Твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, способ ее получения и применения

Объектом данного изобретения является твердая дозированная лекарственная форма, которая содержит глюконат цинка и инозина пранобекс, а также адъюванты, отличающаяся тем, что глюконат цинка представлен в количестве от 3,11 до 4,51% от массы дозированной лекарственной формы, инозина пранобекс представлен в количестве 71,43% от массы дозированной лекарственной формы, карбоксиметилкрахмал натрия (тип A) представлен в диапазоне от 5 до 14 мас.% дозированной лекарственной формы и уровень лаурилсульфата натрия находится в диапазоне от 0,7 до 1 мас.% дозированной лекарственной формы, а содержание маннита составляет от 6 до 10,7 мас.% дозированной лекарственной формы, а также способ ее получения и применения. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 пр., 7 табл., 5 ил.

 

Настоящее изобретение относится к твердой дозированной лекарственной форме, содержащей глюконат цинка и инозина пранобекс, способу ее получения и применения. Изобретение применимо в фармацевтике.

В современном уровне техники существует известное лекарственное средство под названием Элоприн (Eloprine), в виде таблетки, производимое компанией «Polfarmex SA», содержащее, в дополнение к инозину пранобекс, также маннит, картофельный крахмал, повидон K-25 и стеарат магния. Существует известное лекарственное средство под названием Гроприносин (Groprinosin) от компании «Gedeon Richter Polska Sp z o.o.», в виде таблетки, содержащее то же самое активное вещество и вспомогательные вещества, такие как картофельный крахмал, повидон К-25 и стеарат магния. Еще одним лекарственным средством в той же лекарственной форме, содержащим одно и то же активное вещество, является Неосин (Neosine) от компании «Aflofarm Farmacja Polska Sp z o.o.», которое дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ пшеничный крахмал, маннит, повидон и стеарат магния. Из материалов международной заявки WO2012096655A1 известна терапевтическая композиция, которая включает в себя алкилглицерины, атремидин, Agaricus bisporus, хлорофиллин, инозин и цинк. Для того, чтобы лекарственный препарат оказывал терапевтический эффект на человека, активные вещества, которые он содержит, должны быть высвобождены из лекарственного препарата (например, таблеток), в которых они были введены пациенту, таким образом, они должны быть растворены в акцепторной жидкости (например, содержании желудка), таким образом, что позже они могут быть абсорбированы в крови, с помощью которой они достигают соответствующего рецептора, вызывая конкретный клинический эффект. Отсюда следует, что время высвобождения активного вещества из разработанной формы лекарственного средства и количество вещества, которое будет высвобождено в данный промежуток времени, являются чрезвычайно важными, следовательно, на этапе разработки новых форм лекарственных средств особое внимание следует уделить кинетике высвобождения активных веществ. Существуют способы измерения профиля концентрации вещества, высвобождаемого с момента времени, с использованием лабораторных способов. В начале разработки новой формы лекарственного средства, содержащего инозина пранобекс и глюконат цинка, предполагалось, что клинический эффект инозина пранобекс должен быть таким же, как в продуктах, где он является единственным активным веществом, поэтому задачей состава являлась разработка новой лекарственной формы, в которой профиль высвобождения инозина пранобекс будет соответствовать профилю высвобождения этого вещества из монопродуктов, присутствующих на рынке, а ионы цинка будут высвобождены из той же самой формы лекарственного средства, по меньшей мере, в 80% от установленного количества в течение 45 мин. Сочетание инозина пранобекс и глюконата цинка в одном продукте является клинически значимым, поскольку в случае дефицита цинка эффект инозина пранобекс может быть уменьшен. Адекватные условия концентрации цинка скорректируют иммунный ответ, в то время как инозина пранобекс дополнительно укрепит его.

