Лечение эссенциального тремора с помощью (r)-2-(4-изопропилфенил)-n-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамида

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии, и раскрывает лекарственную форму для перорального применения для лечения эссенциального тремора, содержащая блокатор Cav3, где блокатор Cav3 представляет собой CX-8998, или его фармацевтически приемлемую соль, где пероральная лекарственная форма содержит компонент с контролируемым высвобождением, содержащий указанный блокатор Cav3, и где пероральная лекарственная форма содержит компонент с немедленным высвобождением, содержащий указанный блокатор Cav3; где указанная пероральная лекарственная форма при введении человеку один раз в день эффективна для поддержания максимальной концентрации в плазме (C_max) указанного блокатора Cav3, разделенной на среднюю концентрацию указанного блокатора Cav3 в плазме через 24 часа после введения (от 1,0 до 4,0). Также раскрывается способ лечения человека, страдающего двигательным расстройством. Техническим результатом заявленной группы изобретений является максимизация дневной эффективности CX-8998, ограничение C_max связанных побочных эффектов, и ограничение нарушения сна в ночное время (и потенциально гормональных уровней), с уменьшением при этом частоты приема лекарственного средства, необходимой для терапевтического эффекта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 74 ил., 53 табл., 40 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке заявляется приоритет по заявке на патент США с серийным №62/740755, поданной 3 октября 2018 г., и по заявке на патент США с серийным №62/780049, поданной 14 декабря 2018 г. Раскрытие предыдущих заявок считается частью (и включено в качестве ссылки в описание) описания данной заявки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к способам и материалам для лечения млекопитающих, имеющих или подверженных риску развития одного или более двигательных расстройств (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона). В частности, данный документ относится к композициям, содержащим один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), и введению таких композиций млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона) для лечения млекопитающего.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эссенциальный тремор представляет собой одно из самых распространенных двигательных расстройств у взрослых. В метаанализе 2010 г., Louis и соавт. (1998 Movement Disorders. 13(1):5-10) оценили суммарную распространенность (для всех возрастов) в 0,9% со статистически значимой неоднородностью по исследованиям (I2=99%, p<0,001). Распространенность среди лиц в возрастной группе ≥65 лет оценивалась в 4,6% (Louis and Ferreira, 2010 Mov Disord. 25(5):534-541). Хотя ЭТ не сокращает ожидаемую продолжительность жизни, его влияние на способность пациента выполнять повседневную деятельность (ADL, например, письмо и прием пищи) дома и на рабочем месте отрицательно сказывается на качестве жизни, социальных взаимодействиях и психическом состоянии (Lorenz et al., 2006 Mov Disord. 21(8):1114-1118; Louis et al., 2015 Parkinsonism Relat Disord. 21(7):729-735; George et al., 1994 Psychosomatics. 35(6):520-523; and Zesiewicz et al., 2011 Neurology. 77(19):1752-1755). Все чаще признается, что ЭТ не является односимптомным расстройством (Bermejo-Pareja, 2011 Nature Reviews Neurology. 7(5):273-282). Воздействие на когнитивные функции неоднородно и включает нарушения внимания, исполнительной функции, беглости речи, зрительно-пространственного функционирования, памяти и кратковременной памяти (Bermejo-Pareja et al., 2012 “V. Cognitive Features of Essential Tremor: A Review of the Clinical Aspects and Possible Mechanistic Underpinnings,” pages 2:02-74-541-1 in Tremor and Other Hyperkinetic Movements (Louis, ed.) 2012). Также, у пациентов с ЭТ чаще встречаются нарушения сна и утомляемость, чем у лиц из контрольной группы того же возраста (Chandran et al., 2012 Acta Neurol Scand. 125:332-7). Эссенциальный тремор обычно усиливается со временем и у некоторых людей может быть сильным. Это серьезное нарушение здоровья, которое влияет на многие виды повседневной жизни и может быть источником чувства стыда перед окружающими, фобии, депрессии и беспокойства.

Кальциевые каналы Т-типа являются членами семейства потенциалуправляемых кальциевых каналов (Cav), каждый из которых определяется уникальной порообразующей альфа-субъединицей с различными физиологическими свойствами, которые можно дополнительно модулировать путем ассоциации с различными вспомогательными субъединицами (Zamponi et al., 2015 Pharmacol Rev. 67:821-70). Уникальным и отличительным свойством кальциевых каналов Т-типа является их способность активироваться при небольших деполяризациях мембраны при относительно низких напряжениях, что делает возможным резкое проникновение кальция в возбудимые клетки, что приводит к дальнейшей деполяризации мембраны, активации дополнительных подтипов ионных каналов, и инициированию потенциала действия. Другой важной особенностью этого класса каналов является их относительно быстрая инактивация («Т» в «Т-типе» означает транзиторный) и относительно медленное функциональное восстановление из этого инактивированного состояния. Вместе эти свойства позволяют каналам Cav3 временно реагировать на небольшие изменения сенсорного входа, а затем быстро возвращаться в исходное состояние, что дает им ключевую роль в настройке мембранного потенциала покоя и, таким образом, в общей возбудимости и колебательной активности клетки (Iftinca et al., 2009 Trends Pharmacol Sci. 30:32-40).

Кальциевый канал Т-типа, Cav3, его изоформы (Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3) и их гены CACNA1G, CACNA1H и CACNA1I были обнаружены и клонированы в начале 1990 годов, и была установлена их функция, как низкопороговых, потенциалуправляемых кальциевых каналов (Perez-Reyes, 1998 Bioenerg Biomembr. 30:313-8; Cribbs et al., 1998 Circ Res. 83:103-9; Lee et al., 1999 J Neurosci. 19(6):1912-21). Изоформы Cav3 экспрессируются во всей центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе, включая таламокортикальный путь, где Cav3.1 является наиболее распространенной изоформой (Ertel et al., 2000 Neuron. 25:533-5). Было отмечено, что глубокие ядра мозжечка, черное вещество, внешний бледный шар, внутренний бледный шар, субталамическое ядро (СТЯ) имеют колебания у здоровых хозяев и чрезмерную ритмичность у животных и людей с патологическими состояниями нервной системы. Было обнаружено, что Cav3 является медиатором подпороговых колебаний и чрезмерной ритмичности в патофизиологических состояниях, обнаруживаемых при треморе, невропатической боли, эпилепсии и болезни Паркинсона (Llinás, 2003 An R Acad Nac Med (Madr). 120:267-90; Handforth et al., 2005 Epilepsia. 46:1860-70; Llinás et al., 2007 Proc Natl Acad Sci. 104:17819-24; Park et al., 2013 Front Neural Circuits. 7:172).

Нижняя олива (НО), как представляется, функционирует как инициатор тремора, и модели на животных предполагают, что НО выполняет функцию врожденного водителя ритма (Long et al., 2002 J Neurosci. 22:10898-905). Эссенциальный тремор (ЭТ) может быть результатом чрезмерного ритмичного синхронного возбуждения популяций нейронов в НО, что влияет на функцию мозжечка (Elbe et al., 1996 Mov Disord. 11:70-78). Cav3 высоко экспрессируется в НО и мозжечке. Cav3.1 является преобладающей изоформой Cav3, которая экспрессируется в НО. В мозжечковой системе он также обнаружен на клеточных телах Пуркинье, глубоких ядрах мозжечка, звездчатых, корзинчатых, дендритах и клетках Гольджи (Molineux et al., 2006 Proc Natl Acad Sci U S A. 103: 5555-60). В этих локализациях Cav3 функционирует как инициатор тремора и постоянный водитель ритма (Park et al., 2010 Proc Natl Acad Sci U S A. 107:10731-6).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данный документ относится к способам и материалам для лечения млекопитающих, страдающих или подверженных риску развития двигательного расстройства (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона). Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть введена млекопитающему, нуждающемуся в этом (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития двигательного расстройства) для лечения млекопитающего. CX-8998 представляет собой высокоселективный блокатор потенциалуправляемых Cav. Как показано в данном документе, лекарственная форма для перорального применения композиции, содержащей CX-8998, может быть составлена таким образом, чтобы включать первый компонент, предназначенный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и второй компонент, предназначенный для немедленного высвобождения CX-8998, так что лекарственная форма, при пероральном введении млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему двигательное расстройство), может обеспечить в плазме млекопитающего уровни CX-8998 в терапевтически благоприятном диапазоне в течение приблизительно 12 часов (например, для приема дважды в сутки) или в течение приблизительно 24 часов (например, для приема один раз в сутки).

В настоящее время пропранолол является единственным лекарственным средством, одобренным для лечения эссенциального тремора в США. Отсутствие каких-либо новых положительных рекомендаций в обновленном руководстве, основанном на доказательных данных Академии неврологии 2011 года по лечению эссенциального тремора (по сравнению с руководством 2005 года) свидетельствует о низкой эффективности нынешних подходов к поиску новых лекарственных средств (Zesiewicz et al., 2011 Neurology. 77(19):1752-1755). Таким образом, способность доставлять один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998) в терапевтических количествах обеспечивает уникальную и нереализованную возможность лечения людей, страдающих эссенциальным тремором. Кроме того, доставка одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, одного или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998) неинвазивным способом при сохранении терапевтических количеств в течение длительного периода времени может максимизировать дневную эффективность, ограничить C_max связанные побочные эффекты, и ограничить нарушения сна в ночное время (и потенциально гормональных уровней), уменьшая при этом частоту приема лекарственного средства, необходимую для терапевтического эффекта.

В общем, один аспект данного документа описывает лекарственную форму для перорального применения, содержащую блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма содержит компонент с контролируемым высвобождением, включая блокатор Cav3, и при этом лекарственная форма необязательно содержит компонент немедленного высвобождения, включая блокатор Cav3; при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку в возрасте приблизительно 35 лет или старше может быть эффективной для обеспечения: a) C_max блокатора Cav3 в устойчивом состоянии не более чем в два раза выше средней концентрации в плазме в течение 24 часов; и b) концентрации в плазме блокатора Cav3 в устойчивом состоянии от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания C_max блокатора Cav3 в устойчивом состоянии, в 1-2 раза превышающей среднюю концентрацию в плазме в течение 24 часов. Лекарственная форма для перорального применения может вводиться человеку один раз в сутки. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Лекарственная форма для перорального применения может представлять собой капсулу, пилюлю, таблетку или суспензию. Компонент с контролируемым высвобождением может включать частицы, таблетку, микротаблетку, раствор, суспензию, капсулу или их смесь. Частицы могут быть гранулами, пеллетами, крупинками, микрочастицами или наночастицами, или их смесью. Лекарственная форма для перорального применения может включать капсулу. Капсула может представлять собой желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы. По меньшей мере одна частица из множества частиц, содержащих блокатор Cav3 в компоненте с контролируемым высвобождением, может включать покрытие, содержащее pH-чувствительный энтеросолюбильный полимер. В некоторых случаях по меньшей мере часть pH-чувствительного энтеросолюбильного полимерного покрытия может растворяться при pH приблизительно 6. pH-чувствительное энтеросолюбильное полимерное покрытие может растворяться при pH приблизительно 6, при этом pH-чувствительный энтеросолюбильный полимер может содержать по массе приблизительно 6,25% сополимера метакриловой кислоты L, приблизительно 6,25% сополимера метакриловой кислоты S, приблизительно 1,25% триэтилцитрата и приблизительно 6,25% талька. В некоторых случаях по меньшей мере часть pH-чувствительного энтеросолюбильного полимерного покрытия может растворяться при pH приблизительно 7. pH-чувствительное энтеросолюбильное полимерное покрытие может растворяться при pH приблизительно 7, при этом pH-чувствительный энтеросолюбильный полимер может содержать по массе приблизительно 17,4% EUDRAGIT® FS 30 D и приблизительно 2,6% PlasACRYL® T20. Компонент с контролируемым высвобождением может содержать по массе приблизительно 5,0% блокатора Cav3, приблизительно 57,7% моногидрата лактозы, приблизительно 25,0% кросповидона, приблизительно 8,0% безводной лимонной кислоты, приблизительно 2,0% лаурилсульфата натрия (ЛСН), приблизительно 2,0% гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), приблизительно 0,3% бутилированного гидроксианизола (БГА) и приблизительно 0,1% бутилированного гидрокситолуола (БГТ). Лекарственная форма для перорального применения также может содержать компонент с немедленным высвобождением, причем компонент с немедленным высвобождением содержит множество частиц, содержащих блокатор Cav3. Одна или более частиц в компоненте с немедленным высвобождением могут содержать по массе приблизительно 5,0% блокатора Cav3, приблизительно 57,7% моногидрата лактозы, приблизительно 25,0% кросповидона, приблизительно 8,0% безводной лимонной кислоты, приблизительно 2,0% ЛСН, приблизительно 2,0%% ГПЦ, приблизительно 0,3% БГА и приблизительно 0,1% БГТ. Одна или более частиц в компоненте с немедленным высвобождением при введении человеку лекарственной формы для перорального применения могут высвобождать по меньшей мере 80% блокатора Cav3, присутствующего в компоненте с немедленным высвобождением, в течение 45 минут после введения. Лекарственная форма для перорального применения может содержать приблизительно 30% блокатора Cav3 в компоненте с немедленным высвобождением и приблизительно 70% блокатора Cav3 в компоненте с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для достижения по меньшей мере 25% C_max блокатора Cav3 в течение 30 минут. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В одном аспекте в данном документе описывается лекарственная форма для перорального применения, содержащая блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма содержит компонент с контролируемым высвобождением, включая блокатор Cav3, и при этом лекарственная форма необязательно содержит компонент немедленного высвобождения, включая блокатор Cav3; при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку в возрасте приблизительно 35 лет может быть эффективной для обеспечения: a) C_max блокатора Cav3 в устойчивом состоянии не более чем в 2,5 раза выше средней концентрации в плазме в течение 24 часов; и b) концентрации в плазме блокатора Cav3 в устойчивом состоянии от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 15 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания C_max блокатора Cav3 в устойчивом состоянии, в 1-2,5 раза превышающей среднюю концентрацию в плазме в течение 24 часов. Лекарственная форма для перорального применения может вводиться человеку один раз в сутки. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Лекарственная форма для перорального применения может представлять собой капсулу, пилюлю, таблетку или суспензию. Компонент с контролируемым высвобождением может включать частицы, таблетку, микротаблетку, раствор, суспензию, капсулу или их смесь. Частицы могут быть гранулами, пеллетами, крупинками, микрочастицами или наночастицами, или их смесью. Лекарственная форма для перорального применения может включать капсулу. Капсула может представлять собой желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы. По меньшей мере одна частица из множества частиц, содержащих блокатор Cav3 в компоненте с контролируемым высвобождением, может включать покрытие, содержащее pH-чувствительный энтеросолюбильный полимер. В некоторых случаях по меньшей мере часть pH-чувствительного энтеросолюбильного полимерного покрытия может растворяться при pH приблизительно 6. pH-чувствительное энтеросолюбильное полимерное покрытие может растворяться при pH приблизительно 6, при этом pH-чувствительный энтеросолюбильный полимер может содержать по массе приблизительно 6,25% сополимера метакриловой кислоты L, приблизительно 6,25% сополимера метакриловой кислоты S, приблизительно 1,25% триэтилцитрата и приблизительно 6,25% талька. В некоторых случаях по меньшей мере часть pH-чувствительного энтеросолюбильного полимерного покрытия может растворяться при pH приблизительно 7. pH-чувствительное энтеросолюбильное полимерное покрытие может растворяться при pH приблизительно 7, при этом pH-чувствительный энтеросолюбильный полимер может содержать по массе приблизительно 17,4% EUDRAGIT® FS 30 D и приблизительно 2,6% PlasACRYL® T20. Компонент с немедленным высвобождением может содержать по массе приблизительно 5,0% блокатора Cav3, приблизительно 57,7% моногидрата лактозы, приблизительно 25,0% кросповидона, приблизительно 8,0% безводной лимонной кислоты, приблизительно 2,0% ЛСН, приблизительно 2,0%% ГПЦ, приблизительно 0,3% БГА и приблизительно 0,1% БГТ. Лекарственная форма для перорального применения также может содержать компонент с немедленным высвобождением, причем компонент с немедленным высвобождением содержать множество частиц, содержащих блокатор Cav3. Одна или более частиц в компоненте с немедленным высвобождением могут содержать по массе приблизительно 5,0% блокатора Cav3, приблизительно 57,7% моногидрата лактозы, приблизительно 25,0% кросповидона, приблизительно 8,0% безводной лимонной кислоты, приблизительно 2,0% ЛСН, приблизительно 2,0%% ГПЦ, приблизительно 0,3% БГА и приблизительно 0,1% БГТ. Одна или более частиц в компоненте с немедленным высвобождением при введении человеку лекарственной формы для перорального применения могут высвобождать по меньшей мере 80% блокатора Cav3, присутствующего в компоненте с немедленным высвобождением, в течение 45 минут после введения. Лекарственная форма для перорального применения может содержать приблизительно 30% блокатора Cav3 в компоненте с немедленным высвобождением и приблизительно 70% блокатора Cav3 в компоненте с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для достижения по меньшей мере 25% C_max блокатора Cav3 в течение 30 минут. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте в данном документе описывается лекарственная форма для перорального применения, содержащая блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма может включать капсулу, включающую: a) компонент с немедленным высвобождением, содержащий одну или более гранул, содержащих блокатор Cav3, и b) компонент с контролируемым высвобождением, содержащий одну или более гранул, содержащих блокатор Cav3; при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте данный документ описывает лекарственную форму для перорального применения, содержащую блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма может включать таблетку, содержащую: a) компонент с немедленным высвобождением, содержащий одну или более гранул, содержащих блокатор Cav3, и b) компонент с контролируемым высвобождением, содержащий одну или более гранул, содержащих блокатор Cav3; при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте данный документ описывает лекарственную форму для перорального применения, содержащую блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма включает капсулу, содержащую: a) компонент с немедленным высвобождением, содержащий блокатор Cav3, и b) компонент с контролируемым высвобождением, включающий одну или более таблеток, содержащих блокатор Cav3; при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Компонент с немедленным высвобождением может включать множество гранул. Компонент с немедленным высвобождением может включать множество крупинок и/или пеллет. Одна или более таблеток могут включать одну или более микротаблеток. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте в данном документе описывается лекарственная форма для перорального применения, содержащая блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма может включать капсулу, содержащую: a) компонент с немедленным высвобождением, содержащий блокатор Cav3, при этом компонентом с немедленным высвобождением может быть жидкостью и b) компонент с контролируемым высвобождением, содержащий блокатор Cav3, причем компонент с контролируемым высвобождением включает один или более твердых компонентов, которые могут быть гранулами, крупинками, пеллетами и/или микротаблетками; при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте в данном документе описывается лекарственная форма для перорального применения, содержащая блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма включает капсулу, содержащую внутреннюю капсулу, при этом внутренняя капсула помещается в капсулу для перорального применения, так что присутствует пространство между внешней поверхностью внутренней капсулы и внутренней поверхностью капсулы для перорального применения; при этом пространство между внешней поверхностью внутренней капсулы и внутренней поверхностью капсулы для перорального применения может содержать компонент с немедленным высвобождением, включая блокатор Cav3, при этом компонент с немедленным высвобождением может быть жидкостью; при этом внутренняя капсула содержит компонент с контролируемым высвобождением, включая блокатор Cav3; и при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте в данном документе описывается лекарственная форма для перорального применения, содержащая блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма включает суспензию, содержащую: a) компонент с немедленным высвобождением, включая блокатор Cav3, при этом компонент с немедленным высвобождением представляет собой жидкость и b) компонент с контролируемым высвобождением, содержащий блокатор Cav3, при этом компонент с контролируемым высвобождением включает один или более твердых компонентов, которые могут быть гранулами, крупинками, пеллетами и/или микротаблетками; причем один или более твердых компонентов суспендированы в жидкости; и при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку эффективна для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте в данном документе описывается лекарственная форма для перорального применения, содержащая блокатор Cav3 или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма включает суспензию, содержащую: a) жидкую фазу, b) компонент с немедленным высвобождением, содержащий блокатор Cav3, при этом компонент с немедленным высвобождением включает один или более твердых компонентов, которые могут быть гранулами, крупинками, пеллетами и/или микротаблетками; при этом один или более твердых компонентов суспендированы в жидкости, и c) компонент с контролируемым высвобождением, содержащий блокатор Cav3, при этом компонент с контролируемым высвобождением включает один или более твердых компонентов, которые могут быть гранулами, крупинками, пеллетами и/или микротаблетками; при этом один или более твердых компонентов суспендированы в жидкости; и при этом лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение по меньшей мере 18 часов. Лекарственная форма для перорального применения при введении человеку может быть эффективной для поддержания средней концентрации блокатора Cav3 в плазме от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов. Блокатор Cav3 может иметь структуру:

Блокатор Cav3 может включать гидрохлорид. Блокатор Cav3 может снижать активность кальциевых каналов Т-типа.

В другом аспекте в данном документе описываются способы лечения пациента, страдающего двигательным расстройством. Данные способы могут включать или по существу состоять из введения пациенту, нуждающемуся в этом (например, пациенту, страдающему двигательным расстройством), лекарственной формы для перорального применения, представленной в данном документе. Пациентом может быть взрослый человек в возрасте 35 лет и старше. Пациентом может быть взрослый человек в возрасте менее приблизительно 35 лет. Двигательное расстройство может быть эссенциальным тремором, идиопатической генерализованной эпилепсией с абсансами или тремором, связанным с болезнью Паркинсона. Лекарственная форма для перорального применения может быть введена (например, может быть введена один раз в сутки) пациенту между 6 часами утра и полуднем. Лекарственная форма для перорального применения может быть введена (например, может быть введена один раз в сутки) пациенту в течение 4 часов после пробуждения. Компонент с контролируемым высвобождением может включать множество частиц, включая блокатор Cav3, причем по меньшей мере одна частица из множества частиц, включая блокатор Cav3 в компоненте с контролируемым высвобождением, включает покрытие, содержащее чувствительный к pH энтеросолюбильный полимер, и при этом по меньшей мере часть рН-чувствительного энтеросолюбильного полимерного покрытия растворяется при рН кишечника. Пациент может воздерживаться от приема пищи не менее 4 часов перед введением лекарственной формы для перорального применения. Блокатор Cav3 может быть эффективным для уменьшения или устранения тремора, связанного с двигательным расстройством. У пациента может наблюдаться снижение побочных эффектов по сравнению с человеком, которому вводили только компонент с немедленным высвобождением блокатора Cav3. Нежелательным явлением могут быть головокружение, головная боль, эйфория, нарушение внимания, парестезия, галлюцинации, бессонница, сухость во рту, дисгезия, гипестезия, сонливость, летаргия, нарушение сна, тошнота, рвота, акатизия, снижение уровня сознания, обморок, нарушение памяти, беспокойство, возбужденное состояние, усталость, раздражительность, констипация, шум в ушах, анорексия, эмоциональные расстройства, сексуальная импотенция, диплопия, нистагм, сонливость, кореподобные кожные высыпания, гранулоцитопения, агранулоцитоз, гипоплазия эритроцитов, аплазия или любые их комбинации.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Например, термины «около» и «такой как» и их грамматические эквиваленты, следует понимать, как фразу «и без ограничений», если явно не указано иное. Например, слова в единственном числе означают также и множественное число, если контекст явно не диктует иное. Например, термин «около» означает «приблизительно» (например, плюс или минус приблизительно 10% от указанного значения). Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть использованы для практической реализации данного изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Понятно, что определенные признаки данного изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные признаки данного изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, полностью включены посредством ссылки. В случае противоречия преимущественную силу имеет данное описание, включая определения. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Подробности одного или более вариантов реализации данного изобретения изложены на прилагаемых графических материалах и в описании ниже. Другие особенности, цели и преимущества данного изобретения будут очевидны из данного описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 приведен график, демонстрирующий изменение от исходного уровня к 28-му дню по шкале оценки эссенциального тремора (TETRAS) группы исследования тремора (TRG) - подшкале эффективности (PS) по оценке исследователя.

На Фиг. 2 приведен график, демонстрирующий изменение TETRAS - повседневной активности (ADL) от исходного уровня к 15-му и 28-му дням.

На Фиг. 3 приведен график, демонстрирующий изменение общей оценки TETRAS по сравнению с исходным уровнем на 15-й и 28-й день.

На Фиг. 4 приведен график, демонстрирующий изменение от исходного уровня к 28-му дню в спиральной задаче TETRAS-PS.

На Фиг. 5 приведен график, демонстрирующий изменение частоты функционального тремора от исходного уровня к 15-м и 28-м дням, измеренным с помощью цифровой спирографии.

На Фиг. 6 приведен график, демонстрирующий отличие от плацебо в общем клиническом впечатлении от улучшения (CGI-I) на 28 день.

На Фиг. 7 приведен график, демонстрирующий отличие от плацебо в общем клиническом впечатлении от изменения (CGI-I) на 15-й и 28-й день.

На Фиг. 8 приведен график, демонстрирующий отличие от плацебо по шкале достижения индивидуальных целей (GAS).

На Фиг. 9 приведен график, демонстрирующий увеличение по сравнению с плацебо процентной доли субъектов, удовлетворенных лечением от тремора, на 15-й и 28-й день (подпункт QUEST).

На Фиг. 10 приведен график, демонстрирующий концентрации CX-8998 в плазме, приводящие к клинической эффективности на 15-й и 28-й день.

На Фиг. 11A-11D приведены графики, демонстрирующие воздействие метаболита CX-8998 после введения CX-8998 два раза в сутки (два раза в сутки). На Фиг. 11A проиллюстрирован метаболит M01 CX-8998. На Фиг. 11B проиллюстрирован метаболит M02 CX-8998. На Фиг. 11C проиллюстрирован метаболит M03 CX-8998. На Фиг. 11D проиллюстрирован метаболит M04 CX-8998.

На Фиг. 12 приведен график, демонстрирующий взаимосвязь между концентрацией CX-8998 в плазме и ответом. Исходный уровень и ответ на плацебо представлены заштрихованной областью.

На Фиг. 13 представлены графики, демонстрирующие переносимость побочных эффектов с титрованием дозы.

На Фиг. 14 представлены графики, демонстрирующие сводку выбросов электрокардиограммы в выборке для анализа безопасности.

На Фиг. 15 представлены графики, демонстрирующие отсутствие различий между CX-8998 и плацебо в выборке для анализа безопасности.

На Фиг. 16 представлен набор данных и диаграмма для анализа подгруппы общей оценки по подшкале производительности TETRAS в анализе с полной выборкой, оцененном врачом.

На Фиг. 17 представлен набор данных и диаграмма для анализа данных в подгруппах деятельности TETRAS в подшкале повседневной жизни в анализе с полной выборкой.

На Фиг. 18 представлены хроматограммы CX-8998, демонстрирующие частичное разделение и субоптимальную ширину пиков для метаболитов M01, M02, M03 и M04.

На Фиг. 19 представлены хроматограммы CX-8998, демонстрирующие нежелательные вторичные взаимодействия, приводящие к неправильной форме пиков.

На Фиг. 20 представлены хроматограммы CX-8998, демонстрирующие разделение почти до базовой линии CX-8998 и его метаболитов M01, M02, M03 и M04.

На Фиг. 21 представлены хроматограммы, демонстрирующие, что ацетилирование уксусным ангидридом в основных условиях оказалось селективным для M04 и показало высокий выход реакции.

На Фиг. 22 представлен график, демонстрирующий зависимость времени реакции при 50°C для M04-Ac, образующегося у индивидуумов, при реакции на аналит по сравнению со смешанной реакцией аналита.

На Фиг. 23 представлен график, демонстрирующий процентное содержание M04, остающегося после увеличения содержания уксусного ангидрида или пиридина во время реакции дериватизации при 50°C в течение 30 минут в экстрактах плазмы человека.

На Фиг. 24 представлен график, демонстрирующий зависимость времени реакции при 50°C в образцах, содержащих отдельные аналиты, на основе площадей пиков.

На Фиг. 25 представлена типичная хроматограмма CX-8998, M01, M02, M03 и M04 в образце плазмы человека.

На Фиг. 26 представлен график, демонстрирующий высвобождение CX-8998 из крупинок с немедленным высвобождением (IR).

На Фиг. 27 представлен график, демонстрирующий профиль немедленного высвобождения CX-8998 разовой суточной дозы и стабильное состояние суточной дозы.

На Фиг. 28 представлен график, демонстрирующий профиль высвобождения CX-8998 однократной дозы для пожилых мужчин и 7 суточных доз для молодых мужчин.

На Фиг. 29 представлен график, демонстрирующий влияние возраста на высвобождение CX-8998.

На Фиг. 30 представлен график, демонстрирующий влияние возраста на показатели фармакокинетики (ФК).

На Фиг. 31 представлен график концентраций CX-8998 в плазме у пожилых пациентов после утреннего приема однократной дозы.

На Фиг. 32 представлены графики, демонстрирующие выходные корреляции.

На Фиг. 33 представлен график концентраций CX-8998 в плазме у молодых пациентов после утреннего приема однократной дозы.

На Фиг. 34 представлены графики, демонстрирующие выходные корреляции.

На Фиг. 35 представлен график концентраций CX-8998 в плазме у молодых пациентов после приема нескольких доз.

На Фиг. 36 представлен график, демонстрирующий профиль высвобождения для молодых взрослых мужчин, у которых наблюдается выброс приблизительно 6 мг, за которым следует ~12 мг с почти постоянной скоростью в течение 12 часов.

На Фиг. 37 представлен график, демонстрирующий профиль высвобождения для пожилых взрослых мужчин, у которых наблюдается выброс приблизительно 7 мг, за которым следует ~12 мг с несколько уменьшающейся скоростью в течение 12 часов.

На Фиг. 38 представлен график, демонстрирующий равномерное высвобождение из таблетки, составленной на основе принципа осмотического насоса.

На Фиг. 39 представлен график, демонстрирующий высвобождение первого порядка из матричной таблетки, имеющей в капсуле покрытые оболочкой микрокапсулы.

На Фиг. 40 представлен график, демонстрирующий выброс и равномерное высвобождение из таблетки, составленной на основе принципа осмотического насоса с покрытием для немедленного высвобождения.

На Фиг. 41 представлены графики, демонстрирующие выброс и высвобождение первого порядка из смеси крупинок с IR и крупинок с медленным высвобождением в матричной таблетке с покрытием для IR.

На Фиг. 42 представлены графики, демонстрирующие двойной выброс с 3-часовой задержкой для смеси крупинок с IR и крупинок с энтеросолюбильным покрытием, устойчивым при pH 6 из таблетки с IR с энтеросолюбильным покрытием и IR покрытием.

На Фиг. 43 представлены графики, демонстрирующие двойной выброс с 6-часовой задержкой для смеси крупинок с IR и крупинок с энтеросолюбильным покрытием, устойчивым при pH 7 из таблетки с IR с энтеросолюбильным покрытием и IR покрытием.

На Фиг. 44 представлен график, демонстрирующий целевой диапазон воздействия CX-8998 в TETRAS и Global респондентах.

На Фиг. 45 представлен график, демонстрирующий верхние пределы дозировки.

На Фиг. 46 представлен график, демонстрирующий целевые уровни воздействия и ФК-профили общего и несвязанного CX-8998 в плазме и ТАМ после введения 10 мг CX-8998 два раза в сутки.

На Фиг. 47A-47B продемонстрированы типовые дизайны T-CALM. На Фиг. 47A продемонстрирована схема типового дизайна T-CALM. На Фиг. 47B продемонстрирована блок-схема типового дизайна T-CALM.

На Фиг. 48A - 48D представлены графики, демонстрирующие изменения по сравнению с исходным уровнем в TETRAS-PS, установленном исследователем.

На Фиг. 49A - 49D представлены графики, демонстрирующие изменение по сравнению с исходным уровнем для TETRAS-ADL и общего TETRAS.

На Фиг. 50A - 50B представлены графики, демонстрирующие общее клиническое впечатление пациента об улучшении на 28 день.

На Фиг. 51 представлены графики, демонстрирующие различия в показателях производительности TETRAS. На верхней панели продемонстрирована разница в оценках по пунктам, где отрицательные оценки указывают на более низкую оценку независимым видео-оценщиком (CR), чем исследователем (PR). На верхней панели показаны различия в баллах по всем посещениям.

На Фиг. 52 представлен график, демонстрирующий истинное собственное растворение композиций CX-8998 в виде свободного основания (FB) и CX-8998 HCl.

На Фиг. 53 представлен график, демонстрирующий высвобождение из крупинок с IR.

На Фиг. 54A-54B представлены графики, демонстрирующие скорости растворения крупинок с IR, содержащих первую композицию (Фиг. 54A) и вторую композицию (Фиг. 54B).

На Фиг. 55A - 55B представлены графики, демонстрирующие скорости растворения композиций CX-8998 в кислых условиях (Фиг. 55A) и нейтральных pH условиях (Фиг. 55B).

На Фиг. 56 представлен график, демонстрирующий профиль высвобождения CX-8998 из крупинок с IR, крупинок с MR1 и крупинок с MR2.

На Фиг. 57A-57C представлены графики, демонстрирующие профиль высвобождения CX-8998 крупинок с IR (Фиг. 57A), крупинок с MR1 (Фиг. 57B) и крупинок с MR2 (Фиг. 57C) после хранения.

На Фиг. 58 представлены графики, демонстрирующие смоделированные скорости растворения при различных соотношениях крупинок с IR и MR1 у пожилых людей.

На Фиг. 59 представлены графики, демонстрирующие смоделированные скорости растворения при различных соотношениях крупинок с IR и MR2 у пожилых людей.

На Фиг. 60 представлены графики, демонстрирующие смоделированные скорости растворения при различных соотношениях крупинок с IR и MR1 у лиц непожилого возраста.

На Фиг. 61 представлены графики, демонстрирующие смоделированные скорости растворения при различных соотношениях крупинок с IR и MR2 у лиц непожилого возраста.

На Фиг. 62A-62C представлены графики, демонстрирующие смоделированные скорости растворения композиций, имеющих 40% IR, 25% MR1 (pH 6) и 35% MR2 (pH 7) при различных лекарственных формах 25 мг (Фиг. 62A), 15 мг (Фиг. 62B) и 8 мг (Фиг. 62C).

На Фиг. 63A-63B представлены графики, демонстрирующие типовое распределение C_max (Фиг. 63A) и значения AUC_0-72ч (Фиг. 63B) для CX-8998 после однократного введения CX-8998 (1×8 мг).

На Фиг. 64A-64D представлены графики, демонстрирующие время начала (Фиг. 64A), время разрешения (Фиг. 64B), продолжительность (Фиг. 64C), и начальную концентрацию (Фиг. 64D) при нежелательных явлениях после введения однократной дозы CX-8998 (1×8 мг).

На Фиг. 65 представлен график, демонстрирующий ФК-профиль введения однократной дозы IR CX-8998 (1×8 мг) по сравнению с концентрацией в ЦНС и психическими побочными эффектами. Заштрихованная область представляет 5-95 процентили.

На Фиг. 66 представлен график, демонстрирующий ФК-профиль введения однократной дозы MR1 CX-8998 (1×8 мг) по сравнению с концентрацией в ЦНС и психическими побочными эффектами. Заштрихованная область представляет 5-95 процентили.

На Фиг. 67 представлен график, демонстрирующий ФК-профиль введения однократной дозы MR2 CX-8998 (1×8 мг) по сравнению с концентрацией в ЦНС и психическими побочными эффектами. Заштрихованная область представляет 5-95 процентили.

На Фиг. 68 представлены графики, демонстрирующие побочные эффекты в зависимости от периода лечения.

На Фиг. 69 представлены графики, демонстрирующие типовой профиль растворения крупинок CX-8998 с IR из серии L364-01036.

На Фиг. 70 представлены графики, демонстрирующие типовой профиль растворения крупинок CR (pH 6) CX-8998 из серии L364-01037.

На Фиг. 71 представлены графики, демонстрирующие типовой профиль растворения крупинок CR (pH 7) CX-8998 из серии L364-01038.

На Фиг. 72A-72C представлены графики, демонстрирующие концентрации CX-8998 в плазме, метаболита M01 и метаболита M02 после введения однократной дозы IR CX-8998 (Фиг. 72A), MR1 CX-8998 (Фиг. 72B) или MR2 CX-8998 (Фиг. 72C).

На Фиг. 73A-73B представлен график, демонстрирующий среднее значение концентраций CX-8998 в плазме с течением времени (в часах) у пациентов, которые принимали лекарственное средство натощак и после приема пищи (Фиг. 73A) и для индивидуальных пациентов (Фиг. 73B), где ромбы представляют собой образцы полученные натощак, а треугольники представляют образцы полученные после приема пищи.

На Фиг. 74 представлен график, демонстрирующий типовое дозирование MR2 CX-8998 один раз в сутки и дозирование IR CX-8998 два раза в сутки.

Одинаковые ссылочные символы на разных графиках обозначают одинаковые элементы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе представлены способы и материалы для лечения млекопитающих (например, человека), страдающих или подверженных риску развития двигательного расстройства (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона). В некоторых случаях в данном документе представлены композиции, содержащие один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), а также применение таких композиций в производстве лекарственного средства для лечения двигательного расстройства (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона).

В некоторых случаях композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением, которая содержит один или более компонентов композиций, причем каждый компонент может быть составлен для изменения скорости высвобождения одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа из композиции (например, для достижения конкретных целевых фармакокинетических результатов) при введении пациенту-человеку. Например, композиция, содержащая CX-8998, может быть лекарственной формой для перорального применения, содержащей первый компонент, предназначенный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, предназначенный для немедленного высвобождения CX-8998, так что лекарственная форма при пероральном введении млекопитающему (например, пациенту-человеку с двигательным расстройством) может обеспечить в плазме млекопитающего терапевтически эффективные уровни CX-8998 в течение приблизительно 12 часов или приблизительно 24 часов.

В некоторых случаях композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть разработана для обеспечения конкретных целевых фармакокинетических результатов при введении пациенту-человеку. Например, из-за того, что блокаторы кальциевых каналов Т-типа могут вызывать нежелательные симптомы (например, нежелательные явления или побочные эффекты), когда концентрации в плазме у пациента-человека слишком высоки, и поскольку блокаторы кальциевых каналов Т-типа могут оказывать незначительное влияние или не оказывать никакого эффекта (например, слабый терапевтический эффект или отсутствие терапевтического эффекта), когда концентрации в плазме слишком низкие, желательно, чтобы лекарственная форма после введения пациенту-человеку могла обеспечивать концентрацию в плазме блокатора кальциевых каналов Т-типа, которая выше эффективной минимальной концентрации, в то время как минимальное превышение максимальной концентрации, при превышении которой некоторые нежелательные симптомы становятся более частыми, и может происходить в течение длительного периода времени. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, при введении в виде однократной пероральной дозы может давать максимальную концентрацию в плазме у пациента-человека в среднем не более 1200 нМ при сохранении концентраций в плазме в среднем выше на 400 нМ, и может поддерживать такую концентрацию в плазме по меньшей мере 12 часов, по меньшей мере 15 часов или по меньшей мере 18 часов.

В некоторых случаях в данном документе представлены способы применения композиций, содержащих один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998). Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, лекарственная форма для перорального применения, содержащая первый компонент, предназначенный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, предназначенный для немедленного высвобождения CX-8998, так что лекарственная форма при пероральном введении пациенту с двигательным расстройством может обеспечивать в плазме пациента терапевтически эффективные уровни CX-8998 в течение приблизительно 12 часов) может вводиться пациенту, имеющему или подверженному риску развития двигательного расстройства для лечения пациента. Способы и материалы, представленные в данном документе, могут применяться для обеспечения у пациента, нуждающегося в этом, устойчивого действия CX-8998 в течение длительного периода времени (например, приблизительно 24 часов). Например, когда лекарственная форма для перорального применения композиции, содержащей CX-8998, содержит первый компонент, предназначенный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и второй компонент, предназначенный для немедленного высвобождения CX-8998, компонент немедленного высвобождения может быть эффективным для быстрого достижения терапевтически эффективных уровней CX-8998 в плазме у пациента, и компонент с отсроченным и/или замедленным высвобождением может быть эффективным для поддержания терапевтически эффективных уровней CX-8998 в плазме у пациента.

