие осадка. Удивительно, но оказалось, что использование лимонной кислоты в диапазоне 0,126 г/100 г — 0,40 г/100 г и гидроксида натрия в диапазоне 0,695/100 г — 0,55 г/100 г придает жидкую форму лекарственному средству, без помутнения и осадка.

Пример 3. Определение композиции и технологии получения лекарственного продукта.

Поскольку использование пропорции других ингредиентов, образующих жидкую форму лекарственного средства, такой как в моносоставе, содержащем инозина пранобекс, оказалось неэффективным, поскольку, как ни удивительно, было обнаружено, что добавление небольшого количества глюконата цинка снижает растворимость обоих активных ингредиентов в жидком виде лекарственного средства, композицию наполнителей определяют опытным путем, особенно долю пропиленгликоля и сахарозы, которые в пропорциях, перечисленных ниже (Таблица 6) неожиданно придают физическую стабильность жидкого вида лекарственного препарата, содержащего комбинацию инозина пранобекса и глюконата цинка.

Таблица 6. Технологические образцы лекарственного продукта, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, в котором устранен осадок

Композиции образцов 29 и 30 дали положительный результат устранения осадка в лекарственном продукте, содержащем комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде. Удивительно, но было также обнаружено, что вкус получаемого продукта по сравнению с моносоставом, содержащим только инозина пранобекс, улучшается.

Пример 3.1 Определение предельных концентраций регуляторов рН и рН конечного продукта.

Приведенные выше результаты наблюдений, полученные в ходе тестов для определения доли регуляторов рН и диапазона рН, повторили на готовом лекарственном продукте в жидком виде, содержащем комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка. С этой целью было получен лекарственный продукт с различным значением рН и был исследован вид продукта. Таблицы 7 (а и b) и 8 (а и b) демонстрируют композиции и результаты наблюдений.

Таблица 7a. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием сахарозы, с различным значением рН и постоянным содержанием лимонной кислоты

Таблица 7b. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием сахарозы, с различным значением рН и постоянным содержанием гидроксида натрия

Таблица 8a. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием пропиленгликоля, с различным значением рН и постоянным содержанием лимонной кислоты

Таблица 8b. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных веществ, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием пропиленгликоля, с различным значением рН и постоянным содержанием гидроксида натрия

Представленные результаты наблюдений лекарственного продукта в жидком виде, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, демонстрируют, что продукт образует осадок при значениях рН ниже 5,7 и выше 12,0. Неожиданно было обнаружено, что только в интервале значений рН выше 5,7 и ниже 12,0 продукт является стабильным, прозрачным и не содержит осадка и/или, при концентрации гидроксида натрия в диапазоне 0,22 г/100 г — 3,71 г/100 г, в равной степени предпочтительно, при концентрации лимонной кислоты 0,35 г/100 г — 0,45 г/100 г.

Пример 3.2 Определение правильного порядка добавления ингредиентов

Так как в ходе исследования по выбору правильных пропорций ингредиентов, образующих составы жидкой формы лекарственного средства, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, было отмечено, что порядок добавления ингредиентов влияет на стабильность лекарственного продукта, на последующем этапе исследований была выполнена серия технологических образцов с целью выявления влияния порядка добавления веществ, особенно буфера и активных ингредиентов, на образование осадка. С этой целью были выполнены технологические образцы из водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с регуляторами рН, в которые к раствору в различном порядке были добавлены активные ингредиенты и наполнители. В таблице 9 приведены композиции и способ получения.

Таблица 9. Технологические образцы с различным способом добавления активных ингредиентов и наполнителей

Удивительно, но было обнаружено, что, несмотря на поддерживание целевого, заранее определенного значения рН продукта, и пропорций добавляемых ингредиентов, единственный правильный порядок добавления активного вещества и буфера представлен в образце 46. Удивительно, но было обнаружено, что перед добавлением активных ингредиентов необходимо добавить в раствор и растворить буферные вещества.

Пример 3.3 Определение предельных концентраций используемых активных ингредиентов

Следующий этап исследования представлял собой проверку вида лекарственного продукта в жидком виде, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, с использованием минимальных и максимальных терапевтических доз активных ингредиентов. С этой целью были выполнены технологические образцы с наименьшим количеством инозина пранобекса и/или глюконата цинка и с наибольшим количеством инозина пранобекса и/или глюконата цинка, и был исследован вид продукта. В Таблицах 10 и 11 показаны композиции технологических проб и результаты наблюдений.

Таблица 10. Испытываемый продукт в жидком виде (с малым количеством пропиленгликоля) с различными терапевтическими дозами активных ингредиентов

Таблица 11. Испытываемый продукт в жидком виде (с малым количеством сахарозы) с различными терапевтическими дозами активных ингредиентов

Полученные технологические образцы показали, что продукт с наименьшими количествами активных ингредиентов, инозина пранобекса и/или глюконата цинка, в продукте в жидком виде, представляет собой прозрачный продукт, без осадка. Тем не менее, для продукта с малым количеством пропиленгликоля, было неожиданно обнаружено, что применение более чем 13,0% содержания инозина пранобекса и/или 1.606% глюконата цинка, а в лекарственном продукте с малым количеством сахарозы - применение более чем 13,0% содержания инозина пранобекса и/или 2,106% содержания глюконата цинка приводит к образованию осадка.

1. Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, содержащая от 0,05 до 13% по массе инозина пранобекса и от 0,349 до 2,106% по массе глюконата цинка, отличающаяся тем, что она содержит подслащивающее вещество, выбранное из сахарозы, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, содержащих пропиленгликоль, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, содержащих метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, подсластитель, выбранный из сахарина натрия, регуляторы рН в диапазоне от 5,7 до 12,0, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия и лимонной кислоты.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит ароматизатор.

3. Композиция по п. 1 или 2, представленная в виде сиропа.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она содержит инозина пранобекс и глюконат цинка в количестве 500 мг/5 мл и 3,125 мг ионов цинка/5 мл, соответственно.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит

метилпарагидроксибензоат (м-парабен) в диапазоне 0,08÷0,18% по массе и

пропилпарагидроксибензоат (п-парабен) в диапазоне 0,01÷0,02% по массе.

6. Способ получения композиции, определенной в п. 1, отличающийся тем, что он включает:

a) растворение подслащивающего вещества в воде;

b) охлаждение раствора, полученного на этапе а);

c) добавление к раствору, полученному на этапе b), растворителя из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей;

d) добавление к раствору, полученному на этапе с), консервантов, выбранных из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, до полного растворения;

e) охлаждение раствора, полученного на этапе d);

f) добавление подсластителя к раствору, полученному на этапе е);

g) добавление регуляторов рН;

h) последовательное добавление, до полного растворения, инозина пранобекса, а затем глюконата цинка, с последующим охлаждением.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что на этапе h) после охлаждения способ дополнительно включает добавление ароматизатора.