Предварительные исследования, предшествовавшие созданию состава, показали, что добавление глюконата цинка к существующим составам твердых форм лекарственного средства, содержащего инозина пранобекс, вызвало значительное замедление в профиле высвобождения активного вещества из состава. Это приводит к ухудшению фармакокинетических параметров продукта, что может привести к худшему терапевтическому эффекту. Все еще существует потребность в фармацевтической композиции, содержащей инозина пранобекс и глюконат цинка, и способе ее получения, которые улучшат надлежащее функционирование иммунной системы, в то время как ее твердая форма будет иметь соответствующие профили высвобождения инозина пранобекс (в соответствии с эталонным продуктом) и окончательное высвобождение ионов цинка в размере, по меньшей мере, 80% от установленного количества в течение 45 мин. Неожиданно, но, как оказалось, решение вышеуказанной задачи, а именно: слишком медленное высвобождение инозина пранобекс из твердого перорального лекарственного средства, содержащего сочетание двух активных веществ - инозина пранобекс и глюконата цинка, по сравнению с монопрепаратами инозина пранобекс, доступных на рынке, оказалось фармацевтической композицией и способом ее получения, представленными в данном описании.

Первым объектом данного изобретения является твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, а также адъюванты, отличающаяся тем, что глюконат цинка представлен в количестве от 3,11% до 4,51% от массы дозированной лекарственной формы, инозина пранобекс представлен в количестве 71,43% от массы дозированной лекарственной формы, карбоксиметилкрахмал натрия (тип A) представлен в диапазоне от 5 мас. % до 14 мас. % дозированной лекарственной формы, лаурилсульфат натрия представлен в количестве от 0,7 мас. % до 1 мас. % дозированной лекарственной формы, а содержание маннита составляет от 6 мас. % до 10,7 мас. % дозированной лекарственной формы. Повсеместно в патентных материалах используют массовые проценты, выраженные в процентах от массы твердой дозированной лекарственной формы. Одинаково предпочтительно, когда форма в соответствии с данным изобретением отличается тем, что она содержит стеарат магния, предпочтительно, в количестве 1%, повидон, предпочтительно, в количестве 3,43%, и, предпочтительно - пшеничный крахмал в количестве 3,60%.

Второй объект данного изобретения представляет собой способ получения твердой дозированной лекарственной формы, как определено в первом объекте изобретения, который отличается тем, что он включает:

а) формирование кашицы для процесса влажной грануляции, предпочтительно, в количестве 6,06 мас. % дозированной лекарственной формы на основе воды, повидона 30 и лаурилсульфата натрия, предпочтительно, при температуре повидона от 30°С до 60°С, и температуре лаурилсульфата от 30°C до 35°C, в течение 3,5 часов

b) предварительное смешивание инозина пранобекс с глюконатом цинка, пшеничным крахмалом и карбоксиметилкрахмалом натрия (тип А), предпочтительно, при температуре от 20 °C до 30°C, с использованием гранулятора, вращающегося от 100 до 300 об/мин

c) распыление связующего на основе кашицы, полученной на этапе a), предпочтительно, в количестве, определяемом следующими параметрами: вращение насоса от 125 об/мин до 250 об/мин, и добавление связующего к веществам, полученным на этапе b) в течение от 2,10 мин до 4,40 мин, для того, чтобы получить гранулят

d) высушивание гранулята, полученного на этапе c), предпочтительно, с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем, при от 40°C до 50°C

e) смешивание гранулята, полученного на этапе d), с маннитом в сухом виде, предпочтительно, просеянным через сетку от 1,5 мм до 2,5 мм

f) смешивание гранулята, полученного на этапе e), со смазывающим средством, предпочтительно - стеаратом магния, предпочтительно - просеянным через сетки от 1,5 мм до 2,5 мм

g) таблетирование, предпочтительно - при силе сжатия 10-50 кН

Третьим объектом данного изобретения является использование дозированной лекарственной формы, которая определена в первом объекте данного изобретения, для получения лекарственного средства, предназначенного для модуляции иммунного ответа и противовирусной активности. Одинаково предпочтительно, использование отличается тем, что дозированную лекарственную форму вводят человеку в количествах, которые обеспечивают потребление организмом от 500 мг до 1000 мг инозина пранобекс в одной твердой форме лекарственного средства и от 21,78 мг до 63,16 мг глюконата цинка в одной твердой дозированной лекарственной форме. Наиболее предпочтительно, использование согласно данному изобретению отличается тем, что рекомендуемая доза составляет 50 мг инозина пранобекс на кг массы тела в день, которые вводят с 1 таблеткой, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка или с 2 таблетками, содержащими 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, 3-4 раза в день для взрослых пациентов, и половину таблетки, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или 1 или половина таблетки, содержащей 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день - для пациентов детского возраста.