Композиции

В данном документе представлены композиции (например, фармацевтически приемлемые композиции), содержащие один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998). В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа может ингибировать (например, может снижать или устранять) активность кальциевых каналов Т-типа. В некоторых случаях в данном документе представлены композиции, содержащие CX-8998. CX-8998 (также обозначаемый как MK-8998) является высокоселективным блокатором потенциалуправляемых кальциевых каналов (Cav), который может ингибировать Cav3 (например, может ингибировать Cav3 с наномолярной (нМ) эффективностью) и является высокоселективным в отношении Cav3 (например, имея >100-кратную селективность против других мишеней ионных каналов). CX-8998 может быть использован для дозозависимого уменьшения тремора, уменьшения и/или устранения эпилептических приступов, и/или уменьшения и/или устранения боли. Термин «CX-8998», в контексте данного документа, может также относиться к структурным аналогам CX-8998 при условии, что структурный аналог CX-8998 поддерживает фармацевтическую функцию CX-8998, как описано в данном документе (например, дозозависимое снижение, уменьшение и/или устранение эпилептических приступов и/или уменьшение и/или устранение боли). Химические названия для CX-8998 включают, без ограничения, (R)-2-(4-изопропилфенил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид и гидрохлорид 2-(4-изопропилфенил)-N-{1R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил}ацетамида. Химическая структура CX-8998 показана ниже.

CX-8998 может быть в любой подходящей форме CX-8998. В некоторых случаях CX-8998 может быть в форме основания (например, в форме свободного основания соединения). В некоторых случаях CX-8998 может быть в форме соли (например, в форме соли соединения). В случаях, когда CX-8998 представляет собой соль, соль CX-8998 может быть любой подходящей солью. Соль CX-8998 может включать соль, образованную любой подходящей кислотой (например, соляной кислотой, лимонной кислотой, бромистоводородной кислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, фумаровой кислотой и винной кислотой). Например, CX-8998 может быть гидрохлоридом CX-8998 (например, CX-8998-HCl). В некоторых случаях CX-8998 может быть дейтерированным. В некоторых случаях CX-8998 может быть в форме полиморфа CX-8998. В некоторых случаях CX-8998 может быть формой структурного изомера CX-8998 (например, таутомера CX-8998).

В некоторых случаях один или более компонентов композиций (например, фармацевтически приемлемых композиций), представленных в данном документе (например, композиций, содержащих один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Например, когда композиция содержит CX-8998, CX-8998 может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Например, когда композиция, содержащая CX-8998, также включает один или более дополнительных компонентов, CX-8998 может высвобождаться из композиции и может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Например, когда композиция, содержащая CX-8998, также включает один или более дополнительных компонентов, CX-8998 может высвобождаться из композиции и может преодолевать гематоэнцефалический барьер, в то время как один или более дополнительных компонентов не пересекают гематоэнцефалический барьер.

В некоторых случаях один или более компонентов композиций (например, фармацевтически приемлемых композиций), представленных в данном документе (например, композиций, содержащих один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), не проникают через гематоэнцефалический барьер. Например, когда композиция, содержащая CX-8998, также содержит один или более дополнительных компонентов, CX-8998 может высвобождаться из композиции и может преодолевать гематоэнцефалический барьер, в то время как один или более дополнительных компонентов не пересекают гематоэнцефалический барьер.

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может содержать, помимо или вместо блокатора кальциевых каналов Т-типа, метаболит блокатора кальциевых каналов Т-типа. В некоторых вариантах реализации, блокатор кальциевых каналов Т-типа, присутствующий в описанных в данном документе композициях, может метаболизироваться (например, метаболизироваться млекопитающим после введения композиции млекопитающему) в один или более метаболитов блокатора кальциевых каналов Т-типа. В некоторых случаях метаболит блокатора кальциевых каналов Т-типа, такой как метаболит CX-8998, может быть блокатором кальциевых каналов Т-типа (например, блокатором Cav3). Например, когда композиция содержит CX-8998, композиция может содержать один или более метаболитов CX-8998 и/или CX-8998 может метаболизироваться в один или более метаболитов CX-8998. Метаболит CX-8998 может быть любым подходящим метаболитом. В некоторых случаях метаболит может быть связан с белком (например, с белком плазмы). В некоторых случаях метаболит может быть свободным (например, не связанным с каким-либо белком). В некоторых случаях метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер (например, может присутствовать в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и/или ЦНС). Примеры метаболитов CX-8998 включают, без ограничения, метаболит 01 (M01), M02, M03 и M04. В некоторых случаях описанная в данном документе композиция может содержать и/или метаболизироваться в M01 и M02. Химические структуры типовых метаболитов CX-8998 показаны ниже.

В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть селективным для (например, может избирательно связываться со) всех(всеми) 3 изоформ(ами) Cav3. «Селективный» в этом контексте означает, что блокатор Cav3 более эффективен в отношении антагонистических каналов Cav3 по сравнению с другими потенциалуправляемыми кальциевыми каналами (например, каналами, активируемыми высоковольтным напряжением, такими как канал сердца L-типа (Cav1)) и/или по сравнению с другими типами ионных каналов (например, хлоридные, калиевые и натриевые). Селективность может быть определена с помощью любого подходящего способа. Например, селективность может быть определена путем сравнения IC₅₀ блокатора Cav3 при ингибировании первого типа ионного канала (например, канала Cav3) с его IC₅₀ при ингибировании второго типа ионного канала (например, натриевого канала). Если IC₅₀ для ингибирования первого типа канала ниже, чем IC₅₀ для ингибирования второго типа канала, то блокатор Cav3 можно считать селективным для первого типа канала. Соотношение IC₅₀ 0,1 (или ниже) означает 10-кратную (или большую) селективность. Соотношение IC₅₀ 0,01 (или ниже) означает 100-кратную (или большую) селективность. Соотношение IC₅₀ 0,001 (или ниже) означает 1000-кратную (или большую) селективность. В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может иметь селективность в отношении Cav3, которая в 10 раз больше или более, в 100 раз больше или более, или в 1000 раз больше или более по сравнению с другими типами ионных каналов. Например, когда блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, представляет собой CX-8998, композиция может иметь более чем 100-кратную селективность в отношении других ионных каналов. В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может избирательно нацеливаться на одну или более изоформ Cav3 (например, Cav3.1, Cav3.2 и/или Cav3.3). В некоторых случаях описанная в данном документе композиция может избирательно нацеливаться на все три изоформы Cav3 (например, Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3).

В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может обладать селективностью в отношении Cav3 в зависимости от состояния. В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может иметь от приблизительно 29 до приблизительно 45 раз большую селективность в отношении Cav3 в условиях гиперполяризации по сравнению с условиями деполяризации. Например, когда блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, представляет собой CX-8998, CX-8998 может иметь селективность в отношении Cav3 (например, Cav3.3), может иметь IC₅₀ приблизительно 3,6 нМ в условиях деполяризации и может иметь IC₅₀ приблизительно 161 нМ в условиях гиперполяризации. Например, когда блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, представляет собой CX-8998, CX-8998 может иметь IC₅₀ для противодействия Cav3.3 приблизительно 84 нМ в условиях деполяризации и может иметь IC₅₀ для противодействия Cav3.3 приблизительно 2,4 мкМ в условиях гиперполяризации. Например, когда блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, представляет собой CX-8998, CX-8998 может иметь селективность в отношении Cav3.1, может иметь IC₅₀ приблизительно 69 нМ в условиях деполяризации и может иметь IC₅₀ приблизительно 2,4 мкМ в условиях гиперполяризации.

В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть сильнодействующим блокатором Cav3. Например, когда блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, представляет собой CX-8998, CX-8998 может быть более эффективным в отношении противодействия Cav3, чем другие ионные каналы. Например, CX-8998 может иметь активность нМ (например, уровни CX-8998 в нМ достаточны для противодействия Cav3). В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может сильно ингибировать одну или более изоформ Cav3 (например, Cav3.1, Cav3.2 и/или Cav3.3). В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может эффективно ингибировать все три изоформы Cav3 (например, Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3).

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может содержать один или более блокаторов Cav3 в качестве единственного активного ингредиента(ов).

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может включать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа вместе с одним или более дополнительными активными ингредиентами. Например, композиция может содержать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа вместе с одним или более дополнительными агентами, используемыми для лечения одного или более двигательных расстройств (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона). Примеры агентов, используемых для лечения одного или более двигательных расстройств, включают, без ограничения, бета-блокаторы (например, пропранолол), противосудорожные препараты (например, примидон, габапентин, топирамат, зонисамид, этосуксимид, прегабалин, вальпроат, фенитоин и мибефрадил), транквилизаторы (например, алпразолам и клоназепам), введение одного или более агонистов дофамина (например, карбидопа-леводопа, прамипексол, ропинирол, ротиготин и апоморфин), ингибиторов моноаминоксидазы B (MAO B) (например, селегилин, разагилин и сафинамид), ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапон и толкапон) и антихолинергические средства (например, бензтропин и тригексифенидил).

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать один или более дополнительных компонентов (например, один или более неактивных ингредиентов). Например, терапевтически эффективное количество CX-8998 может быть включено в композицию, содержащую один или более дополнительных компонентов, и введено млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона) для лечения млекопитающего. Любые дополнительные компоненты (например, фармацевтически приемлемые носители), используемые для составления композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), описанной в данном документе (например, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа), могут иметь высокую чистоту и могут практически не содержать потенциально опасные загрязняющие примеси (например, по меньшей мере согласно Национальному формуляру (НФ) и/или согласно Фармакопее США (ф. США)). Например, если композиция предназначена для введения человеку, описанная в данном документе композиция может быть произведена или составлена в соответствии со стандартами надлежащей производственной практики, как определено в применимых правилах Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и/или аналогичных регулирующих органов в других странах. Например, описанные в данном документе композиции могут быть стерильными и/или практически изотоническими, и/или полностью соответствовать всем (например, текущим) правилам надлежащей производственной практики Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Композиция, описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть составлена в фармацевтически приемлемую композицию. Например, терапевтически эффективное количество CX-8998 может быть включено в фармацевтически приемлемую композицию и введено млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона) для лечения млекопитающего. Термин «фармацевтически приемлемый», в контексте данного документа, относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках здравого медицинского заключения, подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы, или осложнения, соизмеримые с разумным соотношением польза/риск. Например, терапевтически эффективное количество CX-8998 может быть составлено вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (например, добавками, разбавителями и/или вспомогательными веществами). В некоторых случаях фармацевтически приемлемый носитель может быть активным компонентом описанной в данном документе композиции. Когда фармацевтически приемлемый носитель является активным компонентом описанной в данном документе композиции, фармацевтически приемлемый носитель может выполнять любую одну или более функций в композиции. Например, фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой наполнитель, разбавитель, объемообразующий агент, связующее средство, разрыхлитель, средство, способствующее впитыванию влаги, формирующий матрицу полимер, покрывающий агент, pH-чувствительный полимер, порообразователь, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, осмотическое средство, увлажнитель, антиоксидант, противомикробное средство, усилитель растворимости, усилитель проникновения, ингибитор кристаллизации и/или растворитель в композиции, описанной в данном документе. В некоторых случаях фармацевтически приемлемый носитель может быть неактивным компонентом описанной в данном документе композиции. Фармацевтически приемлемый носитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом. Фармацевтически приемлемый носитель может быть любым фармацевтически приемлемым соединением, которое действует как основа, носитель или среда для одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть использованы в фармацевтически приемлемой композиции, описанной в данном документе, включают, без ограничения, моногидрат лактозы, кросповидон, лимонную кислоту, лаурилсульфат натрия, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрия гидрофосфат, дикалия гидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, целлюлоза, вещества на основе целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль (ПЭГ; ПЭГ-содержащие молекулы, такие как витамин E, ПЭГ сукцинат и ПЭГ-200), Твин, такой как Твин-80, циклодекстрин, диметилсульфоксид (ДМСО), шерстяной жир, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, сироп и метилцеллюлоза. Композиция, описанная в данном документе, также может включать, например, наполнители (например, лактозу, сахарозу, маннит, модифицированные или немодифицированные крахмалы, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и кроскармеллоза натрия , и минеральные соли, такие как фосфат кальция), разрыхлители (например, кроскармеллоза, натрия крахмалгликолят и кросповидон), связующие вещества (например, гидрофильные полимеры, такие как производные целлюлозы (например, гидроксипропилмелтилцеллюлоза), карбопол, повидон и модифицированные крахмалы), поверхностно-активные вещества (например, ацилсульфаты, полисорбаты, такие как полисорбат-80, жирные кислоты и их производные, полоксамеры, тергитол и другие амфифильные молекулы), смазывающие агенты (например, тальк, стеарат магния и минеральное масло), смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, консерванты (например, метил- и пропилгидроксибензоаты), подсластители и/или ароматизаторы. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может содержать моногидрат лактозы, кросповидон, лимонную кислоту и лаурилсульфат натрия. Например, когда композиция, описанная в данном документе, содержит CX-8998, композиция может содержать по массе приблизительно 5% CX-8998, приблизительно 60% моногидрата лактозы, приблизительно 25% кросповидона, приблизительно 8% лимонной кислоты и приблизительно 2% лаурилсульфата натрия. Будет понятно, что использование определенных дополнительных компонентов (например, фармацевтически приемлемых носителей) может привести к образованию фармацевтических солей из одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, фармацевтически приемлемой соли CX-8998, такой как CX -8998-HCl соль).

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть составлена в виде лекарственной формы с однократной дозой. Термин «лекарственные формы с однократной дозой» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. В некоторых случаях однократная доза может вводиться один раз в сутки (например, однократная дневная доза). В некоторых случаях однократная доза может вводиться более одного раза в сутки (например, два раза в сутки или трижды в сутки (три раза в сутки)). Например, однократная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг (1 г) одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в сутки (например, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 900 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 800 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно От 0,5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 30 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 400 от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 3 мг до приблизительно 30 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 25 мг, от приблизительно 8 мг до приблизительно 16 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 150 мг или от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг CX-8998 в сутки). В некоторых случаях каждая доза содержит приблизительно 8 мг CX-8998. В некоторых случаях каждая доза содержит приблизительно 10 мг CX-8998. В некоторых случаях каждая доза содержит приблизительно 16 мг CX-8998. В некоторых случаях каждая доза содержит приблизительно 20 мг CX-8998. В некоторых случаях каждая доза содержит приблизительно 24 мг CX-8998.

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать любое подходящее количество одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, CX-8998). Количество (например, пропорция или концентрация) одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, когда композиция содержит CX-8998, композиция может содержать по массе от приблизительно 0,5% до приблизительно 60% CX-8998 (например, от приблизительно 1% до приблизительно 60%, от приблизительно 3% до приблизительно 60%, от приблизительно 5% до приблизительно 60%, от приблизительно 8% до приблизительно 60%, от приблизительно 10% до приблизительно 60%, от приблизительно 12% до приблизительно 60%, от приблизительно 15% до приблизительно 60%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 60%, от приблизительно 30% до приблизительно 60%, от приблизительно 40% до приблизительно 60%, от приблизительно 50% до приблизительно 60%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 7%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 2%, от приблизительно 1% до приблизительно 50%, от приблизительно 5% до приблизительно 30%, от приблизительно 10% до приблизительно 20%, от от приблизительно 1% до приблизительно 5%, от приблизительно 5% до приблизительно 10%, от приблизительно 10% до приблизительно 15%, от приблизительно 15% до приблизительно 20%, от приблизительно 20% до приблизительно 30%, от приблизительно 30% до приблизительно 40% или от приблизительно 40% до приблизительно 50% CX-8998). В некоторых случаях композиция может содержать приблизительно 5% по массе CX-8998.

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть составлена для введения в любой подходящей форме. Описанная в данном документе композиция может быть в твердой форме (например, таблетка или капсула), в жидкой форме (например, в растворе или суспензии) или в полутвердой форме (например, гель, лосьон, крем, мазь, мягкий гель или жевательная резинка). Примеры форм, в которых может быть составлена описанная в данном документе композиция, включают, без ограничения, растворы, суспензии, таблетки, пеллеты, крупинки, пилюли, порошки (например, лиофилизированные порошки), гранулы, леденцы, саше, крахмальные капсулы, эликсиры, эмульсии, сиропы, аэрозоли (например, твердые аэрозоли или жидкие аэрозоли), лосьоны, кремы и мази. В некоторых случаях лекарственная форма композиции, описанной в данном документе, также может содержать один или более дополнительных компонентов (например, косметические и/или ароматизирующие компоненты). Когда композиция находится в твердой форме, твердая композиция может содержать одну или более частиц (например, одну или более гранул, одну или более пеллет, одну или более крупинок, одну или более микрочастиц и/или одну или более наночастиц, или смеси гранул, пеллет, крупинок, микрочастиц и наночастиц, и их субкомбинации). Когда композиция содержит одну или более частиц, частицы могут иметь любой подходящий размер. Например, частица может иметь наибольший размер (например, диаметр), который составляет от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 2,0 мм (например, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 1,8 мм, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 1,5 мм, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 1,8 мм, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 1,2 мм, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 1,0 мм, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 0,8 мм, от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 0,6 мм, от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 2,0 мм, от приблизительно 0,7 мм до приблизительно 2,0 мм , от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 2,0 мм, от приблизительно 1,2 мм до приблизительно 2,0 мм, от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 2,0 мм, от приблизительно 1,8 мм до приблизительно 2,0 мм, от приблизительно 0,3 мм до приблизительно 1,8 мм, от приблизительно 0,5 мм приблизительно до 1,5 мм, от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 1,0 мм или от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 1,5 мм). В некоторых случаях частица может иметь наибольший размер, составляющий от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 1 мм. Когда композиция содержит одну или более частиц, частица может иметь любую подходящую форму. Например, частица может быть круглой (например, сферической). Например, лекарственная форма может содержать одно или более нефункциональных покрытий (например, одно или более покрытий, которые не включают один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа и не изменяют высвобождение одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в описанной в данном документе композиции). В некоторых случаях одна или более форм описанной в данном документе композиции (например, лекарственные формы для перорального применения) могут содержаться внутри капсулы (например, мягкой желатиновой капсулы, твердой желатиновой капсулы или твердой капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы). Например, описанная в данном документе композиция может содержаться в твердой желатиновой капсуле или твердой капсуле из гидроксипропилметилцеллюлозы. Капсула может иметь любую форму (например, овальную). Когда описанная в данном документе композиция содержится в капсуле, капсула может иметь любой подходящий размер (например, капсула размером 4, размером 3, размером 2, размером 1, размером 0, размером 00, размером 000, размером 0EL или размером 00 EL). В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть стерильной композицией. Например, фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может содержать водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты (например, бутилированный гидроксианизол (ВНА) и/или бутилированный гидрокситолуол (ВНТ)), стабилизаторы, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может содержать капсулу, содержащую множество пеллет, содержащих блокатор Cav3, и/или крупинок, содержащих блокатор Cav3. Например, когда композиция, описанная в данном документе, содержит CX-8998, то композиция может содержать капсулу, содержащую множество пеллет, содержащих CX-8998, и/или крупинок, содержащих CX-8998.

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть составлена для введения в любое подходящее время. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая CX-8998, может быть композицией с немедленным высвобождением. Термин «немедленное высвобождение», в контексте данного документа, относится к композиции, которая составлена для высвобождения всего (например, 100%) или практически всего (например, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%) активного ингредиента (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) в течение приблизительно 30 минут (например, приблизительно 35 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 50 минут или приблизительно 60 минут) после введения композиции. Например, композиция с немедленным высвобождением, содержащая CX-8998, может быть составлена для высвобождения по меньшей мере 75% CX-8998 в течение приблизительно 45 минут. В некоторых случаях в композиции с немедленным высвобождением не предпринимается никаких преднамеренных усилий для изменения скорости высвобождения активного ингредиента. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая CX-8998, может быть композицией с контролируемым высвобождением (например, композицией с модифицированным высвобождением), такой как композиция с отсроченным высвобождением, композиция с замедленным высвобождением или композиция с пролонгированным высвобождением. Термин «контролируемое высвобождение», в контексте данного документа, относится к композициям, которые составлены для высвобождения активного ингредиента (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) таким образом, чтобы оптимизировать профиль концентрации в плазме активного ингредиента и/или более удобным для пациента (например, позволяет реже вводить). В некоторых случаях композиция с контролируемым высвобождением может содержать один компонент. В некоторых случаях композиция с контролируемым высвобождением может содержать множество (например, два, три или более) компонентов, каждый из которых составлен для высвобождения активного ингредиента определенным образом. Например, композиция с контролируемым высвобождением может содержать один или более компонентов, составленных для немедленного высвобождения, и один или более компонентов, составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения. Термин «отсроченное высвобождение», в контексте данного документа, относится к композиции, составленной для отсрочки высвобождения активного ингредиента (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998). Например, когда композиция представляет собой лекарственную форму для перорального применения, композиция с отсроченным высвобождением может быть составлена для отсрочки высвобождения активного ингредиента до тех пор, пока композиция не пройдет через желудок (например, для предотвращения разрушения или инактивации лекарственного средства, например, желудочным соком или раздражения слизистой оболочки желудка). В некоторых случаях может быть составлена композиция с отсроченным высвобождением для отсрочки высвобождения до тех пор, пока лекарственная форма или один, или более компонентов лекарственной формы не пройдут дальше по кишечному тракту. Например, композиция, содержащая CX-8998, может быть покрыта покрытием для отсроченного высвобождения для получения композиции с отсроченным высвобождением. В некоторых случаях покрытия для отсроченного высвобождения могут быть сформированы из одного или более медленно разрушающихся полимеров. В некоторых случаях покрытия для отсроченного высвобождения могут быть сформированы из одного или более pH-независимых полимеров. В некоторых случаях покрытия для отсроченного высвобождения могут быть сформированы из одного или более pH-чувствительных полимеров. Например, pH-чувствительные энтеросолюбильные полимеры нерастворимы при низком pH, но растворимы при более высоком pH, так что энтеросолюбильный полимер может образовывать непроницаемый слой при низком pH желудка (например, при pH от приблизительно 1 до приблизительно 3), но может набухать, а затем разрушаться при воздействии более нейтрального pH кишечника (например, при pH от приблизительно 5 до приблизительно 8), таком как pH более чем приблизительно 6, как в тонкой кишке, или pH более чем приблизительно 7 как в толстой кишке. Например, pH-чувствительные карбомеры практически нерастворимы при низких значениях pH (например, при pH от приблизительно 1 до приблизительно 5), но набухают с образованием густых гелей при нейтральных и щелочных значениях pH (например, при pH более приблизительно 6). В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая CX-8998, может быть композицией с пролонгированным высвобождением. Когда композиция (например, твердая композиция, содержащая одну или более частиц, таких как одна или более гранул, одна или более пеллет, одна или более гранул, одна или более микрочастиц, и/или одна или более наночастиц) содержит покрытие, причем покрытие может быть любой подходящей толщины. Например, покрытие может иметь толщину от приблизительно 50 мкм до приблизительно 100 мкм (например, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 90 мкм, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 80 мкм, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм, от от приблизительно 50 мкм до приблизительно 60 мкм, от приблизительно 60 мкм до приблизительно 100 мкм, от приблизительно 70 мкм до приблизительно 100 мкм, от приблизительно 80 мкм до приблизительно 100 мкм, от приблизительно 90 мкм до приблизительно 100 мкм, от приблизительно 60 мкм до приблизительно 90 мкм, от приблизительно 70 мкм до приблизительно 80 мкм, от приблизительно 60 мкм до приблизительно 70 мкм, от приблизительно 70 мкм до приблизительно 80 мкм или от приблизительно 80 мкм до приблизительно 90 мкм). Например, покрытие может иметь толщину, которая эффективна для увеличения массы частицы с покрытием (например, по сравнению с частицей без покрытия) на приблизительно 20%. Термин «замедленное высвобождение» (SR), в контексте данного документа, относится к композиции, составленной для высвобождения активного ингредиента (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) со скоростью, которая может поддерживать по существу постоянную концентрацию лекарственного средства (например, минимальную эффективную концентрацию) в течение продолжительного периода времени. В некоторых случаях композиции с пролонгированным высвобождением могут поддерживать практически постоянную концентрацию лекарственного средства (например, минимальную эффективную концентрацию) в течение определенного периода времени. Например, композиции с пролонгированным высвобождением могут содержать один или более гидрофильных полимеров, которые могут набухать при контакте с водой и могут препятствовать высвобождению действующего вещества. Например, композиции с пролонгированным высвобождением могут содержать одно или более покрытий, содержащих нерастворимый полимер, такой как этилцеллюлоза, и растворимое порообразующее средство. Например, когда композицию с пролонгированным высвобождением составляют в виде гранул или пеллет, композиция с пролонгированным высвобождением может содержать один или более полимеров (например, нечувствительных к pH полимеров и/или pH-чувствительных полимеров). В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая CX-8998, может быть композицией с контролируемым высвобождением.

В некоторых случаях с композиции с контролируемым высвобождением высвобождается по меньшей мере часть активного ингредиента (например, один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) быстро, что называется «взрывное» высвобождение. В некоторых случаях «взрывное» высвобождение из композиции с контролируемым высвобождением или из компонента композиции с контролируемым высвобождением можно использовать в дополнение к компоненту с немедленным высвобождением композиции. В некоторых случаях «взрывное» высвобождение из композиции с контролируемым высвобождением или из компонента композиции с контролируемым высвобождением можно использовать в качестве замены компонента с немедленным высвобождением композиции.

В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может содержать по меньшей мере один компонент (например, первый компонент), который содержит композицию с отсроченным высвобождением и/или замедленным высвобождением, и, необязательно, компонент (например, второй компонент), который содержит композицию с немедленным высвобождением. Например, когда композиция, описанная в данном документе, содержит CX-8998, композиция может, в некоторых вариантах реализации, содержать по меньшей мере первый компонент, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998. В некоторых случаях, когда фармацевтически приемлемая композиция содержит один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, содержит по меньшей мере первый компонент, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998, композиция может содержать любое подходящее соотношение компонентов. Когда фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, содержит первый компонент, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и второй компонент, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, композиция может содержать любое подходящее количество (например, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95%) первого компонента и любое подходящее количество (например, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95%) второго компонента. Например, композиция может содержать приблизительно 40% первого компонента, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и приблизительно 60% второго компонента, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998. Например, композиция может содержать приблизительно 25% первого компонента, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и приблизительно 35% второго компонента, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998 (например, второй компонент, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, который отличается (например, по своему составу и/или по профилю высвобождения) от первого компонента), и приблизительно 40% третьего компонента, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998. В некоторых случаях, когда композиция предназначена для высвобождения активного ингредиента (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) в двух или более разных временных точек, первое высвобождение (например, отсроченное и/или замедленное высвобождение) и последующее высвобождение (например, немедленное высвобождение) могут перекрываться. В некоторых случаях, когда композиция предназначена для высвобождения активного ингредиента (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) в двух или более разных временных точек, первое высвобождение (например, отсроченное и/или замедленное высвобождение) и последующее высвобождение (например, немедленное высвобождение) могут быть последовательными (например, не перекрываться).

Скорость высвобождения композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть определена с использованием любого подходящего способа. Например, испытание на растворимость (например, одноэтапное или двухэтапное испытание на растворимость) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и/или спектрофотометрии можно использовать для определения скорости, с которой один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, CX-8998) высвобождаются из композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа. В некоторых случаях скорость высвобождения композиции может быть определена, как описано в другом месте (см., например, статья 117 Фармакопеи США (ф. США)).

Блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может иметь любую подходящую скорость растворения. В некоторых случаях блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, может иметь по существу такую же скорость растворения (например, скорость растворения, которая составляет от приблизительно 90% до приблизительно 110% такой же скорости), что и по существу чистый блокатор кальциевых каналов Т-типа (например, блокатор кальциевых каналов Т-типа, отсутствующий в композиции). Например, когда блокатор кальциевых каналов Т-типа в композиции, описанной в данном документе, представляет собой CX-8998, причем CX-8998 в композиции может иметь по существу такую же скорость растворения, что и по существу чистый CX-8998 (например, когда площадь поверхности, скорость перемешивания, pH и/или ионная сила среды растворения поддерживаются постоянными).

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть разработана для любого подходящего типа введения (например, перорального, местного, парентерального или ингаляционного введения). В некоторых случаях композиция может быть разработана для перорального введения (например, в виде лекарственной формы для перорального применения). Например, когда композиция содержит CX-8998, композиция может быть разработана как лекарственная форма для перорального применения CX-8998.

При пероральном введении фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть, например, в форме пилюли, таблетки, капсулы, раствора или суспензии. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может включать капсулу, содержащую множество пеллет, содержащих блокатор Cav3, и/или крупинок, содержащих блокатор Cav3. В некоторых случаях капсула может содержать компонент (например, первый компонент), который содержит композицию с отсроченным высвобождение и/или замедленным высвобождением, и, необязательно, компонент (например, второй компонент), который содержит композицию с немедленным высвобождением. Например, когда композиция содержит CX-8998, композиция может содержать капсулу, содержащую множество пеллет, содержащих CX-8998, и/или крупинок, содержащих CX-8998, часть из которых составлена для немедленного высвобождения, а часть из которых составлена для отсроченного и/или замедленного высвобождения. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может включать капсулу, содержащую множество гранул, содержащих блокатор Cav3. Например, когда композиция содержит CX-8998, композиция может содержать капсулу, содержащую множество гранул, содержащих CX-8998, часть из которых составлена для немедленного высвобождения, а часть из которых составлена для отсроченного и/или замедленного высвобождения. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может включать таблетку, содержащую два или более (например, два, три, четыре или более) слоев. В некоторых случаях таблетка может содержать компонент (например, первый слой), который содержит композицию с отсроченным высвобождением и/или замедленным высвобождением, и, необязательно, компонент (например, второй слой), который содержит композицию с немедленным высвобождением. Например, когда композиция содержит CX-8998, то композиция может содержать таблетку, содержащую слой CX-8998, составленный для немедленного высвобождения, и слой CX-8998, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения. В некоторых случаях фармацевтически приемлемая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может включать таблетку, содержащую ядро и одно, или более (например, одно, два, три или более) покрытий. Например, в некоторых случаях, когда таблетка содержит ядро и покрытие, ядро таблетки может содержать CX-8998, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения, а ядро таблетки может быть покрыто покрытием, содержащим CX-8998, составленным для немедленного высвобождения. Например, в некоторых случаях, когда таблетка содержит ядро и покрытие, ядро таблетки, содержащее CX-8998, может быть покрыто покрытием, которое задерживает и/или пролонгирует высвобождение CX-8998 из ядра, а ядро таблетки может дополнительно покрыто CX-8998, составленным для немедленного высвобождения. В некоторых случаях, когда таблетка содержит ядро и покрытие, таблетка может быть таблеткой, составленной на принципе осмотического насоса (например, таблетка имеет систему доставки, управляемую осмотическим давлением). Например, таблетка, составленная на принципе осмотического насоса может содержать ядро и покрытие, где ядро таблетки может содержать CX-8998 и осмотический агент, а ядро таблетки может быть покрыто покрытием, содержащим полупроницаемую мембрану, имеющую одно или более отверстий (например, по меньшей мере одно точно просверленное отверстие), так что вода, диффундирующая через полупроницаемую мембрану, может создавать осмотическое давление, которое может вытолкнуть CX-8998 в виде раствора и/или суспензии из ядра таблетки через отверстие (отверстия). В некоторых случаях таблетка, составленная на принципе осмотического насоса, может быть покрыта одним или более покрытиями, содержащими CX-8998 (например, CX-8998, составленный для немедленного высвобождения). В некоторых случаях капсула может содержать компонент (например, одну или более частиц, таких как таблетка, гранулы, пеллеты, крупинки и/или порошок, или их смеси), который включает композицию с немедленным высвобождением, и компонент (например, таблетка или покрытие), который включает CX-8998, составленный для отсроченного высвобождения и/или замедленного высвобождения. Например, когда композиция содержит CX-8998, то композиция может содержать первую таблетку, содержащую CX-8998, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения, и, необязательно, вторую таблетку, содержащую CX-8998, составленный для немедленного высвобождения. Например, когда композиция содержит CX-8998, то композиция может содержать множество гранул, пеллет, крупинок и/или порошок, содержащий CX-8998, составленного для немедленного высвобождения, и таблетку, содержащую CX-8998, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения. В некоторых случаях композиция содержит один или более компонентов для немедленного высвобождения, и один или более компонентов для отсроченного и/или замедленного высвобождения.

При местном применении фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), могут быть введены трансдермально, эпидермально, офтальмологически и/или на слизистые оболочки (например, интраназально, вагинально и ректально). При местном применении фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов Cav3, может быть в форме, например, трансдермальных пластырей, мазей, лосьонов, кремов, гелей, капель, суппозиториев, спреев, жидкостей и порошков (например, лиофилизированных порошков).

При парентеральном введении фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может вводиться с помощью внутривенной, внутриартериальной, подкожной, внутрибрюшинной, внутримышечной, внутричерепной (например, внутриоболочечной или внутрижелудочковой) инъекцией или инфузией. При парентеральном введении фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть в форме, например, жидкостей, гелей, капель, суппозиториев, спреев, порошков (например, лиофилизированных порошков), эмульсий, суспензии, микрочастиц, гелей in-situ и имплантатов, содержащих лекарственные средства. При парентеральном введении фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может вводиться в форме одной или более болюсных доз, или может вводиться путем непрерывной перфузии (например, с помощью инфузионного насоса или с помощью имплантируемого устройства, обеспечивающего постепенное высвобождение).

При ингаляционном введении (например, ингаляции) фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть ингаляционной (например, может быть введена в носовую полость, верхние дыхательные пути или нижние дыхательные пути). Например, введение фармацевтической композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может включать ингаляцию или инсуффляцию жидкости (например, аэрозоля) и/или твердого вещества (например, порошка). При введении путем ингаляции фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть в форме, например, жидкостей (например, растворов и суспензий), гелей и порошков (например, лиофилизированных порошков). При введении путем ингаляции фармацевтическая композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может вводиться, например, с помощью насоса для назального спрея, небулайзера, дозирующего ингалятора или ингалятора сухого порошка.

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть введена местно или системно. В некоторых случаях композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена системно путем перорального введения млекопитающему (например, человеку). Например, когда композиция содержит CX-8998, то композиция может быть составлена в виде лекарственной формы для перорального применения, такой как капсула (например, капсула, содержащая множество пеллет, содержащих CX-8998, и/или крупинок, содержащих CX-8998, часть из которых составлена для немедленного высвобождения, а часть из которых составлена для отсроченного и/или замедленного высвобождения).

Может быть использован любой подходящий способ для составления композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998). Примеры способов, которые могут быть использованы для составления твердых композиций, описанных в данном документе, включают, без ограничения, сухое смешивание, влажное гранулирование, высушивание распылением, экструзию горячего расплава, валковое уплотнение, прессование, экструзию, сферонизацию, сушку в псевдоожиженном слое, сушку на лотках, инкапсуляцию в псевдоожиженном слое, дражирование и инкапсуляцию. Примеры способов, которые могут быть использованы для составления жидких и полутвердых композиций, описанных в данном документе, включают, без ограничения, перемешивание лопастями, перемешивание с большим усилием сдвига, гомогенизацию, микрофлюидизацию, измельчение в среде, фильтрацию, лиофилизацию и автоклавирование. В случаях, когда композиция, описанная в данном документе, содержит пеллеты и/или крупинки, пеллеты и/или крупинки могут быть получены путем экструзии и сферонизации влажной массы, содержащей активный ингредиент (например, один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX -8998) и, необязательно, дополнительные компоненты, такие как выбранные вспомогательные вещества (например, моногидрат лактозы, кросповидон (например, полиплаздон XL-10), лимонная кислота, лаурилсульфат натрия (ЛСН), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), такая как ГПЦ-ЛСН, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон и тальк). Например, экструзия и сферонизация влажной массы CX-8998, моногидрата лактозы, кросповидона, лимонной кислоты и лаурилсульфата натрия могут быть использованы для получения пеллет и/или крупинок (например, пеллет и/или крупинок с немедленным высвобождением), содержащих, по массе приблизительно 5% CX-8998, приблизительно 60% моногидрата лактозы, приблизительно 25% кросповидона, приблизительно 8% лимонной кислоты и приблизительно 2% ЛСН. Например, экструзия и сферонизация влажной массы CX-8998, моногидрата лактозы, кросповидона, лимонной кислоты и лаурилсульфата натрия могут быть использованы для получения пеллет и/или крупинок (например, пеллет и/или крупинок с немедленным высвобождением), содержащих, по массе приблизительно 5% CX-8998, приблизительно 60% моногидрата лактозы, приблизительно 25% кросповидона, приблизительно 8% лимонной кислоты и приблизительно 2% ЛСН. В некоторых случаях пеллеты и/или крупинки могут быть приготовлены путем смешивания сухих ингредиентов, медленного добавления воды при перемешивании в планетарном смесителе, экструдирования полученной влажной массы, сферонизации экструдата, а затем сушки полученных пеллет и/или крупинок в сушилке с псевдоожиженным слоем. Эти процессы будут понятны специалистам в данной области техники. В случаях, когда композиция, описанная в данном документе, содержит гранулы, то гранулы могут быть получены путем влажной грануляции влажной массы, содержащей активный ингредиент (например, один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) и, необязательно, дополнительных компонентов, таких как выбранные вспомогательные вещества (например, моногидрат лактозы, кросповидон (например, полиплаздон XL-10), лимонная кислота, ЛСН, ГПЦ, такая как ГПЦ- ЛСН, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния и TPGS). Например, влажная грануляция влажной массы CX-8998, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, ГПЦ, стеарата магния и TPGS может быть использована для получения гранул (например, гранул с немедленным высвобождением), содержащих по массе приблизительно 2% CX-8998, приблизительно 20% моногидрата лактозы, приблизительно 63% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3% кроскармеллозы натрия, приблизительно 3% ГПЦ, приблизительно 0,5% стеарата магния и приблизительно 10% TPGS. В некоторых случаях гранулы могут быть приготовлены путем смешивания сухих порошков в V-образном смесителе или в чаше планетарного смесителя, или гранулятора с большим усилием сдвига, гранулирования с добавлением воды или раствора связующего в планетарном смесителе или смесителе с большими усилием сдвига, измельчения или просеивания, сушки в сушилке с псевдоожиженным слоем или лотковой сушилке, необязательно измельчение высушенных гранул, а затем их смешивание со смазывающим веществом и/или веществом, способствующим скольжению. Эти процессы будут понятны специалистам в данной области техники.

В случаях, когда композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), содержит пеллеты и/или гранулы с отсроченным высвобождением, и/или пеллеты, и/или крупинки с замедленным высвобождением, причем пеллеты и/или крупинки с отсроченным высвобождением, и/или пеллеты, и/или крупинки с замедленным высвобождением могут быть получены путем нанесения на пеллеты и/или крупинки покрытия с замедленным высвобождением и/или покрытия с отсроченным высвобождением. Например, пеллеты и/или крупинки (например, пеллеты и/или крупинки с немедленным высвобождением) могут быть покрыты покрытием с замедленным высвобождением и/или покрытием с отсроченным высвобождением с использованием устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с перегородками Вурстера. Например, инертные съедобные сферы, такие как сахарные сферы (сахарная крупка) или микрокристаллические целлюлозные сферы (suglets) (например, съедобные сферы, содержащие (например, покрытые) один или более блокаторов кальциевых каналов T-типа) могут быть покрыты покрытием с замедленным высвобождением и/или покрытием с отсроченным высвобождением с использованием устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с перегородками Вурстера. В некоторых случаях покрытие может быть нанесено (например, на сферу, пеллету и/или крупинку) с использованием способа нанесения пленочного покрытия, такого как использование процесса нанесения покрытия распылением в псевдоожиженном слое. Другие способы покрытия сфер, пеллет и/или крупинок понятны специалистам в данной области техники. В некоторых случаях крупинки/пеллеты с замедленным высвобождением, и/или крупинки/гранулы с отсроченным высвобождением могут быть получены путем покрытия пеллет/крупинок с немедленным высвобождением. Например, пеллеты/крупинки с отсроченным высвобождением и/или крупинки/пеллеты с замедленным высвобождением могут быть получены путем покрытия пеллет/крупинок с немедленным высвобождением покрытием с замедленным высвобождением и/или покрытием с отсроченным высвобождением. В некоторых случаях пеллеты/крупинки с отсроченным высвобождением и/или крупинки/пеллеты с замедленным высвобождением могут быть получены независимо из любых пеллет/крупинок с немедленным высвобождением. Например, пеллета/крупинка с отсроченным высвобождением и/или крупинка/пелета с замедленным высвобождением могут быть получены путем составления пелеты/крупинки (например, непокрытой оболочкой пелеты/крупинки) для обеспечения постепенного высвобождения активного ингредиента (например, CX-8998).