Пример 1. Способ получения состава твердого перорального лекарственного средства, содержащего сочетание инозина пранобекс и глюконата цинка.

Объектом данного изобретения является продукт, содержащий комбинацию инозина пранобекс и глюконата цинка, отличающийся сопоставимым профилем высвобождения по отношению к монопродуктам, содержащим инозина пранобекс, и окончательным высвобождением ионов цинка на соответствующем уровне, то есть, по меньшей мере, 80% в течение 45 мин. Фармацевтическая композиция лекарственного продукта в твердой пероральной дозированной лекарственной форме представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Таблетка состава инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+43,56 мг.

Способ получения твердой пероральной фармацевтической композиции, содержащей комбинацию двух активных ингредиентов - инозина пранобекс и глюконата цинка, заключается в следующем. Процесс подготовки начинается со взвешивания перечисленных исходных веществ, которые включены в тестируемый продукт, согласно Таблице 1. Настоящее изобретение получают на основе процесса влажной грануляции, при этом раствор грануляции представляет собой водный раствор повидона 30 и лаурилсульфата натрия («кашица»). Некоторые исходные используемые материалы (инозина пранобекс; глюконат цинка; пшеничный крахмал; карбоксиметилкрахмал натрия (Тип A)) добавляют в миску гранулятора и подвергают предварительному смешиванию. В ходе последующего этапа влажной грануляции исходные материалы распыляют со связующим раствором, состоящим из: повидона 30, лаурилсульфата натрия и очищенной воды. Конечным результатом этого этапа является производство гранулята. Полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем. После разгрузки сушильной камеры готовый гранулят передают в смесительный контейнер. Маннит в сухой форме добавляется путем просеивания в контейнер с гранулами. Следующим этапом производства является этап смешивания. В контейнер с вышеупомянутой смесью добавляют стеарат магния, и всю смесь снова смешивают. Смесь для таблетирования, приготовленную таким образом, таблетируют с использованием роторного таблеточного пресса. Процесс изготовления завершает блистерная стадия, в ходе которой сыпучий продукт помещают в прямую блистерную упаковку, а затем упаковывают комплект в картонные коробки.

Пример 2. Испытание растворения состава твердого перорального лекарственного средства, содержащего комбинацию инозина пранобекс и глюконата цинка, в сравнении с монопрепаратом с инозина пранобекс.

Начальная композиция продукта была разработана на основе композиций рыночных продуктов, содержащих инозина пранобекс.В начале научно-технических исследований проверили сопоставимость профиля высвобождения активного вещества инозина пранобекс в таблетках инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, с эталонным продуктом. Результаты профилей высвобождения активного вещества инозина пранобекс представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Профили высвобождения инозина пранобекс, полученные от образцов, содержащих инозина пранобекс, относительно эталонного продукта.

В технологическом образце продукта, таблетки инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, исходя из состава вспомогательных веществ эталонного продукта, были получены таблетки, которые отличались отсутствием сопоставимости профиля высвобождения инозина пранобекс с профилем высвобождения активного вещества эталонного продукта. Высвобождение API из исследуемого продукта слишком медленное, коэффициент сходства ниже предела сходства, который составляет минимум 50, что не позволяет использовать эту форму лекарственного средства в качестве терапевтически эффективного рыночного раствора.

Пример 3. Разработка состава твердого перорального лекарственного средства, содержащего комбинацию инозина пранобекс и глюконата цинка и веществ, которые ускоряют высвобождение активных веществ из твердой формы лекарственного средства.

Поскольку неожиданно было обнаружено, что добавление небольшого количества, относительно веса всей таблетки, глюконата цинка к продукту инозина пранобекс, снижало фармацевтическую доступность второго активного вещества, следующим этапом разработки лекарственного продукта стала разработка состава с использованием вспомогательных веществ со свойствами, влияющими на распадаемость, т.е. карбоксиметилкрахмала натрия типа А, кроскармеллозы натрия, Kollidon CL, фосфата натрия и/или увеличивающими скорость растворения API, такие как: лаурилсульфат натрия, Tween 80, Brij 58, Poloxamer 188 и PEG 40.