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть стерилизована с использованием любого подходящего способа. В некоторых случаях описанная в данном документе композиция может быть стерилизована с помощью обычных способов стерилизации. В некоторых случаях описанная в данном документе композиция может быть стерилизована фильтрацией.

Композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может иметь любой подходящий pH. Например, pH фармацевтически приемлемой композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 11. В некоторых случаях pH фармацевтически приемлемой композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может составлять от 5 до приблизительно 9. В некоторых случаях pH фармацевтически приемлемой композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может составлять от приблизительно 7 до приблизительно 8. Следует понимать, что использование некоторых дополнительных компонентов (например, фармацевтически приемлемых носителей) может изменять (например, может применяться для изменения) pH композиции, описанной в данном документе.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать одну или более детектируемых меток. В некоторых случаях детектируемая метка может быть подходящей для применения in vivo у млекопитающего (например, человека). Примеры детектируемых меток включают, без ограничения, радиоизотопы (например, ¹⁴C), нерадиоактивные изотопы (например, дейтерий и ¹³C), спиновые метки, флуоресцентные метки и ферменты. Например, если композиция содержит CX-8998, CX-8998 может иметь ¹⁴C-меченный CX-8998. Например, может быть обнаружена детектируемая метка, что позволяет визуализировать композиции после введения млекопитающему. Визуализация может позволить врачу или другому специалисту в данной области техники определить пространственное и/или временное присутствие введенной композиции у млекопитающего.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400, ПЭГ-200, Твин-80 и/или циклодекстрин. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998 и от приблизительно 0,5 до приблизительно 1% метилцеллюлозы. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998 и приблизительно 90% ПЭГ 400. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998 и приблизительно 80% ПЭГ 200. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998 и приблизительно 10% Твин-80. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998 и приблизительно 30% циклодекстрина.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, метилцеллюлозу, и/или полисорбат-80. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998, приблизительно 0,5% метилцеллюлозы и приблизительно 10% полисорбата-80. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать CX-8998, приблизительно 0,5% метилцеллюлозы и приблизительно 0,1% полисорбата-80.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать приблизительно 2 миллиграмма одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в виде смеси компонентов, подвергнутых влажной грануляции, и стеарата магния. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать приблизительно 2 миллиграммов CX-8998 (например, эквивалент свободного основания CX-8998) в виде смеси с микрокристаллической целлюлозой, лактозой, кроскармеллозой натрия, витамином E, ПЭГ, сукцинатом и гидроксипропилцеллюлозой, которые совместно подвергаются влажной грануляции, и стеарата магния.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать приблизительно 10 мг одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в компоненте с немедленным высвобождением и приблизительно 10 мг одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в компоненте с отсроченным высвобождением. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать приблизительно 10 мг CX-8998 (например, эквивалент свободного основания CX-8998) в компоненте с немедленным высвобождением и приблизительно 10 мг CX-8998 (например, эквивалент свободного основания CX-8998) в компоненте с отсроченным высвобождением. В некоторых случаях компонент с немедленным высвобождением может включать крупинки с немедленным высвобождением, образованные экструзией и сферонизацией, а компонент с отсроченным высвобождением может включать крупинки, сформированные экструзией и сферонизацией, и покрытые одним или более чувствительными к pH энтеросолюбильными полимерами, имеющими pH растворения от приблизительно pH 5,5 до приблизительно pH 7 (например, pH 6, pH 6,5 или pH 7).

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может содержать приблизительно 7 миллиграммов одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в компоненте с немедленным высвобождением и приблизительно 13 миллиграммов одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в компоненте с отсроченным высвобождением. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, композиция может содержать приблизительно 7 миллиграммов CX-8998 (например, эквивалент свободного основания CX-8998) в компоненте с немедленным высвобождением и приблизительно 13 миллиграммов CX-8998 (например, эквивалент свободного основания CX-8998) в компоненте с отсроченным высвобождением. В некоторых случаях компонент с немедленным высвобождением может включать крупинки с немедленным высвобождением, образованные экструзией и сферонизацией, а компонент с отсроченным высвобождением может включать крупинки, сформированные экструзией и сферонизацией, и покрытые одним или более чувствительными к pH энтеросолюбильными полимерами, имеющими pH растворения от приблизительно pH 5,5 до приблизительно pH 7 (например, pH 6, pH 6,5 или pH 7).

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением в твердой лекарственной форме (например, пилюля, капсула и таблетка), включая первый компонент, содержащий гранулы, содержащие CX-8998, которые составлены для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и второй компонент, содержащий гранулы, содержащие CX-8998, которые составлены для немедленного высвобождения CX-8998. Например, капсула с контролируемым высвобождением может включать первый компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, также может включать второй компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998, и составленный для немедленного высвобождения CX-8998. Например, таблетка с контролируемым высвобождением может включать первый компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, также может включать второй компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998, и составленный для немедленного высвобождения CX-8998. В некоторых случаях первый компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленный для немедленного высвобождения CX-8998, может быть спрессованным в таблетки (например, монолитные таблетки и таблетки, имеющие два или более слоев).

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением, содержащей две или более (например, две, три, четыре или более) твердых лекарственных форм (например, пилюль, капсул и таблеток), причем по меньшей мере одна твердая лекарственная форма содержит CX-8998, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998, и по меньшей мере одна твердая лекарственная форма содержит CX-8998, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998. Например, композиция с контролируемым высвобождением содержит две или более твердых лекарственных форм, причем по меньшей мере одна твердая лекарственная форма содержит CX-8998, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998, и по меньшей мере одна твердая лекарственная форма содержит CX-8998, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, при этом две или более твердых лекарственных форм могут быть составлены для разового введения.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением, имеющей капсулу, содержащую первый компонент, имеющий одну или более (например, одну, две, три, четыре или более таблеток, содержащих CX-8998, которые составлены для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и/или одной или более таблеток (например, одной, двух, трех, четырех или более) мини-таблеток, содержащих CX-8998, которые составлены для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, содержащий CX-8998, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998. Например, капсула с контролируемым высвобождением может содержать первый компонент, содержащий одну или более таблеток и/или одну или более мини-таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, также может содержать второй компонент, содержащий CX-8998 и составленный для немедленного высвобождения CX-8998. В некоторых случаях первый компонент, содержащий одну или более таблеток и/или одну или более мини-таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, содержащий одну или более таблеток и/или одну или более мини-таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для немедленного высвобождения CX-8998, могут находиться в капсуле. В некоторых случаях первый компонент, содержащий одну или более таблеток и/или одну или более мини-таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, содержащий порошок, содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, могут находиться в капсуле. В некоторых случаях первый компонент, содержащий одну или более таблеток и/или одну или более мини-таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, содержащий гранулы, содержащие CX-8998, составленные для немедленного высвобождения CX-8998, могут находиться в капсуле. В некоторых случаях первый компонент, содержащий одну или более таблеток и/или одну или более мини-таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, содержащий крупинки и/или пеллеты, содержащие CX-8998, составленные для немедленного высвобождения CX-8998, могут находиться в капсуле.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением, имеющей капсулу, содержащую первый твердый компонент (например, гранулы, крупинки, пеллеты и таблетки), содержащий CX-8998, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998 и, необязательно, второй жидкий компонент (например, раствор или суспензию), содержащий CX -8998, который составлен для немедленного высвобождения CX-8998. Например, капсула с контролируемым высвобождением может содержать первый твердый компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и может содержать второй жидкий компонент, содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998. В некоторых случаях первый компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленные для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй жидкий компонент, содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, могут находиться в капсуле. В некоторых случаях первый компонент, содержащий крупинки и/или пеллеты, содержащие CX-8998 и составленные для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй жидкий компонент, содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, могут находиться в капсуле. В некоторых случаях первый компонент, содержащий одну или более (например, одну, две, три, четыре или более) таблеток, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998 и, необязательно, второй жидкий компонент, содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, может находиться в капсуле и/или одной или более (например, одной, двух, трех, четырех или более) мини-таблеток, содержащих CX-8998, которые составлены для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением, имеющей первую (например, внешнюю) капсулу и вторую (например, внутреннюю) капсулу (например, вторую капсулу, размер которой соответствует размерам первой капсулы таким образом, что имеется пространство между внешней поверхностью второй капсулы и внутренней поверхностью первой капсулы) и содержащей первый компонент, содержащий CX-8998, который составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, содержащий CX-8998, который составлен для немедленного высвобождения. Например, капсула с контролируемым высвобождением, которая включает внутреннюю капсулу, которая помещается в капсулу с контролируемым высвобождением, может включать первый компонент, содержащий CX-8998 и составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, может включать второй компонент, имеющий гранулы, содержащие CX-8998 и составленный для немедленного высвобождения CX-8998, содержащийся во внутренней капсуле и/или в пространстве между внутренней капсулой и внешней капсулой. В некоторых случаях внешняя капсула может содержать внутреннюю капсулу, содержащую первый компонент, который представляет собой твердый компонент (например, гранулы, крупинки, пеллеты и таблетки, такие как мини-таблетки), содержащий CX-8998 и составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождение CX-8998 и, необязательно, второй компонент, который представляет собой жидкий компонент (например, раствор или суспензию), содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, причем жидкий компонент, содержащий CX-8998 и составленный для немедленного высвобождения CX-8998, если он присутствует, присутствует в пространстве между внешней поверхностью внутренней капсулы и внутренней поверхностью внешней капсулы. В некоторых случаях внешняя капсула может содержать внутреннюю капсулу, имеющую первый компонент, содержащий CX-8998, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, и внутренняя капсула может содержать покрытие, которое может задерживать высвобождение первого компонента, содержащего CX-8998, составленного для немедленного высвобождения CX-8998.

В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть композицией с контролируемым высвобождением, которая представляет собой суспензию, содержащую жидкую фазу (например, раствор) и множество твердых компонентов (например, гранул, крупинок, пеллет и таблеток, таких как мини-таблеток), суспендированных в жидкой фазе. Например, суспензия с контролируемым высвобождением, содержащая жидкую фазу и множество твердых компонентов, может содержать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, в жидкой фазе, может содержать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в твердых компонентах, суспендированных в жидкой фазе, или могут содержать один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа как в жидкой фазе, так и в твердых компонентах, суспендированных в жидкой фазе. В некоторых случаях множество твердых компонентов, содержащих CX-8998 и составленных для немедленного высвобождения CX-8998, и второе множество твердых компонентов, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, может быть суспендировано в жидкой фазе суспензии с контролируемым высвобождением. В некоторых случаях суспензия с контролируемым высвобождением может содержать жидкую фазу, содержащую CX-8998 и составленную для немедленного высвобождения CX-8998, и может содержать множество твердых компонентов, содержащих CX-8998 и составленных для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, суспендированного в жидкой фазе.

Способы лечения

В данном документе также представлены способы лечения млекопитающего (например, человека), имеющего, подверженного риску или развивающегося, одного или более двигательных расстройств. Например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, может быть введена композиция, описанная в данном документе (например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) для лечения млекопитающего. Термин «лечащий» или «лечение» относится к одному или более из (1) предотвращения двигательного расстройства; например, предотвращение двигательного расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к двигательному расстройству, но еще не испытывает или не проявляет патологию или симптоматику двигательного расстройства; (2) подавление двигательного расстройства; например, ингибирование двигательного расстройства у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику двигательного расстройства (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчение двигательного расстройства; например, облегчение двигательного расстройства у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматологию двигательного расстройства (т.е. вызывает регресс патологии и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести двигательного расстройства или уменьшение или облегчение одного или более симптомов двигательного расстройства. Например, когда млекопитающему, имеющему риск развития двигательного расстройства, вводят композицию, содержащую CX-8998, композиция, содержащая CX-8998, может быть эффективной для уменьшения или устранения одного, или более симптомов двигательного расстройства. Примеры симптомов двигательных расстройств включают, без ограничения, тремор (например, ритмический тремор), неустойчивую походку (например, атаксию), дистонические движения, замораживание (брадикинезия), тики, спазмы, другие дискинетические движения, судороги, боль, сенсорные проблемы, психиатрические симптомы, когнитивные нарушения, нарушение слуха и изменения настроения. В случае, когда симптомом является тремор, тремор может быть любого подходящего типа тремора (например, семейный тремор, тремор действия, постуральный тремор, кинетический тремор и/или тремор покоя). В некоторых случаях млекопитающему, имеющему риск развития двигательного расстройства, может быть введена композиция, содержащая CX-8998, для уменьшения или устранения тремора у млекопитающего. Когда симптомом является тремор, тремор может затронуть любую подходящую часть млекопитающего (например, руки, голову, голос, руки, пальцы, ноги, подбородок и другие части тела млекопитающего). В некоторых случаях млекопитающему, имеющему риск развития двигательного расстройства, может быть введена композиция, содержащая CX-8998, для уменьшения или устранения тремора в руке(ах) млекопитающего. Например, один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа могут быть введены нуждающемуся в этом млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему риск развития двигательного расстройства), как описано в данном документе, для уменьшения тяжести одного или более симптомов двигательного расстройства у млекопитающего, например, на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 или более процентов. Для оценки тяжести двигательного расстройства и/или симптома двигательного расстройства может быть использован любой подходящий способ. В некоторых случаях степень тяжести двигательного расстройства и/или симптома двигательного расстройства может включать оценку одного или более общих функциональных показателей. В некоторых случаях степень тяжести двигательного расстройства и/или симптома двигательного расстройства может включать оценку одного или более конкретных функциональных показателей. Примеры способов, которые могут быть использованы для оценки степени тяжести двигательного расстройства и/или симптома двигательного расстройства, включают, без ограничения, измерения повседневной активности (например, при измерении с помощью TETRAS), общее впечатление врача об улучшении (например, как измерено с помощью CGI-I), общее впечатление пациента об изменении (например, как измерено с помощью PGIC), достижение конкретной цели по тремору (например, как измерено с помощью GAS), качество жизни (например, как измерено с помощью QUEST, подпункте удовлетворенность антитреморным лекарственным средством) и спираль Архимеда (например, при измерении с помощью ручки и бумаги, как в подпункте TETRAS-PS, и/или измерении в цифровом виде с помощью планшета и стилуса, например, в iMotor). В некоторых случаях способы измерения тяжести двигательного расстройства и/или симптома двигательного расстройства могут быть такими, как описано в разделе «Примеры». Например, при использовании TETRAS для измерения повседневной активности, чем выше балл, тем сильнее тремор, так что уменьшение балла означает улучшение тремора. В некоторых случаях способы, которые можно использовать для оценки тяжести двигательного расстройства и/или симптома двигательного расстройства, могут быть такими, как описано в другом месте в данном документе (см., например, Elble et al, 2013 Movement Disorders, 28 1793; Fahn et al. “Clinical rating Scale for Tremor,” p. 225-34 In: Jankovik J and Tolosa E. Parkinson's Disease and Movement Disorders. 1988 Baltimore-Milnich: Urban & Schwarzenberg; and Haubenberger et al, 2016 Movement Disorders, 31, No. 9; Fahn et al., “Members of the UPDRS Development Committee,” pp 153-163 and 293-304 In: Fahn et al. (eds.) Recent Developments in Parkinson's Disease, Vol 2. 1987 Florham Park, NJ. Информация о медицинском обслуживании Macmillan; Руководства по лечению эссенциального тремора Американской академии неврологии, например, доступные на веб-сайте aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/492; и Руководства по лечению болезни Паркинсона Американской академии неврологии, такие как те, которые доступны на веб-сайте movementdisorders.org/MDS-Files1/Resources/PDFs/TreatmentsforMotorSymptomsofPD-2018.pdf.

В некоторых случаях композиции (например, фармацевтически приемлемые композиции), содержащие один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), могут быть введены млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему риск развития одного или более двигательных расстройств), когда млекопитающее находится в состоянии натощак. Например, млекопитающее может голодать (или ему было приказано голодать) по меньшей мере 4 часа (например, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 11 часов или приблизительно 12 часов) до введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа.

В некоторых случаях композиции (например, фармацевтически приемлемые композиции), содержащие один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), могут быть введены млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему риск развития одного или более двигательных расстройств), когда млекопитающее находится в состоянии сытости (например, не натощак).

Любое подходящее млекопитающее, имеющее риск развития двигательного расстройства (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона), можно лечить, как описано в данном документе. Примеры млекопитающих, которых можно лечить, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), включают, без ограничения, людей, приматов, не относящихся к человеку (например, обезьяны), собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, овцы, мыши и крысы. В некоторых случаях человека, имеющего двигательного расстройства или имеющего риск его развития, можно лечить с помощью композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, для уменьшения или устранения одного, или более симптомов двигательного расстройства.

При лечении млекопитающего, имеющего одно или более двигательных расстройств, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), млекопитающее может быть любого подходящего возраста. В некоторых случаях подходящими людьми для лечения являются взрослые (например, молодые люди, взрослые среднего возраста и пожилые люди). Например, взрослый человек может быть в возрасте 18 лет или старше (например, 20 лет или старше, 30 лет или старше, 40 лет или старше, 50 лет или старше, 60 лет или старше, 65 лет и старше, 70 лет и старше или 75 лет и старше). В некоторых случаях взрослый может быть в возрасте от приблизительно 18 лет до приблизительно 100 лет (например, от приблизительно 18 лет до приблизительно 90 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 80 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 75 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 70 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 65 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 60 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 55 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 50 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 45 лет, от приблизительно 18 лет до приблизительно 40 лет, от приблизительно 20 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 30 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 40 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 50 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 60 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 65 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 70 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 75 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 80 лет до приблизительно 100 лет, от приблизительно 20 лет до приблизительно 55 лет, от приблизительно 20 лет до приблизительно 40 лет, от приблизительно 22 лет до приблизительно 39 лет, от приблизительно 40 лет до приблизительно 80 лет, от приблизительно 40 лет до приблизительно 66 лет, от приблизительно 40 лет до приблизительно 60 лет, от приблизительно 50 лет до приблизительно 80 лет, от приблизительно 55 лет до приблизительно 75 лет, от приблизительно 57 лет до приблизительно 75 лет или в возрасте от приблизительно 57 лет до приблизительно 70 лет). В некоторых случаях подходящими людьми для лечения являются подростки (например, человек в возрасте не старше 18 лет. Например, подростки могут быть в возрасте от приблизительно 1 года до приблизительно 18 лет (например, от приблизительно 1 до приблизительно 17 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 16 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 15 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 14 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 13 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 12 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 11 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 10 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 8 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 5 лет, от приблизительно 1 до приблизительно 3 лет, от приблизительно 5 до приблизительно 18 лет, от приблизительно 10 до приблизительно 18 лет, от приблизительно 12 до приблизительно 18 лет, от приблизительно 15 до приблизительно 18 лет, от приблизительно 16 до приблизительно 18 лет, от приблизительно 2 до приблизительно 16 лет, от приблизительно 5 до приблизительно 15 лет, от приблизительно 8 до приблизительно 12 лет, от приблизительно 2 до приблизительно 8 лет или от приблизительно 5 до приблизительно 15 лет). Например, подростку может быть приблизительно 16 лет.

При лечении млекопитающего, имеющего одно или более двигательных расстройств, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), млекопитающее может быть женского пола или мужского пола.

При лечении млекопитающего, имеющего одно или более двигательных расстройств, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, может быть введена в любое подходящее время. В некоторых случаях композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, может быть введена млекопитающему утром. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, может быть введена млекопитающему в период между приблизительно 6 до полудня и приблизительно полудня (например, с приблизительно 6 до полудня до приблизительно 11 до полудня, с приблизительно 6 до полудня до приблизительно 10 до полудня, с приблизительно 6 до полудня до приблизительно 9 до полудня, с приблизительно 6 до полудня до приблизительно 8до полудня, с приблизительно 6 до полудня до приблизительно 7до полудня, с приблизительно 7 до полудня до приблизительно полудня, с приблизительно 8 до полудня до приблизительно полудня, с приблизительно 9 до полудня до приблизительно полудня, с приблизительно 10 до полудня до приблизительно полудня, с приблизительно 11 до полудня до приблизительно полудня, с приблизительно 7 до полудня до приблизительно 11 до полудня, с приблизительно 8 до полудня до приблизительно 10 до полудня, с приблизительно 7 до полудня до приблизительно 9 до полудня, с приблизительно 8 до полудня до приблизительно 10 до полудня или с приблизительно 9 до полудня до приблизительно 11 до полудня). Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, может быть введена млекопитающему в течение приблизительно 4 часов (например, через приблизительно 4 часа после пробуждения, через приблизительно 3 часа после пробуждения, через приблизительно 2 часа после пробуждения, через приблизительно 1 час после пробуждения, через приблизительно 30 минут после пробуждения или сразу после пробуждения).

При лечении млекопитающего, имеющего одно или более двигательных расстройств, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), млекопитающее может иметь любые подходящие двигательного расстройства. В некоторых случаях двигательное расстройство может включать тремор. Например, способы и материалы, представленные в данном документе, можно использовать для лечения млекопитающего, имеющего тремор или подверженного риску его развития. Примеры двигательных расстройств, которые можно лечить путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998, включают, без ограничения, эссенциальный тремор, болезнь Паркинсона (например, тремор, связанный с болезнью Паркинсона), атаксию (например, спиноцеребеллярную атаксию и атаксию Фридрейха), эпилепсии (например, генерализованную идиопатическую эпилепсию с абсансами и детскую эпилепсию), дистонии (например, генерализованную дистонию, фокальню дистонию, нейродегенерацию, связанную с пантотенат-киназой, спайбаллизм) и гемолитическую болезнь (PKAN), мозжечковые расстройства, атетоз, спастичность, брадикинезию, позднюю дискинезию, болезнь Хантингтона, миоклонус, синдром Туретта, хорею, тики, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазоганлионическую дегенерацию, пластичность, синдром беспокойных ног/тремор рук, ортостатическую жесткость, синдром тремора рук, гиперкинетические двигательные расстройства, синдром Ретта и болезнь Вильсона. В некоторых случаях млекопитающее, имеющее или имеющее риск развития эссенциального тремора, можно лечить путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998. В некоторых случаях млекопитающее, страдающее болезнью Паркинсона или имеющее риск его развития, можно лечить путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998.

В некоторых случаях композиции (например, фармацевтически приемлемые композиции), содержащие один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть введена млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития других состояний и/или расстройств, такие как, помимо прочего, нейропатическая боль, психические расстройства, расстройства аутистического спектра и обсессивно-компульсивное расстройство.

При лечении млекопитающего, имеющего одно или более двигательных расстройств, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), млекопитающему может быть введено любое подходящее количество композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998). В некоторых случаях млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, может быть введено терапевтически эффективное количество композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998. Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения (например, одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), которое вызывает биологический или лекарственный ответ, который требуется в ткани, системе, животном, индивидуумом или исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Эффективное количество одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, может варьироваться в зависимости от тяжести двигательного расстройства и/или одного или более симптомов/осложнений, связанных с двигательным расстройством, пути введения, возраста и общего состояния здоровья млекопитающего, использованием вспомогательного вещества, возможностью совместного использования с другими терапевтическими способами лечения, такими как использование других агентов, и заключение лечащего врача. Например, композиция (например, композиция для применения для животного, подлежащего ветеринарному лечению и/или экспериментальному животному, таком как собака или крыса) может содержать дозу одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, которая может составлять от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг массы тела в сутки (например, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 25 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 30 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 50 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 75 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 250 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 500 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 750 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 125 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 75 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг, от приблизительно 15 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 25 мг/кг до приблизительно 75 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, от приблизительно 30 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг или от приблизительно 50 мг/кг до приблизительно 75 мг/кг массы тела в сутки). Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, то дозировка CX-8998 может составлять приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, то дозировка CX-8998 может составлять приблизительно 30 мг/кг массы тела в сутки. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, то дозировка CX-8998 может составлять приблизительно 60 мг/кг массы тела в сутки. Например, композиция (например, композиция для применения для человека) может содержать дозу одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, которая может составлять от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг массы тела в сутки (например, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 900 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 800 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 600 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 500 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 400 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 300 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 200 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 100 мкг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 50 мкг/кг, от приблизительно 50 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 200 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 300 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 400 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 500 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 600 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 700 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 800 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 900 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг, от приблизительно 50 мкг/кг до приблизительно 900 мкг/кг, от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 800 мкг/кг, от приблизительно 200 мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг, от приблизительно 300 мкг/кг до приблизительно 600 мкг/кг, от приблизительно 400 мкг/кг до приблизительно 500 мкг/кг, от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 200 мкг/кг, от приблизительно 200 мкг/кг до приблизительно 300 мкг/кг, от приблизительно 300 мкг/кг до приблизительно 400 мкг/кг, от приблизительно 400 мкг/кг до приблизительно 500 мкг/кг, от приблизительно 500 мкг/кг до приблизительно 600 мкг/кг, от приблизительно 600 мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг, от приблизительно 700 мкг/кг до приблизительно 800 мкг/кг или от приблизительно 800 мкг/кг до приблизительно 900 мкг/кг массы тела в сутки). Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, то дозировка CX-8998 может составлять приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, то дозировка CX-8998 может составлять приблизительно 300 мг/кг массы тела в сутки. Например, в случае, если композиция содержит CX-8998, то дозировка CX-8998 может составлять приблизительно 600 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых случаях доза может зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательного вещества и способ его введения. В некоторых случаях доза может быть увеличена с течением времени. Например, дозу можно титровать до конечной дозы в течение определенного периода времени (например, 1 неделя, 2 недели, 3 недели или 4 недели). В некоторых случаях доза может быть уменьшена с течением времени. Например, доза может быть уменьшена до поддерживающей после уменьшения или устранения одного, или более симптомов. Доза может быть введена, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки. В некоторых случаях доза может быть введена один раз в сутки. В некоторых случаях доза может быть введена дважды в сутки.

В некоторых случаях эффективное количество одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа в композиции (например, фармацевтически приемлемые композиции), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных из систем in vitro или in vivo типовых испытаний. Эффективное количество (например, терапевтически эффективное количество) может оставаться постоянным или оно может быть отрегулировано в виде скользящей шкалы или переменной дозировки в зависимости от реакции млекопитающего на лечение. На фактическое эффективное количество, используемое для конкретного применения, могут влиять различные факторы. Например, влияние пищи (например, находится ли млекопитающее, которому вводят композицию, в состоянии сытости или голодании), частота введения, продолжительность лечения, использование нескольких лечебных средств, способ введения и тяжесть двигательного расстройства (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона) может потребовать увеличения или уменьшения фактически вводимого эффективного количества.

Частота введения может быть любой, которая снижает тяжесть двигательного расстройства (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона), не вызывая значительной токсичности для млекопитающего. Например, частота введения может составлять от приблизительно одного раза в неделю до приблизительно трех раз в сутки, от приблизительно двух раз в месяц до приблизительно шести раз в сутки или от приблизительно двух раз в неделю до приблизительно одного раза в сутки. Частота введения может оставаться постоянной или изменяться в течение всего периода лечения. Курс лечения с помощью композиции (например, фармацевтически приемлемых композиций), описанной в данном документе (например, композицией, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998) может включать периоды отдыха. Например, фармацевтически приемлемая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может вводиться ежедневно в течение двухнедельного периода с последующим двухнедельным периодом отдыха, и такой режим можно повторять несколько раз. Как и в случае с эффективным количеством, различные факторы могут влиять на фактическую частоту введения, используемую для конкретного применения. Например, эффективное количество, продолжительность лечения, применение нескольких лечебных средств, способ введения и тяжесть двигательного расстройства (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона) могут потребовать увеличения или уменьшения частоты введения.

Эффективная продолжительность введения композиции (например, фармацевтически приемлемых композиций), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), может быть любой продолжительностью, которая снижает тяжесть двигательного расстройства (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона), не вызывая значительной токсичности для млекопитающего. Например, эффективная продолжительность может варьироваться от нескольких дней до нескольких недель, месяцев или лет. В некоторых случаях эффективная продолжительность лечения двигательного расстройства (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона) может составлять от приблизительно одного месяца до приблизительно 10 лет. В некоторых случаях эффективная продолжительность лечения двигательного расстройства (например, эссенциального тремора, эпилепсии и/или болезни Паркинсона) может быть неопределенной (например, продолжительность жизни млекопитающего, подвергаемого лечению). Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение от приблизительно 1 недели до приблизительно 9 недель (например, от приблизительно 1 недели до приблизительно 8 недель, от приблизительно 1 недели до приблизительно 7 недель, от приблизительно 1 недели до приблизительно 6 недель, от приблизительно 1 недели до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 недели до приблизительно 4 недель, от приблизительно 1 от недели до приблизительно 3 недель, от приблизительно 1 недели до приблизительно 2 недель, от приблизительно 2 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 3 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 4 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 5 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 6 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 7 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 8 недель до приблизительно 9 недель, от приблизительно 2 недель до приблизительно 8 недель, от приблизительно 3 недель до приблизительно 7 недель, от приблизительно 4 недель до приблизительно 6 недель, от приблизительно 2 недель до приблизительно 4 недель, от приблизительно 3 недель до приблизительно 5 недель, от приблизительно 4 недель до приблизительно 6 недель, от приблизительно 5 недель до приблизительно 7 недель или от приблизительно 6 недель до приблизительно 8 недель). В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 2 недель (например, приблизительно 15 дней). В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 4 недель (например, приблизительно 28 дней). Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 8 недель или дольше. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 12 недель или дольше. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 2 месяцев или дольше. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 4 месяцев или дольше. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 6 месяцев или дольше. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 12 месяцев или дольше. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) в течение приблизительно 24 месяцев или дольше. На фактическую эффективную продолжительность конкретного лечения могут влиять несколько факторов. Например, эффективная продолжительность может варьироваться в зависимости от частоты введения, эффективного количества, использования нескольких лечебных средства, пути введения и тяжести состояния, которое лечат.

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую CX-8998, композиция может быть эффективной для достижения минимальной эффективной концентрации (МЭК) CX-8998 (например, минимальная концентрация CX-8998 в плазме млекопитающего, необходимая для получения описанного в данном документе терапевтического эффекта). Например, МЭК CX-8998 может составлять от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1800 нМ (например, от приблизительно 200 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 300 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 500 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 700 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1200 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1500 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1500 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1200 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1000 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 800 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 700 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 600 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 500 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 400 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 200 нМ до приблизительно 1500 нМ, от приблизительно 300 нМ до приблизительно 1200 нМ, от приблизительно 500 нМ до приблизительно 1000 нМ, от приблизительно 600 нМ до приблизительно 800 нМ, от приблизительно 200 нМ до приблизительно 400 нМ, от приблизительно 400 нМ до приблизительно 600 нМ или от приблизительно 300 нМ до приблизительно 500 нМ). В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для достижения МЭК CX-8998 приблизительно 200 нМ. В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для достижения МЭК CX-8998 приблизительно 209 нМ. В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для достижения МЭК CX-8998 приблизительно 215 нМ.

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998, композиция может быть эффективной для поддержания МЭК блокатора(ов) Cav3 (например, в крови млекопитающего и/или в образце крови, полученном от млекопитающего, таком как образец плазмы) в течение любого подходящего периода времени. Например, МЭК CX-8998 может поддерживаться у млекопитающего в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов (например, приблизительно 12 часов, приблизительно 13 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 15 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 17 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 19 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 21 часа, приблизительно 22 часов, приблизительно 23 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 25 часов или приблизительно 26 часов). Например, МЭК CX-8998 может поддерживаться в течение от приблизительно 10 часов до приблизительно 15 часов (например, от приблизительно 10 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 13 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 11 часов, от приблизительно 11 часов до приблизительно 15 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 15 часов, от приблизительно 13 часов до приблизительно 15 часов, от приблизительно 14 часов до приблизительно 15 часов, от приблизительно 11 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 13 часов, от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов или от приблизительно 13 часов до приблизительно 14 часов). В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для поддержания МЭК CX-8998 в течение приблизительно 12 часов. Например, МЭК CX-8998 может поддерживаться в течение от приблизительно 22 часов до приблизительно 26 часов (например, от приблизительно 22 часов до приблизительно 25 часов, от приблизительно 22 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 22 часов до приблизительно 23 часов, от приблизительно 23 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 24 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 25 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 23 часов до приблизительно 25 часов или от приблизительно 23 часов приблизительно до 24 часов). В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для поддержания МЭК CX-8998 в течение приблизительно 24 часов.

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую CX-8998, композиция может быть эффективной для достижения максимальной безопасной концентрации (например, максимальной концентрации CX-8998, которая хорошо переносится (например, приводит к минимальным, уменьшенным или отсутствующим побочным эффектам и/или побочным эффектам, таким как головокружение, головная боль, эйфория, нарушение внимания, парестезия, галлюцинации, бессонница, сухость во рту, дисгезия, гипестезия, сонливость, летаргия, нарушение сна, тошнота, рвота, акатизия, снижение уровня сознания, обморок, нарушение памяти, тревога, беспокойство, утомляемость, раздражительность, запор, шум в ушах, анорексия, эмоциональные расстройства, половая импотенция, диплопия, нистагм, сонливость, болезненные кожные высыпания, гранулоцитопения, агранулоцитоз, гипоплазия эритроцитов и аплазия) в плазме млекопитающих) CX-8998. Например, максимальная безопасная концентрация CX-8998 может составлять от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1800 нМ (например, от приблизительно 1100 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1200 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1300 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1400 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1500 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1600 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1700 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1700 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1600 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1500 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1400 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1300 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1200 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1100 нМ, от приблизительно 1100 нМ до приблизительно 1700 нМ, от приблизительно 1200 нМ до приблизительно 1600 нМ, от приблизительно 1300 нМ до приблизительно 1500 нМ, от приблизительно 1100 нМ до приблизительно 1300 нМ, от приблизительно 1200 нМ до приблизительно 1400 нМ, от приблизительно 1300 нМ до приблизительно 1500 нМ, от приблизительно 1400 до приблизительно 1600 нМ или от приблизительно 1500 до приблизительно 1700 нМ).

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998, то композиция может быть эффективной для поддержания Cmax (например, максимальной концентрации, достигнутой в плазме млекопитающего) ниже порога переносимости блокатора(ов) Cav3. Например, C_max CX-8998 может быть менее приблизительно 1800 нМ (например, приблизительно 1700 нМ, приблизительно 1600 нМ, приблизительно 1500 нМ, приблизительно 1400 нМ, приблизительно 1300 нМ, приблизительно 1200 нМ, приблизительно 1100 нМ, приблизительно 1000 нМ, приблизительно 990 нМ, приблизительно 980 нМ, приблизительно 970 нМ, приблизительно 960 нМ, приблизительно 950 нМ, приблизительно 940 нМ, приблизительно 930 нМ, приблизительно 920 нМ, приблизительно 910 нМ или приблизительно 900 нМ). Например, C_max CX-8998 может составлять от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1800 нМ (например, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1200 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1400 нМ до приблизительно 1800 нМ, от от приблизительно 1500 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 1600 нМ до приблизительно 1800 нМ, от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1700 нМ, от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1500 нМ, от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1400 нМ, от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1300 нМ, от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1200 нМ, от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1100 нМ, от приблизительно 1000 нМ до приблизительно 1500 нМ или от приблизительно 1200 нМ до приблизительно 1400 нМ). В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для достижения C_max CX-8998 приблизительно 900 нМ. В некоторых случаях композиция, содержащая CX-8998, может быть введена млекопитающему (например, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств) для достижения C_max CX-8998 приблизительно 1000 нМ.

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998, композиция может быть эффективной для сохранения площади под кривой (AUC) блокатора(ов) Cav3 от приблизительно 3000 нМ* час до приблизительно 10000 нМ* час. Например, AUC CX-8998 может составлять от приблизительно 3000 нМ*час до приблизительно 9000 нМ*час, от приблизительно 3000 нМ*час до приблизительно 8000 нМ*час, от приблизительно 3000 нМ*час до приблизительно 7000 нМ*час, от приблизительно 3000 нМ*час до приблизительно 6000 нМ*час, от приблизительно 3000 нМ*час до приблизительно 5000 нМ*час, от приблизительно 3000 нМ*час до приблизительно 4000 нМ*час, от приблизительно 4000 нМ*час до приблизительно 10000 нМ*час, от приблизительно 5000 нМ*час до приблизительно 10000 нМ*час, от приблизительно 6000 нМ*час до приблизительно 10000 нМ*час, от приблизительно 7000 нМ*час до приблизительно 10000 нМ*час, от приблизительно 8000 нМ*час до приблизительно 10000 нМ*час, от приблизительно 9000 нМ*час до приблизительно 10000 нМ*час, от приблизительно 4000 нМ*час до приблизительно 9000 нМ*час, от приблизительно 5000 нМ*час до приблизительно 8000 нМ*час, от приблизительно 6000 нМ*час до приблизительно 7000 нМ*час, от приблизительно 4000 нМ*час до приблизительно 6000 нМ*час, от приблизительно 5000 нМ*час до приблизительно 7000 нМ*час, от приблизительно 6000 нМ*час до приблизительно 8000 нМ*час или от приблизительно 7000 нМ*час до приблизительно 9000 нм*час. AUC можно измерить в любое подходящее время (например, в любое подходящее время после введения композиции, содержащей CX-8998, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств). AUC можно измерить в течение любого подходящего интервала времени (например, любой подходящей продолжительности времени после введения композиции, содержащей CX-8998, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств). Например, AUC может быть измерена в течение от приблизительно 12 часов (AUC_0-24 или AUC₂₄) до приблизительно 36 часов (AUC_0-36 или AUC₃₆; например, от приблизительно 12 часов до приблизительно 32 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 28 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 18 часов до приблизительно 36 часов, от приблизительно 22 часов до приблизительно 36 часов, от приблизительно 24 часов до приблизительно 36 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 32 часов, от приблизительно 18 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 15 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 18 часов до приблизительно 22 часов, от приблизительно 22 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 26 часов до приблизительно 30 часов или от приблизительно 30 часов до приблизительно 32 часов). В некоторых случаях AUC можно измерять в течение приблизительно 24 часов (например, AUC_0-24 или AUC₂₄).

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998, композиция может быть эффективной для поддержания концентрации в плазме (например, средняя концентрация в плазме) блокатора(ов) Cav3 у млекопитающего, которая находится между МЭК CX-8998 (например, приблизительно 400 нМ CX-8998) и C_max CX-8998 (например, приблизительно 1000 нМ). Например, когда композицию, содержащую CX-8998, вводят млекопитающему, композиция может быть эффективной для поддержания средней концентрации CX-8998 в плазме у млекопитающего, которая составляет от приблизительно 400 нМ CX-8998 до приблизительно 1000 нМ CX-8998. Например, когда композицию, содержащую CX-8998, вводят млекопитающему, композиция может быть эффективной для поддержания средней концентрации CX-8998 в плазме у млекопитающего, как показано на Фиг. 74. В случаях, когда композиция, содержащая CX-8998, содержит первый компонент, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, первый компонент составлен для отсроченного и/или замедленного высвобождение CX-8998 может быть эффективным для поддержания концентрации CX-8998 в плазме (например, средней концентрации в плазме), которая находится между МЭК CX-8998 (например, приблизительно 400 нМ CX-8998) и C_max CX -8998 (например, приблизительно 1000 нМ), так что композиция может быть эффективной для поддержания концентрации CX-8998, которая находится между МЭК CX-8998 и C_max CX-8998, и второй компонент, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, когда присутствует, может быть эффективным для быстрого (например, менее чем приблизительно за 60 минут) достижения концентрации в плазме (например, средней концентрации в плазме), которая является по меньшей мере МЭК CX-8998 (например, по меньшей мере приблизительно 400 нМ CX-8998). Например, когда композиция, содержащая CX-8998, которая содержит первый компонент, составленный для отсроченного и/или замедленного высвобождения CX-8998, и, необязательно, второй компонент, составленный для немедленного высвобождения CX-8998, вводится млекопитающему, то композиция может быть эффективной для достижения средней концентрации CX-8998 в плазме менее чем приблизительно за 60 минут и может быть эффективной для поддержания средней концентрации CX-8998 в плазме у млекопитающего, которая составляет от приблизительно 400 нМ CX-8998 до приблизительно 1000 нМ CX-8998. Средняя концентрация в плазме, содержащая CX-8998, достигаемая описанной в данном документе композицией, содержащей CX-8998, может поддерживаться в течение любого подходящего периода времени (например, в течение любого подходящего периода времени после введения композиции, содержащей CX-8998, млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств). Например, средняя концентрация CX-8998 в плазме, которая составляет от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ, может поддерживаться в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов (например, приблизительно 12 часов, приблизительно 13 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 15 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 17 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 19 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 21 часа, приблизительно 22 часов, приблизительно 23 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 25 часов или приблизительно 26 часов). В некоторых случаях средняя концентрация в плазме от приблизительно 400 нМ CX-8998 до приблизительно 1000нМ CX-8998 может поддерживаться в течение от приблизительно 12 часов до приблизительно 36 часов (например, от приблизительно 12 часов до приблизительно 32 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 28 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 18 часов до приблизительно 36 часов, от приблизительно 22 часов до приблизительно 36 часов, от приблизительно 24 часов до приблизительно 36 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 32 часов, от приблизительно 18 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 15 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 18 часов до приблизительно 22 часов, от приблизительно 22 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 26 часов до приблизительно 30 часов или от приблизительно 30 часов до приблизительно 32 часов). Например, средняя концентрация в плазме от приблизительно 400 нМ CX-8998 до приблизительно 1000 нМ CX-8998 может поддерживаться в течение приблизительно 18 часов. Например, средняя концентрация в плазме от приблизительно 400 нМ CX-8998 до приблизительно 1000 нМ CX-8998 может поддерживаться в течение приблизительно 24 часов. Например, когда композицию, содержащую CX-8998, вводят млекопитающему, композиция может быть эффективной для поддержания средней концентрации CX-8998 в плазме у млекопитающего, которая составляет от приблизительно 400 нМ CX-8998 до приблизительно 1000 нМ CX-8998 в течение приблизительно 24 часов (например, может иметь AUC приблизительно 400 нМ*час и приблизительно 1000 нМ*час в течение приблизительно 24 часов).

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998, композиция может быть эффективной для поддержания максимальной концентрации (C_max) блокатора(ов) Cav3, разделенный на среднюю концентрацию блокатора(ов) Cav3 в плазме через 24 часа после введения (например, ), которая составляет менее 5,0 (например, приблизительно 5, приблизительно 4,5, приблизительно 4, приблизительно 3,5, приблизительно 3, приблизительно 2,5, приблизительно 2, приблизительно 1,5 или приблизительно 1,0). Например, когда композицию, содержащую CX-8998, вводят млекопитающему, композиция может быть эффективной для поддержания CX-8998 у млекопитающего, который составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0 (например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,5, от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,0, от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,5, от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0, от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,5, от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0, от приблизительно 1,5 до приблизительно 5,0, от приблизительно 2,0 до приблизительно 5,0, от приблизительно 2,5 до приблизительно 5,0, от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0, от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0, от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0, от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0, от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5, от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 или от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,5).

В некоторых случаях, когда млекопитающему, имеющему или подверженному риску развития одного или более двигательных расстройств, вводят композицию, содержащую один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998, композиция может быть эффективной для достижения C_max ниже, чем C_max, достигаемый для композиции с немедленным высвобождением, содержащей один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998 (например, композиция с немедленным высвобождением, содержащая один или более блокаторов Cav3 той же дозы). Например, когда композицию, содержащую CX-8998, вводят млекопитающему, композиция может быть эффективной для поддержания C_max CX-8998, которая составляет от приблизительно 30% до приблизительно 70% (например, от приблизительно 30% до приблизительно 60% от приблизительно 30% до приблизительно 50%, от приблизительно 30% до приблизительно 40%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 50% до приблизительно 70%, от приблизительно 60% до приблизительно 70% или от приблизительно 40% % до приблизительно 60%) ниже, чем C_max, достигаемая для композиции с немедленным высвобождением, включая CX-8998.

В некоторых случаях способы лечения млекопитающего, имеющего или подверженного риску развития одного или более двигательных расстройств, как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), также могут включать идентификацию млекопитающего, как имеющего или подверженного риску развития одного или более двигательных расстройств. Для идентификации млекопитающего, имеющего двигательное расстройство можно использовать любой подходящий способ. Методы идентификации млекопитающего как имеющего двигательное расстройство или подверженного риску развития двигательного расстройства могут включать, без ограничения, анализ истории болезни млекопитающего, анализ семейного анамнеза млекопитающего, проведение физического обследования (например, неврологические обследования, включая проверку рефлексов сухожилий, силы мышц и тонус, способность чувствовать определенные ощущения, осанку и координацию и/или походку), лабораторные тесты (например, лабораторные тесты, включая проверку крови и/или мочи млекопитающего на наличие заболеваний щитовидной железы, метаболических проблем, побочных эффектов лекарственных средств, уровня алкоголя и/или уровни химических веществ, которые могут вызвать тремор), визуализация (например, функциональная визуализация), тесты производительности (например, тесты производительности для оценки самого тремора, включая питье из стакана, вытянутые руки, письмо и/или рисование спирали) и/или сканирование переносчика дофамина. В некоторых случаях идентификация млекопитающего как имеющего или подверженного риску развития двигательного расстройства может включать генетическое обследование. Например, обследование на наличие или отсутствие одного или более генетических вариантов, которые связаны с двигательными расстройствами, можно использовать для идентификации млекопитающего как имеющего или подверженного риску развития двигательного расстройства (например, эссенциального тремора). Например, генетические варианты, связанные с двигательным расстройством (например, эссенциальным тремором), могут быть такими, как описано в другом месте данного документа (см., например, Odgerel et al, 2018 bioRxiv doi: http://dx.doi.org/10.1101/248443).

В некоторых случаях при лечении млекопитающего, имеющего или подверженного риску развития, одно или более двигательных расстройств (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона), как описано в данном документе (например, путем введения композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как CX-8998), лечение также может включать одну или более дополнительных терапий. Терапия может быть любой подходящей терапией (например, терапией, применяемой для лечения одного или более двигательных расстройств и/или одного или более симптомов, связанных с двигательным расстройством), такой как введение одного или более фармацевтических препаратов, введение одного или более нутрицевтиков, физиотерапий, эрготерапий, операций, ультразвуковой таламотомии, методов нейростимуляции, цифровой терапий и альтернативных лекарственных средств. Примеры способов лечения, которые могут быть использованы для лечения млекопитающего, имеющего или имеющего риск развития эссенциального тремора и/или одного или более симптомов, связанных с эссенциальным тремором, включают, без ограничения, введение одного или более бета-блокаторов (например, пропранолола), введение одно или более противосудорожных препаратов (например, примидон, габапентин, топирамат, прегабалин, зонисамид и этосуксимид), введение одного или более транквилизаторов (например, альпразолам и клоназепам), инъекции онаботулинтоксина А (ботокс), физиотерапия, эрготерапия, операция (например, глубокая стимуляция мозга), ультразвуковая таламотомия (например, сфокусированная/управляемая ультразвуковая таламотомия), нейростимуляция (например, транскраниальная магнитная стимуляция) и цифровая терапия (например, такие устройства, как носимые устройства для снятия тремора, и посуда, такая как ложки для тремора). В некоторых случаях терапия, которая может быть использована для лечения млекопитающего, имеющего или имеющего риск развития эссенциального тремора и/или одного или более симптомов, связанных с эссенциальным тремором, может быть описана в другом месте в данном документе (см., например, Руководство по лечению эссенциального тремора Американской академии неврологии, например, доступные по адресу aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/492). Примеры способов лечения, которые могут быть использованы для лечения млекопитающего, имеющего, или имеющего риск развития, болезнь Паркинсона и/или один или более симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, включают, без ограничения, введение одного или более агонистов дофамина (например, карбидопа-леводопа, прамипексол, ропинирол, ротиготин и апоморфин), введение одного или более ингибиторов моноаминоксидазы B (MAO B) (например, селегилин, разагилин и сафинамид), введение одного или более ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапон и толкапон), введение одного или более холинолитиков (например, бензтропин и тригексифенидил), введение амантадина, физиотерапия, эрготерапия и операция (например, глубокая стимуляция головного мозга). В некоторых случаях терапия, которая может применяться для лечения млекопитающего, страдающего болезнью Паркинсона или подверженного риску развития, и/или одного или более симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, может быть такой, как описано в другом месте в данном документе (см., например, Руководство по лечению болезни Паркинсона Американской академии неврологии, например, доступное на веб-сайте movementdisorders.org/MDS-Files1/Resources/PDFs/TreatmentsforMotorSymptomsofPD-2018.pdf). В случаях, когда млекопитающее, имеющее или подверженное риску развития одного или более двигательных расстройств, лечат с помощью композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), и лечат с помощью одной или более дополнительными терапиями, одну или более дополнительных терапий можно проводить одновременно или независимо. Например, композиция, содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, CX-8998), может быть введена первой, а одна или более дополнительных терапий - вторыми, или наоборот.

В данном документе также представлены способы идентификации присутствия, отсутствия или количества несвязанного активного фрагмента (ТАМ) в композиции (например, фармацевтически приемлемой композиции), описанной в данном документе (например, композиции, содержащей один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, таких как как CX-8998). Используемый в данном документе термин «ТАМ» относится к сумме активных компонентов, присутствующих в композиции. Например, когда композиция содержит CX-8998, TAM может включать один или более из CX 8998, M01, M02, M03 и/или M04. Например, когда композиция содержит CX-8998, способы могут включать определение присутствия, отсутствия или количества CX 8998 и метаболитов M01, M02, M03 и M04. В некоторых случаях методы масс-спектрометрии (МС) могут применяться для количественного определения (например, одновременного количественного определения) CX-8998, M01, M02, M03 и/или M04. Может быть использован любой подходящий метод МС. В некоторых случаях для одновременного количественного определения CX-8998 и метаболитов M01, M02, M03 и M04 можно использовать биоаналитический метод жидкостной хроматографии с тандемной МС (ЖХ/МС/МС). Например, ЖХ/МС/МС может быть использована для количественной оценки ТАМ, связанного с CX-8998. В некоторых случаях определение присутствия, отсутствия или количества ТАМ (например, CX 8998, M01, M02, M03 и/или M04) в композиции может быть эффективным для определения критериев приемлемости для пригодности системы к рабочим характеристикам, диапазона количественного определения, линейность калибровки, точность и прецизионность анализа и/или восстановление результатов анализа. Например, когда композиция содержит CX-8998, определение присутствия, отсутствия или количества CX 8998, M01, M02, M03 и/или M04 может быть эффективным для определения критериев приемлемости для соответствия производительности системы, диапазона количественного определения, линейности калибровки, точности и прецизионности анализа, а также восстановление результатов анализа.

В данном документе также представлены наборы, содержащие один или более материалов, описанных в данном документе. Например, материалы, представленные в наборах, описанных в данном документе, могут быть использованы для лечения млекопитающих (например, людей), имеющих или подверженных риску развития, одно или более двигательных расстройств (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона), как описано в данном документе. В некоторых случаях композиция (например, фармацевтически приемлемая композиция), содержащая один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа (например, один или более блокаторов Cav3, таких как CX-8998), может быть объединена с упаковочным материалом и продаваться в виде набора. Например, набор может включать композицию, содержащую один или более блокаторов кальциевых каналов Т-типа, описанных в данном документе, представленных в однодозовых или многодозных контейнерах. Контейнер может быть любого подходящего размера (например, контейнер объемом 60 куб. см). Контейнер может быть из любого подходящего материала (например, полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), такого как белый ПЭВП). Контейнер может включать укупорочный элемент (например, укупорочный элемент, защищенный от случайного открывания детьми). Укупорочный элемент может быть из любого подходящего материала (например, полипропилена, такого как белый полипропилен 33 мм). В некоторых случаях во флаконы не входит осушитель. В некоторых случаях во флаконы не входит вата. В некоторых случаях набор может включать фармацевтически приемлемую композицию, содержащую CX-8998, описанную в данном документе, в форме таблеток или капсул (например, таблеток или капсул для перорального введения), содержащих компонент (например, первый компонент), который представляет собой композицию с замедленным высвобождением и, необязательно, компонент (например, второй компонент), который представляет собой композицию с немедленным высвобождением. В некоторых случаях упаковочный материал, включенный в такой набор, обычно содержит инструкции или этикетку, описывающую способ использования композиции, например, для лечения млекопитающего (например, человека), имеющего или подверженного риску развития, одно или более двигательных расстройств (например, эссенциальный тремор, эпилепсия и/или болезнь Паркинсона), как описано в данном документе. Например, набор может включать инструкции или этикетку, предписывающую млекопитающему не принимать пищу в течение по меньшей мере приблизительно 4 часов (например, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно за 10 часов, приблизительно 11 часов или приблизительно 12 часов) до приема композиции. Например, набор может включать инструкции или этикетку, предписывающую млекопитающему принимать композицию с пищей. Например, набор может включать инструкции или этикетку, предписывающую млекопитающему принимать композицию в течение приблизительно 4 часов (например, через приблизительно 4 часа после пробуждения, через приблизительно 3 часа после пробуждения, через приблизительно 2 часа после пробуждения, через приблизительно 1 час после пробуждения, через приблизительно 30 минут после пробуждения или сразу после пробуждения) после пробуждения. В некоторых случаях упаковочный материал, включенный в такой набор, обычно содержит инструкции или этикетку, описывающую, как композиция может храниться (например, при температуре от приблизительно 15°C до приблизительно 30°C или от приблизительно 20°C до приблизительно 25°C).

Данное изобретение будет далее описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем данного изобретения, описанного в формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Шкала оценки эссенциального тремора (TETRAS)

Исследовательская группа тремора впервые опубликовала Шкалу оценки эссенциального тремора TRG (TETRAS) в 2008 году (Elble et al., 2008 Mov Disord. 23(Suppl 1):S1-6). TETRAS состоит из подшкалы производительности из 9 пунктов и подшкалы повседневной активности из 12 пунктов (ADL). TETRAS была разработана для быстрой клинической оценки ЭТ, для которой не требуется другого оборудования, кроме ручки и бумаги. Управление подшкалой производительности занимает менее 10 минут. К шкале применяют объективные метрики, чтобы уменьшить предвзятость эмпирического оценщика.

Для того, чтобы оценить надежность результатов TETRAS, полученных различными экспертами Elble et al. (2012 Mov Disord. 27(12):1567-1569), записали на видео 50 исследований TETRAS, включая оценки 44 пациентов с ЭТ и 6 контрольных. Тяжесть ЭТ варьировала от легкой до тяжелой. Десять специалистов оценивали пациентов на видео 2 раза с интервалом в 1-2 месяца, разделяя оценки. Из 10 экспертов 6 участвовали в разработке TETRAS, а 4 никогда не использовали эту шкалу.

Надежность шкалы между экспертами рассчитывалась с использованием двухфакторной внутриклассовой корреляции случайных эффектов (ICC) с определением абсолютного согласия. Меж- и внутриэкспертная ICC для тремора головы и верхних конечностей варьировалась от 0,86 до 0,96, а ICC для общего балла составляла 0,94 и 0,96. ICC для голоса, лица, туловища и ног были менее надежными (Elble et al. 2012 Mov Disord. 27(12):1567-1569).

Подшкала производительности TETRAS широко используется в клинической практике и имеет высокую достоверность содержания и высокую межэкспертную надежность. Показатели TETRAS ADL и показатели производительности сильно коррелированы, а оценки функции верхних конечностей по шкале TETRAS сильно коррелируют с показателями передатчика (акселерометрии) тремора верхних конечностей (Mostile et al., 2010 Mov Disord. 25(12):1938-1943). Также показано, что TETRAS чувствительна к изменению тремора с течением времени (Voller et al., 2014 Mov Disord. 29(4):555-558).

Чем выше оценка, тем сильнее тремор - уменьшение оценки означает улучшение тремора.

Пример 1. Значительное изменение от исходного уровня к 28-му дню в исследовании TETRAS-PS по оценке исследователя

Подшкала производительности TETRAS

Подшкала производительности позволяет количественно оценить тремор в голове, лице, голосе, конечностях и туловище. Каждый пункт оценивается по шкале от 0 до 4, с оценкой тремора верхних конечностей с шагом 0,5 балла. Определенные диапазоны амплитуды (измеряемые в сантиметрах) определяют оценку тремора. Эксперты сначала оценивают максимальную амплитуду тремора, а затем присваивают соответствующую оценку. Сумма индивидуальных оценок дает общую оценку производительности в диапазоне от 0 до 64. Полная подшкала производительности TETRAS показана ниже.

Оценка равна 0-4. Для большинства пунктов оценки определяются только целыми числами, но может быть использован шаг 0,5, если вы считаете, что оценка находится между двумя целыми числами и не может быть согласована с целым числом. Каждые 0,5 приращения в оценке специально определены для оценки постурального и кинетического тремора верхней конечности, а также для задачи аппроксимации точек (пункты 4 и 8). Все пункты исследования, кроме исследования тремора при стоянии, выполняются в положении сидя, удобного для пациента. По каждому пункту оценивают наивысшую амплитуду, наблюдаемую в любой момент во время исследования. Пациентов просят не пытаться подавить тремор, а позволить ему произойти.

1. Тремор головы: Голова полностью поворачивается влево и вправо, а затем наблюдается в течение 10 секунд в среднем положении. Пациента затем инструктируют, чтобы он смотрел полностью влево, а затем вправо, держа голову в среднем положении. Нос следует использовать в качестве ориентира для оценки и оценки движения наибольшей амплитуды во время обследования

0 = нет тремора

1 = слабый тремор (<0,5 см)

2 = легкий тремор (0,5- <2,5 см)

3 = умеренный тремор (2,5-5 см)

4 = сильный или обезображивающий тремор (> 5 см)

2. Тремор лица (включая челюсть): улыбка, закрытые глаза, открытый рот, поджатые губы. Оценивается самая высокая амплитуда наиболее задействованной анатомии лица, независимо от того, происходит ли это во время покоя или активности. Повторяющееся моргание или уплощение глаз не следует рассматривать как часть тремора лица.

0 = нет тремора

1 = слабый: едва заметный тремор

2 = легкий: заметный тремор

3 = умеренный: очевидный тремор, присутствует в большинстве произвольных сокращений лица

4 = серьезный: сильный обезображивающий тремор

3. Голосовой тремор: Сначала попросите испытуемого издать продолжительный звук «аааа» и звук «эээ» в течение 5 секунд каждый. Затем оцените речь во время обычного разговора, спросив пациентов: «Как вы проводите свой обычный день?»

0 = нет тремора

1 = слабый: тремор во время произношения звуа «аааа» и «эээ» и нет тремора во время речи

2 = легкий: тремор во время произношения звуа «аааа» и «эээ» и минимальный тремор в речи

3 = умеренный: очевидный тремор; речь полностью разборчива.

4 = сильный: некоторые слова трудно понять

4. Тремор верхних конечностей: Тремор оценивается во время трех маневров: позы с горизонтальным вытягиванием вперед, боковой позы «взмахи крыльями» и испытание пальцем-носом-пальцем. Каждая верхняя конечность оценивается индивидуально. Поза с горизонтальным вытягиванием вперед удерживается в течение 5 секунд. Поза бокового «взмаха крыла» удерживается в течение 20 секунд. Движение палец-нос-палец выполняется трижды. Оценка амплитуды должна производиться с использованием максимально смещенной точки руки в точке наибольшего смещения в любой отдельной плоскости. Например, амплитуда чистого тремора супинации-пронации, вращающегося вокруг запястья, будет оцениваться либо на большом пальце, либо на пятом пальце.

Постуральный тремор вытянутой конечности вперед: Испытуемые должны прицеливаться вперед, немного сбоку от средней линии и параллельно земле. Запястье также должно быть прямым, а пальцы отведены так, чтобы они не касались друг друга.

Боковой постуральный тремор «взмах крыльев»: Затем субъектов отводят: целятся параллельно земле и сгибают локти так, чтобы две руки не касались друг друга и находились на уровне носа. Пальцы отведены так, чтобы они не касались друг друга. Поза должна удерживаться в течение 20 секунд.

Кинетический тремор. Субъекты вытягивают только указательный палец. Затем они касаются установленного объекта или пальца экзаменатора, находящегося на всей их досягаемости, который находится на той же высоте (параллельно земле) и немного сбоку от средней линии. Субъекты затем касаются собственного носа (или подбородка, если тремор сильный) и повторяют это назад и вперед три раза. Оценивается только положение по траектории наибольшей амплитуды тремора. Обычно это происходит либо в носу, либо в точке полного разгибания конечностей.

Для всех трех оценок тремора рук 0 = нет тремора

1 = тремор едва заметен

1,5 = тремор заметен, но менее 1 см 2 = тремор имеет амплитуду 1- <3 см

2,5 = тремор имеет амплитуду 3- <5 см

3 = тремор имеет амплитуду 5- <10 см

3,5 = тремор имеет амплитуду 10- <20 см

4 = тремор имеет амплитуду > 20 см

5. Тремор нижних конечностей: Поднимают каждую нижнюю конечность горизонтально параллельно земле на 5 секунд каждую. Затем выполняют стандартный маневр пяткой и голенью каждой ногой, три раза. Оценивается максимальный тремор при любом маневре, и оценивается только конечность с наибольшим тремором. Тремор может присутствовать в любой части конечности, включая стопу.

0 = нет тремора

1 = слабый: едва заметный

2 = легкий, менее 1 см в любой точке

3 = умеренный тремор, менее 5 см в любой точке

4 = сильный тремор, более 5 см

6. Спирали Архимеда: Продемонстрируйте, как нарисовать спираль Архимеда, которая занимает приблизительно 14 страниц нелинованной стандартной бумаги Getter. Линии спирали должны находиться на расстоянии приблизительно 1,3 см (0,5 дюйма). Затем попросите испытуемого скопировать спираль. Протестируйте и оцените каждую руку отдельно. Используйте шариковую ручку. Ручку следует держать так, чтобы конечность не касалась стола. Закрепите бумагу на столе в месте, подходящем для стиля рисования пациента. Оценивайте тремор по спирали, а не по движению конечности.

0 = нормальный

1 = слабый: тремор едва заметен

2 = легкий: заметный тремор

3 = умеренный: части фигуры не распознаются

4 = тяжелый: фигура не распознается

7. Почерк: Попросите пациента написать стандартное предложение «Это образец моего лучшего почерка», используя только доминирующую руку. Пациенты должны писать курсивом (т.е. не печатным шрифтом). Они не должны держать или поддерживать руку другой рукой. Используйте шариковую ручку. Закрепите бумагу на столе в месте, подходящем для стиля письма пациента. Оценивайте тремор по письму, а не по движению конечности

0 = нормальный

1 = слабый: неаккуратный из-за едва заметного тремора.

2 = легкий: разборчиво, но со значительным тремором

3 = умеренный: некоторые слова неразборчивы.

4 = сильный: полностью неразборчиво

8. Задача точечной аппроксимации: Экзаменатор делает точку или X, и инструктирует субъекта держать кончик ручки «как можно ближе к точке (или центру X), не касаясь ее (в идеале приблизительно 1 мм) в течение 10 секунд». Каждая рука оценивается отдельно.

0 = нет тремора

1 = тремор едва заметен

1,5 = тремор виден, но менее 1 см 2 = амплитуда тремора 1- <3 см

2,5 = тремор имеет амплитуду 3- <5 см

3 = тремор имеет амплитуду 5- <10 см

3,5 = тремор имеет амплитуду 10- <20 см

4 = тремор имеет амплитуду > 20 см

9. Тремор в положении стоя: Субъекты стоят, по возможности без посторонней помощи. Колени находятся на расстоянии 10-20 см друг от друга и согнуты на 10-20°. Руки опущены на бок у субъекта. Тремор оценивается в любой точке ног или туловища.

0 = нет тремора

1 = едва заметный тремор

2 = явный, но легкий тремор, не вызывает нестабильности 3=умеренный тремор, нарушает устойчивость положения

4 = сильный тремор, неспособность стоять без посторонней помощи

Главный исследователь (или помощник исследователя) выставлял оценки по подшкале производительности TETRAS, при этом оценки по подшкале производительности TETRAS, предоставленные исследователем, использовались в статистическом анализе эффективности.

Анализ эффективности подшкалы производительности TETRAS проводился с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) с фиксированными эффектами для лечения, сопутствующим приемом противотреморных препаратов, типом участка и исходным значением подшкалы производительности TETRAS. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале производительности TETRAS указывает на то, что группа CX-8998 отличается от плацебо (Фиг. 1 и таблица 1). Все исследования выполняются с использованием средних значений наименьших квадратов (LS) из модели ANCOVA и двустороннего теста с уровнем значимости альфа = 0,05. Если данные указывают на отклонение от нормального распределения, выполняется соответствующий ранговый тест.

Таблица 1. Переход от исходного уровня к 15-му и 28-му дням по шкале TETRAS-PS в соответствии с оценкой врача.

	CX-8998	Плацебо
	LS среднее	стандартная ошибка среднего	N	значение p по сравнению с плацебо	LS среднее	стандартная ошибка среднего	N
15 день (8 мг дважды в сутки)	-3,1	0,78	39	0,378	-2,4	0,75	44
28 день (10 мг дважды в сутки)	-4,6	0,8	37	0,027	-2,9	0,77	42

Пример 2. Значительное изменение по сравнению с исходным уровнем на 15-й и 28-й день по шкале TETRAS-ADL

Подшкала активности повседневной жизни TETRAS

Подшкала ADL включает многие элементы, оцениваемые с помощью шкал, описанных в другом месте в данном документе (см., например, Fahn et al., “Clinical rating scale for tremor,” pages 225-234 in Parkinson's Disease and Movement Disorders (Jankovic et al., eds.), Baltimore: Williams & Wilkins, 1993; Louis, 2000 Arch Neurol. 57(10): 1522-1524; and Bain et al., 1993 J Neurol Neurosurg Psychiatry 56(8):868-873), включая прием пищи и питье, одевание и личную гигиену, ношение предметов и сенсорно-моторная функция. Каждый элемент оценивается по шкале от 0 до 4, где 0 соответствует нормальной активности, а 4 - серьезному отклонению от нормы. Сумма индивидуальных оценок дает общую оценку от 0 до 48. Полная подшкала TETRAS ADL выглядит следующим образом.

Подшкала активности повседневной жизни

Оцените влияние тремора на повседневную деятельность (оценка 0-4).

1. Говорение

0 = нормальное

1 = легкая дрожь голоса, только когда он «нервничает».

2 = легкое дрожание голоса. Все слова легко понять.

3 = умеренный голосовой тремор. Некоторые слова трудно понять.

4 = сильный голосовой тремор. Некоторые слова трудно понять.

2. Кормление ложкой.

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но кормить с ложки не мешает.

2 = небольшое отклонение от нормы. Немного разливается.

3 = умеренное отклонение от нормы. Много разливается или меняет стратегию выполнения задачи, например, использует две руки или наклоняется.

4 = сильное отклонение от нормы. Нет возможности кормить с ложки.

3. Питье из стакана.

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не мешает пить из стакана.

2 = незначительное отклонение от нормы. Немного разливается.

3 = умеренное отклонение от нормы. Много разливается или меняет стратегию выполнения задачи, например, использует две руки или наклоняется.

4 = сильное отклонение от нормы. Не может пить из стакана, использует трубочку или поильную чашку.

4. Гигиена

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не мешает соблюдению гигиены.

2 = незначительное отклонение от нормы. Некоторые трудности, но можно выполнить задачу.

3 = умеренное отклонение от нормы. Невозможно выполнять самые тонкие задачи, такие как нанесение помады или бритье, если не изменить прием, например, использовать две руки или использовать менее пораженную руку.

4 = сильное отклонение от нормы. Не может самостоятельно выполнять гигиенические мероприятия.

5. Одевание

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не мешает одеваться.

2 = незначительное отклонение от нормы. Может делать все, но испытывает трудности из-за тремора.

3 = умеренное отклонение от нормы. В большинстве случаев не может одеваться, если не использовать такой прием, как использование липучки, застегивание рубашки перед ее надеванием или отказ от обуви со шнурками.

4 = сильное отклонение от нормы. Самостоятельно одеваться не может.

6. Наливание жидкости

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не мешает наливанию жидкости.

2 = незначительное отклонение от нормы. Необходимо быть осторожным, чтобы не пролить, но иногда может пролиться.

3 = умеренное отклонение от нормы. Необходимо использовать две руки или использовать другие приемы, чтобы избежать разлива.

4 = сильное отклонение от нормы. Не может налить.

7. Перенос подносов, тарелок или аналогичных предметов для еды.

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не мешает переносить подносы с едой, тарелки или аналогичные предметы.

2 = умеренное отклонение от нормы. Необходимо быть осторожным, чтобы не пролить с предметов на поднос.

3 = умеренное отклонение от нормы. Использует такие приемы, как крепко прижимает к телу, чтобы перенести

4 = сильное отклонение от нормы. Не могут нести подносы или аналогичные предметы.

8. Использование ключей

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но ключ можно без труда вставить одной рукой.

2 = умеренное отклонение от нормы. Обычно не попадает в цель, но по-прежнему вставляет ключ в замок одной рукой.

3 = умеренное отклонение от нормы. Необходимо использовать две руки или другие приемы, чтобы вставить ключ в замок.

4 = сильное отклонение от нормы. Не удается вставить ключ в замок.

9. Письмо

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не мешает писать.

2 = незначительное отклонение от нормы. Сложно писать из-за тремора.

3 = умеренное отклонение от нормы. Невозможно писать, не используя такие приемы, как удерживание пишущей руки другой рукой, удерживание ручки другим способом или использование большой ручки.

4 = сильное отклонение от нормы. Не могут писать.

10. Работа. Если пациент на пенсии, спросите, как будто он все еще работает. Если пациент - домохозяйка, задайте вопрос, относящийся к работе по дому:

0 = норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не влияет на производительность на рабочем месте или дома.

2 = незначительное отклонение от нормы. Тремор мешает работать, все делает, но с ошибками.

3 = умеренное отклонение от нормы. Невозможно продолжить работу без использования таких подходов, как смена места работы или использование специального оборудования.

4 = сильное отклонение от нормы. Не может выполнять любую работу или работать по дому.

11. Общая инвалидность при выполнении наиболее затронутой задачи (Назовите задачу, например, использование компьютерной мыши, письмо и т.д.)

Задача

0 = Норма

1 = небольшое отклонение от нормы. Тремор присутствует, но не влияет на задачу.

2 = незначительное отклонение от нормы. Тремор мешает выполнению задачи, но все еще может выполнять задачу.

3 = умеренное отклонение от нормы. Может выполнять задачу, но должен использовать дополнительные приемы.

4 = сильное отклонение от нормы. Не может выполнить задачу.

12. Воздействия на социальные аспекты

0 = Нет

1 = Есть тремор, но он не влияет на образ жизни или профессиональную жизнь.

2 = Чувствует себя смущенным из-за тремора в некоторых социальных ситуациях или на профессиональных встречах.

3 = Избегает участия в некоторых социальных ситуациях или профессиональных встречах из-за тремора.

4 = Избегает участия в большинстве социальных ситуаций или профессиональных встречах из-за тремора.

Анализ TETRAS-ADL проводился с использованием модели ANCOVA того же типа, что и для TETRAS-PS, с использованием двусторонних тестов с уровнем значимости альфа=0,05 (Фиг. 2 и таблица 2).

Таблица 2. Переход от исходного уровня к 15-му и 28-му дням по шкале TETRAS-ADL.

	CX-8998	Плацебо
	LS среднее	стандартная ошибка среднего	N	значение p по сравнению с плацебо	LS среднее	стандартная ошибка среднего	N
15 день (8 мг дважды в сутки)	-4,5	0,87	39	0,005	-1,4	0,85	43
28 день (10 мг дважды в сутки)	-4,5	1,12	37	0,049	-1,6	1,08	42

Пример 3. Значительное изменение общей оценки по сравнению с исходным уровнем на 15-й и 28-й день по шкале TETRAS

Общая оценка по шкале TETRAS

Общая оценка по шкале TETRAS определялся как сумма общей оценки по подшкале производительности TETRAS и оценки по подшкале TETRAS ADL. Оценка TETRAS TOTAL объединяет результаты, сообщаемые пациентом, и объективное измерение амплитуды тремора в единой шкале. Анализ TETRAS-ADL проводился с использованием модели ANCOVA того же типа, что и для TETRAS-PS, с использованием двусторонних тестов с уровнем значимости альфа = 0,05 (Фиг. 3 и таблица 3).

Таблица 3. Переход от исходного уровня к 15-му и 28-му дню по общей TETRAS

	CX-8998	Плацебо
	LS среднее	стандартная ошибка среднего	N	значение p по сравнению с плацебо	LS среднее	стандартная ошибка среднего	N
15 день (8 мг дважды в сутки)	-7,5	1,42	39	0,04	-3,7	1,38	43
28 день (10 мг дважды в сутки)	-9	1,66	37	0,029	-4,2	1,6	42

Пример 4. Значительное изменение от исходного уровня к 28-му дню в задаче спирали TETRAS-PS (пункт 6)

Пункт спирали Архимеда подшкалы TETRAS-PS (пункт 6) включает стандартную клиническую оценку воздействия функционального тремора в шкалу оценки тяжести тремора по TETRAS. Исследователь демонстрирует, как с помощью шариковой ручки нарисовать спираль Архимеда, которая заполняет приблизительно 1/4 нелинованной страницы стандартной (почтовой) бумаги. Линии спирали должны находиться на расстоянии приблизительно 1,3 см (0,5 дюйма) друг от друга. Затем исследователь просит субъекта скопировать спираль. Каждая рука тестируется и оценивается отдельно. Ручка удерживается таким образом, чтобы никакая часть конечности не касалась стола, а бумага закреплялась на столе в месте, подходящем для стиля рисования пациента. Тремор оценивается по спирали, а не по движению конечности.

0 = норма; 1 = легкий: тремор едва заметен; 2 = слабый: очевидный тремор; 3 = умеренный: части фигуры не различимы; 4 = тяжелый: фигура распознаваемая

Оценки по пункту 6 подшкалы TETRAS-PS были суммированы для обеих рук, и было рассчитано среднее отклонение от исходного уровня на 15 день и 28 день (Фиг. 4 и таблица 4). Статистическая значимость рассчитывалась с помощью непараметрического t-критерия Манна-Уитни (двустороннего).

Таблица 4. Переход от исходного уровня к 15-му и 28-му дням в элементе спирали по TETRAS-PS.

	CX-8998	Плацебо
	среднее значение	стандартная ошибка среднего	N	значение p по сравнению с плацебо	среднее значение	стандартная ошибка среднего	N
15 день (8 мг дважды в сутки)	-0,41	0,141	39	0,19	-0,205	0,168	44
28 день (10 мг дважды в сутки)	-0,658	0,137	39	0,0031	-0,116	0,174	43
p-значение по непараметрическому t-критерию Манна-Уитни (двустороннему)

Пример 5. Значительное изменение частоты функционального тремора по сравнению с исходным уровнем на 15-й и 28-й день, измеренное с помощью цифровой спирографии (imotor)

iMotor, разработанный Apptomics, Inc., представляет собой приложение, специально разработанное для объективной количественной оценки двигательной функции у пациентов с двигательными расстройствами (см., например, Mitsi et al., 2017 Front. Neurol. 8:273). Приложение требует, чтобы пациент завершил цикл оценок двигательной функции.

Что касается спирали Архимеда в iMotor, субъектов просят нарисовать спираль с помощью цифрового стилуса в приложении для планшета. Подсказки инструктируют субъекта обвести пунктирную серую среднюю линию, которая начинается в начале спирали, не отрывая ручку от экрана. Ограничения по времени нет. Субъектов просят выполнить задание дважды - правой и левой рукой.

Частота функционального тремора (в Гц) рассчитывается алгоритмом iMotor на основе количества и времени пересечения стилусом средней линии. Среднее изменение от исходного уровня к 15-му и 28-му дням было рассчитано для доминирующей руки. Статистическая значимость была рассчитана с помощью непараметрического t-критерия Манна-Уитни (двустороннего) (Фиг. 5 и таблица 5).

Таблица 5. Изменение частоты функционального тремора от исходного уровня на 15-й и 28-й день с помощью iMotor.

	CX-8998	Плацебо
	среднее значение	стандартная ошибка сред-него	N	значение p по сравнению с плацебо	среднее значение	стандартная ошибка среднего	N
15 день (8 мг дважды в сутки)	-2,66	0,604	3	0,012	-0,196	0,169	3
28 день (10 мг дважды в сутки)	-2,41	0,477	3	0,012	-0,0384	0,906	3
p-значение по непараметрическому t-критерию Манна-Уитни (двустороннего)

Пример 6. Значительное отличие от плацебо в общем клиническом впечатлении от улучшения (CGI-I) на 28 день

Шкала общего клинического впечатления

Шкала общего клинического впечатления (CGI) была разработана для использования в клинических испытаниях, спонсируемых NIMH, чтобы предоставить краткую, независимую оценку мнения врача о глобальном функционировании пациента до и после начала приема исследуемого лекарственного средства (Guy (ed.), ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration; 1976). CGI представляет собой суммарный показатель, который учитывает всю доступную информацию, включая сведения об истории болезни пациента, психосоциальных обстоятельствах, симптомах, поведении и влиянии симптомов на способность пациента функционировать. CGI имеет две формы: CGI-тяжесть, которая оценивает тяжесть заболевания на исходном уровне, и CGI-улучшение, которая оценивает изменение по сравнению с исходным уровнем.

CGI-Улучшение (CGI-I)

CGI-I состоит из единой 7-бальной оценки общего улучшения или изменения по сравнению с исходным CGI-S, независимо от того, вызвано ли изменение полностью медикаментозным лечением. Эксперты выбирают один ответ на основе следующего вопроса: «По сравнению с состоянием вашего субъекта в начале лечения, насколько сильно изменился ваш субъект?» Оценки: 1 = очень сильно улучшено; 2 = значительно улучшено; 3 = минимально улучшено; 4 = без изменений; 5 = минимально хуже; 6 = намного хуже; 7 = очень намного хуже.

Успех лечения, измеренный с помощью CGI-I, был обобщен с использованием описательной статистики. Различия между группами лечения оценивались с использованием модели ANCOVA с фиксированными эффектами для лечения, использования лекарственных средств для лечения тремора и типа участка (Фиг. 6 и таблица 6).

Таблица 6. Средняя оценка по CGI-I на 28 день по группам лечения.

	CX-8998	Плацебо
	Количество	Процентная доля	Количество	Процентная доля
Ухудшилось	0	0	2	4,76
Без изменений	13	35,14	30	71,43
Улучшилась	24	64,86	10	23,81
Общая оценка	37	100	42	100
Значение p по сравнению с плацебо	0,001

Пример 7. Значительное отличие от плацебо в общем впечатлении пациента об изменении (PGIC) на 15-й день и 28-й день

Шкалы глобальной оценки изменений (GRC) были разработаны для количественной оценки улучшения или ухудшения состояния пациента с течением времени, обычно либо для определения эффекта вмешательства, либо для составления графика клинического течения состояния. Шкалы GRC просят пациента оценить свое текущее состояние здоровья, вспомнить это состояние в начале лечения, а затем рассчитать разницу между ними. Простота шкал GRC делает их легкими в применении и применимыми для широкого круга пациентов (см., например, Kamper et al., 2009 The Journal of Manual & Manipulative Therapy 17(3):163-170).

Общее впечатление пациента об изменения (PGIC) представляет собой 7-балльную шкалу GRC, состоящая из одного вопроса: «Что касается вашего эссенциального тремора, как бы вы описали себя сейчас по сравнению с тем, когда вы начали принимать исследуемое лекарственное средство?» Субъекты выбирают один из следующих ответов: «очень намного хуже, намного хуже, минимально хуже, без изменений, минимально улучшено, значительно улучшено, очень значительно улучшено».

Успех лечения, измеренный с помощью PGIC, был суммирован с использованием описательной статистики. Различия между группами лечения оценивались с использованием модели ANCOVA с фиксированными эффектами для лечения, использования лекарственных средств для лечения тремора и типа участка (Фиг. 7 и таблица 7).

Таблица 7. Средняя оценка по PGIC на 15 день и 28 день по группам лечения.