Пример 3a. Использование средств для улучшения распадаемости (карбоксиметилкрахмал натрия (тип A)).

Для того, чтобы выбрать количество средства для улучшения распадаемости карбоксиметилкрахмала натрия (тип A), были выполнены технологические испытания с использованием различного процента этого вещества в количественной композиции исследуемого продукта. Композиция образцов и результаты профилей высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, приведены в Таблице 3 и на Фигуре 1, которые показывают результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами использования карбоксиметилкрахмала натрия (тип A) в фосфатном буфере pH=6,8.

Таблица 3. Результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами карбоксиметилкрахмала натрия (тип A).

Приведенные выше результаты исследований в отношении профиля высвобождения инозина пранобекс в лекарственном продукте, содержащем комбинацию двух активных ингредиентов: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в форме таблетки, показал несопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, с эталонным продуктом.

Был сделан вывод о том, что использование только лишь карбоксиметилкрахмала натрия (тип A) в качестве средства для улучшения распадаемости в конечном продукте, таблетке инозина пранобекс+цинк-глюконат, 1000 мг+6,25 мг, не соответствует профилю высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, который является критическим параметром, доказывающим терапевтическую эффективность изучаемого лекарственного средства. Удивительно, оказалось, что в этом случае активное вещество, инозина пранобекс, высвобождается медленнее по сравнению с его высвобождением от эталонного продукта, а также из исследованного продукта, который не содержал крахмалгликолята натрия (тип А).

Пример 3b. Использование вещества, которое увеличивает скорость растворения активных веществ (лаурилсульфат натрия)

Для того чтобы выбрать количество лаурилсульфата натрия, вещества, увеличивающего скорость растворения активных веществ, были выполнены технологические испытания с использованием различных процентов этого вещества в количественной композиции исследуемого продукта. Композиция образцов и результаты профилей высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, приведены в Таблице 4 и на Фигуре 2, которые показывают результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами использования лаурилсульфат натрия в фосфатном буфере pH=6,8.

Таблица 4. Результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами использования лаурилсульфата натрия.

Приведенные выше результаты исследований в отношении профиля высвобождения инозина пранобекс в лекарственном продукте, содержащем комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в твердой форме лекарственного средства, показал несопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, с эталонным продуктом.

Использование только лишь лаурилсульфата натрия в конечном продукте не соответствует профилю высвобождения активного вещества, инозина пранобекс.В проведенных образцах активное вещество, инозина пранобекс, высвобождается быстрее по сравнению с его высвобождением в эталонном продукте.

Пример 3c. Определение соответствующего соотношения дезинтегрантов и вспомогательных веществ, увеличивающих скорость растворения API (карбоксиметил натрия (тип A) и лаурилсульфат натрия) в составе тестового продукта.

Учитывая ранее полученные результаты, дальнейшие научно-технические исследования лекарственного продукта, содержащего комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в форме таблетки, были проведены в направлении разработки состава продукта, выбирая соответствующее соотношение средств для улучшения распадаемости и увеличение скорости растворения API. Ниже приведены испытания составов, которые были выполнены путем выбора концентрации вспомогательного вещества крахмалгликолята натрия (тип A) от 2,5% до 14%, и следующих значений концентрации вспомогательного вещества лаурилсульфат натрия: от 0,5% до 1,5%. Полученные результаты подытожены в Таблицах 5а и 5b и на Фигурах 3a и 3b, при этом Фигура 3a изображает профили высвобождения инозина пранобекс в образцах, которые используют различные количественные соотношения средства для улучшения распадаемости (карбоксиметилкрахмал натрия) в фосфатном буфере pH=4,5, а Фигура 3b показывает профили высвобождения инозина пранобекс в образцах, которые используют различные количественные соотношения вспомогательного вещества, повышающего скорость растворения активных веществ (лаурилсульфат натрия) в фосфатном буфере pH=4,5.

В результате проведенных испытаний было обнаружено, что сопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, из лекарственного средства, содержащего комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, с профилем высвобождения API из эталонного продукта, была получена композиция продуктов с процентом карбоксиметилкрахмала натрия (тип A) в диапазоне 5-14%, а лаурилсульфата натрия - на уровне от 0,7 до 1%. Несмотря на положительные результаты теста для состава с 14% крахмалгликолят натрия, дальнейшее увеличение его уровня в продукте неразумно, поскольку данное значение уже на этом уровне превышает рекомендуемое количество в соответствии с литературными данными в отношении вспомогательного вещества, при сохранении его функции регулирования распадаемости, в твердой форме лекарственного средства.

Для вышеуказанных технологических образцов было определено окончательное высвобождение ионов цинка. Приемлемый уровень высвобождения ионов цинка на уровне, превышающем 80% от его значения в составе в течение 45 мин, наблюдали для всех образцов с уровнями веществ, ускоряющих высвобождение: крахмалгликолята натрия (тип A) в диапазоне от 5% до 14%, и от 0,7% до 1% лаурилсульфата натрия. Благодаря тому, что для этого уровня была неожиданно обнаружена предполагаемая сопоставимость профилей высвобождения инозина пранобекс и соответствующий уровень высвобождения ионов цинка, определенный диапазон высвобождения модифицирующих веществ считается подходящим. Неожиданно оказалось, что окончательное высвобождение второго используемого активного вещества (ионы цинка в виде глюконата цинка) в разработанном составе лекарственного продукта, таблетки инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, соответствует ужесточенным критериям в 80% высвобождения за 20 минут только для одного из исследованных составов, который содержит 7% карбоксиметилкрахмала натрия (тип А) в комбинации с 1% лаурилсульфата натрия, в соответствии с сущностью данного изобретения.

Пример 4. Определение соответствующего количества наполнителя (маннит).

Чтобы выбрать правильное количество наполнителя - маннита, были выполнены технологические испытания, которые использовали различные процентные концентрации этого вещества в количественной композиции данного изобретения. Композиция образцов вместе с полученными результатами представлены в нижеследующей Таблице 6 и Фигуре 4, которые иллюстрируют профили высвобождения инозина пранобекс из таблеток инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, таблетки для испытаний с различным процентным содержанием маннита в фосфатном буфере pH=4,5.

Таблица 6. Профили высвобождения инозина пранобекс из таблетки инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, в тестах с различным процентным содержанием маннита.

Содержание маннита в качестве вспомогательного вещества - наполнителя на уровне 6% определяет продукт, профиль высвобождения инозина пранобекс у которого находится на пределах приемлемости, и количество высвобожденных ионов цинка соответствует допущениям - по меньшей мере, 80% в пределах 45 мин. Следовательно, количество маннита для первого теста считается предельным количеством, ниже которого профиль выпуска не будет соответствовать сделанным допущениям. Использование исследованного вспомогательного вещества на уровне 9,43% и 10,7% определяет получение таблеток, профили высвобождения инозина пранобекс у которых, относительно эталонного продукта, находятся на приемлемом уровне (фактор сходства f2 выше 50 по сравнению с эталонным продуктом), и количество высвобожденных ионов цинка соответствует допущениям (по меньшей мере, 80% в течение 45 мин). Неожиданно оказалось, что только при уровне маннита в соответствии с раскрытой композицией уровень высвобождения ионов цинка превышает 80% уже в течение 20 мин.

Принимая во внимание профиль высвобождения инозина пранобекс, а также окончательное высвобождение ионов цинка, было обнаружено, что содержание наполнителя - маннита на уровне от 6% до 10,7% смеси для таблетирования определяет получение таблеток, которые соответствуют всем предполагаемые требованиям к качеству для лекарственного продукта.

Пример 5. Выбор количества активного вещества: глюконата цинка.