	15 день	28 день
	CX-8998	Плацебо	CX-8998	Плацебо
	Количество	Процентная доля	Количество	Процентная доля	Количество	Процентная доля	Количество	Процентная доля
Ухудшилось	2	5,12	5	11,36	3	8,11	3	7,14
Без изменений	11	28,2	27	61,36	14	37,84	29	69,05
Улучшилась	26	66,67	12	27,27	20	54,05	10	23,81
Общая оценка	39	100	44	100	37	100	42	100
значение p по сравнению с плацебо	0,003	0,089

Пример 8. Значительное отличие от плацебо по шкале достижения индивидуальных целей (GAS)

Шкала достижения индивидуальных целей (GAS) - это инструмент, который включает разработку письменного набора целей между врачом и пациентом, и используется для мониторинга прогресса пациента. GAS была разработана в 1968 году (см., например, Kiresuk & Sherman, 1968 Community Mental Health Journal 4:443-453) и использовалась у пациентов с физическими нарушениями, включая спастичность (см., например, Ashford et al., 2006 Physiother Res Int. 11(1):24-34) и рассеянный склероз (Khan et al., 2008 Arch Phys Med Rehabil. 89(4):652-9).

GAS строит обсуждение с точки зрения индивидуальных желаемых пациентом целей, а не универсально применяемых состояний здоровья. Уход, ориентированный на достижение цели, побуждает пациентов сформулировать, какие цели в отношении здоровья наиболее важны для них. После этого пациенты и врачи могут отслеживать прогресс в их достижении.

Субъекты определяют 3 цели в отношении здоровья на исходном уровне. Примеры целей представляют собой пить из чашки, застегивать рубашку или способность писать. Цели могут быть активными или пассивными. Все цели будут специально адаптированы к индивидууму, при этом каждый субъект должен оценивать каждую цель на исходном уровне по уровню важности по трехбалльной шкале (1 = довольно важно; 2 = очень важно; 3 = чрезвычайно важно). Для исследователя возможность достижения каждой цели должна быть рассмотрена до того, как цели будут установлены, и при необходимости скорректированы соответствующим образом. После того, как каждая цель установлена, исследователя просят оценить степень трудности в достижении каждой из поставленных целей на основе другой трехбалльной шкалы (1=вероятно; 2=возможно; 3=сомнительно).

Прогресс в достижении каждой цели оценивается по 5-балльной шкале: -2 = хуже, чем исходный уровень (неблагоприятный результат); -1 = без изменений по сравнению с базовым уровнем; 0 = достигнута поставленная цель (ожидаемый результат); +1 = результат лучше, чем ожидалось; +2 = наилучший ожидаемый результат.

GAS сопоставляется со значениями от -2 до 2, соответственно от худшего результата к лучшему. Различия между группами лечения оценивались с использованием модели ANCOVA с фиксированными эффектами для лечения, использования лекарственных средств для лечения тремора и типа участка (Фиг. 8 и таблица 8).

Общая оценка по GAS=50 + (10 * сумма масс)/квадратный корень (0,7 * сумма масс**2) + [0,3 * (сумма масс)**2].

Таблица 8. Среднее отличие от плацебо в оценке достижения индивидуальной цели

	Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов по отношению к Плацебо	Доверительный интервал	Значение p	N
15 день (8 мг дважды в сутки)	2,9	(-0,6, 6,4)	0,103	39
28 день (10 мг дважды в сутки)	4,8	(0,4, 9,3)	0,034	37

Пример 9. Значительное увеличение по сравнению с плацебо процентной доли субъектов, довольных антитреморным лекарственным средством на 15-й и 28-й день (подпункт QUEST)

QUEST представляет собой вопросник из 30 пунктов, который учитывает 5 подшкал (физическая, психосоциальная, коммуникативная, хобби/досуг и работа/финансы) и общую оценку, а также 3 дополнительных пункта, касающихся сексуальной функции и удовлетворенности контролем тремора и побочные эффекты от приема лекарственного средства в течение последнего месяца лечения. Первоначальные отчеты предоставляют предварительное подтверждение его надежности и достоверности. Внутренняя согласованность была очень хорошей или отличной по 4 оценкам и общей оценке, и умеренно высокой по оценке Работа/Финансы (см., например, Tröster et al., 2005 Parkinsonism Relat Disord. 11(6):367-373). Эти коэффициенты надежности также подтверждают достоверность конструкции QUEST.

Процентная доля субъектов, ответивших утвердительно на следующий вопрос, был суммирован на исходном уровне, на 15-й и 28-й день: «Удовлетворены ли вы за последний месяц контролем над тремором с помощью противотреморных лекарственных средств? (Да/Нет)». Статистическая значимость по сравнению с плацебо была рассчитана с использованием точного критерия Фишера (Фиг. 9 и таблица 9).

Таблица 9. Удовлетворенность пациентов при ответе на вопрос: Удовлетворены ли вы за последний месяц контролем над тремором с помощью антивотреморных лекарственных средств? (Да/Нет).

	CX-8998	Плацебо	p-значение точный тест Фишера
% Да	N	% Да	N
Исходный уровень	3	39	7	44	0,619
15 день	38	39	11	44	0,005
28 день	38	37	14	42	0,011

Пример 10. Концентрации CX-8998 в плазме, приводящие к клинической эффективности на 15-й и 28-й день

Эффективность CX-8998 на крысах на моделях заболевания ЦНС продемонстрировала эффективность CX-8998 для человека при эквивалентных концентрациях 300-700 нМ. Анализ данных фармако-ЭЭГ человека подтвердил, что снижение альфа-мощности на приблизительно 25% или больше (и косвенного маркера воздействия на ЦНС) происходило в зависимости от дозировки и концентрации при концентрациях CX 8998 в плазме выше 200-300 нМ (4 мг дважды в сутки). Моделирование показало, что однократная доза 8 мг приведет к снижению альфа-мощности на 25% или больше в течение приблизительно 12 часов после введения дозы. Анализ данных о нежелательных явлениях на дозу позволяет предположить, что частота нежелательных явлений со стороны ЦНС и психических заболеваний увеличивается при концентрациях более 800 нМ. Основываясь на ФК профилях у здоровых добровольцев, конечные устойчивые концентрации CX-8998 между 200 и 800 нМ были нацелены в T-CALM на дозу 10 мг дважды в сутки в условиях после приема пищи.

У всех субъектов T-CALM брали образец крови перед введением CX-8998 при визитах 2 (общая концентрация при дозе 4 мг дважды в сутки), 3 (общая концентрация при дозе 8 мг дважды в сутки) и 4 (общая концентрация при дозе 10 мг дважды в сутки). Кроме того, при 4 визите образец после введения дозы будет взят как можно ближе к 4 часам после введения дозы, но в пределах окна 4-6 часов после введения дозы (т.е. всего два ФК образца собираются при 4 визите).

Cavion разработала и проверила биоаналитические методы жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для одновременного количественного определения CX-8998 и метаболитов (M01, M02, M03 и M04) в плазме крови крысы, собаки и человека согласно последнему руководству FDA (FDA, Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, May 2018, available at: fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070107.pdf). Характеристики анализа были удовлетворительными и соответствовали критериям приемлемости в отношении пригодности работы системы, диапазона количественного определения, линейности калибровки, точности и прецизионности анализа и восстановления результатов анализа. Эти биоаналитические методы «5-в-1» использовались для количественного определения CX-8998 и его 4 метаболитов в образцах, собранных в T-CALM (Фиг. 10 и Таблица 10).

Таблица 10. Концентрация CX-8998 в плазме (нМ).

	Величина дозы	Время выборки	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	304	161	(254, 354)	(23, 883)	43
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	568	262	(484, 651)	(85, 1280	40
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	707	355	(589, 826)	(18, 1806)	37
Через 4 часа после введения дозы	866	371	(773, 1007)	(18, 1793)	36

Пример 11. Воздействие метаболитов CX-8998 после введения дозы CX-8998 дважды в сутки

Метаболиты CX-8998 M01 - M04 являются активными блокаторами Cav3. Биоаналитические методы «5-в-1» были использованы для количественного определения метаболитов CX-8998 M01, M02, M03 и M04 в образцах, собранных в T-CALM (Фиг. 11 и Таблица 11).

Таблица 11. Концентрации CX-8998 в плазме (нМ).

Концентрация M01 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	398	152	(351, 444)	(122, 732)	43
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	812	352	(700, 925)	(73, 1966)	40
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	1023	501	(856, 1191)	(84, 2933)	37
4 часа После введения дозы	976	383	(847, 1106)	(84, 2286)	36
Концентрация M02 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	168	75	(145, 192)	(15, 353)	43
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	325	134	(282, 368)	(38, 658)	40
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	406	168	(350, 462)	(31, 888)	37
4 часа После введения дозы	438	141	(390, 486)	(31, 769)	36
Концентрация M03 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	11	5,9	(7,9, 14)	(7, 29)	16
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	16	6,6	(13, 18)	(8, 34)	28
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	20	13	(16, 25)	(8, 65)	35
4 часа После введения дозы	22	13	(18, 27)	(8, 68)	34
Концентрация M04 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	4,5	0,38	(1,1, 7,8)	(4,2, 4,7)	2
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	4,9	1,9	(3,8, 6,0)	(3,0, 9,0)	14
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	5,6	5,3	(3,3, 7,8)	(2,6, 28)	24
4 часа После введения дозы	6,4	3,8	(4,9, 7,9)	(2,7, 16)	27
Концентрация M01 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Сред-нее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	398	152	(351, 444)	(122, 732)	43
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	812	352	(700, 925)	(73, 1966)	40
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	1023	501	(856, 1191)	(84, 2933)	37
4 часа После введения дозы	976	383	(847, 1106)	(84, 2286)	36
Концентрация M02 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	168	75	(145, 192)	(15, 353)	43
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	325	134	(282, 368)	(38, 658)	40
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	406	168	(350, 462)	(31, 888)	37
4 часа После введения дозы	438	141	(390, 486)	(31, 769)	36
Концентрация M03 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	11	5,9	(7,9, 14)	(7, 29)	16
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	16	6,6	(13, 18)	(8, 34)	28
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	20	13	(16, 25)	(8, 65)	35
4 часа После введения дозы	22	13	(18, 27)	(8, 68)	34
Концентрация M04 в плазме (нМ)
	Доза Уровень	Образец Время	Среднее значение	СОС	95% ДИ	Мин, Макс	N
2 визит (8 день)	4 мг дважды в сутки	для всех	4,5	0,38	(1,1, 7,8)	(4,2, 4,7)	2
3 визит (15 день)	8 мг дважды в сутки	для всех	4,9	1,9	(3,8, 6,0)	(3,0, 9,0)	14
4 визит (28 день)	10 мг дважды в сутки	для всех	5,6	5,3	(3,3, 7,8)	(2,6, 28)	24
4 часа После введения дозы	6,4	3,8	(4,9, 7,9)	(2,7, 16)	27

Эти данные демонстрируют, что композиция, содержащая комбинацию более чем одного блокатора Cav3 (например, CX-8998 плюс его активные метаболиты), актуальна для лечения двигательных расстройств.

Пример 12. Анализ пациентов, достигших терапевтического эффекта на tetras и CGI-I

Анализ респондеров использовался для описания доли субъектов, демонстрирующих определенный порог ответа на лечение на основе порогового значения для конкретной шкалы. В таблице 12 представлена доля субъектов, достигших улучшения по сравнению с исходным уровнем не менее чем на 5 баллов по трем шкалам TETRAS (подшкала производительности, повседневная активность и общая оценка), а также доля субъектов, имевших улучшение (минимальное улучшение, значительное улучшение и очень сильное улучшение) с использованием CGI-I. Статистический анализ проводился с помощью точного критерия Фишера.

Таблица 12. Концентрации CX-8998 в плазме (нМ).

Сводка анализа респондеров CX-8998
Вопрос	CX-8998	Плацебо	P-значение
N	Количество (%)	N	Количество (%)
Какая часть субъектов достигла улучшения по меньшей мере на 5 баллов по общей шкале TETRAS на 28-й день?	37	21 (56,8%)	42	13 (31%)	0,025
Какая часть субъектов достигла улучшения по меньшей мере на 5 п баллов по общей шкале TETRAS на 15-й день?	39	22 (56,4%)	43	13 (30,2%)	0,025
Какая часть субъектов достигла улучшения по меньшей мере на 5 баллов по шкале TETRAS-PS на 28-й день?	37	16 (43,2%)	42	8 (19,1%)	0,027
Какая часть субъектов достигла улучшения по меньшей мере на 5 баллов по шкале TETRAS-PS на 15-й день?	39	12 (30,8%)	44	10 (22,7%)	нс
Какая часть субъектов достигла улучшения по меньшей мере на 5 баллов по шкале TETRAS-ADL на 28-й день?	37	11 (29,7%)	42	10 (23,81%)	нс
Какая часть субъектов достигла улучшения по меньшей мере на 5 баллов по шкале TETRAS-ADL на 15-й день?	39	18 (46,2%)	43	8 (18,6%)	0,009
Какая часть субъектов показала улучшение согласно CGI-I на 28 день?	37	24 (64,9%)	41	9 (22,0%)	<0,001
Какая часть субъектов показала улучшение согласно CGI-I на 15 день?	39	25 (64,1%)	44	20 (45,5%)	нс

Доля субъектов, достигших ответа, определяемого как минимум 5 баллами улучшения по конечной точке TETRAS или любым уровнем улучшения по клиническому глобальному впечатлению. Статистический анализ с помощью точного теста Фишера. В следующих таблицах показаны подробные данные для каждой конечной точки.

Общая оценка по шкале TETRAS на 15-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=43	CX-8998 N=39
> 20 баллов улучшения	2 (4,7%)	2 (5,1%)
>10-20 баллов улучшения	6 (14,0%)	12 (30,8%)
> 5-10 баллов улучшения	4 (9,3%)	6 (15,4%)
> 2,5-5 баллов улучшения	9 (20,9%)	7 (17,9%)
> 1-2,5 баллов улучшения	5 (11,6%)	2 (5,1%)
> 0-1 баллов улучшения	3 (7,0%)	2 (5,1%)
0 изменений	2 (4,7%)	1 (2,6%)
> 0-1 баллов ухудшения	0	2 (5,1%)
> 1-2,5 баллов ухудшения	0	1 (2,6%)
> 2,5-5 баллов ухудшения	8 (18,6)	4 (10,3%)
> 5-10 баллов ухудшения	2 (4,7%)	0
> 10 баллов ухудшения	1 (2,3%)	0
Общая оценка по шкале TETRAS на 28-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=42	CX-8998 N=37
> 20 баллов улучшения	2 (4,8%)	5 (13,5%)
>10-20 баллов улучшения	6 (14,3%)	8 (21,6%)
> 5-10 баллов улучшения	3 (7,1%)	7 (18,9%)
> 2,5-5 баллов улучшения	6 (14,3%)	5 (13,5%)
> 1-2,5 баллов улучшения	4 (9,5%)	2 (5,4%)
> 0-1 баллов улучшения	6 (14,3%)	2 (5,4%)
0 изменений	1 (2,4%)	0
> 0-1 баллов ухудшения	2 (4,8%)	4 (10,8%)
> 1-2,5 баллов ухудшения	6 (14,3%)	2 (5,4%)
> 2,5-5 баллов ухудшения	2 (4,6%)	1 (2,7%)
> 5-10 баллов ухудшения	2 (4,6%)	0
> 10 баллов ухудшения	2 (4,6%)	0
Оценка по TETRAS-PS на 15-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=44	CX-8998 N=39
> 10 баллов улучшения	3 (6,8%)	3 (7,7%)
> 5-10 баллов улучшения	7 (15,9%)	8 (20,5%)
> 2,5-5 баллов улучшения	6 (13,6%)	10 (25,6%)
> 1-2,5 баллов улучшения	7 (15,9%)	4 (10,3%)
> 0-1 баллов улучшения	6 (13,6%)	3 (7,7%)
0 изменений	5 (11,4%)	2 (5,1%)
> 0-1 баллов ухудшения	5 (11,4%)	2 (5,1%)
> 1-2,5 баллов ухудшения	4 (9,1%)	5 (12,8%)
> 2,5-5 баллов ухудшения	1 (2,3%)	2 (5,1%)
> 5-10 баллов ухудшения	0	0
> 10 баллов ухудшения	0	0
Оценка по TETRAS-PS на 28-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=42	CX-8998 N=37
> 10 баллов улучшения	2 (4,5%)	4 (10,3%)
> 5-10 баллов улучшения	5 (11,4%)	8 (20,5%)
> 2,5-5 баллов улучшения	15 (34%)	11 (28,2%)
> 1-2,5 баллов улучшения	5 (11,4%)	5 (12,8%)
> 0-1 баллов улучшения	6 (13,6%)	6 (15,4%)
0 изменений	0	1 (2,6%)
> 0-1 баллов ухудшения	3 (6,8%)	2 (5,1%)
> 1-2,5 баллов ухудшения	5 (11,4%)	1 (2,6%)
> 2,5-5 баллов ухудшения	3 (6,8%)	1 (2,6%)
> 5-10 баллов ухудшения	0	0
> 10 баллов ухудшения	0	0
Оценка по TETRAS-ADL на 15-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=43	CX-8998 N=39
> 10 баллов улучшения	2 (4,7%)	5 (12,8%)
> 5-10 баллов улучшения	4 (9,3%)	11 (28,2%)
> 2,5-5 баллов улучшения	8 (18,6%)	7 (17,9%)
> 1-2,5 баллов улучшения	9 (20,9%)	2 (5,1%)
> 0-1 баллов улучшения	6 (14,0%)	5 (12,8%)
0 изменений	6 (14,0%)	2 (5,1%)
> 0-1 баллов ухудшения	4 (9,3%)	1 (2,6%)
> 1-2,5 баллов ухудшения	2 (4,7%)	3 (7,7%)
> 2,5-5 баллов ухудшения	6 (14,0%)	3 (7,7%)
> 5-10 баллов ухудшения	1 (2,3%)	0
> 10 баллов ухудшения	1 (2,3%)	0
Оценка по TETRAS-ADL на 28-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=42	CX-8998 N=37
> 10 баллов улучшения	4 (9,5%)	5 (13,5%)
> 5-10 баллов улучшения	2 (4,8%)	6 (16,2)
> 2,5-5 баллов улучшения	7 (16,7%)	7 (18,9%)
> 1-2,5 баллов улучшения	3 (7,1%)	3 (8,1%)
> 0-1 баллов улучшения	4 (9,5%)	2 (5,4%)
0 изменений	5 (11,9%)	5 (13,5%)
> 0-1 баллов ухудшения	6 (14,3%)	3 (8,1%)
> 1-2,5 баллов ухудшения	2 (4,8%)	3 (8,1%)
> 2,5-5 баллов ухудшения	5 (11,9%)	3 (8,1%)
> 5-10 баллов ухудшения	3 (7,1%)	0
> 10 баллов ухудшения	1 (2,4%)	0
Оценка CGI-I на 15-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=44	CX-8998 N=39
3 - очень значительное улучшение	1 (2%)	0
2 - значительное улучшение	5 (11%)	6 (15%)
1 - минимальное улучшение	14 (32%)	19 (49%)
0 - без изменений	21 (48%	14 (36%)
-1 - минимальное ухудшение	2 (5%)	0
-2 - значительное ухудшение	1 (2%)	0
-3 - очень значительное ухудшение	0	0
Оценка CGI-I на 28-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=44	CX-8998 N=39
3 - очень значительное улучшение	1 (2%)	0
2 - значительное улучшение	2 (5%)	9 (23%)
1 - минимальное улучшение	7 (16%)	15 (38%)
0 - без изменений	30 (68%)	13 (33%)
-1 - минимальное ухудшение	2 (5%)	0
-2 - значительное ухудшение	0	0
-3 - очень значительное ухудшение	0	0
Оценка PGIC на 15-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=44	CX-8998 N=39
3 - очень значительное улучшение	1 (2%)	1 (3%)
2 - значительное улучшение	3 (7%)	8 (21%)
1 - минимальное улучшение	8 (18%)	17 (44%)
0 - без изменений	27 (61%)	11 (28%)
-1 - минимальное ухудшение	1 (2%)	1 (3%)
-2 - значительное ухудшение	4 (9%)	1 (3%)
-3 - очень значительное ухудшение	0	0
Оценка PGIC на 28-й день
Изменение относительно исходного уровня	Плацебо N=44	CX-8998 N=39
3 - очень значительное улучшение	2 (5%)	3 (8%)
2 - значительное улучшение	2 (5%)	7 (18%)
1 - минимальное улучшение	6 (14%)	10 (26%)
0 - без изменений	29 (66%)	14 (36%)
-1 - минимальное ухудшение	2 (5%)	1 (3%)
-2 - значительное ухудшение	1 (2%)	1 (3%)
-3 - очень значительное ухудшение	0	1 (3%)

Пример 13. Связь между концентрацией CX-8998 в плазме и ответом

Оценка взаимосвязи между уровнем воздействия C_min CX-8998 и ответом (E), измеренным по изменению от исходного уровня по TETRAS-PS, с использованием уравнения Хилла:

Ответ=E_max * C_min^b/(C_min^b+EC₅₀^b)

Значения E_max и EC₅₀ составили приблизительно -4,1 и 250 нМ; однако значение «b» не было статистически значимым.

Сводка результатов ФК/ФД: Оценка проводилась в условиях равновесного состояния с использованием значений концентрации (C_min) для CX-8998, комбинаций аналитов или несвязанного активного фрагмента (TAM; сумма воздействий всех измеренных блокаторов Cav3, например, общее воздействие CX-8998 и всех его метаболитов) и с использованием образцов концентрации либо в минимальной (Т=0 часов), либо после введения дозы (Т=4 часа; только 28 день) для каждого визита исследования. Оцениваемые фармакодинамические переменные (ответ) включали изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале производительности TETRAS, повседневной активности TETRAS, общей оценки TETRAS.

Анализ показал, что диапазоны концентраций были недостаточно низкими, чтобы полностью определить соотношение ФК/ФД, что позволяет предположить, что полный фармакологический эффект был достигнут в ожидаемом терапевтическом диапазоне от 200 до 800 нМ.

Изменение по TETRAS PS проиллюстрировано на Фиг. 12 и представляет аналогичные результаты, полученные с другими маркерами ФД (например, изменение общей оценки по TETRAS).

Пример 14. Выборка пациентов

Выборка пациентов, включенных в T-CALM, имела среднюю исходную оценку TETRAS-PS 28,4 баллов, среднюю исходную оценку TETRAS-ADL 26 баллов и среднее время с момента постановки диагноза ЭТ 23 года. Кроме того, большинство пациентов (64%) также принимали сопутствующие лекарственные средства для лечения тремора, а те, кто не принимал препараты для лечения ЭТ, были невосприимчивыми к терапии ЭТ первого и второго ряда или не переносили их. Таким образом, эффективность наблюдалась в дополнение к стандарту лечения в выборке ЭТ средней и тяжелой степени, невосприимчивой к существующим методам лечения.

Таблица 13. Демографические данные пациента.

		CX-8998 n=48	Плацебо n=47	Общая оценка n=95
Демографические данные -хорошо подобранный	Возраст, лет (СО)	64 (9,6)	63 (10,8)	63 (10,2)
	Возрастная группа (%> 65 лет)	26 (54%)	25 (53%)	51 (54%)
	Мужской пол, n (%)	25 (52%)	25 (53%)	50 (53%)
	Европеоидная, n (%)	45 (94%)	46 (98%)	91 (96%)
Масса, кг* (СО)	88,8 (19,25)	84,8 (20,72)	86,8 (19,98)
Исходные характеристики - от средней до тяжелой степени - при приеме антитреморных лекарственных средств	Возраст с начала тремора (СО)	24 (16,3)	21 (15,7)	23 (16,0)
	Ответ на алкоголь (% Да)	23 (48%)	16 (34%)	39 (41%)
	Прием антитреморных лекарственных средств (%)	28 (58%)	33 (70%)	61 (64%)
	TETRAS-PS - Центральный (СО)	23,1 (6,27)	22,8 (5,67)	22,9 (5,95)
	TETRAS-PS - Исследователь (СО)	28,3 (5,95)	28,5 (6,35)	28,4 (6,13)
TETRAS-ADL	26 (6,0)	26 (7,0)	26 (6,5)

Пример 15. Профиль нежелательных явлений

Это сводка наиболее распространенных (> 2%) нежелательных явлений, возникающих при лечении, связанных с исследуемым лекарственным средством, по классу системы органов и предпочтительным терминам, подтверждающим доброкачественный характер профиля безопасности и переносимости CX-8998.

Таблица 14. Краткое изложение побочных эффектов

Класс системы органов MedDRA/ предпочтительный термин1,
CX-8998 (n=48)	Плацебо (n=47)
Субъекты с по меньшей мере 1 нежелательным явлением, возникшим в результате лечения2	28 (58%)	23 (49%)
Заболевания нервной системы	20 (42%)	10 (21%)
Головокружение	10 (21%)	3 (6%)
Головная боль	4 (8%)	2 (4%)
Нарушение внимания	2 (4%)	1 (2%)
Дисгевзия	2 (4%)	0
Парестезия	2 (4%)	1 (2%)
Сонливость	1 (2%)	2 (4%)
Гипестезия	0	2 (4%)
Психиатрические расстройства	12 (52%	1 (2%)
Эйфорическое настроение	3 (6%)	0
Бессонница	3 (6%)	0
Нарушения сна	2 (4%)	1 (2%)
Галлюцинации	2 (4%)	0
Желудочно-кишечные расстройства	9 (19%)	7 (15%)
Сухость во рту	2 (4%)	1 (2%)
Тошнота	1 (2%)	3 (6%)
Рвота	0	2 (4%)
Инфекции и инвазии	4 (8%)	3 (6%)
Инфекция мочевыводящих путей	2 (4%)	1 (2%)
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	2 (4%)	0
Тиннит	2 (4%)	0

Класс системы органов MedDRA/ предпочтительный термин1	CX-8998 (n=48)	Плацебо (n=47)
Субъекты с по меньшей мере 1 нежелательным явлением, возникшим в результате лечения2	28 (58%)	23 (49%)
Заболевания нервной системы	20 (42%)	10 (21%)
Головокружение	10 (21%)	3 (6%)
Головная боль	4 (8%)	2 (4%)
Нарушение внимания	2 (4%)	1 (2%)
Дисгевзия	2 (4%)	0
Парестезия	2 (4%)	1 (2%)
Сонливость	1 (2%)	2 (4%)
Гипестезия	0	2 (4%)
Психиатрические расстройства	12 (52%	1 (2%)
Эйфорическое настроение	3 (6%)	0
Бессонница	3 (6%)	0
Нарушения сна	2 (4%)	1 (2%)
Галлюцинации	2 (4%)	0
Желудочно-кишечные расстройства	9 (19%)	7 (15%)
Сухость во рту	2 (4%)	1 (2%)
Тошнота	1 (2%)	3 (6%)
Рвота	0	2 (4%)
Инфекции и инвазии	4 (8%)	3 (6%)
Инфекция мочевыводящих путей	2 (4%)	1 (2%)
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	2 (4%)	0
Тиннит	2 (4%)	0

Пример 16. Переносимость нежелательных явлений с увеличением дозы

В T-CALM использовали следующую схему увеличения дозы: 1 неделя при 4 мг дважды в сутки (8 мг/сутки), 2 неделя при 8 мг дважды в сутки (16 мг/сутки) и 3 и 4 недели при 10 мг дважды в сутки (20 мг/сутки). Количество сообщений о нежелательных явлениях уменьшается после первой недели приема лекарственного средства, несмотря на то, что доза была увеличена в начале 2-й и 3-й недель. Это показывает, что пациенты быстро переносят CX-8998, связанные с ЦНС, и психические побочные эффекты (Фиг. 13). Нежелательные явления были закодированы с использованием MedDRA V20.0. Сообщалось только о нежелательных явлениях, возникших при лечении, с датой и временем начала после начала приема исследуемого лекарственного средства до 30 дней после отмены лекарственного средства. Для субъектов, которые пережили одно и то же закодированное явление более одного раза, было представлено одно явление. Нежелательные явления были отнесены к неделе исследования в зависимости от даты начала, то есть события, которые начались во время или после 1 визита и до 2 визита, были классифицированы как неделя исследования 1.

Таблица 15. Нежелательные явления в других классах системы органов.

	CX-8998	Плацебо
Класс системы органов	1	2	3	4	>4	1	2	3	4	>4
Любое явление	19 (40%)	10 (21%)	8 (17%)	2 (4%)	1 (2%)	9 (19%)	7 (15%)	9 (19%)	4 (9%)	1 (2%)
Заболевания центральной нервной системы	16 (33%)	4 (8%)	1 (2%)	0	1 (2%)	2 (4%)	3 (6%)	5 (11%)	1 (2%)	1 (2%)
Психиатрические расстройства	8 (17%)	2 (4%)	3 (6%)	2 (4%)	0	1 (2%)	1 (2%)	0	0	0
Желудочно-кишечные расстройства	7 (15%)	1 (2%)	1 (2%)	0	0	4 (9%)	3 (6%)	0	0	0
Инфекции и инвазии	0	2 (4%)	2 (4%)	0	0	2 (4%)	0	0	1 (2%)	0
Исследования	1 (2%)	1 (2%)	1 (2%)	1 (2%)	0	1 (2%)	0	1 (2%)	0	0
Общие расстройства и реакции в месте введения	3 (6%)	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	1 (2%)	0	1 (2%)	1 (2%)	0	0	0	1 (2%)	0	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	1 (2%)	1 (2%)	1 (2%)	0	0	0	0	0	0	0
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	2 (4%)	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур	1 (2%)	0	1 (2%)	0	0	1 (2%)	0	0	0	0
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	1 (2%)	0	1 (2%)	0	0	0	1 (2%)	0	0	0
Нарушения со стороны органа зрения	1 (2%)	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Новообразования	1 (2%)	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	1 (2%)	0	0	0	0	1 (2%)	1 (2%)	0	2 (4%)	0
Нарушения со стороны сосудов	0	1 (2%)	0	0	0	0	0	0	0	0

Пример 17. Нет данных о безопасности для сердечно-сосудистой системы при эффективных дозах

Комплексный анализ выбросов электрокардиограммы не выявил сообщений о проблемах безопасности для CVS. Результаты электрокардиограммы рассчитывались как среднее из трех записей в каждый момент времени. Исходный уровень был определен как среднее трех значений, полученных до введения дозы в 1 день. Если это значение не было доступно, использовали среднее из трех записей, полученных при скрининге. Сводка выбросов электрокардиограммы проиллюстрирована на Фиг. 14. Разницы между CX-8998 и плацебо не наблюдалось (Фиг. 15).

Пример 18. Анализ в подгруппах

Исследовательский анализ в подгруппах первичных и вторичных конечных точек эффективности включает следующие подгруппы, сформированные из исходных параметров:

1. Пол: мужской и женский

2. Возраст на момент получения информированного согласия определяется: субъектами до 65 лет и субъектами старше 65 лет.

3. Исходная тяжесть, оцениваемая по базовым значениям показателей эффективности TETRAS: больше или меньше медианного значения.

4. Базовая асимметрия тремора, определяемая как разница > 1 бал между правой и левой стороной по любому из пунктов 4A (постуральный тремор), 4B (тремор «взмахов крыльев») или 4C (кинетический тремор) подшкалы показателей эффективности TETRAS: асимметрия присутствует и асимметрия отсутствует.

5. Исходное соотношение показателей постурального тремора по шкале TETRAS (подпункт 4A подшкалы) и кинетического тремора (подпункт 4C подшкалы), определяемое соотношением общего постурального тремора (сумма левой и правой руки) к общему кинетическому тремору (сумма левой и правой руки): соотношение больше и меньше среднего

6. Исходное соотношение постурального тремора Kinesia ONE к кинетическому тремору определено и сгруппировано аналогично соотношению, приведенному выше.

7. Исходный тремор покоя, определяемый как общая оценка покоя (сумма покоя для левой и правой руки), измеренная Kinesia ONE на исходном уровне больше, чем (присутствие) или меньше (отсутствие) медианы общей оценки тремора покоя: наличие тремора покоя и отсутствия тремора покоя

8. Параллельное лечение эссенциального тремора в 1 день: да и нет, также будет исследована подгруппа субъектов, принимающих бета-блокаторы.

9. Использование примидона в начале исследования определяется как, у субъектов, которые прекратили прием примидона в течение двух недель до или во время периода скрининга: принимали примидон и не принимали примидон.

Показаны отдельные конечные точки, включая TETRAS-PS (Фиг. 16) и TETRAS-ADL (Фиг. 17), представляющие результаты. Подгруппы, которые могут показывать улучшение при лечении блокаторами Cav3, включают женщин, пациентов с более высокой степенью тремора и субъектов, не принимающих одновременно противотреморные лекарственные средства. Субъекты с более низким уровнем тремора покоя и более низким соотношением постурального и кинетического тремора также могут достичь большего уровня улучшения.

Пример 19. Аналитические способы измерения CX-8998 и метаболитов в плазме человека с помощью одного биоаналитического анализа, разделяющего M02 и M04

Метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС) был разработан, квалифицирован и валидирован для одновременного количественного определения концентраций CX-8998 и M01, M02, M03 и M04 в плазме крови человека K2EDTA. Для разработки анализа 5-в-1 для одновременного количественного определения аналитов CX-8998, M01, M02, M03 и M04 в плазме человека был необходим метод ВЭЖХ, способный удерживать и разделять все соединения в приемлемое время анализа. Кроме того, из-за изобарной природы M02 и M04 для точного количественного определения этих метаболитов требовалось разделение до базовой линии.

При молекулярной массе приблизительно 400 г/моль и расчетных значениях logP от 3 до 5 все 5 соединений были основными кандидатами для анализа с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Основываясь на структурных различиях между аналитами, разделение между CX-8998, M01, M03 и либо M02, либо M04 не было трудным. Задача состояла в том, чтобы разработать условия, которые могут обеспечить полное разделение пиков между M02 и его изобарным позиционным изомером M04. Были протестированы различные ранние скрининги с использованием колонок Agilent Zorbax C18, Agilent Eclipse XDB C18 и Phenomenex Synergi MaxRP (данные не показаны); однако ни один не смог удовлетворительно разделить M02 и M04. Со временем, колонка Phenomenex Luna C18 показала самую высокую разрешающую способность между M02 и M04 и была выбрана для дальнейшей оптимизации метода ВЭЖХ.

Первоначально было исследована хроматографирование с Phenomenex Luna C18. Во время первоначальных испытаний с использованием колонки Luna C18 (30×2,0 мм, 3 мкм) было достигнуто только частичное разделение между M02 и M04, а ширина пиков для M01 и M03 была неоптимальной (Фиг. 18).

Оптимизация для уменьшения ширины пика и увеличения разделения пика включала корректировки в:

составах растворителей образца (более низкое содержание органических веществ для улучшенного удерживания)

модификаторы подвижной фазы (уменьшают вторичные взаимодействия)

ионная пара (изменить поведение удерживания для улучшения формы пика)

концентрация растворителя органических подвижных фаз (снижение концентрации для улучшения удержания и изменения селективности)

Однако ни один из них не привел к удовлетворительному разделению между M02 и M04. Кроме того, ширина пиков все еще была неоптимальной.

Хроматографирование с помощью Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl: Хроматографирование, основанное в основном на гидрофобных взаимодействиях (например, C18), было недостаточно эффективным для достижения необходимого разделения. Введение дополнительных типов взаимодействия может повысить избирательность. Фенил-гексильная колонка обеспечивает уникальные электростатические, водородные связи и диполь-дипольные взаимодействия на основе ее богатой электронами ароматической фенил-гексильной фазы. Было высказано предположение, что эти уникальные химические составы могут генерировать достаточную специфичность для разделения M02 и M04. Наблюдалось немного лучшее разрешение пиков между аналитами по сравнению с системой на основе C18, однако этот тип колонки (30×2 мм, 3 мкм) демонстрировал нежелательные вторичные взаимодействия, приводящие к плохой форме пиков (Фиг. 19).

Хроматографирование с помощью Phenomenex Kinetex PFP: Сильно электроотрицательная пентафторфенильная (PFP) связанная фаза предлагает альтернативную селективность (гидрофобные, пи-пи-взаимодействия, диполь-дипольные, водородные связи и конфигурационная селективность) по сравнению с традиционными колонками на основе C18 или фенил-гексила с обращенной фазой отчасти из-за электронодефицитного фенильного кольца и высокого удерживания соединений, родственных галогенам. Разделение всех пяти аналитов из образца плазмы, близкое к исходному, было достигнуто с использованием этого химического типа колонки (100×2,1 мм, 2,6 мкм и Фиг. 20).

Для обеспечения достаточного разделения всех аналитов требовалось слишком долгое время, поэтому этот метод был чрезмерно длительным и был бы сложным с точки зрения логистики для анализа предполагаемых клинических проб плазмы. Идеальное время анализа должно составлять 15 минут или менее. Были исследованы несколько хроматографических оптимизаций для дальнейшего сокращения времени анализа:

повышение температуры колонки для использования более высоких скоростей потока без снижения эффективности колонки

меньшая длина колонки

К сожалению, эти изменения привели к ухудшению разрешения между M02 и M04. Сократить время выполнения метода было невозможным.

Пример разработки дериватизации: дериватизация аналита была исследована как альтернатива хроматографическому разделению M02 и M04 при сохранении приемлемого времени выполнения метода. Поскольку структурное различие между M02 и M04 представляло собой только положение одной гидроксильной группы (3-OH в M02; 1-OH в M04), должна быть возможность избирательно взаимодействовать с 1-OH группой, в то время как стерически затрудненная 3-ОН группа остается непрореагировавшей. Это должно обеспечить более сильное структурное различие, чтобы обеспечить разделение во время хроматографирования. Были рассмотрены различные методы дериватизации ОН-группы из литературы, и были выбраны и протестированы 4, включающие селективное ацилирование и дансилирование фрагмента первичного спирта.

Таблица 16. Выбор оптимальных хроматографических параметров

Условие	1	2	3	4
Реагент	Уксусный ангидрид	Уксусный ангидрид	ТФК	Дансил хлорид
Донорная группа	Ацетат, ММ 42	Ацетат, ММ 42	Ацетат, ММ 42	Дансил, ММ 176
Температура	50 °С	50 °С	к.т.	60 °С
pH	Кислый (в уксусной кислоте)	Основной (в пиридине)	Кислый (ТФК)	Основной (натрий гидрокарбонат)
Время (ч)	1,5	0,5	0,25	0,42
Реакция с M02	Нет	Нет	Нет	нет
Реакция с M04	обнаружены различные формы	Нет	обнаружены различные формы	да

Ацетилирование в кислых условиях было селективным, но, как представляется, образует сложную смесь продуктов реакции M04 с низким выходом реакции. Минимальная дериватизация наблюдалась при дансилировании, и реакция с ТФК приводила к сложной смеси продуктов реакции M04 (данные не показаны). Ацетилирование уксусным ангидридом в основных условиях оказалось селективным для M04 и показало высокий выход реакции (Фиг. 21). Интенсивность сигнала M04 оказалась в 100 раз ниже, чем у других аналитов, из-за его реакции с реагентом. Образование пика продукта M04 при 8,48 минуты (по сравнению с пиком непрореагировавшего M04 через 7 минут) было обнаружено с m/z 439,4, что соответствует массе однократно ацетилированного вещества M04 (M04-Ac). Это было подтверждено наблюдением дочернего фрагмента при 204 m/z, что соответствует дочернему фрагменту, наблюдаемому для всех других аналитов.

Кинетика реакции ацетилирования M04: затем был проведен эксперимент по времени реакции и стабильности в плазме для определения кинетики реакции до 2 часов при 50°C. Кинетику реакции оценивали для M04 при 2,5 мкг/мл независимо и в виде смеси, содержащей другие аналиты в равных объемах с уксусным ангидридом и пиридином, чтобы проверить эффективность реакции. Реакция дериватизации достигла плато в образовании M04-Ac между ~30 и 60 минутами реакции при 50°C в присутствии других аналитов или без них. приблизительно 6% M04 оставалось непрореагировавшим через ~30 минут реакции (Фиг. 22).

Таблица 17. Реакция ацетилирования M04.

Время реакции (мин)	Площадь пика M04, % Остаток, %
0	100,0
25	5,9
38	4,6
70	2,8
130	2,3

Для того, чтобы уменьшить количество остатка непрореагировавшего M04, объемы пиридина и уксусного ангидрида были увеличены до 2,5 и 5 раз, соответственно (Фиг. 23).