Следующий этап опытно-исследовательских работ представляет собой определение количество глюконата цинка (источника ионов цинка), которое будут использовать в таблетке инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг. Предполагается, что ионы цинка должны быть высвобождены из исследуемой формы лекарственного средства в количестве, по меньшей мере, 80% от их исходного содержания в продукте в течение 45 минут. Однако профиль высвобождения другого активного вещества, инозина пранобекс, должен соответствовать эталонному продукту, представленному на рынке. В соответствии с рецептом, описанным в Примере 1, были выполнены технологические испытания, однако композицию модифицировали с использованием различного содержания глюконата цинка (от 80% до 200% от его начального количества в испытуемом продукте). Результаты, полученные для выполненных испытаний высвобождения активных веществ таблетки инозина пранобекс+глюконата цинка, 1000 мг+6,25 мг, представлены в Таблице 7 и на Фигуре 5, которые показывают профили высвобождения инозина пранобекс из таблеток инозина пранобекс+глюконата цинка, 1000 мг+6,25 мг, в образцах, использующих разные процентные содержания глюконата цинка в фосфатном буфере pH=4,5.

Таблица 7. Результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс и окончательного высвобождения глюконата цинка в образцах, использующих разные процентные содержания глюконата цинка.

В результате проведенного исследования было обнаружено, что сопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, из лекарственного средства, содержащего комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в форме таблетки, с профилем высвобождения API из сравнительного продукта, была получена для композиций продукта с процентным содержанием глюконата цинка в диапазоне от 100% до 145%. Окончательное высвобождение ионов цинка для вышеуказанного диапазона глюконата цинка соответствует критериям приемлемости. На основании выполненных испытаний неожиданно было обнаружено, что только для композиции, раскрытой в Примере 1, окончательное количество высвобожденных ионов цинка превысило 80% всего лишь за 20 минут. Было установлено, что диапазон содержания глюконата цинка, определенного во время испытаний согласно настоящему изобретению, находится в диапазоне от 100% до 145% по отношению к композиции, представленной в Примере 1.

Пример 6. Использование твердой дозированной лекарственной формы, содержащей глюконат цинка и инозина пранобекс.

Инозина пранобекс и ионы цинка модулирует схожие процессы иммунного ответа. Как цинк, так и инозина пранобекс влияют на активность природных клеток-киллеров (NK cells, natural killer cells), макрофагов и нейтрофилов. Они также модулируют процесс фагоцитоза и влияют на хемотаксис клеток иммунной системы. Кроме того, цинк регулирует адгезию нейтрофилов к васкулярным эндотелиальным клеткам. Оба вещества регулируют секрецию провоспалительных цитокинов. Инозина пранобекс и цинк модулируют активность и процессы увеличения числа и дифференциации Т-лимфоцитов. Дефицит цинка приводит к нарушению в отношении количества и количественного соотношения отдельных типов T-лимфоцитов. Ионы цинка регулируют секрецию TNFα, тогда как инозина пранобекс положительно влияет на секрецию INFγ. Более того, инозина пранобекс и цинк регулирует цитотоксичность Т-лимфоцитов. Кроме того, инозина пранобекс увеличивает уровень иммуноглобулина G (IgG), а цинк необходим для реакции рецептора на поверхности NK с комплексом MHC-1 на целевых клетках. Снижение содержания цинка в процессе инфекции может быть вызвано использованием его ресурсов в организме, как клетками его собственной иммунной системы, так патогенным микроорганизмом, который использует его для потребностей собственного метаболизма. Недостаточное содержание цинка в иммунной системе может нарушить вышеупомянутые процессы, связанные с иммунным ответом. Иммунная система особенно чувствительна к колебаниям уровня цинка. Ее клетки реагируют на уменьшение уровня цинка быстрее, чем видно в концентрации этого элемента в плазме. Следовательно, дефицит этого элемента может привести к увеличению продолжительности заболевания и препятствовать лечению, которое включает в себя и противовирусную терапию.

В случае дефицита цинка эффект инозина пранобекс может быть уменьшен. Адекватная концентрация цинка определяет правильный иммунный ответ, а инозина пранобекс может дополнительно укрепить его. Поэтому оправдано дополнять антивирусную и иммуномодулирующую терапию этим соединением, высокобиодоступной солью цинка, которая является глюконатом.