Наилучший выход был достигнут, когда объемное соотношение плазма:пиридин:уксусный ангидрид составляло 1:2,5:5 (% M04 непрореагировавшего ~2,2%). Это условие было выбрано для валидации метода. Повышение температуры реакции как средство повышения выхода реакции не исследовалось из-за потенциальных опасений нестабильности аналита. Также была оценена стабильность для CX-8998, M01, M02 и M03 при 2,5 мкг/мл в присутствии равных объемов уксусного ангидрида и пиридина при 50°C. В целом, CX-8998, M01, M02 и M03 оказались стабильными до 130 минут реакции при 50°C (Фиг. 24).

После оптимизации условий хроматографирования был проведен следующий анализ ЖХ/МС/МС 5-в-1 для количественного определения концентраций CX-8998, M01, M02, M03 и M04 от 1 до 2000 нг/мл в плазме крови человека K2EDTA.

Процедуры подготовки проб: что касается ранее утвержденного метода для CX-8998, M01 и M02, включающего осаждение белка (Merck, West Point, SBP 261), была принята и квалифицирована следующая процедура:

1. Готовят серийные разведения растворов сравнения и внутреннего стандарта в 1:1 дист. H₂O:ACN.

2. Добавляют по 10 мкл каждого из стандартного раствора и раствора внутреннего стандарта в 0,2 мл плазмы крови человека K2EDTA.

3. Осаждают белки плазмы с 0,6 мл ACN

4. Центрифугируют и получают надосадочную жидкость.

5. Выпаривают сухую надосадочную жидкость при 50°C.

6. Растворяют образцы в 0,1 мл дихлорметана, обработав ультразвуком в течение 5 минут.

7. Проводят дериватизацию с использованием 20 мкл* каждого уксусного ангидрида и пиридина при 50°C в течение 30 минут.

8. Выпаривают насухо при 50°C

9. Растворяют образцы в 0,1% муравьиной кислоте в 1:1 дист.H2O:ACN с обработкой ультразвуком в течение 10 минут.

*Объемы были оптимизированы после квалификации метода для использования 100 мкл уксусного ангидрида и 50 мкл пиридина. Это была незначительная модификация, не оказавшая ожидаемого влияния на эффективность анализа, за исключением более высоких выходов реакции для M04-Ac. Следовательно, эти соотношения объемов не переквалифицировались.

Параметры хроматографирования

ПФА 0,1% (об./об.) МК в дист.H₂O

ПФВ 0,1% (об./об.) ФК в ACN

Колонка Phenomenex Kinetex PFP (50×2,1 мм, 100Ǻ, 5 мкм)

Объем введенной пробы 10 мкл

Время анализа 14 мин

Температура в отделение для образцов от 2°C до 8°C

Температура колонки 30°C

Раствор для промывки иглы 0,1% (об./об.) ФК в CAN

Таблица 18. Таблица времени градиентного элюирования ВЭЖХ.

Время	%B	Поток (мл/мин)
0,00	20	0,5
0,10	20	0,5
0,11	25	0,5
4,50	29	0,5
4,51	36	0,5
8,50	40	0,5
8,51	98	0,5
10,00	98	0,5
10,01	98	0,8
11,50	98	0,8
11,51	20	0,8
13,90	20	0,8
13,91	20	0,8
14,00	20	0,8,

Параметры масс-спектрометрии: аналиты контролировали с помощью тандемного тройного квадрупольного масс-спектрометра Micromass Quattro®-LC, управляемого программным обеспечением Micromass MassLynx® версии 4.0. Типовые параметры МС (положительная ЭСИ, режим MRM) были следующими:

Таблица 19. Параметры масс-спектрометрии.

Аналит	MRM	Конус (V)	Энергия соударений (эВ)
CX-8998	381>204	40	24
M01	379>204	40	23
M02	397>204	38	23
M03	411>204	40	22
M04-Ac	439>204	45	21
d3-CX-8998 (ITS)	384>207	40	25
d3-M01 (ITS)	382>207	40	24
d3-M02 (ITS)	400>207	38	24
d3-M03 (ITS))	414>207	40	22
d3-M04-Ac (ITS)	442>207	40	23

Хроматографирование. Типовые хроматографические характеристики после введения 10 нг/мл CX-8998, M01, M02, M03 и M04 в образце плазмы человека показаны на Фиг. 25.

В этом исследовании был разработан анализ 5-в-1 ЖХ/МС/МС для одновременного количественного определения CX-8998 и его метаболитов M01, M02, M03 и M04 в плазме крови человека K2EDTA. Из-за изобарной природы M02 и M04 полное разделение не может быть достигнуто за счет гидрофобных взаимодействий в традиционных системах с обращенной фазой на основе C18. Был оценен ряд других альтернативных колонок с обращенной фазой, и было достигнуто почти полное разделение с использованием колонки, связанной пентафторфенилом (PFP), хотя и с чрезмерно большим временем анализа. Следовательно, подход к получению производных ацетилирования, специфичный для M04, был успешно разработан, что позволило обеспечить удовлетворительное хроматографическое разделение для всех пяти аналитов за приемлемое время анализа.

Анализ ЖХ/МС/МС для одновременного количественного определения всех пяти аналитов впоследствии был квалифицирован с диапазоном калибровки от 1 до 2000 нг/мл для всех аналитов в плазме человека. Характеристики анализа были удовлетворительными и соответствовали критериям приемлемости в отношении пригодности работы системы, диапазона количественного определения, линейности калибровки, точности и прецизионности анализа и воспроизводимотси результатов анализа. Небольшой хроматографический перенос наблюдался для CX-8998. Наблюдались некоторые стандартные примеси; однако уровни были незначительными и оказали минимальное влияние на калибровку. Наблюдались низкие остаточные уровни непрореагировавшего M04, что мешало обнаружению M02. В целом ожидается, что это окажет минимальное влияние, поскольку только общая систематическая ошибка ~7,1% для количественного определения M02 является результатом суммы всех интерференций. Предел точности анализа для количественного определения M02 при различных соотношениях M04 в образцах был установлен во время валидации метода.

Пример 20. Широкий профиль безопасности между терапевтическим воздействием на человека и результатами токсикологических исследований в доклинических исследованиях.

Профиль безопасности для CX-8998 и его метаболитов M01 и M02 были рассчитаны на основе воздействий в 90-дневных токсикологических исследованиях с повторными дозами у крыс и собак при МНТД дозах (300 мг/кг/день и 30 мг/кг/день соответственно) для общего (связанного и несвязанного) CX-8998, M01 и M02 на основании расчетных значений концентрации в плазме человека (C_ss) и площади под кривой (AUC₂₄) в устойчивом состоянии для дозировки 10 мг дважды в сутки. Кроме того, также был рассчитан профиль безопасности для суммы воздействий активных компонентов (CX-8998, M01 и M02) или так называемого «несвязанного активного фрагмента» (TAM).

Рассчитанный профиль безопасности для общего CX-8998 AUC₂₄ у самцов и самок был 19-кратным и 41-кратным соответственно у крыс и 24-кратным и 26-кратным у собак. Рассчитанные общие пределы для CX-8998 C_ss у самцов и самок были в 39 и 91 раз выше соответственно у крыс и в 68 и 74 раза у собак. У крыс пределы были приблизительно в 2 раза ниже у самцов, чем у самок, в то время как у собак пределы были одинаковыми для обоих полов.

Рассчитанные профили безопасности для общей AUC₂₄ (самки/самцы) составляют 41-/19-, 13-/6,8- и 62-/31-кратные для CX-8998, M01 и M02, соответственно, у крыс 26-/24-, 5,6-/6,5 и у собак в 25-/26-раз, соответственно (Таблица 20). Рассчитанные профили безопасности для общей C_ss (самки/самцы) составляют 91-/39-, 21-/13- и 104-/56-кратные для CX-8998, M01 и M02 соответственно у крыс и 74-/68-, 8-/10- и 46-кратные, соответственно, у собак.

Рассчитанные профили безопасности для общей AUC₂₄ TAM являются в 32 и 16 раз выше для самок и самцов крыс соответственно и 17 и 16 раз для самок и самцов собак. Рассчитанные профили безопасности для общего C_ss ТАМ составляют 62 и 31 раз для самок и самцов крыс соответственно и в 39 и 37 раз для самок и самцов собак соответственно.

Таблица 20. Общий пределы (кратность) на основе 90 суточных оценок TK для крыс и собак и расчетные воздействия на человека в равновесном состоянии

Доза МНТД	Параметр	Общий предел для человека, 10 мг дважды в сутки в равновесном состоянии
		CX-8998	M01	M02
Самки	Самцы	Самки	Самцы	Самки	Самцы
Крыса 300 мг/кг	Cssa	91	39	21	13	104	56
	AUC24чb	41	19	13	6,8	62	31
	TAM Cssc	62	31
TAM AUCd	32	16
Собака 30 мг/кг	Cssa	74	68	8,0	10	46	46
	AUC24чb	26	24	5,6	6,5	25	26
	TAM Cssc	39	37
TAM AUCd	17	16
Пределы a Css, рассчитанная на основе Cmax крысы и собаки и оцененного Css человека в равновесном состоянии для каждого аналита. Пределы b AUC рассчитана на основе AUC крысы и собаки и AUC человека в равновесном состоянии для каждого аналита. Пределы c Css несвязанного активного фрагмента (TAM) Css, рассчитанная на основе Cmax TAM крысы и собаки и оцененного Css TAM человека в установившемся состоянии (1967 нМ). Пределы d AUC TAM, рассчитанная на основе AUC TAM крысы и собаки и оцененной AUC TAM человека в равновесном состоянии (40728 нМ*час).

Пример 21. Разработка состава CX-8998

CX-8998 был составлен в виде капсул по 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 18 мг и использовался в виде однократных доз для утреннего приема. Капсулы с различными дозами обеспечивают очень гибкий график увеличения и идеальные схемы применения.

Эффективность капсул с немедленным высвобождением CX-8998 оценивалась на людях и в моделированном желудочно-кишечном тракте, где для имитации желудочного сока использовалось 900 мл кислой среды.

Быстрое высвобождение CX-8998 из состава с немедленным высвобождением в кислой среде показано на Фиг. 26. В целом, профили плазмы соответствовали двухкомпонентной ФК-модели, которая была пропорциональна дозе в диапазоне доз 2-18 мг. У пожилых пациентов наблюдались небольшие сдвиги как в скорости терминального выведения, так и в перераспределении (Фиг. 29).

Модели in silico были разработаны для создания теоретических профилей высвобождения, которые позволили бы получить желаемые значения концентрации в плазме в равновесном состоянии между минимальной эффективной концентрацией и максимально допустимой концентрацией. Модели были проверены на независимых наборах данных для прогнозирования поведения CX-8998 в желудочно-кишечном тракте и систематически у молодых и пожилых мужчин.

Оптимизация проводилась с использованием однократных утренних доз 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг и 18 мг для пожилых мужчин. Параметры ФК у пожилых мужчин показаны ниже.

Параметр	2-камерная
CL (л/ч)	2,6576
Vc (л/кг)	0,18219
K12 (1/ч)	1,495
K21 (1/ч)	0,28064

Концентрации CX-8998 в плазме у пожилых пациентов после однократного утреннего приема капсул по 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг или 18 мг показаны на Фиг. 31. Прогнозируемые и наблюдаемые корреляции результатов для пожилых пациентов показаны на Фиг. 32.

Оптимизация проводилась одновременно с однократными утренними введениями по 1, 3, 8 и 12 мг здоровым мужчинам. Параметры ФК у молодых мужчин показаны ниже.

Параметр	2-камерная
CL (л/ч)	3,9515
Vc (л/кг)	0,32511
K12 (1/ч)	0,21431
K21 (1/ч)	0,13625

Максимальные воздействия CX-8998, связанные с различными дозами у здоровых добровольцев, следующие:

Исследование	PN001 Часть 1	PN001 Часть 2	PN002 Часть 1	PN002 Часть 2	Среднее значение	PN002 Часть 2
Доза	16 мг	18 мг	18 мг	12 мг	16	12 мг
# доз	1	1	1	1	1	7
Cmax (нМ)	940 (259)	1180 (352)	1330 (325)	798 (167)	1062	895 (271)
t½ (ч)	14,3	14,8	26,1	18,4	18,4	14,2
AUC0-24 (ч*нМ)	8520 (2380)	9930 (1340)	9440 (1720)	4990 (1100)	8220	6100 (604)
AUCinf (ч*нМ)	12500 (5000)	14600 (3120)	18500 (6620)	7310 (1110)	13200	NC

Концентрации CX-8998 в плазме у молодых пациентов после однократного утреннего приема капсул по 1 мг, 3 мг, 8 мг и 12 мг показаны на Фиг. 33. Прогнозируемые и наблюдаемые корреляции результатов для молодых пациентов показаны на Фиг. 34. Концентрации CX-8998 в плазме у молодых пациентов после несколько разовых утренних доз в капсулах по 1 мг, 3 мг, 8 мг и 12 мг показаны на Фиг. 35.

Сравнение симулированных профилей высвобождения для однократной суточной дозы и для многократных суточных доз 12 мг/сутки для молодых и пожилых субъектов показано на Фиг. 28.

Профили высвобождения из различных матриц оценивали с использованием модели in silico для определения профилей целевого высвобождения путем оптимизации матрицы или путем комбинирования крупинок с разными профилями высвобождения (например, немедленное высвобождение (IR) + замедленное высвобождение (SR) или IR+отсроченное высвобождение (DR)). Равномерное высвобождение из таблетки, составленной на принципе осмотического насоса, показано на Фиг. 38. Высвобождение первого порядка из матричной таблетки, имеющей в капсуле покрытые оболочкой микрокапсулы, показано на Фиг. 39. Взрывное и равномерное высвобождение из таблетки, составленной на принципе осмотического насоса, с покрытием с IR показано на Фиг. 40. Выброс и высвобождение первого порядка из смеси крупинок с IR и медленным высвобождением в матричной таблетке с покрытием для IR, показаны на Фиг. 41. Двойной выброс с 3-часовой задержкой для смеси крупинок с IR и крупинок с энтеросолюбильным покрытием, устойчивым при pH 6 из таблетки с IR с энтеросолюбильным покрытием и IR покрытием, показан на Фиг. 42. Двойной выброс с 6-часовой задержкой для смеси крупинок с IR и крупинок с энтеросолюбильным покрытием, устойчивым при pH 7 из таблетки с IR с энтеросолюбильным покрытием и IR покрытием, показан на Фиг. 10. На основе модели идеальный профиль высвобождения для молодых взрослых мужчин составляет приблизительно 6 мг, после чего следует ~12 мг с почти постоянной скоростью в течение 12 часов (Фиг. 36), а идеальный профиль высвобождения для пожилых мужчин составляет приблизительно 7 мг на ~12 мг с небольшим уменьшением в течение 12 часов (Фиг. 37).

Крупинки с замедленным высвобождением (SR) были разработаны с несколькими типами замедленного высвобождения и энтеросолюбильными покрытиями. Некоторые матричные крупинки с SR были разработаны с использованием типичных полимеров (например, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбопол) для достижения замедленного высвобождения. Некоторые матричные крупинки с SR были разработаны с использованием pH-независимых осмотических насосов с пролонгированным высвобождением для достижения равномерного высвобождения из таблетки. Некоторые матричные крупинки с SR были разработаны с использованием покрытия с отсроченным высвобождением (DR) крупинки с IR для получения высвобождения при pH 6 или 7 и для использования преимущества плохой растворимости CX-8998 при более высоких значениях pH для обеспечения замедленного высвобождения. Некоторые матричные крупинки с SR были разработаны с использованием покрытия Eudragit RS/RL30D на крупинках с IR для достижения подхода, который зависит от медленной эрозии покрытия, тем самым поддерживая высвобождение лекарственного средства из матрицы с IR.

Пример 22. Дважды в сутки (дважды в сутки) CX-8998

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах (NCT03101241) с участием 95 пациентов с ЭТ, у которых наблюдается неудовлетворительный ответ на противотреморную терапию (например, пропранолол). После согласия и скрининга субъекты были рандомизированы для получения пероральных доз CX-8998 (увеличение до 10 мг два раза в сутки) или плацебо в течение 28 дней. Шкалы клинических оценок, результаты, сообщаемые пациентами, а также записи тремора и цифровой спирографии с акселерометра были собраны на исходном уровне (1 визит), на 15 день (3 визит) и 28 день (4 визит).

Концентрации CX-8998 в плазме показали предсказуемое устойчивое воздействие, которое достигало целевых уровней при введении нескольких различных доз два раза в сутки (Фиг. 10).

По оценкам исследователя, подшкала эффективности TETRAS (шкала оценки эссенциального тремора) (p=0,027), TETRAS ADL (p=0,049), общая оценка TETRAS (p=0,007) и общее впечатление клинического улучшения (p=0,001) значительно улучшились (Фиг. 44). Не было серьезных проблем с безопасностью и переносимостью.

Верхние пределы дозы, основанные на профиле переносимости: до 10 мг два раза в сутки, дает концентрации, связанные с меньшей частотой возникновения НЯ в ЦНС. Сигмоидальная взаимосвязь предполагает, что частота НЯ в ЦНС может начать существенно увеличиваться при концентрациях CX-8998 в плазме приблизительно 700-800 нМ (Фиг. 45).

В исследовании была подтверждена концепция ЭТ и определены ключевые параметры дизайна основного исследования, включая первичные и вторичные конечные точки эффективности, выборку пациентов и схему увеличения. CX-8998 был безопасен и хорошо переносился пациентами с ЭТ. Ожидается, что эти результаты позволят разработать CX-8998 для поздней стадии ЭТ.

Были разработаны составы CX-8998, которые включают несвязанный активный фрагмент (TAM) метаболитов CX-8998 и CX-8998. Например, ТАМ может быть суммой концентраций CX-8998, M01 и M02, скорректированных с учетом связывания с белками плазмы (fu) и активности относительно CX-8998 (Cu, ss_TAM), как показано в Таблице 21.

Таблица 21. Css CX-8998, M01, M02 и несвязанного активного фрагмента (TAM), смоделированные из CX-8998 10 мг дважды в сутки.

Параметр ФК	CX-8998	МО1	M02	Несвязанный активный фрагмент (CX 8998+M01+M02)
Cp.ss (нМ)	583	771	343	-
Fu (%)	0,4	<0,1	14	-
Содержание действующего вещества	1,0	1,57	0,21	-
Cu.ss (нМ)	2,3	<0,8	48	-
Cu, ss_adj (нМ)	2,3	<1,2	10.1	14,4

Целевые уровни воздействия и ФК-профили общего и несвязанного CX-8998 в плазме и ТАМ после введения 10 мг CX-8998 два раза в сутки показаны на Фиг. 46.

Пример 23. Целевые концентрации CX-8998

Типовые целевые концентрации для CX-8998 были установлены, как показано в Приложении A.

Пример 24. План и методология исследования для выбора конечной точки эффективности и цифрового биомаркера

В исследовании T-CALM оценивается эффективность CX-8998 в дозах до 10 мг два раза в сутки для снижения тяжести (амплитуды) ЭТ. Необязательным/дополнительным компонентом основного исследования T-CALM является цифровое подисследование T-CALM, которое оценивает возможность использования 3 различных цифровых платформ мониторинга для точной количественной оценки изменений двигательной функции у пациентов с ЭТ. Типовой план T-CALM показан на Фиг. 47.

Исследование T-CALM представляет собой доказательство концепции, многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Период скрининга - до 4 недель. Перед проведением каких-либо процедур исследования пациенты читают и подписывают информированное согласие. Использование примидона (сильного индуктора CYP3A4) исключено из-за способности CX-8998 подвергаться метаболизму CYP3A. Таким образом, пациентам, принимающим примидон, дается 6 недель скрининга для безопасного прекращения приема препарата. Во время исследования разрешены стабильные дозы одного лекарственного средства для лечения тремора, кроме примидона в качестве стандарта лечения. Пациентов, соответствующие критериям скрининга, рандомизируют в группу лечения A или B. Группа A получает подобранные дозы CX-8998 до 10 мг дважды в сутки. Группа B получает подобранное плацебо. Рандомизированные участники исследования входят в 4-недельный период двойного слепого увеличения дозы с последующим 1-недельным наблюдением за безопасностью после последней дозы исследуемого лекарственного средства. На исходном уровне (1 день) пациенты проходят оценку безопасности и тремора перед назначением исследуемых лекарственных средств. В течение первой недели пациенты получали 4 мг исследуемого лекарственного средства или соответствующее плацебо два раза в сутки. На 8-й день (2-я неделя) в клинике пациенты проходят оценку безопасности и увеличения дозы до 8 мг (или соответствующего плацебо) два раза в сутки. На 15-й день (3-я неделя) пациенты обращаются в клинику для оценки безопасности и эффективности, и увеличения окончательной дозы до 10 мг (или соответствующего плацебо) два раза в сутки. Последний визит для оценки эффективности - 28-й день (4-я неделя). Последний визит для оценки безопасности проводится на 35-й день (5-я неделя). Образцы крови собирают перед введением дозы на 8, 15 и 28 дни и приблизительно через 4 часа после введения дозы на 28 день для измерения концентрации CX-8998 в плазме. Если непереносимые нежелательные явления (НЯ) очевидны при любой из доз, доза может быть уменьшена до следующей самой низкой дозы на 8 или 15 день, или в любое время до запланированных визитов. Если самая низкая запланированная доза (4 мг дважды в сутки) недопустима, ее можно уменьшить до 2 мг дважды в сутки. После снижения дозы не допускается увеличение дозы. Если пациенты не переносят снижение дозы, они прекращают лечение.

Пациенты, прошедшие скрининг и соответствующие критериям скрининга для основного исследования T-CALM, имеют возможность дополнительно участвовать в цифровом подисследовании T-CALM. Включение пациентов в подисследование рандомизировано к группе CX-8998 или плацебо в той же пропорции (1:1), что и в основном исследовании. После подписания информированного согласия пациентам предоставляется возможность использовать один или оба из двух цифровых инструментов, iMotor или Kinesia 360, или провести дополнительное тестирование с помощью Kinesia One для объективного измерения двигательной функции. Схема применения и график оценок безопасности для субисследования идентичны таковому в основном исследовании. Во время скринингового визита пациенты в группе iMotor подисследования проходят оценку в присутствии сотрудника исследования. Пациенты в группе Kinesia 360 в подисследовании носят устройство для сбора данных в течение 2 дней после скрининга, а затем возвращают устройство в место исследования. Данные, собранные за эти 2 дня, служат в качестве исходной оценки моторики для Kinesia 360. На исходном уровне (1 день) исходные оценки iMotor проводятся до введения дозы и после завершения основных оценок безопасности и тремора T-CALM. В конце 1-й и 2-й недель собираются оценки безопасности, Kinesia 360 и iMotor. Окончательные измерения эффективности для обоих устройств собираются в конце визита на 4-й недели. Последний визит для оценки безопасности - в конце 5-й недели.

В исследование включены пациенты со средней и тяжелой степени тяжести ЭТ, не получающие адекватное лечение с применением стандартных подходов к уходу. Ключевые критерии отбора для основного исследования T-CALM следующие:

1. Подписанное информированное согласие получено для всех участников исследования.

2. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 18-75 лет.

3. Включали пациентов со средней и тяжелой степени тяжести ЭТ и первоначальным диагнозом до 65 лет.

4. Оценка тяжести тремора не менее 2 по меньшей мере в одной верхней конечности из 3 приемов по TETRAS-PS

5. Оценка TETRAS-PS не менее 15 на экране

6. При стабильных дозах допускается до одного одновременного приема антитреморного лекарственного средства; исключено использование примидона - сильного индуктора CYP

7. Хирургическое вмешательство исключено

Полный список критериев включения/исключения для основного исследования T-CALM доступен на сайте ClinicalTrials.gov под регистрационным номером NCT03101241.

Критерии отбора для дополнительного цифрового субисследования T-CALM следующие:

1. Пациенты должны соответствовать всем критериям отбора основного протокола исследования T-CALM.

2. Пациенты должны соответствовать требованиям к пользователям, оцененным персоналом на месте.

3. Пациентам не выдаются цифровые устройства/загружаемые файлы до тех пор, пока они не дадут согласие на участие в дополнительном цифровом субисследовании T-CALM.

Первичные, вторичные и исследовательские конечные точки эффективности для основного исследования T-CALM перечислены ниже:

Первичной конечной точкой является переход от исходного уровня к 28 дню подшкалы производительности TETRAS. Вторичными конечными точками являются переход от исходного уровня к 28 дню для графика активности повседневной жизни TETRAS и для оценки Kinesia One. Есть несколько исследовательских конечных точек. Измеряется изменение общей оценки TETRAS (независимый эксперт по видеооценке) и Kinesia One от исходного уровня к 15 и 28 дням. Оценивается изменение от исходного уровня к 15 дню для подшкалы производительности TETRAS (независимый эксперт по видеооценке) и Kinesia One Score. Успех лечения по окончании терапии будет оцениваться с помощью общего впечатления пациента об изменении (PGIC), общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I), шкалы достижения цели (GAS) и качества жизни в опроснике эссенциального тремора (QUEST).

Есть 2 исследовательских конечных точки для цифрового субисследования T-CALM. Kinesia 360 измеряет изменение амплитуды тремора от исходного уровня до 15 и 28 дней. Тест iMotor оценивает 5 простых моторных функций, включая цифровую спирографию, от исходного уровня до 15 и 28 дней.

В основном исследовании T-CALM используются несколько шкал производительности и объективный биометрический мониторинг. Эти инструменты генерируют релевантные и сходные данные об эффективности, которые могут более точно определить реакцию пациентов на терапию ЭТ.

Шкала оценки эссенциального тремора (TETRAS; см., например, Elble et al., 2012 Mov Disord. 27: 1567-1569) и состоит из подшкалы оценки производительн ости из 9 пунктов и подшкалы оценки повседневной деятельности (ADL) из 12 пунктов. Эти подшкалы обеспечивают быструю клиническую оценку (<10 минут) ЭТ с использованием методологии ручки и бумаги. Подшкала производительности измеряет амплитуду (тяжесть) тремора в голове, лице, голосе, конечностях и туловище, а также функциональные тесты, включая почерк, рисование спирали и удерживание ручки над точкой по 5-балльной шкале оценок, где 0 означает отсутствие тремора и 4 указывает на сильный тремор. Сумма индивидуальных оценок дает общую оценку по подшкале производительности от 0 до 64. Подшкала производительности TETRAS оценивается как исследователями в клиническом центре, так и независимыми экспертами по видеооценке. Баллы независимого эксперта по видеооценке статистически анализируются как изменение от исходного уровня до уровня 28 дня и служат в качестве первичной конечной точки эффективности. Для поздней стадии разработки выбирается наиболее оптимальная методология оценки (исследователь или независимая, оцениваемая по видео, подшкала производительности TETRAS). Данные подшкалы производительности также используются для исследовательского анализа эффективности на 15 день. Подшкала ADL оценивает повседневную деятельность, такую как разговоры, еда, питье, одевание, личная гигиена, письмо и ношение предметов. Пациент оценивает каждый пункт от 0 (нормальная активность) до 4 (серьезное отклонение от нормы). Общая оценка варьируется от 0 до 48 и анализируется как изменение от исходного уровня до 28 дня в качестве вторичной конечной точки эффективности. Общая оценка TETRAS (сумма подшкалы производительности и ADL) при переходе от исходного уровня к 15 и 28 дням оценивается как исследовательская конечная точка.

Платформа Kinesia One используется в T-CALM в качестве цифрового маркера тяжести тремора. Kinesia One одобрена FDA для мониторинга тяжести двигательных симптомов Паркинсона с ограниченными данными по оценке тремора у пациентов с ЭТ. Алгоритмически полученная оценка была разработана в основном в алгоритмах болезни Паркинсона и имеет ограниченную валидацию в ЭТ (см., например, Hoffman et al., 2011 Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2011: 4378-81). Устройство Kinesia One помещается на указательный палец каждого пациента с ЭТ и одевается в клинике после завершения оценивания по подшкале TETRAS Performance. Пациент выполняет четыре задания для левой и правой части тела для оценки тремора покоя, постурального, кинетического и бокового тремора. Изменение показателя Kinesia One по сравнению с исходным уровнем до 28 дня оценивается как вторичная конечная точка эффективности. Данные Kinesia One также используются для исследовательского анализа эффективности изменения показателя акселерометрии от исходного уровня к 15 дню и изменения показателя амплитуды по сравнению с исходным уровнем на 15 и 28 дни. Последовательное размещение датчика на пальце и последовательное выполнение задач являются критическими факторами для получения действительных результатов Kinesia One.

Из-за пагубного воздействия ЭТ на повседневную деятельность и самочувствие, проводится несколько оценок качества жизни, чтобы более точно оценить восприятие пациентом расстройства и эффекты фармакотерапии от исходного уровня до завершения лечения (28 день). Каждый из этих опросников и шкал требует существенного количества информации от пациента с ЭТ, и эти данные используются для определения конечных точек исследовательской эффективности.

Качество жизни в опроснике эссенциального тремора (QUEST) (см., например, Tröster et al., 2005 Parkinsonism Relat Disord. 11: 367-373) используется для оценки влияния последствий ЭТ на повседневную жизнь пациентов с ЭТ от исходного уровня до 28 дня. Опросник содержит 30 пунктов, включающих 5 подшкал (физическая, психосоциальная, коммуникативная, хобби/досуг и работа/финансы) и общую оценку. Также есть 3 дополнительных пункта, которые относятся к сексуальной активности, удовлетворенности контролем тремора и побочным эффектам фармакотерапии. Если программа лечения ЭТ приносит пользу, будь то симптоматическая, или лечебная, пациенты, скорее всего, положительно отреагируют на QUEST. QUEST включает в себя вопросы, которые, как ожидается, не будут измененятся в течение 28 дней. Однако некоторые элементы, такие как удовлетворение от контроля тремора, могут дать полезные данные.

Шкала общего клинического впечатления об улучшении (CGI) формируется представлением врача о функционировании пациента до и после приема исследуемого лекарственного средства (см., например, Guy, Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976). Общий балл CGI учитывает анамнез пациента, психосоциальные ситуации, симптомы и поведение с точки зрения способности функционировать. CGI-Улучшение (CGI-I) будет включать единую 7-балльную оценку общего улучшения или отклонения от исходного уровня CGI-Severity (CGI-S). Эксперт-клиницист выберет один ответ (от 1 = очень улучшилось до 7 = очень ухудшилось) на основе вопроса: «По сравнению с состоянием вашего пациента в начале лечения, насколько изменилось состояние вашего пациента?»

Общее впечатление пациента об изменении (PGIC) позволит количественно оценить впечатление пациента об улучшении или ухудшении со временем в отношении лечения ЭТ (см., например, Guy, Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976). Пациент будет использовать шкалу PGIC для оценки текущего состояния здоровья по сравнению с началом лечения и рассчитывать разницу. По 7-балльной шкале будет задан вопрос: «Что касается вашего ЭТ, как бы вы описали свое состояние сейчас по сравнению с тем, когда вы начали принимать исследуемое лекарственное средство?» Пациент отвечает одним из 7 ответов от очень ухудшилось до очень улучшилось.

Шкала достижения цели (GAS) (см., например, Kiresuk et al., 1968 Community Ment Health J. 4:443-453) требует взаимодействия между врачом и пациентом с ЭТ для разработки письменного набора индивидуальных желаемых для пациента целей и для отслеживания прогресса лечения. Изначально каждый пациент ставит 3 индивидуальные цели в отношении здоровья и оценивает каждую цель как довольно важную = 1, очень важную = 2 или чрезвычайно важную = 3. Врач оценивает степень сложности каждой цели как вероятную = 1, возможную = 2 или сомнительную = 3. Во время исследования прогресс оценивается по 5-балльной шкале от ухудшения по сравнению с исходным уровнем = -2, до наиболее ожидаемого результата = +2.

Два дополнительных инструмента биометрического мониторинга используются в цифровом субисследовании T-CALM для изучения их способности измерять изменения моторной функции у пациентов с ЭТ. Данные используются для исследовательских конечных точек эффективности.

Kinesia 360 (Great Lakes NeuroTechnologies, Кливлэнд, Огайо, США) (см., например, Pullam et al., 2014 Parkinsonism Relat Disord. 20: 37-40) представляет собой домашнюю систему мониторинга, в которой используются датчики на запястье и щиколотке для объективного и непрерывного занесения в таблицу данных о движении. В комплект Kinesia 360 входит смартфон с установленным приложением Kinesia 360, два переносных датчика и оборудование для зарядки. Датчики фиксируют трехмерное линейное ускорение и угловую скорость от запястья и голеностопного сустава каждого пациента с ЭТ в течение каждого дня. В конце каждого дня данные о движении загружаются со смартфона на центральный сервер. Данные обрабатываются, чтобы детализировать возникновение и тяжесть тремора, а также уровень повседневной активности пациента.

IMotor (Apptomics, Inc., Веллесли-Хиллз, Массачусетс, США) (см., например, Mitsi et al., 2017 Front. Neurol. 13: 273) представляет собой планшетное приложение, которое объективно измеряет двигательную функцию у пациентов с аномальными движениями. Тест iMotor проводится только во время запланированных визитов. Каждый пациент с ЭТ должен выполнить 5 простых заданий (постукивание пальцами, постукивание рукой, пронация и супинация руки, реакция на слабый раздражитель и рисование спирали цифровым стилусом) на планшете. Каждое задание имеет ограничение по времени 30 секунд и будет выполнено дважды (по одному разу каждой рукой).

Все нежелательные явления, возникшие в результате лечения, кодируются в Медицинском словаре нормативной деятельности (MedDRA) версии 20 с указанием системных классов органов и предпочтительных терминов и отображаются в таблицах частот по группам лечения. Нежелательные явления характеризуются максимальной степенью тяжести, нежелательными явлениями, связанными с лекарственным средством, серьезными нежелательными явлениями и нежелательными явлениями, которые привели к прекращению исследования.

Другие оценки безопасности включают физическое обследование, неврологическое обследование, оценку жизненно важных признаков, оценку клинических лабораторных тестов (гематология, химия и анализ мочи), анализ мочи на наркотики, тесты на беременность, электрокардиограмму (ЭКГ), Колумбийскую шкалу оценки суицида (C-SSRS), шкалу сонливости Эпворта (ESS) и опросник галлюцинаций при болезни Паркинсона университета Майами (UM-PDHQ) (см., например, Papapetropoulos et al., 2008 BMC Neurol. 8:21).

Все статистические анализы выполнялись с помощью системы SAS версии 9.4 или выше на основе заранее определенного плана статистического анализа. Основываясь на исследованиях фазы 2 сравнимого дизайна, размер выборки из приблизительно 92 пациентов имеет надлежащую силу, чтобы предоставить подтверждающие данные о безопасности и эффективности CX-8998 в основном исследовании T-CALM.

Формального определения размера выборки не существует. Предлагается рандомизировать не менее 30 пациентов для лечения CX-8998 или плацебо.

Пример 25. Безопасность и эффективность CX-8998, селективного модулятора кальциевых каналов Т-типа, у пациентов с эссенциальным тремором

Эссенциальный тремор (ЭТ) представляет собой изнуряющее заболевание, которое значительно ухудшает качество жизни (КЖ). Современные фармакотерапии не являются оптимальными. T-CALM оценила безопасность и эффективность селективного модулятора кальциевых каналов Т-типа, CX-8998, у пациентов с ЭТ.

В этом примере описывается фаза 2, рандомизированного, двойного слепого, доказательного исследования (T-CALM), в котором оценивали CX-8998, с увеличением его дозы до 10 мг дважды в сутки, у пациентов с ЭТ в возрасте 18-75 лет. Пациенты имели ЭТ от умеренной до тяжелой тяжести, и им разрешалось стабильно вводить дозы до 1 одновременного лекарственного средства для лечения тремора (за исключением примидона). Участники исследования были рандомизированы (1: 1) для приема CX-8998 или плацебо в течение 28 дней. Первичные и вторичные конечные точки были изменениями от исходного уровня до 28 дня по шкале показателей TETRAS (PS) и TETRAS-активности повседневной жизни (ADL), соответственно. Исследовательские конечные точки включали шкалу общего клинического впечатления об улучшении (CGI), шкалу достижения глобальной цели (GAS) и показатели КЖ. Следили за безопасностью и переносимостью. T-CALM зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov, NCT03101241.

T-CALM было разработано таким образом, чтобы иметь достаточную силу для принятия решений по дальнейшей разработке CX-8998 в популяции с неадекватным лечением ЭТ. Критерии отбора были тщательно определены, чтобы обеспечить выбор четко определенной когорты пациентов с ЭТ. Клинически значимые и конвергентные результаты, измеренные клиницистами и сообщаемые пациентами, с утвержденными шкалами показателей, объективными биометрическими инструментами и опросниками по качеству жизни, использовались в качестве ключевых конечных точек для оценки эффективности лекарственного средства. Результаты исследования T-CALM продемонстрировали, что CX-8998 уменьшал тяжесть тремора на основе нескольких клинически значимых и совпадающих конечных точек эффективности, и CX-8998 имел благоприятный профиль безопасности и переносимости.

Способы

Дизайн исследования и участники

T-CALM было разработано как фазы 2, доказательное, многоцентровое (22 сайта в США), двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости CX-8998 после постепенного увеличения до целевой дозы 10 мг дважды в сутки в течение 28 дней для пациентов с умеренным и тяжелым ЭТ.

Ключевые критерии включения для исследования T-CALM: подписание, информированного согласия, мужчины и женщины в возрасте 18-75 лет, первоначальный диагноз ЭТ до 65 лет, оценка тяжести тремора не менее 2 по меньшей мере в одной верхней конечности во время любого из трех движений из пункта 4 TETRAS-PS (верхние конечности, удерживаемые вперед и горизонтально, верхние конечности, вытянутые в стороны и горизонтально, локти согнуты, и руки расположены близко друг к другу приблизительно подбородка и движение палец-нос или подбородок-нос), TETRAS-PS всего не менее 15 баллов при скрининге, либо отсутствие приема лекарственного средства от тремора, либо стабильная доза только одного параллельного лекарственного средства от тремора. Примидон был исключен, поскольку он является сильным индуктором CYP, который может влиять на метаболизм CX-8998. Также были исключены пациенты, перенесшие хирургические вмешательства, связанные с ЭТ. Полный список критериев включения/исключения доступен на сайте ClinicalTrials.gov под регистрационным номером NCT03101241.

Рандомизация и ослепление

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для приема CX-8998 или плацебо. Рандомизация была стратифицирована по одновременному применению лекарственных средств от тремора и сайту исследования (участие или неучастие в субисследовании). Код рандомизации был подготовлен «неслепым» статистиком, который не участвовал в проведении исследования.

Спонсор, пациенты, исследователи и любые другие лица, участвовавшие в проведении исследования или анализе данных, не знали о назначении лечения до завершения исследования и раскрытия информации. CX-8998 был приготовлен в капсулах с активным лекарственным средством, смешанным со смесью вспомогательных веществ. Соответствующее плацебо было приготовлено в идентичных капсулах со смесью сопоставимых вспомогательных веществ.

Процедуры

Схема исследования представлена на Фиг. 47A. После получения информированного согласия подходящие субъекты были рандомизированы для получения постепенно увеличивающихся доз CX-8998 до 10 мг дважды в сутки или соответствующего плацебо в течение 4-недельного периода двойного слепого введения с последующим 1-недельным наблюдением за безопасностью. Субъекты получали CX-8998 4 мг дважды в сутки (или соответствующее плацебо дважды в сутки) в течение 1 недели с последующей оценкой в клинике на предмет безопасности и увеличением дозировки до 8 мг дважды в сутки или введением соответствующего плацебо дважды в сутки на 8 день. На 15 день (3 неделя) пациенты были обследованы в клинике на предмет безопасности и эффективности, а также на постепенное увеличение конечной дозы до 10 мг дважды в сутки или введение плацебо м. Последний визит для оценки эффективности произошел на 28 день (4 неделя). При необходимости в течение 1 и 2 недель разрешалось снижение до следующей наименьшей дозировки, и разрешалось только 1 снижение. Пациенты, которые не переносили снижение дозировки, были исключены из исследования. Повторное повышение дозы не разрешалось.