Описанную фармацевтическую композицию вводят человеку в количествах, которые обеспечивают потребление организмом от 500 мг до 1000 мг инозина пранобекс в одной твердой форме лекарственного средства и от 21,78 мг до 63,16 мг глюконата цинка в одной твердой форме лекарственного средства.

Твердую дозированную лекарственную форму, содержащую глюконат цинка и инозина пранобекс, используют для модулирования иммунного ответа и противовирусной активности при рекомендованной дозе 50 мг инозина пранобекс на кг массы тела в день, дозированного в 1 таблетке, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или в таблетки, содержащие 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день для взрослых пациентов, и половине таблетки, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или одной или половине таблетки, содержащей 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день, для пациентов детского возраста.

1. Твердая дозированная лекарственная форма, которая содержит глюконат цинка и инозина пранобекс, стеарат магния, повидон, крахмал, а также адъюванты, отличающаяся тем, что глюконат цинка представлен в количестве от 3,11 до 4,51% от массы, инозина пранобекс представлен в количестве 71,43% от массы, карбоксиметилкрахмал натрия тип А представлен в диапазоне от 5 до 14 мас.% дозированной лекарственной формы, и уровень лаурилсульфата натрия находится в диапазоне от 0,7 до 1 мас.% дозированной лекарственной формы, а содержание маннита составляет от 6 до 10,7 мас.% дозированной лекарственной формы, причем лекарственная форма представляет собой таблетку.

2. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит стеарат магния в количестве 1%, повидон в количестве 3,43% и крахмал, предпочтительно - пшеничный крахмал, в количестве 3,6%.

3. Способ получения твердой дозированной лекарственной формы по п. 1, который отличается тем, что он включает:

a) формирование кашицы для процесса влажной грануляции, предпочтительно, в количестве 6,06 мас.% дозированной лекарственной формы на основе воды, повидона и лаурилсульфата натрия, предпочтительно, при температуре повидона от 30 до 60°С, и температуре лаурилсульфата от 30 до 35°С, в течение 3,5 часов;

b) предварительное смешивание инозина пранобекс с глюконатом цинка, крахмалом и карбоксиметилкрахмалом натрия тип А, предпочтительно, при температуре от 20 до 30°С, с использованием гранулятора, вращающегося от 100 до 300 об/мин;

c) распыление связующего на основе кашицы, полученной на этапе а), предпочтительно, в количестве, определяемом следующими параметрами: вращение насоса от 125 до 250 об/мин, и добавление связующего к веществам, полученным на этапе b) в течение от 2,10 до 4,40 мин, для того, чтобы получить гранулят;

d) высушивание гранулята, полученного на этапе с), предпочтительно, с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем, при от 40 до 50°С;

e) смешивание гранулята, полученного на этапе d), с маннитом в сухом виде, предпочтительно, просеянным через сетку от 1,5 до 2,5 мм;

f) смешивание гранулята, полученного на этапе е), со смазывающим средством - стеаратом магния, предпочтительно - просеянным через сетки от 1,5 до 2,5 мм;

g) таблетирование, предпочтительно - при силе сжатия 10-50 кН.

4. Способ по п. 3, где повидон представляет собой повидон 30.

5. Способ по п. 3, где крахмал представляет собой пшеничный крахмал.

6. Применение дозированной лекарственной формы по п. 1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для модуляции иммунного ответа и противовирусной активности.

7. Способ модуляции иммунного ответа и противовирусной активности, характеризующийся тем, что дозированную лекарственную форму по п. 1 или 2 вводят человеку.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дозированную лекарственную форму вводят человеку в количествах, которые обеспечивают потребление организмом от 500 до 1000 мг инозина пранобекс в одной твердой дозированной лекарственной форме и от 21,78 до 63,16 мг глюконата цинка в одной твердой дозированной лекарственной форме.

9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что рекомендуемая доза составляет 50 мг инозина пранобекс на кг массы тела в день, который вводят с 1 таблеткой, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или с 2 таблетками, содержащими 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, 3-4 раза в день для взрослых пациентов, и половину таблетки, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или 1 или половину таблетки, содержащей 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день - для пациентов детского возраста.