Процедуры обеспечения безопасности включали сбор всех TEAE (нежелательных явлений, возникших в результате лечения), которые кодируются в Медицинском словаре нормативной деятельности (MedDRA) версии 20. Нежелательные явления классифицировались максимальной степенью тяжести, нежелательными явлениями, связанными с лекарственным средством, серьезными нежелательными явлениями и нежелательными явлениями, которые привели к прекращению исследования пациентом. Другие оценки безопасности были физическим обследованием, неврологическим обследованием, оценкой жизненно важных признаков, оценкой клинических лабораторных тестов (гематология, химия и анализ мочи), анализом мочи на наркотики, тестами на беременность, электрокардиограммой (ЭКГ), Колумбийской шкалой оценки суицида (C-SSRS), шкалой сонливости Эпворта (ESS) и опросником галлюцинаций при болезни Паркинсона университета Майами (UM-PDHQ).

Результаты

Обзор способов оценки эффективности и безопасности T-CALM представлен в Таблице 22. Шкала оценки эссенциального тремора (TETRAS) состоит из подшкалы производительности из 9 пунктов (PS) и подшкалы повседневной активности из 12 пунктов (ADL). Первичной конечной точкой было изменение показателя TETRAS-PS по сравнению с исходным уровнем на 28 день. Оценка TETRAS-PS проводилась исследователями для каждого пациента (в режиме реального времени) в клиническом центре и пятью независимыми экспертами по видеооценке, которые просматривали и оценивали видеозаписи каждого пациента. Оба набора оценок были проанализированы статистически. В отсутствие прецедента цель этого двойного подхода состояла в том, чтобы выбрать оптимальную методологию оценки (исследователь против независимого эксперта по видеооценке TETRAS-PS) для поздней стадии клинической разработки. Вторичными конечными точками были изменение от исходного уровня до 28 дня по субшкале TETRAS-ADL, изменение от исходного уровня до 28 дня по оценке акселерометрии, измеренной Kinesia ONE, а также безопасность и переносимость: изменение по сравнению с исходным уровнем параметров электрокардиограммы (ЭКГ), лабораторных оценок клинической безопасности, по Колумбийской шкале оценки суицида (C-SSRS), по шкале сонливости Эпворта (ESS), по опроснику галлюцинаций при болезни Паркинсона Университета Майами (UM-PDHQ), показателей жизненно важных функций, количества (%) выбывших из исследования и количества (%) выбывших из исследования из-за НЯ. Были также включены следующие исследовательские конечные точки: изменение общего балла TETRAS по сравнению с исходным уровнем на 15 и 28 день; изменение от исходного уровня к 15 дню по оценкам по TETRAS-PS, по оценкам по подшкале TETRAS-ADL и Kinesia ONE; оценка и успех лечения на 15 и 28 день, измеренные по шкале общего впечатления пациента об изменении {PGIC), шкале общего клинического впечатления об улучшении {CGI), шкале достижения цели (GAS) и опроснику качества жизни при эссенциальном треморе (QUEST).

Таблица 22. Способы оценки конечных точек эффективности и безопасности T-CALM

Способы	Конечные точки (первичная, вторичная, исследовательская)	Сбор данных (оценка врача, оценка пациента, цифровой биомаркер)	Обзор систем подсчета оценки
Шкала оценки показателей эссенциального тремора (TETRAS-PS)1,2	Первичный исходный уровень до 28 дня (оценка исследователя и центрального эксперта по видеооценке) Исходный исследовательский уровень до 15 дня (оценка исследователя и центрального эксперта по видеооценке)	Оценка клиницистом	9 тестовых заданий, оцениваемых по степени тремора головы, лица, голоса, конечностей и туловища, и 3 функциональных теста (письмо, рисование и удерживание ручки над точкой); каждый пункт получил оценку от 0 (отсутствие тремора) до 4 (сильный тремор) с общим баллом от 0 до 64
Шкала оценки эссенциального тремора - повседневная активность (TETRAS-ADL)1,2	Вторичный-исходный уровень до 28 дня Исходный исследовательский уровень до 15 дня	Оценка клиницистом	12 ежедневных активностей с оценкой от 0 (нормальное состояние) до 4 (серьезное отклонение от нормы) с общим количеством баллов от 0 до 48
Шкала оценки эссенциального тремора - общий балл=шкала производительности плюс повседневная активность (TETRAS-TS=PS+ADL)1,2	Исходный исследовательский уровень до 15 дня и 28 дня PS (оценка исследователя и центрального эксперта по видеооценке) плюс ADL	PS-Оценка клиницистом ADL-Оценка клиницистом	Сумма оценок PS и ADL
Kinesia ONE3	Вторичный-исходный уровень до 28 дня Исходный исследовательский уровень до 15 дня	Цифровой биомаркер	Алгоритмическая оценка четырех 15 секундных заданий для измерения амплитуды покоя. постурального, кинетического и бокового тремора
Качество жизни при эссенциальном треморе (QUEST)4	Исследовательский уровень - 15 день и 28 день	Оценка пациентами	30 пунктов КЖ оцениваются как никогда, редко, иногда, часто, всегда, нет данных
Шкала общего клинического впечатления об улучшении (CGI)5	Исходный исследовательский уровень до 15 дня и 28 дня	Оценка клиницистом	7-балльная шкала оценки общего улучшения или изменения тяжести тремора от 1 (очень сильно улучшилось) до 7 (очень сильно ухудшилось)
Общее впечатление пациента от изменений (PGIC)5	Исходный исследовательский уровень до 15 дня и 28 дня	Оценка пациентами	7-балльная шкала оценки общего улучшения или изменения тяжести тремора от 1 (очень сильно улучшилось) до 7 (очень сильно ухудшилось)
Шкала достижения цели (GAS)6	Исследовательский- 15 день и 28 день	Оценка клиницистом и Оценка пациентами	3 цели в отношении здоровья, разработанные и оцененные пациентом (3-балльная шкала важности от достаточно до чрезвычайно важной) и клиницистом (3-балльная шкала достижения цели от вероятного до сомнительного); прогресс пациента в достижении целей, оцениваемых по 5-балльной шкале от -2 (неблагоприятный результат) до +2 (наилучший ожидаемый результат)
Колумбийская шкала оценки суицида (C-SSRS)7	Вторичный исходный уровень и все последующие визиты в клинику	Оценка пациентами	6 вопросов о суицидальных мыслях и поведении с оценкой ответа "да" или "нет"
Шкала сонливости Эпиворта (EPS)8	Вторичный исходный уровень и все последующие визиты в клинику	Оценка пациентами	8 ситуаций дневной сонливости по шкале от 0 (нет шансов уснуть) до 3 (высокая вероятность уснуть); общий балл варьировался от 0 (более низкая нормальная сонливость) до 24 (тяжелая чрезмерная сонливость)
Опросник по поводу галлюцинаций при болезни Паркинсона Университета Майами (UM-1PDHQ)9	По мере необходимости	Оценка пациентами	6 количественных галлюцинаций (модальность, частота, продолжительность, инсайт, ощущения и эмоциональная нагрузка) с общим баллом от 0 (минимум) до 14 (максимум) и 14 качественных галлюцинаций с большинством баллов как да или нет

¹Elble et al., Mov. Disord. 2008; 23 (Suppl 1): S1-6.

²Elble et al., Mov Disord. 2012; 27 (12): 1567-1569.

³Mostile et al., Mov Disord. 2010; 25 (12): 1938-1943.

⁴Tröster et al., Parkinsonism Relat Disord. 2005; 11 (6): 367-373.

⁵Guy, Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976.

⁶Kiresuk et al., Community Ment Health J. 1968; 4 (6): 443-453.

⁷Posner et al., Am J Pschiatry 2011; 168 (12): 1266-1277.

⁸Kenderska et al., Sleep Med Rev. 2014; 18 (4): 321-331.

⁹Papapetropoulos et al., BMC Neurol. 2008; 8: 21.

Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены с помощью системы SAS версии 9.4 или выше. Размер выборки из 43 пациентов в каждой группе лечения имел по меньшей мере 90% силу для обнаружения по меньшей мере 5,5 балльной разницы между CX-8998 и плацебо для первичной конечной точки перехода от исходного уровня к 28 дню по шкале TETRAS-PS, предполагая, что стандартное отклонение равно 7,5 и альфа=0,05. Этот расчет был основан на тесте Вилкоксона-Манна-Уитни для двух независимых средних значений и предполагал нормальные распределения для каждой группы лечения с общим, но неподтвержденным стандартным отклонением. Приблизительно 92 пациента были запланированы для включения в исследование, чтобы 86 пациентов могли быть включены в анализ эффективности. Анализ, основанный на исследовании выборки, включающей в себя всех пациентов, первоначально отобранных для исследования (ITT) включал всех рандомизированных пациентов и использовался для определения их расположения и демографических данных. В выборку для анализа безопасности (SAS) входили все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Выборка для полного анализа (FAS) включала всех пациентов, которые получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного средства и прошли как исходную, так и как минимум 1 пост-исходную оценку эффективности. FAS использовался для всех оценок эффективности.

Первичная конечная точка эффективности была проанализирована с помощью модели FAS и анализа ковариации (ANCOVA) с фиксированными эффектами для лечения, использованием антитреморных лекарственных средств, места исследования и исходным показателем TETRAS-PS. Тестирование проводилось с использованием средних значений наименьших квадратов (LS) из модели ANCOVA и двустороннего теста с уровнем значимости альфа=0,05. Множественное восстановление данных использовали для оценки недостающих данных для пациентов, у которых отсутствовал показатель TETRAS-PS на 28 день. Аналогичным образом были проанализированы вторичные и исследовательские конечные точки эффективности. P-значения для вторичного и исследовательского анализа считались номинальными.

Полученные результаты

Период исследования T-CALM составлял 2017-2018 гг., с 29 августа 2017 г. в качестве даты первого визита пациента и 16 июля 2018 г. в качестве даты последнего визита пациента. Распределение пациентов представлено на Фиг. 47B. Выборка для анализа ITT включала 95 пациентов, рандомизированных для получения CX-8998 (N=48) или плацебо (N=47). Исследование было завершено 37 (77%) пациентами в группе CX-8998 и 42 (89%) пациентами, принимавшими плацебо. Прекращение лечения из-за побочных эффектов произошло у 8 (17%) пациентов, получавших CX-8998, и у 3 (6%) пациентов, получавших плацебо. Выборка для первичного анализа эффективности (предварительно определенный mITT) включала 37 субъектов в группе CX-8998 и 44 субъекта в группе плацебо, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и выполнили исходную и по меньшей мере одну пост-исходную оценку эффективности.

Демографические характеристики на исходном уровне представлены в Таблице 23. Пациенты мужского и женского пола были почти одинаково распределены в группах CX-8998 и плацебо. Возраст, раса и этническая принадлежность были одинаковыми в группах CX-8998 и плацебо. Характеристики ЭТ на исходном уровне представлены в Таблице 24. Группы CX-8998 и плацебо были сопоставлены по большинству исходных характеристик ЭТ. Единственным исключением было использование бета-блокаторов 62% в группе плацебо по сравнению с 44% в группе CX-8998.

Таблица 23. Демографические характеристики на исходном уровне (выборка для анализа ITT)

Параметр	CX-8998 (N=48)	Плацебо (N=47)	Всего (N=95)
Пол
Мужской	25 (52%)	25 (53%)	50 (53%)
Женский	23 (48%)	22 (47%)	45 (47%)
Возраст информированного согласия, лет
Среднее (СО)	64 (9,6)	63 (10,8)	63 (10,2)
Медиана	66	66	66
Минимум, максимум	28, 75	21, 75	21, 75
Возрастная группа
≤65 лет	22 (46%)	22 (47%)	44 (46%)
> 65 лет	26 (54%)	25 (53%)	51 (54%)
Раса
Европеоидная	45 (94%)	46 (98%)	91 (96%)
Негроидная или афроамериканцы	3 (6%)	1 (2%)	4 (4%)
Этническая принадлежность
Не латиноамериканец или испаноговорящий житель	48 (100%)	45 (96%)	93 (98%)
Латиноамериканец или испаноговорящий житель	0 (0%)	1 (2%)	1 (1%)
Не сообщалось	0 (0%)	1 (2%)	1 (1%)

ITT=намерение лечить.

Таблица 24. Основные характеристики тремора на исходном уровне (выборка для анализа ITT)

Параметр	CX-8998 (N=48)	Плацебо (N=47)	Всего (N=95)
Время от начала эссенциального тремора, лет1
Среднее (СО)	24 (16,3)	21 (15,7)	23 (16,0)
Медиана	20	18	19
Минимум, максимум	3, 63	1, 62	1, 63
Эссенциальный тремор улучшается с помощью алкоголя
Да	23 (48%)	16 (34%)	39 (41%)
Нет	11 (23%)	13 (28%)	24 (25%)
Неизвестно	14 (29%)	18 (38%)	32 (34%)
Исходная общая оценка по TETRAS-PS2
Среднее (СО)	23,1 (6,27)	22,8 (5,67)	22,9 (5,95)
Медиана	22,3	22,5	22,5
Минимум, максимум	11,5, 46,5	12,5, 43,5	11,5, 46,5
Исходная оценка по подшкале TETRAS-ADL2
Среднее (СО)	26 (6,0)	26 (7,0)	26 (6,5)
Медиана	26	26	26
Минимум, максимум	13, 38	9, 42	9, 42
Исходная общая оценка по TETRAS-ADL2
Среднее (СО)	49,2 (10,59)	48,9 (10,46)	49,1 (10,47)
Медиана	47,0	48,5	47,5
Минимум, максимум	28,0, 81,5	28,5, 85,5	28,0, 85,5
Антитреморные лекарственные средства при начале исследования
Да	22 (46%)	21 (45%)	43 (45%)
Нет	26 (54%)	26 (55%)	52 (55%)
Исходная группа степени тяжести TETRAS-PS2,3
≤ Медиана на исходном уровне	25 (52%)	24 (51%)	49 (52%)
> Медиана на исходном уровне	23 (48%)	23 (49%)	46 (48%)
Группа асимметрии тремора3,4
Асимметрия отсутствует	42 (88%)	35 (74%)	77 (81%)
Асимметрия присутствует	6 (13%)	12 (26%)	18 (19%)
Группа соотношения постурально-кинетического тремора: TETRAS-PS3,5
≤ Медиана на исходном уровне	23 (48%)	26 (55%)	49 (52%)
> Медиана на исходном уровне	25 (52%)	21 (45%)	46 (48%)
Сопутствующее лечение эссенциального тремора в 1 день (исходный уровень)
Нет	20 (42%)	14 (30%)	34 (36%)
Да	28 (58%)	33 (70%)	61 (64%)
Использование бета-блокатора в 1 день (исходный уровень)	21 (44%)	29 (62%)	50 (53%)
Использование примидона при скрининге
Да	5 (10%)	6 (13%)	11 (12%)
Нет	43 (90%)	41 (87%)	84 (88%)

ADL=повседневная деятельность; ITT = намерение лечить; TETRAS = шкала оценки эссенциального тремора; TETRAS-PS = подшкала производительности TETRAS.

¹ Время с момента наступления тремора оценивали путем вычитания возраста начала тремора от возраста информированного согласия.

² Исходный уровень определяли, как последнее не пропущенное значение, которое было получено до или через 15 минут после начала приема исследуемого лекарственного средства.

³ Эта подгруппу использовали в исследовательских анализах.

⁴ Асимметрию тремора определяли как разницу > 1 балл между правой и левой стороной по любому из следующих пунктов TETRAS-PS: 4A (постуральный тремор), 4B (тремор «взмах крыльев») или 4C (кинетический тремор).

⁵ Отношение постурального тремора (подшкала элемент 4A) к кинетическому тремору (подшкала элемент 4С) определяли, как отношение общего постурального тремора (сумма левой и правой рук) деленного на общий кинетический тремор (сумма левой и правой рук) по шкале TETRAS-PS.

За исключением примидона, пациентам разрешалось использовать до одного сопутствующего антитреморного лекарственного средства во время исследования. Эти лекарственные средства использовали 28 пациентов (58%) в группе CX-8998 и 33 пациента (70%) в группе плацебо. Некоторые пациенты в группах CX-8998 (10%) и плацебо (17%) принимали более 1 сопутствующего антитреморного лекарственного средства (например, бензодиазепины, бета-блокаторы) для лечения коморбидных состояний, таких как тревожность, бессонница и гипертония. Неселективные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, были наиболее часто используемыми противотреморными лекарственными средствами как в группе CX-8998 (29%), так и в группе плацебо (36%). Сопутствующие антитреморные лекарственные средства не использовались 20 пациентами CX-8998 и 14 пациентами, принимавшими плацебо, и 11 из этих пациентов (12%) были зарегистрированы исследовательскими центрами как пробовавшие и прекратившие прием стандартных лекарственных средств (пропранолол, примидон или оба этих лекарственного средства) по причинам эффективности или переносимости. Остальные 23 пациента либо не принимали в анамнезе антитреморные лекарственные средства, либо информация была недоступна. Соблюдение режима приема исследуемого лекарственного средства было сопоставимым для CX-8998 (99,3%) и плацебо (97,7%).

Изменение среднего LS (± СО) от исходного уровня до 28 дня для TETRAS-PS в качестве первичной конечной точки, оцененное независимыми экспертами по видеооценке, составило -1,8±0,81 для CX-8998 и -2,3±0,78 для плацебо, и разница не была значимой (p=0,696) (Таблица 25). Когда одна и та же конечная точка была оценена исследователями (лично), средняя оценка была значительно улучшена (p=0,017) для CX-8998 (-4,8±0,80) по сравнению с плацебо (-2,8±0,77), как показано на Фиг. 48A и в Таблице 25). Анализ чувствительности подтвердил результаты для первичной конечной точки (измеренной как независимыми экспертами по видеооценке, так и исследователями). Предварительно определенный подгрупповой анализ первичной конечной точки, оцененной исследователями, показал более устойчивый ответ у пациентов с более тяжелым течением ЭТ (Фиг. 48B и Таблица 26). Предварительно определенный анализ подгрупп, основанный на одновременном применении антитреморных лекарственных средств, показал значительно большее улучшение по сравнению с плацебо в подгруппах, не принимавших одновременно антитреморные лекарственные средства на исходном уровне. (Фиг. 48C и 48D и Таблица 26).

Таблица 25. Первичная конечная точка подшкалы TETRAS-PS

TETRAS-PS Общая оценка1	Независимые эксперты по видеооценке2	Оценено исследователем2
CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
Исходный уровень, N	39	44	39	44
Среднее (СО)	22,7 (6,44)	22,8 (5,84)	28,3 (5,95)	28,5 (6,35)
Медиана (минимум, максимум)	22,0 (11,5, 46,5)	22,8 (12,5, 43,5)	27,5 (20,5, 42,5)	27,8 (19,5, 45,0)
28 День, N	38	43	37	42
Среднее (СО)	21,1 (6,71)	20,7 (7,96)	23,6 (5,50)	25,8 (7,65)
Медиана (минимум, максимум)	20,0 (10,5, 49,0)	20,5 (0,0, 44,5)	22,5 (14,0, 37,0)	25,8 (0,0, 45,5)
Переход от исходного уровня к 28 дню, N	38	43	37	42
Среднее (СО)	-1,6 (4,36)	-2,0 (4,98)	-4,4 (4,16)	-2,8 (5,13)
Медиана (минимум, максимум)	-1,5 (-11,0, 7,0)	-1,5 (-23,0, 7,5)	-4,0 (-13,5, 4,5)	-2,5 (-26,0, 4,5)
Результаты анализа3,4
LS среднее (СО)	-1,8 (0,81)	-2,3 (0,78)	-4,8 (0,80)	-2,8 (0,77)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	0,5 (-1,5, 2,5)	-2,0 (-4,0, 0,0)
p-значение5	0,696	0,017

ANCOVA = ковариационный анализ; ДИ = доверительный интервал; LS = наименьшие квадраты; TETRAS = шкала оценки эссенциального тремора; TETRAS-PS = подшкала производительности TETRAS.

¹ TETRAS-PS определяет тремор в голове, лице, голосе, конечностях и туловище. Общая оценка по подшкале варьируется от 0 до 64. Уменьшение оценки свидетельствует об улучшении.

² Переход от исходного уровня до 28 дня на общей шкале ТЕТРАС-PS, как оценено независимыми экспертами по видео-оценке, был указанной в протоколе первичной конечной точкой эффективности. TETRAS-PS также оценивался исследователями в реальном времени и анализировался постфактум (с использованием той же методологии, которая использовалась для независимой оценки экспертами по видео-оценке), как если бы это была первичная конечная точка.

³ Отсутствующие значения были заменены множественным восстановлением данных. Средние значения LS, стандартные ошибки, отличие от плацебо, 95% доверительный интервал и p-значения были оценены с использованием модели ANCOVA с учетом эффектов для лечения, использования антитреморных лекарственных средств, типа участка и исходного значения общей оценки TETRAS-PS.

⁴ Недостающие элементы в подшкале на 28 день были восстановлены с использованием PROC MI, и было создано 10 наборов данных для анализа. Результаты модели ANCOVA для 10 наборов данных были объединены с использованием PROC MIANALYZE для получения средних значений LS, разницы с плацебо, 95% доверительного интервала и p-значения.

⁵ Анализ проводился на основе ранжированных данных; средние значения LS, стандартные ошибки, отличие от плацебо и 95% доверительный интервал оценивались с использованием неранжированных данных, а значение p рассчитывалось с использованием ранжированных данных.

Таблица 26. Предварительно определенный анализ подмножества TETRAS-PS

TETRAS - PS Общая оценка1	Независимые эксперты по видеооценке2	Оценено исследователем2
CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
Исходная степень тяжести TETRAS-PS <= медиана, N	22	22	22	22
Среднее (СО)	-0,1 (3,98)	-1,6 (3,34)	-3,4 (3,74)	-2,5 (3,95)
Медиана (минимум, максимум)	0 (-9,5, 7,0)	-1,0 (-10, 4,5)	-3,0 (-13,5, 1,0)	-1,8 (-11,5, 4,5)
LS среднее (СО)	-0,6 (0,82)	-1,8 (0,79)	-3,8 (0,67)	-2,5 (0,65)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	1,2 (-1,1, 3,4)	-1,2 (-3,1, 0,6)
p-значение	0,296	0,166
Исходная степень тяжести TETRAS-PS> Медиана, N	16	21	15	20
Среднее (СО)	-3,6 (4,14)	-2,5 (6,31)	-5,8 (4,48)	-3,1 (6,27)
Медиана (минимум, максимум)	-3,0 (-11, 2,5)	-1,5 (-23,0, 7,5)	-6,0 (-13, 4,5)	-3,3 (-26, 4,5)
LS среднее (СО)	-3,5 (1,47)	-2,2 (1,57)	-5,6 (1,60)	-2,1 (1,70)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	-1,3 (-4,8, 2,3)	-3,5 (-7,4, 0,4)
p-значение	0,266	0,011
Одновременное использование антитреморных лекарственных средств на 1 день, N	24	30	23	29
Среднее (СО)	-1,1 (3,71)	-2,6 (5,06)	-3,9 (4,31)	-3,3 (5,55)
Медиана (минимум, максимум)	-1,3 (-9,5, 5,5)	-1,5 (-23, 4,5)	-3,5 (-13,5, 4,5)	-3,0 (-26, 4,5)
LS среднее (СО)	-1,6 (1,14)	-3,4 (1,05)	-3,5 (1,29)	-3,0 (1,15)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	1,8 (-0,7, 4,3)	-0,5 (-3,2, 2,3)
p-значение	0,202	0,570
Отсутствие одновременного приема антитреморных лекарственных средств на 1 день, N	14	13	14	13
Среднее (СО)	-2,5 (5,33)	-0,7 (4,69)	-5,0 (3,97)	-1,7 (3,99)
Медиана (минимум, максимум)	-3,3 (-11, 7,0)	-0,5 (-10, 7,5)	-4,5 (-12,5, 1,0)	-1,5 (-11,5, 4,5)
LS среднее (СО)	-4,3 (2,05)	-2,3 (2,08)	-6,2 (1,60)	-1,8 (1,59)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	-2,0 (-5,8, 1,8)	-4,4 (-7,4, -1,3)
p-значение	0,312	0,005
Использование бета-блокатора в 1 День, N	18	26	18	26
Среднее (СО)	-1,5 (3,68)	-3,0 (5,34)	-4,2 (4,55)	-3,4 (5,85)
Медиана (минимум, максимум)	-1,3 (-9,5, 4,0)	-2,3 (-23, 4,5)	-4,0 (-13,5, 4,5)	-3,3 (-26, 4,5)
LS среднее (СО)	-2,5 (1,36)	-3,9 (1,14)	-3,6 (1,56)	-3,3 (1,27)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	1,4 (-1,4, 4,3)	-0,3 (-3,6, 3,0)
p-значение	0,333	0,527
Отсутствие использования бета-блокатора в 1 День, N	20	17	19	16
Среднее (СО)	-1,6 (4,99)	-0,6 (4,09)	-4,5 (3,89)	-1,8 (3,65)
Медиана (минимум, максимум)	-2,0 (-11, 7,0)	-0,5 (-10, 7,5)	-4,0 (-12,4, 1,0)	-1,8 (-11,5, 4,5)
LS среднее (СО)	-1,3 (1,10)	-0,1 (1,31)	-5,6 (0,97)	-1,3 (1,11)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	-1,2 (-4,3, 1,8)	-4,3 (-7,0, -1,7)
p-значение	0,425	0,003

ANCOVA = ковариационный анализ; ДИ = доверительный интервал; LS = наименьшие квадраты; TETRAS = шкала оценки эссенциального тремора; TETRAS-PS = подшкала производительности TETRAS.

¹ TETRAS - PS определяет тремор в голове, лице, голосе, конечностях и туловище. Общая оценка по подшкале варьируется от 0 до 64. Уменьшение оценки свидетельствует об улучшении.

² Переход от исходного уровня до 28 дня на общей шкале ТЕТРАС-PS, как оценено независимыми экспертами по видео-оценке, был указанной в протоколе первичной конечной точкой эффективности. TETRAS-PS также оценивался исследователями в реальном времени и анализировался постфактум (с использованием той же методологии, которая использовалась для независимой оценки экспертами по видео-оценке), как если бы это была первичная конечная точка.

⁵ Анализ проводился на основе ранжированных данных; средние значения LS, стандартные ошибки, отличие от плацебо и 95% доверительный интервал оценивались с использованием неранжированных данных, а значение p рассчитывалось с использованием ранжированных данных.

Оценка по подшкале TETRAS-ADL проходила на 15 день (исследовательская конечная точка) и на 28 день (вторичная конечная точка), и разница между группами лечения по изменению от исходного уровня показала значительное снижение (улучшение) для группы CX-8998 по сравнению с плацебо в оба момента времени. Как показано на Фиг. 49A, среднее значение LS (± СОС) составило -4,5±0,87 и -1,4±0,85 (p=0,005) на 15 день и -4,5±1,12 и -1,6±1,08 (p=0,049) на 28 день для CX-8998 и плацебо соответственно. Предварительно определенный анализ подгруппы вторичной конечной точки на 28 день показал более высокие уровни ответов у пациентов, принимавших CX-8998 с более тяжелой формой ЭТ (Фиг. 49B). В отличие от TETRAS-PS, предварительно определенный подгрупповой анализ показателей TETRAS-ADL, основанный на одновременном применении антитреморных лекарственных средств, показал значительно большее улучшение по сравнению с плацебо в подгруппе, принимавшей одновременно антитреморные лекарственные средства на исходном уровне (Фиг. 49C).

Для оценки клинически обнаруживаемого изменения улучшения TETRAS-ADL, был проведен апостериорный анализ показателей TETRAS-ADL на подгруппе пациентов, которые достигли минимального улучшения по шкале CGI-I или PGIC в качестве опорных шкал. Этот анализ показал, что снижение оценки TETRAS-ADL на 3-4 балла по сравнению с исходным уровнем представляло заметное изменение для клиницистов, тогда как снижение оценки на 2-4 балла по сравнению с исходным уровнем представляло заметное изменение для пациентов (Таблица 27).

Таблица 27. Апостериорный анализ значимой разницы TETRAS-ADL на основе CGI-I и PGIC

TETRAS-ADL Оценка1	15 день	28 день
CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
Минимальное улучшение по шкале CGI-I, N	19	14	15	7
Среднее (СО)	-3,7 (4,21)	-3,1 (3,77)	-4,4 (8,10)	-3,3 (4,61)
Медиана (минимум, максимум)	-2,0 (-11, 3)	-3,0 (-9, 3)	-1,0 (-24, 3)	-2,0 (-11, 2)
Минимальное улучшение по шкале PGIC, N	17	8	10	6
Среднее (СО)	-3,3 (4,27)	-1,5 (6,16)	-1,6 (3,84)	-3,2 (5,19)
Медиана (минимум, максимум)	-4,0 (-13, 4)	-2,5 (-9, 12)	-1,0 (-7, 3)	-1,5 (-11, 2)

ADL = повседневная деятельность; СО = стандартное отклонение; TETRAS = шкала оценки эссенциального тремора; CGI-I = общее клиническое впечатление об улучшении; PGIC = общее впечатление пациента об изменении.

¹Подшкала TETRAS-ADL оценивает такие предметы, как еда и питье, одежда и личная гигиена, ношение предметов и более тонкая моторика. Каждый элемент оценивается по шкале от 0 до 4, где 0 = нормальная активность и 4 = серьезное отклонение от нормы. Сумма индивидуальных оценок дает общий балл от 0 до 48.

Среднее значение LS (±СО) общей оценки TETRAS (оценка TETRAS-PS, оцененная исследователями плюс оценка по подшкале TETRAS-ADL, оцененная пациентами), значительно улучшилось на 15 день (-7,5±1,42 и -3,7±1,38, p=0,040) и 28 день (-9,0±1,66 и -4,2±1,60, p=0,029) для CX-8998 по сравнению с плацебо, соответственно (Фиг. 49D). Когда оценка TETRAS-PS оценивалась независимыми экспертами по видеооценке, общая оценка TETRAS имела тенденцию к улучшению для группы CX-8998, но не была статистически значимой ни на 15, ни на 28 день.

Оценка Kinesia ONE (трехосная акселерометрия и гироскопия) на 15 день (исследовательская конечная точка) и 28 день (вторичная конечная точка) не показала существенной разницы между CX-8998 и плацебо в любой временной точке. (Таблица 28)

Таблица 28. Оценка Kinesia ONE

Kinesia ONE Общая оценка1	15 день	28 день
CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
Исходный уровень, N	39	44	39	44
Среднее (СО)	10,6 (4,33)	12,0 (5,35)	10,6 (4,33)	12,0 (5,35)
Медиана (минимум, максимум)	10,0 (4,3, 25,9)	11,0 (3,7, 25,0)	10,0 (4,3, 25,9)	11,0 (3,7, 25,0)
15 день или 28 день, N	38	42	37	41
Среднее (СО)	9,1 (4,46)	10,8 (5,21)	9,3 (4,28)	10,4 (4,84)
Медиана (минимум, максимум)	7,9 (2,6, 27,3)	10,1 (2,8, 25,9)	7,8 (3,8, 26,0)	10,3 (3,3, 24,2)
Изменение от исходного уровня к 15 дню или 28 дню, N	38	42	37	41
Среднее (СО)	-1,5 (3,06)	-1,4 (2,97)	-1,4 (3,35)	-1,8 (3,00)
Медиана (минимум, максимум)	-1,1 (-12,2, 4,9)	-0,8 (-13,9, 2,3)	-0,7 (-11,7, 5,4)	-1,3 (-13,7, 3,6)
Результаты анализа2,3
LS среднее (СО)	-2,0 (0,52)	-1,6 (0,51)	-1,7 (0,52)	-1,6 (0,50)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	-0,4 (-1,7, 0,9)	0,0 (-1,4, 1,3)
p-значение5	0,350	0,421

ANCOVA = ковариационный анализ; ДИ = доверительный интервал; LS = наименьшие квадраты.

^1. Оценка Kinesia ONE представлена как сумма оценок для левой и правой руки. Значения для каждого теста варьируются от 0 (отсутствие тремора) до 4 (сильный тремор). Общая оценка - это сумма всех отдельных пунктов.

²Средние значения LS, стандартные ошибки, отличие от плацебо, 95% доверительный интервал и p-значения были оценены с использованием модели ANCOVA с учетом эффектов для лечения, использования антитреморных лекарственных средств, типа участка и исходного значения общей оценки акселерометрии.

³ Анализ проводился на основе ранжированных данных; средние значения LS, стандартные ошибки, отличие от плацебо и 95% доверительный интервал оценивались с использованием неранжированных данных, а значение p рассчитывалось с использованием ранжированных данных.

Среднее значение LS (± СО) CGI-I было значительно больше (улучшилось) на 28 день (исследовательская конечная точка) для CX-8998 (1,0±0,13) по сравнению с плацебо (0,4±0,13), p=0,001 (Фиг. 50A и Таблица 29). На 28 день 23% пациентов, получавших CX-8998, были оценены как таковые со значительным/очень значительным улучшением по сравнению с 7% в группе плацебо (Фиг. 50B). Средняя оценка PGIC была значительно выше (улучшилась) на 15 день (исследовательская конечная точка) (p=0,003) и имела тенденцию к значительному улучшению на 28 день (исследовательская конечная точка) (p=0,089). (Таблица 30) Средняя оценка по шкале GAS был значительно выше (улучшилась) на 28 день (исследовательская конечная точка) для пациентов, принимавших CX-8998 (44,8±1,72) по сравнению с плацебо (40,0±1,67), p=0,034. Подробные результаты по GAS, включая апостериорный анализ доли пациентов, достигших 1 или более или 2 или более целей, представлены в Таблице 31.

Таблица 29. CGI-I

CGI-I Категория 1	15 день (Исследовательская конечная точка)	28 день (Исследовательская конечная точка)
CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
-3	Намного хуже	0	0	0	0
-2	Намного хуже	0	1 (2%)	0	0
-1	Минимально хуже	0	2 (5%)	0	2 (5%)
0	Без изменений	14 (36%)	21 (48%)	13 (33%)	30 (68%)
1	Минимально лучше	19 (49%)	14 (32%)	15 (38%)	7 (16%)
2	Значительно лучше	6 (15%)	5 (11%)	9 (23%)	2 (5%)
3	Намного лучше	0	1 (2%)	0	1 (2%)
N	39	44	37	42
Среднее (СО)	1 (0,7)	1 (0,9)	1 (0,8)	0 (0,7)
Медиана (минимум, максимум)	1 (0, 2)	0 (-2, 3)	1 (0, 2)	0 (-1, 3)
Результаты анализа2
LS среднее (СО)	0,9 (0,14)	0,6 (0,14)	1,0 (0,13)	0,4 (0,13)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	0,3 (-1,0, 0,6)	0,6 (0,3, 0,9)
p-значение	0,152	0,001

¹Масштаб CGI-I был изменен, чтобы обеспечить более интуитивную интерпретацию результатов.

² Средние значения наименьших квадратов (LS), стандартные ошибки, отличие от плацебо, 95% доверительные интервалы (ДИ) и p-значения были оценены с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) с эффектами для лечения, использования антитреморных лекарственных средств, и типом сайта.

Таблица 30. GIC

0	15 день (Исследовательская конечная точка)	28 день (Исследовательская конечная точка)
CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
-3	Намного хуже	0	0	1 (3%)	0
-2	Намного хуже	1 (3%)	4 (9%)	1 (3%)	1 (2%)
-1	Минимально хуже	1 (3%)	1 (2%)	1 (3%)	2 (5%)
0	Без изменений	11 (28%)	27 (61%)	14 (36%)	29 (66%)
1	Минимально лучше	17 (44%)	8 (18%)	10 (26%)	6 (14%)
2	Значительно лучше	8 (21%)	3 (7%)	7 (18%)	2 (5%)
3	Намного лучше	1 (3%)	1 (2%)	3 (8%)	2 (5%)
N	39	44	37	42
Среднее (СО)	1 (1.0)	1 (1.0)	1 (1,3)	0 (0,9)
Медиана (минимум, максимум)	1 (-2, 3)	0 (-2, 3)	1 (-3, 3)	0 (-2, 3)
Результаты анализа2
LS среднее (СО)	0,9 (0,17)	0,3 (0,16)	0,8 (0,19)	0,4 (0,18)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	0,7 (0,2, 1,1)	0,4 (-0,1, 0,9)
p-значение	0,003	0,089

¹Масштаб PGIC был изменен, чтобы обеспечить более интуитивную интерпретацию результатов.

² Средние значения наименьших квадратов (LS), стандартные ошибки, отличие от плацебо, 95% доверительные интервалы (ДИ) и p-значения были оценены с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) с эффектами для лечения, использования антитреморных лекарственных средств, и типом сайта.

Таблица 31. GAS

Статистика для общей оценки GAS1	15 день (Исследовательская конечная точка)	28 день (Исследовательская конечная точка)
	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
N	39	43	37	41
Среднее (СО)	42,1 (8,55)	39,1 (7,65)	44,4 (11,08)	39,5 (8,41)
Медиана (минимум, максимум)	36,9 (26,2, 63,7)	36,8 (22,6, 63,7)	41,2 (26,7, 69,7)	36,8 (27,2, 77,4)
Результаты анализа2
LS среднее (СО)	43,2 (1,36)	40,3 (1,33)	44,8 (1,72)	40,0 (1,67)
LS среднее отличие от плацебо (95% ДИ)	2,9 (-0,6, 6,4)	4,8 (0,4, 9,3)
p-значение	0,103	0,034

¹Общая оценка GAS=50 + (10 * сумма весов)/квадратный корень (0,7 * сумма**2) + [0,3 * (сумма весов)**2]. Веса были указаны на исходном уровне и им были присвоены следующие значения: 1 = довольно важно, 2 = очень важно, 3 = чрезвычайно важно.

² Средние значения наименьших квадратов (LS), стандартные ошибки, отличие от плацебо, 95% доверительные интервалы (ДИ) и p-значения были оценены с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) с эффектами для лечения, использования антитреморных лекарственных средств, и типом сайта.

Опросник QUEST показал, что более высокий процент пациентов, получавших CX-8998 по сравнению с плацебо испытывал побочные эффекты от лечения на 15 день (36% по сравнению с 9%) и 28 день (18% по сравнению с 9%) и более высокий процент пациентов, получавших CX-8998 выразил удовлетворение контролем симптомов на 15 день (38% по сравнению с 11%) и 28 день (38% по сравнению с 14%) (Таблица 32). Никаких существенных различий между группами CX-8998 и плацебо не было зарегистрировано в оценках параметров на 15 или 28 день (данные не показаны).

Таблица 32. Качество жизни в опроснике по эссенциальному тремору (QUEST) Общие вопросы, связанные с антитреморными лекарственными средствами

Вопрос	CX-8998 (N=39)	Плацебо (N=44)
Побочный эффект от антитреморного лекарственного средства в прошлом месяце?
Исходный уровень	Нет	35 (90%)	43 (98%)
Да	4 (10%)	1 (2%)
15 День	Нет	25 (64%)	40 (91%)
Да	14 (36%)	4 (9%)
28 День	Нет	30 (77%)	38 (86%)
Да	7 (18%)	4 (9%)
Довольны ли Вы тем, что принимали лекарственное средство в прошлом месяце?
Исходный уровень	Нет	38 (97%)	41 (93%)
Да	1 (3%)	3 (7%)
15 День	Нет	24 (62%)	39 (89%)
Да	15 (38%)	5 (11%)
28 День	Нет	22 (56%)	36 (82%)
Да	15 (38%)	6 (14%)

По меньшей мере, 1 TEAE присутствовало у 58% пациентов в группе CX-8998 по сравнению с 49% пациентов в группе плацебо. Как и ожидалось, TEAE в группе CX-8998 были в основном неврологическими и психиатрическими. TEAE в обеих группах были преимущественно легкими или умеренными. О TEAE в группе CX-8998 чаще всего сообщалось в течение первой недели исследования, тогда как о TEAE в группе плацебо сообщалось на протяжении всего исследования (Таблица 33). Чаще всего в группе CX-8998 наблюдались головокружение, головная боль, эйфория, нарушение внимания, парестезия, галлюцинации (иллюзии, в основном зрительные, когда глаза были закрыты), бессонница и сухость во рту. Головокружение, тошнота, сонливость и рвота были наиболее частыми TEAE, связанными с приемом лекарственного средства, с плацебо (Таблица 33).

Таблица 33. Сводка нежелательных явлений, возникших в результате лечения, о которых сообщалось у двух или более субъектов в любой группе лечения с помощью (выборки анализа безопасности)

Класс систем и органов MedDRA/ Предпочтительный термин1,
CX-8998 (n=48)	Плацебо (n=47)
Субъекты с по меньшей мере 1 нежелательным явлением, возникшим в результате лечения2	28 (58%)	23 (49%)
Заболевания нервной системы	20 (42%)	10 (21%)
Головокружение	10 (21%)	3 (6%)
Головная боль	4 (8%)	2 (4%)
Нарушение внимания	2 (4%)	1 (2%)
Дисгевзия	2 (4%)	0
Парестезия	2 (4%)	1 (2%)
Сонливость	1 (2%)	2 (4%)
Гипестезия	0	2 (4%)
Психиатрические расстройства	12 (52%	1 (2%)
Эйфорическое настроение	3 (6%)	0
Бессонница	3 (6%)	0
Ненормальные сны	2 (4%)	1 (2%)
Галлюцинации	2 (4%)	0
Желудочно-кишечные расстройства	9 (19%)	7 (15%)
Сухость во рту	2 (4%)	1 (2%)
Тошнота	1 (2%)	3 (6%)
Рвота	0	2 (4%)
Инфекции и инвазии	4 (8%)	3 (6%)
Инфекция мочевыводящих путей	2 (4%)	1 (2%)
Заболевания уха и лабиринта	2 (4%)	0
Тиннитус	2 (4%)	0

1. Картирование нежелательных явлений было основано на тезаурусе MedDRA (Медицинский словарь нормативной деятельности) версии 20.1. Субъекты, которые пережили одно и то же событие более одного раза учитывались только один раз для предпочтительного термина. Субъекты, которые испытали более 1 события в классе системных органов, учитывались только один раз в классе системных органов.

2 Количество и процент субъектов в классе системы органа представляет всех субъектов, которые имели по меньшей мере 1 нежелательное явление (предпочтительный термин) в классе системных органов. Фиксировались только нежелательные явления со стороны нервной системы, психиатрической системы и желудочно-кишечного тракта, о которых сообщалось у 2 или более субъектов в любой из групп лечения.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ) синдрома отмены алкоголя, большой депрессии и суицидальных мыслей были зарегистрированы у одного пациента, принимавшего CX-8998. У этого пациента в анамнезе была хроническая алкогольная зависимость и депрессия с попыткой самоубийства, о которой он не сказал во время скрининга. Было сочтено, что эти СНЯ не связаны с исследуемым лекарственным средством. При приеме плацебо СНЯ не наблюдалось. Прекращение приема исследуемого лекарственного средства из-за TEAE произошло у 8 (17%) пациентов, принимавших CX-8998 по сравнению с 2 (4%) в группе плацебо. Снижение дозировки из-за TEAE было проведено у 6% пациентов, принимавших CX-8998 и 2% пациентов, получавших плацебо, и обычно происходило в течение первых 2 недель лечения (Таблица 34).

Таблица 34. Прекращение приема и уменьшение дозировки

Прекращение приема1	CX-8998 (N=48)	Плацебо (N=47)
Субъекты, у которых хотя бы 1 событие привело к прекращению приема	8 (17%)	2 (4%)
Заболевания нервной системы	4 (8%)	1 (2%)
Психиатрические расстройства	4 (8%)	0
Уменьшение дозировки2	CX-8998 (N=48)	Плацебо (N=47)
Дозировка снижена во время исследования	4 (8%)	1 (2%)
Из-за нежелательного явления	3 (6%)	1 (2%)
По другим причинам	1 (2%)3	0
Снижение дозировки из-за нежелательных явлений
Группа лечения	Номер субъекта	Снижение дозировки	Нежелательное явление (предпочтительный термин MedDRA)4	День исследования последней дозы	Распределение исследования
День исследования	От	До
CX-8998	26-001	25	10 мг 2 раза в сутки	8 мг 2 раза в сутки	Беспокойство	33	Завершил исследование
	31-023	8	8 мг 2 раза в сутки	4 мг 2 раза в сутки	Электрокардиограмма отклоняется от нормы зубца T.	8	Исключен (8 день) по решению исследователя
33-004	8	4 мг 2 раза в сутки	2 мг 2 раза в сутки	Головная боль	15	Исключен (45 день) отказ от дальнейшего наблюдения
Плацебо	38-018	15	4 капсулы 2 раза в сутки	2 капсулы 2 раза в сутки	Головная боль	28	Завершил исследование

дважды в сутки = дважды в сутки; MedDRA = Медицинский словарь нормативной деятельности.

1 Картирование нежелательных явлений было основано на тезаурусе MedDRA (Медицинский словарь нормативной деятельности) версии 20.0. Субъекты, которые пережили одно и то же событие более одного раза учитывались только один раз для предпочтительного термина. Субъекты, которые испытали более 1 события в классе системных органов, учитывались только один раз в классе системных органов.

2 Повторное увеличение дозировки после снижения дозировки не разрешалась.

3 При 4 визите у субъекта не было достаточного количества лекарственного средства.

4 События у всех субъектов считались связанными с исследуемым лекарственным средством.

В ходе анализа выяснялось, были ли наблюдаемые различия в под-оценках TETRAS следствием различий в оценке по пунктам, и в какой степени такие пункты могут пролить свет на факторы, лежащие в основе несогласованных оценок (Фиг. 51). На верхней панели Фиг. 51 показаны различия в оценках (независимая видеооценка [CR] минус оценка исследователя [PR]) по пунктам, где отрицательные оценки указывают на более низкую оценку независимым экспертом по видеооценке (CR), чем исследователем (PR). Как видно на Фиг. 51, во-первых, независимый эксперт по видеооценке оценил все пункты сравнительно ниже, чем исследователь. Во-вторых, что более важно, некоторые субъекты показали особенно большую разницу в оценках. Эти элементы были связаны с тремором ног, стоянием, лицом и протрузией языка (Tp2: тремор лица; Tp3: голосовой тремор; Tp5Al: левая нижняя конечность выпрямлена; Tp5Ar: правая нижняя конечность выпрямлена; Tp9: стоя). В соответствии с этими наблюдениями, ANOVA, сравнивающий группы с независимыми видеооценками и оценками исследователя по отдельным пунктам, показал статистически значимые различия для 14 из 19 пунктов (p-значения <0,05). Все вопросы, относящиеся к тремору ног, стоянию и легкому тремору, достигли значительного значения. Интересно, что расхождения кажутся систематическими в том смысле, что величина дифференциальной оценки отдельных пунктов оставалась неизменной во время визитов. Например, элементы 5AI и 5Ar показали большую разницу в баллах во всех визитах (Фиг. 51, нижняя панель).

Не было обнаружено клинически значимых различий в клинико-лабораторных параметрах групп CX-8998 и плацебо. Не было обнаружено клинически значимых отклонений в жизненно важных функциях, ЭКГ, неврологических и физических обследованиях.

Пример 26. Композиции соли CX-8998 HCl и свободного основания

Композиция CX-8998 IR высвобождает как можно больше CX-8998 как можно быстрее. Типичная композиция CX-8998 IR была приготовлена с использованием экструзии/сферонизации для получения крупинок, содержащих либо соль CX-8998 - HCl, либо свободное основание CX-8998.

В одном эксперименте композиции, содержащие либо соль CX-8998 - HCl, либо свободное основание CX-8998, представлены в Таблице 35.

Таблица 35. Композиции гранул с HCl солью и свободным основанием CX-8998 (% масс.)

Компонент	CX-8998 - HCl соль Состав	CX-8998 свободное основание Состав
CX-8998 HCl соль	3,5%
CX8998 свободное основание		3,2%
Микрокристаллическая целлюлоза	88,75%	88,95%
Гликолят крахмала натрия	3,5%	3,5%
Кроскармеллоза натрия	3,5%	3,5%
Стеарат магния	0,5%	0,5%
Стеариновая кислота	0,50%	0,50%
Метионин	0,05%	0,05%

Профили высвобождения показаны на Фиг. 54A.

Композиции, содержащие микрокристаллическую целлюлозу, которая обычно используется в композициях IR других активных ингредиентов, высвободили приблизительно 80% CX-8998, и для достижения этого уровня высвобождения потребовался час.

В одном эксперименте композиции, содержащие свободное основание CX-8998, показаны в Таблице 36.

Таблица 36. Композиции гранул с HCl солью и свободным основанием CX-8998 (% масс.)

Компонент	Состав CX-8998
CX8998 свободное основание	3,2
Микрокристаллическая целлюлоза	8,0
Моногидрат лактозы	80,6
Натрия крахмала гликолят	3,5
Кроскармеллоза натрия	3,5
Стеарат магния	0,50
Стериновая кислота	0,50
Полисорбат 80	0,2

Профили высвобождения показаны на Фиг. 54B.

Композиции, содержащие моногидрат лактозы (например, и не содержащие микрокристаллическую целлюлозу, высвободили более 80% CX-8998 в течение 20 минут.

Пример 27. Композиция гранул CX-8998 без микрокристаллической целлюлозы

Микрокристаллическая целлюлоза обычно является ключевым ингредиентом в крупинках лекарственного средства, образованных путем экструзионной сферонизации. Композиция, не содержащая микрокристаллической целлюлозы и обеспечивающая быстрое высвобождение CX-8998, представлена в Таблице 37. Результаты растворения для этой композиции представлены на Фиг. 55.

Таблица 37. CX-8998 лекарственные гранулы, не содержащие микрокристаллической целлюлозы

Компонент	Состав ((% масс. от массы ядра гранулы))
CX-8998 (соль HCl)	5,0
Моногидрат лактозы	57,7
Кросповидон	25,0
Безводная лимонная кислота	8,0
Лаурилсульфат натрия (SLS)	2,0
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC)	2,0
Бутилированный гидроксианизол (БГА)	0,3
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1

БГА и БГТ растворяли в этаноле в одном стакане, а лимонную кислоту, SLS и HPC растворяли в воде во втором стакане. Два раствора объединяли и распыляли на оставшиеся ингредиенты, которые были смешаны в V-образном смесителе, с образованием пасты. Затем пасту экструдировали через экструдер, и экструдат немедленно переносили в сферонизатор. Полученные влажные крупинки лекарственного средства сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Пример 28. Композиция гранул с замедленным высвобождением (DR) CX-8998

Композиция CX-8998 DR может представлять собой любую композицию, из которой высвобождение CX-8998 значительно задерживается после введения. Высвобождение CX-8998 из композиции этого примера можно контролировать путем нанесения чувствительного к pH покрытия, которое должно растворяться при pH в диапазоне 6,0-6,5. Состав представлен в Таблице 38.

Таблица 38. Гранулы CX-8998, не содержащие микрокристаллической целлюлозы

Компонент	Состав (% масс. от массы ядра гранулы))
Ядро крупинки
CX-8998 (соль HCl)	5,0%
Моногидрат лактозы	57,7%
Кросповидон	25,0%
Безводная лимонная кислота	8,0%
Лаурилсульфат натрия (SLS)	2,0%
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC)	2,0%
Бутилированный гидроксианизол (БГА)	0,3%
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1%
Покрытие
Сополимер метакриловой кислоты L	6,25%
Сополимер метакриловой кислоты S	6,25%
Триэтилцитрат	1,25%
Тальк, USP	6,25%

Крупинки с ядром были приготовлены, как описано в Примере 27. Высушенные крупинки загружали в сушилку с псевдоожиженным слоем со вставками Würster и покрывали распылением перечисленными выше ингредиентами покрытия, суспендированными в 95% изопропаноле. Покрытие распылением продолжали до тех пор, пока масса покрытия не составляла приблизительно 20% от массы непокрытых крупинок. Крупинки сушили в жидком шаре до тех пор, пока остаточное содержание растворителя не стало незначительным.

Пример 29. Композиция гранул с замедленным высвобождением CX-8998 (более позднее высвобождение)

Другая композиция в виде гранул с замедленным высвобождением нацелена на более позднее высвобождение в кишечном тракте. Состав этой композиции представлен в Таблице 39.

Таблица 39. Гранулы CX-8998, не содержащие микрокристаллической целлюлозы

Компонент	Состав (% масс. от массы ядра гранулы))
Ядро крупинки
CX-8998 (соль HCl)	5,0%
Моногидрат лактозы	57,7%
Кросповидон	25,0%
Безводная лимонная кислота	8,0%
Лаурилсульфат натрия (SLS)	2,0%
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC)	2,0%
Бутилированный гидроксианизол (БГА)	0,3%
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1%
Покрытие
Эудрагит FS 30 D	17,4%*
Пласакрил Т20	2,6%*

Крупинки с ядром были приготовлены, как описано в Примере 27. Высушенные крупинки загружали в сушилку с псевдоожиженным слоем со вставками Würster и покрывали распылением перечисленными выше ингредиентами покрытия, суспендированными в очищенной воде. Покрытие распылением продолжали до тех пор, пока масса покрытия не составляла приблизительно 20% от массы непокрытых крупинок. Крупинки сушили в жидком шаре.

Пример 30. 8 мг капсулы CX-8998 с контролируемым высвобождением для приема дважды в сутки.

Продукт для контролируемого высвобождения лекарственного средства был создан путем объединения крупинок с немедленным высвобождением Примера 27 с крупинками с замедленным высвобождением Ошибка! Источник ссылки не найден. Твердые желатиновые капсулы размера 0 вручную заполняли приблизительно 128 мг крупинок с немедленным высвобождением и приблизительно 104 мг крупинок с замедленным высвобождением. Каждая заполненная таким образом капсула содержала эквивалент 8 мг свободного основания CX-8998.

Пример 31. 8 мг капсулы CX-8998 с контролируемым высвобождением для приема один раз в сутки.

Продукт для контролируемого высвобождения лекарственного средства был создан путем объединения крупинок с немедленным высвобождением Примера 27 с крупинками с замедленным высвобождением Примера 29. Твердые желатиновые капсулы размера 0 вручную заполняли приблизительно 85 мг крупинок с немедленным высвобождением и приблизительно 158 мг крупинок с замедленным высвобождением. Каждая заполненная таким образом капсула содержала эквивалент 8 мг свободного основания CX-8998.

Пример 32. 20 мг капсулы CX-8998 с контролируемым высвобождением для приема дважды в сутки.

Продукт для контролируемого высвобождения лекарственного средства был создан путем объединения крупинок с немедленным высвобождением Примера 27 с крупинками замедленным высвобождением Примера 28. Твердые желатиновые капсулы размера 00 вручную заполняли приблизительно 320 мг крупинок с немедленным высвобождением и приблизительно 260 мг крупинок с замедленным высвобождением. Каждая заполненная таким образом капсула содержала эквивалент 20 мг свободного основания CX-8998.

Пример 33. 20 мг капсулы CX-8998 с контролируемым высвобождением для приема один раз в сутки.

Продукт для контролируемого высвобождения лекарственного средства был создан путем объединения крупинок с немедленным высвобождением Примера 27 с крупинками с замедленным высвобождением Примера 29. Твердые желатиновые капсулы размера 0 вручную заполняли приблизительно 212 мг крупинок с немедленным высвобождением и приблизительно 395 мг крупинок с замедленным высвобождением. Каждая заполненная таким образом капсула содержала эквивалент 20 мг свободного основания CX-8998.

Пример 34. Растворение MR1 капсул по 20 мг.

Капсулы, описанные в Примере 32, испытывали в аппарате для растворения типа 2 USP в течение двух часов в среде, содержащей 3% тергитола в 0,1 н. хлористоводородной кислоты, а затем в течение 12 часов в среде, содержащей 3% тергитола в фосфатном буфере с pH 6,8. Средние данные представлены в Таблице 40.

Таблица 40. Средние данные растворения для капсул «MR1» по 20 мг.

часы	% растворившийся по отношению к заявленному на упаковке
1	50
2	60
2,5	68
3	86
4	97
6	102
10	102
14	102

Пример 35. Растворение MR2 капсул по 20 мг.

Капсулы, описанные в Примере 33, испытывали в аппарате для растворения типа 2 USP в течение двух часов в среде, содержащей 3% тергитола в 0,1 н. хлористоводородной кислоты, а затем в течение 12 часов в среде, содержащей 3% тергитола в фосфатном буфере с pH 6,8. Средние данные представлены в Таблице 41.

Таблица 41. Средние данные растворения для капсул «MR2» по 20 мг.

часы	% расстворившийся по отношению к заявленному на упаковке
1	48
2	49
2,5	51
3	54
4	61
6	72
10	84
14	91

Пример 36. Фармакокинетика композиций CX-8998

Композиции гранул Примеров 27-29 оценивали на растворение. Скорости растворения IR, MR1 и MR2 показаны на Фиг. 56. Скорости растворения IR, MR1 и MR2 после 10 дней хранения при 40ºC/75% относительной влажности или 10 дней хранения при 5°C показаны на Фиг. 57.

Скорости растворения композиций в виде гранул подвергали моделированию ФК. Профили высвобождения in vitro для крупинок IR, MR1 и MR2 были включены в модель ФК, разработанную на основе данных IR. ФК моделирование соотношения гранул и общей дозы было выполнено как отдельные двухкомпонентные модели для пожилых и не пожилых («молодых») субъектов. ФК из различных соотношений IR и MR1, и IR и MR2 может быть предсказана. Общая доза может быть оптимизирована на основе целевого значения C_max, C_min или C_ave.

Скорости растворения комбинаций IR и MR1 у пожилых людей в течение 7-дневного курса и в равновесном состоянии показаны на Фиг. 58. 60% IR/40% MR1 продемонстрировали быстрое поглощение (низкое t_max) и притупленную C_max.

Скорости растворения комбинаций IR и MR2/CR7 у пожилых людей в течение 7-дневного курса и в равновесном состоянии показаны на Фиг. 59. 60% IR/40% MR2/CR7 продемонстрировали быстрое поглощение (низкое t_max), притупленную C_max и продолжительную длительность.

Скорости растворения комбинаций IR и MR1 у лиц пожилого возраста в течение 7-дневного курса и в равновесном состоянии показаны на Фиг. 60. 60% IR/40% MR1 продемонстрировали притупление C_max, но не улучшение продолжительности действия по сравнению с IR.

Скорости растворения комбинаций IR и MR2/CR7 у лиц пожилого возраста в течение 7-дневного курса и в равновесном состоянии показаны на Фиг. 61. 60% IR/40% MR2/CR7 продемонстрировали хорошие соотношения для субъектов пожилого возраста.

Пример 37. Составление комбинированных прототипов композиций CX-8998

Исследование относительной биодоступности используется для подтверждения того, что профили между дважды в сутки и QD (замедленное высвобождение) схожи и достигают терапевтических минимумов, и что дважды в сутки и QD избегают максимально переносимых концентраций в целевых концентрациях в идеальном диапазоне только для часов бодрствования.

Моделирование проводили с использованием композиций, имеющих 40% IR, 25% MR1 (pH 6) и 35% MR2/CR7 (pH 7) при дозировках 25 мг, 15, мг и 8 мг. Смоделированные скорости растворения различных лекарственных форм показаны на Фиг. 62.

Таблица 42. C_max 25 мг QD лекарственной формы

Лекарственная форма	Cmax (нг/мл)
1 день	SS
IR	614	719
CR	282	385

Таблица 43. C_max 15 мг QD лекарственной формы

Лекарственная форма	Cmax (нг/мл)
1 день	SS
IR	453	550
CR	263	360

Пример 38. Клиническая фармакокинетика композиций CX-8998

Было проведено исследование биодоступности для оценки фармакокинетики различных композиций CX-8998 у людей.

Способы

Это открытое, рандомизированное, 3-стороннее перекрестное, одноцентровое, однодозовое исследование безопасности, переносимости и ФК 2 тестируемых композиций CR по сравнению с исходной композицией капсул IR, в максимум 15 субъектах. Субъекты будут проходить скрининг на соответствие критериям участия в исследовании в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого лекарственного средства. Субъекты, соответствующие критериям приемлемости для исследования, будут допущены в отделение клинических исследований во второй половине дня перед введением первой дозы исследуемого лекарственного средства (1 период/ -1 день). Субъекты, которые по-прежнему соответствуют критериям включения в исследование, будут рандомизированы в последовательность лечения и будут получать однократные дозы 8 мг каждого из следующих лечений CX-8998 в рандомизированном порядке, при этом каждое лечение будет отделено от предыдущего как минимум 7-дневным периодом вымывания:

Оригинальная капсула IR (4 капсулы, каждая из которых содержит 2 мг CX-8998 натощак (лечение A),

Тестовая композиция CR №1 (композиция в виде капсул с несколькими частицами, содержащая 8 мг CX-8998 в форме IR и с модифицированным высвобождением типа 1 [MR1] крупинки) в условиях натощак (лечение B), и

Тестовая композиция CR №2 (композиция в виде капсул с несколькими частицами, содержащая 8 мг CX-8998 в форме IR и с модифицированным высвобождением типа 2 [MR2] крупинки) в условиях натощак (лечение С).

Тестовая композиция CR №2 (композиция в виде капсул с несколькими частицами, содержащая 8 мг CX-8998 в форме IR и с модифицированным высвобождением типа 2 [MR2] крупинки) в условиях после приема пищи (лечение D).

Лечения A, B и C будут разделены минимальным 7-дневным периодом вымывания. Субъекты, которые получают лечение A, B и C, могут также получить необязательное дополнительное лечение, состоящее из тестируемой композиции №2 CR в условиях после приема пищи (лечение D). Введение лечения D может быть отделено от введения лечений A, B и C на приблизительно 4 недели, чтобы можно было провести анализ биоаналитических образцов из первых 3 лечений.

1 Лечения

Ниже приводится список сокращений и упорядочения исследуемых лекарственных средств, которые будут использоваться в TFL.

Название исследования лечения	Короткое название	Сокращение	Порядок лечения TFL
Оригинальная капсула IR, разовая доза 8 мг, натощак	8 мг CX-8998 IR (натощак)	А	1
Тестовая композиция CR # 1 (крупинки IR-MR1), разовая доза 8 мг, условия натощак	8 мг CX-8998 IR-MR1 (натощак)	B	2
Тестовая композиция CR # 2 (крупинки IR-MR2), разовая доза 8 мг, условия натощак	8 мг CX-8998 IR-MR2 (натощак)	C	3
Тестовая композиция CR # 2 (крупинки IR-MR2), разовая доза 8 мг, условия после приема пищи	8 мг CX-8998 IR-MR2 (после приема пищи)	D	4

Сокращения: CR = контролируемое высвобождение; IR = немедленное высвобождение; MR1 = тип 1 с модифицированным высвобождением; MR2 = тип 2 с модифицированным высвобождением.

2 ОБОСНОВАНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ

В 2 предыдущих исследованиях ФК однократной дозы средний межсубъектный коэффициент вариации (CV%) после однократной дозы 12 мг CX-8998 варьировался от 21% до 35% для максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (C_max) и от 22% до 26% для площади под кривой (AUC) (исследования PN001/Часть 1 и PN002/Часть 2). Предполагая, что внутрисубъектная вариабельность составляет 18% (т. е. приблизительно 50% от максимального CV% 35%), всего 13 субъектов будет достаточно для оценки биодоступности CX-8998 с силой > 80%, вероятностью 5%,и μ=1,0. В исследование будут включены не более 15 субъектов.

Субъекты, преждевременно выбывшие из исследования по причинам, не связанным с нежелательными явлениями, связанными с лечением (TEAE), могут быть заменены по усмотрению спонсора, чтобы гарантировать, что по меньшей мере 13 субъектов завершили исследование.

Полученные результаты

Перекрестное клиническое испытание однократной дозы было проведено с участием 15 субъектов в возрасте от 35 до 75 лет. Демографические характеристики на исходном уровне представлены в Таблице 44.

Таблица 44. Демографические данные субъектов исследования на исходном уровне

Параметр	Все субъекты N=15	Тремор POC N=95
Пол
Мужской	6 (40%)	50 (53%)
Женский	9 (60%)	45 (47%)
Возраст
Среднее (СО)	53 (11,5)	63 (10,2)
Медиана (мин., макс.)	51 (37, 70)	66 (21, 75)
Раса
Раса 5	11 (73,3%)	91 (96%) (европеоидная)
Раса 3	3 (20%)	4 (4%) (негроидная)
Раса 1	1 (6,7%)
Этническая принадлежность
Не латиноамериканец или испаноговорящий житель	10 (66,7%)	93 (98%)
Латиноамериканец или испаноговорящий житель	5 (33,3%)	1 (1%)
Не сообщали	0	1 (1%)
Масса тела (кг)
Среднее (СО)	75,5 (11,1)	86,8 (20,0)
Медиана (мин., макс.)	74,1 (55, 91,6)	84,6 (49,3, 131,5)
Высота (см)
Среднее (СО)	166,7 (8,4)	171,8 (10,4)
Медиана (мин., макс.)	167,5 (153,2, 180,8)	172,7 (149,9, 193,0)

Каждый субъект получал в рандомизированном порядке 8 мг CX-8998, M01 или M02 в капсулах с немедленным высвобождением и каждую из капсул из Примера 30 (капсулы MR1) и Примера 31 (капсулы MR2) с 7 дневным периодом вымывания между дозами.

По сравнению с дозой с немедленным высвобождения, капсулы CR показали более низкие значения C_max с аналогичной AUC. Значения фармакокинетических параметров, полученные в результате исследования, представлены в Таблицах 45-48 и на Фиг. 63.

Таблица 45. Параметры ФК для CX-8998

Медианное значение для T_max

Таблица 46. Параметры ФК для M02

Медианное значение для T_max

Таблица 47. Параметры ФК для M01

Пациент №	Композиция IR	Композиция MR1	Композиция MR2
Cmax (нМ)	Tmax (ч)	AUC72ч (нМ ч)	Cmax (нМ)	Tmax (ч)	AUC72ч (нМ ч)	Cmax (нМ)	Tmax (ч)	AUC72ч (нМ ч)
N Среднее СО CV%

Медианное значение для T_max

Таблица 48. Параметры биодоступности для CX-8998 из капсул MR1 и MR2

Были оценены нежелательные явления после введения однократной дозы CX-8998. Возникающие при лечении нежелательные явления, связанные с исследуемым лекарственным средством и наблюдаемые у двух или более субъектов после однократного приема 8 мг CX-8998, представлены в Таблице 49 и на Фиг. 64.

Таблица 49. Нежелательное явление наблюдалось в полной когорте (n=15).

Нежелательное явление SOC PT	Любое Лечение N=15	Оригинальное IR N=15	MR1* N=15	MR2** N=15
Любое	11 (73%)	8 (53%)	7 (47%)	4 (27%)
Нервная система	10 (67%)	6 (40%)	7 (47%)	4 (27%)
Парестезии	7 (47%)	6 (40%)	4 (27%)	3 (20%)
Головокружение	5 (33%)	3 (20%)	5 (33%)	3 (20%)
Головная боль	5 (33%)	3 (20%)	2 (13%)	2 (13%)
Чувство ненормальности	4 (27%)	3 (20%)	0	1 (7%)
Психиатрическая	5 (33%)	4 (27%)	2 (13%)	1 (7%)
Ненормальные сны	3 (20%)	2 (13%)	1 (7%)	0
Эйфорическое настроение	2 (13%)	2 (13%)	1 (7%)	1 (7%)

*Прототип лекарственного средства с модифицированным высвобождением 1 (MR1 для BID): крупинки 60% IR, крупинки 40% CR (pH 6), отдельная капсула, разработанная для достижения 25% снижения C_max относительно IR и 8 часов покрытия выше порогового значения.

**Прототип лекарственного средства с модифицированным высвобождением 2 (MR2 для QD): крупинки 40% IR, крупинки 60% CR (pH 7), отдельная капсула, разработанная для достижения 45% снижения C_max и 12-16 часов покрытия выше порогового значения.

Нежелательные явления с точки зрения фармакокинетики CX-8998 показаны на Фиг. 66-68. Для композиций IR побочные эффекты со стороны ЦНС и психические побочные эффекты обычно возникали в течение 2 часов после введения дозы, и многие нежелательные явления со стороны ЦНС были связаны с концентрациями, равными или ниже средней концентрации CX-8998 (Фиг. 65). Для композиций MR1 побочные эффекты со стороны ЦНС и психические побочные эффекты обычно возникали в течение 2 часов после введения дозы при концентрациях CX-8998, которые обычно ниже, чем наблюдаемые с композицией IR, что позволяет предположить, что пороговая концентрация для возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС и психических побочных эффектов является ниже 400 нМ (Фиг. 66). Для композиций MR2 побочные эффекты со стороны ЦНС и психические побочные эффекты обычно возникали в течение 2 часов после введения дозы при пиковых концентрациях CX-8998 ниже 400 нМ (Фиг. 67).

Нежелательные явления с учетом периода лечения CX-8998 показаны на Фиг. 68. Не было четких доказательств эффекта периода.

Оценивали плазменные концентрации CX-8998, метаболита M01 и метаболита M02 после введения однократной дозы (1×8 мг) IR CX-8998, MR1 CX-8998 или MR2 CX-8998. Данные представлены в Таблицах 50-52 и на Фиг. 72. Никакого влияния композиции на соотношение AUC не наблюдалось. Эффекты C_max соответствовали пониженному исходному эффекту.

Таблица 50. Концентрации метаболита M01 и M02 после однократной дозы 8 мг IR CX-8998

IR	CX-8998	M01	M02
Значение	Соотношение	Значение	Соотношение
Tmax (ч)	1,0	29	-	5	-
Cmax (нМ)	913	124	0,14	122	0,13
AUC72ч	7486	6876	0,92	3671	0,49

Таблица 51. Концентрации метаболита M01 и M02 после однократной дозы 8 мг MR1 CX-8998

MR1	CX-8998	M01	M02
Значение	Соотношение	Значение	Соотношение
Tmax (ч)	1,0	26	-	11	-
Cmax (нМ)	447	121	0,27	94	0,21
AUC72ч	7530	7118	0,95	3343	0,44

Таблица 52. Концентрации метаболита M01 и M02 после однократной дозы 8 мг MR2 CX-8998

MR2	CX-8998	M01	M02
Значение	Соотношение	Значение	Соотношение
Tmax (ч)	1,5	39	-	16	-
Cmax (нМ)	319	113	0,35	73	0,23
AUC72ч	7125	6395	0,90	3142	0,44

Пример 39. Клиническая фармакокинетика композиций CX-8998 у людей после приема пищи по сравнению с таковой при приеме натощак

Исследование биодоступности проводили для оценки фармакокинетики композиций CX-8998 у людей, которые принимали композиции после приема пищи, по сравнению с фармакокинетикой композиций CX-8998 у людей, которые принимали композиции натощак.

Способы

Способы выполнялись, как описано в Примере 38, Лечение D.

Полученные результаты

Оценивали плазменные концентрации CX-8998 после введения однократной дозы (1×8 мг) MR2 CX-8998. Данные представлены в Таблице 53 и на Фиг. 74 и 75. Значения p, перечисленные в Таблице 53, относятся к 2-стороннему t-критерию.

Таблица 53. Фармакокинетика композиций CX-8998

	AUC	Cmax	tmax
натощак	6786	315	1,3
после приема пищи	7570	254	8,9
p-значение	0,61	0,12	0,00000005

Независимо от того, вводили ли пациенту CX-8998 после приема пищи или натощак, это влияет на раннее всасывание CX-8998, но не оказывает значительного воздействие на позднее всасывание. Прием пациентом CX-8998 после приема пищи, по-видимому, не оказывает значительного влияния на общее воздействие CX-8998, измеренное с помощью AUC.

Пример 40. Типовые варианты реализации данного изобретения

Вариант реализации 1. Лекарственная форма для перорального применения, содержащая:

компонент с немедленным высвобождением, содержащий от приблизительно 2 мг до приблизительно 20 мг соединения, имеющего структуру

; и

компонент с замедленным высвобождением, содержащий от приблизительно 2 мг до приблизительно 20 мг указанного соединения или его метаболита.

Вариант реализации 2. Лекарственная форма для перорального применения по п. 1, причем указанная лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит один или более метаболитов указанного соединения, при этом указанные метаболиты выбраны из группы, состоящей из

и их комбинации.

Вариант реализации 3. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 1 варианту реализации 2, причем указанная лекарственная форма для перорального применения включает капсулу, и причемуказанный компонент с немедленным высвобождением и указанный компонент с замедленным высвобождением содержатся внутри указанной капсулы.

Вариант реализации 4. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 3, в которой капсула представляет собой желатиновую капсулу.

Вариант реализации 5. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 4, в которой желатиновая капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.

Вариант реализации 6. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 3-5, в которой капсула имеет размер капсулы 4.

Вариант реализации 7. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-6, в которой указанный компонент с немедленным высвобождением находится в форме множества крупинок.

Вариант реализации 8. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 7, в которой крупинки дополнительно содержат моногидрат лактозы, кросповидон, лимонную кислоту и натрий лаурил сульфат.

Вариант реализации 9. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 8, в которой указанные крупинки содержат по массе приблизительно 5% указанного соединения, приблизительно 60% моногидрата лактозы, приблизительно 25% кросповидона, приблизительно 8% лимонной кислоты и приблизительно 2% лаурилсульфата натрия.

Вариант реализации 10. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 7-9, в которой указанные крупинки сформированы путем экструзии и сферонизации.

Вариант реализации 11. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-10, в которой указанный компонент с задемедленным высвобождением в виде множества крупинок, покрыт энтеросолюбильным полимером, имеющим рН 5,5.

Вариант реализации 12. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 11, в которой крупинки дополнительно содержат моногидрат лактозы, кросповидон, лимонную кислоту и натрий лаурил сульфат.

Вариант реализации 13. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 12, в которой указанные крупинки содержат по массе приблизительно 5% указанного соединения, приблизительно 60% моногидрата лактозы, приблизительно 25% кросповидона, приблизительно 8% лимонной кислоты и приблизительно 2% лаурилсульфата натрия.

Вариант реализации 14. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 11-13, в которой крупинки сформированы путем экструзии и сферонизации и покрытия пленкой, с использованием способа нанесения пленки распылением в псевдоожиженном слое.

Вариант реализации 15. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-14, в которой указанный компонент с немедленным высвобождением содержит приблизительно 10 мг указанного соединения, и в которой указанный компонент с замедленным высвобождения содержит приблизительно 10 мг указанного соединения.

Вариант реализации 16. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-14, в которой указанный компонент с немедленным высвобождением содержит приблизительно 7 мг указанного соединения, и в которой указанный компонент с замедленным высвобождения содержит приблизительно 13 мг указанного соединения.

Вариант реализации 17. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-16, в которой указанный компонент с немедленным высвобождением составлен для высвобождения при доставке человеку по меньшей мере 80% указанного соединения, присутствующего в компоненте с немедленным высвобождением в течение 45 минут.

Вариант реализации 18. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-17, в которой указанный компонент с замедленным высвобождением составлен для обеспечения при доставке человеку минимального уровня в плазме от приблизительно 100 нМ до приблизительно 300 нМ указанного соединения.

Вариант реализации 19. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 18, в которой указанный минимальный уровень в плазме указанного соединения поддерживают в течение приблизительно 12 часов.

Вариант реализации 20. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 18, в которой указанный минимальный уровень в плазме указанного соединения поддерживают в течение приблизительно 24 часов.

Вариант реализации 21. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 18-20, в которой указанный минимальный уровень указанного соединения в плазме составляет приблизительно 200 нМ.

Вариант реализации 22. Лекарственная форма для перорального применения по любому из вариантов реализации 1-21, в которой указанный компонент с замедленным высвобождением составлен для обеспечения при доставке человеку максимального уровня в плазме от приблизительно 900 нМ до приблизительно 1800 нМ указанного соединения.

Вариант реализации 23. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 21, в которой указанный максимальный уровень в плазме указанного соединения составляет приблизительно 900 нМ.

Вариант реализации 24. Лекарственная форма для перорального применения по варианту реализации 21, в которой указанный максимальный уровень в плазме указанного соединения составляет приблизительно 1000 нМ.

Вариант реализации 25. Способ лечения человека, страдающего двигательным расстройством, при этом указанный способ включает:

введение указанному человеку лекарственной формы для перорального применения, причем указанная лекарственная форма для перорального применения содержит:

компонент с немедленным высвобождением, содержащий от приблизительно 2 мг до приблизительно 16 мг соединения, имеющего структуру

; и

компонент с замедленным высвобождением, содержащий от приблизительно 2 мг до приблизительно 16 мг указанного соединения;

при этом указанную лекарственную форму для перорального применения вводят один раз в сутки.

Вариант реализации 26. Способ по варианту реализации 25, в котором указанная лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит один или более метаболитов указанного соединения, при этом указанные метаболиты выбраны из группы, состоящей из

и их комбинации.

Вариант реализации 27. Способ по варианту реализации 25 или 26, в котором указанный человек является взрослым человеком.

Вариант реализации 28. Способ по варианту реализации 27, в котором указанному взрослому человеку 60 лет или больше.

Вариант реализации 29. Способ по любому из вариантов реализации 25-28, в котором указанное двигательное расстройство представляет собой эссенциальный тремор.

Вариант реализации 30. Способ по любому из вариантов реализации 25-28, в котором указанное двигательное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.

Вариант реализации 31. Способ по любому из вариантов реализации 25-30, в котором лекарственную форму для перорального применения вводят утром.

Вариант реализации 32. Способ по любому из вариантов реализации 25-31, в котором лекарственную форму для перорального применения вводят в течение 4 часов бодрствования.

Вариант реализации 33. Способ по любому из вариантов реализации 25-32, в котором указанный компонент с замедленным высвобождением указанной лекарственной формы для перорального применения составлен для высвобождения указанного соединения в пределах указанного компонента с замедленным высвобождением при рН кишечника.

Вариант реализации 34. Способ по любому из вариантов реализации 25-33, в котором человек не принимает пищу в течение по меньшей мере 4 часов до введения указанной лекарственной формы для перорального применения.

Вариант реализации 35. Способ по любому из вариантов реализации 25-34, в котором указанное соединение является эффективным для уменьшения или устранения одного, или более симптомов двигательного расстройства.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ

Следует понимать, что хотя данное изобретение было описано вместе с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем следующей формулы изобретения.

1. Лекарственная форма для перорального применения для лечения эссенциального тремора, содержащая блокатор Cav3, где блокатор Cav3 представляет собой CX-8998

или его фармацевтически приемлемую соль,

где пероральная лекарственная форма содержит компонент с контролируемым высвобождением, содержащий указанный блокатор Cav3, и где пероральная лекарственная форма содержит компонент с немедленным высвобождением, содержащий указанный блокатор Cav3;

где указанная пероральная лекарственная форма при введении человеку один раз в день эффективна для поддержания максимальной концентрации в плазме (C_max) указанного блокатора Cav3, разделенной на среднюю концентрацию указанного блокатора Cav3 в плазме через 24 часа после введения (от 1,0 до 4,0).

2. Пероральная лекарственная форма по п. 1, где указанный человек голодал в течение по меньшей мере 4 часов перед введением указанной пероральной лекарственной формы.

3. Пероральная лекарственная форма по п. 1 или 2, где указанная пероральная лекарственная форма при введении один раз в день указанному человеку эффективна для поддержания концентрации указанного блокатора Cav3 в плазме выше минимальной эффективной концентрации (MEC) указанного блокатора Cav3 в течение по меньшей мере 15 часов, при этом указанная минимальная эффективная концентрация составляет 200 нМ.

4. Пероральная лекарственная форма по п. 3, где указанная концентрация указанного блокатора Cav3 в плазме представляет собой концентрацию в плазме в устойчивом состоянии.

5. Пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-4, где указанная пероральная лекарственная форма при введении один раз в день указанному человеку эффективна для поддержания средней концентрации указанного блокатора Cav3 в плазме от 400 нМ до 1000 нМ в течение по меньшей мере 12 часов.

6. Пероральная лекарственная форма по п. 5, где указанная пероральная лекарственная форма при введении один раз в день указанному человеку эффективна для достижения указанной средней концентрации указанного блокатора Cav3 в плазме менее чем за 60 минут.

7. Пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-6, где указанная максимальная концентрация в плазме (C_max) указанного блокатора Cav3 составляет менее 1800 нМ.

8. Пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-7, где пероральная лекарственная форма содержит компонент с контролируемым высвобождением, содержащий указанный блокатор Cav3, и при этом пероральная лекарственная форма содержит компонент с немедленным высвобождением, содержащий указанный блокатор Cav3.

9. Пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-8, где указанный блокатор Cav3 представляет собой гидрохлоридную соль.

10. Способ лечения человека, страдающего двигательным расстройством, включающий введение один раз в день указанному человеку пероральной лекарственной формы по любому из пп. 1-9, где двигательное расстройство представляет собой эссенциальный тремор.