Способ прогнозирования эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением covid-19

Авторы патента:

G01N33/48 - биологических материалов, например крови, мочи (G01N 33/02-G01N 33/14,G01N 33/26,G01N 33/44,G01N 33/46 имеют преимущество; определение всхожести семян A01C 1/02); приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры) (подсчет клеток крови, распределенных по поверхности, путем сканирования этой поверхности G06M 11/02)

A61B5/01 - измерение температуры частей тела (медицинские термометры G01K 5/22; термометры для специальных целей G01K 13/00)

Владельцы патента RU 2780933:

Ефремов Дмитрий Олегович (RU)
Белобородов Владимир Борисович (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19. У пациента со среднетяжелым течением COVID-19, имеющим показания для назначения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами, непосредственно перед назначением определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток. После чего вычисляют значение прогноза эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами. Вычисление показателя эффективности Р производят по оригинальной формуле. При значении Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую. Способ позволяет проводить прогностическую оценку эффективности проводимой терапии, своевременно принимать решение о необходимости эскалации проводимой противовоспалительной терапии, тем самым повысить эффективность лечения пациентов. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Область техники

Уровень техники

Основными причинами тяжелого течения новой коронавирусной инфекции и ее неблагоприятных исходов являются повреждение сердца и легких, развитие острого респираторного дистресс-синдрома и генерализованного воспаления, крайняя степень выраженности которого трактуется как «цитокиновый шторм» [1]. Вместе с тем, клиническая симптоматика COVID-19 отличается широкой вариабельностью - от бессимптомных форм до синдрома полиорганной недостаточности.

Опасность тяжелого течения и неблагоприятного исхода инфекции, невысокая эффективность этиотропной терапии тяжелых форм инфекции актуализирует более раннее применение, обоснованной с точки зрения патофизиологии, активной противовоспалительной терапии у госпитализированных пациентов с целью предупреждения развития тяжелых осложнений COVID-19.

Имеются убедительные данные об эффективности применения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов, находящихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии [2]. Однако, у пациентов с COVID-19 вне критических состояний недостаточно доказательств о целесообразности применения кортикостероидов. Именно поэтому, у госпитализированных пациентов со среднетяжелым течением инфекции, в связи с имеющимися противоречиями по применению кортикостероидов, для своевременного определения показаний к их назначению требуются ранние и надежные клинико-лабораторные маркеры прогноза успешного ответа на проводимую терапию. Особенно это важно у пациентов, состояние которых на момент госпитализации не оценивается как тяжелое или крайне тяжелое, но при динамическом наблюдении оно остается нестабильным или ухудшается. Возраст, сопутствующая патология, ожирение и ряд лабораторных показателей уже были предложены в качестве предикторов риска развития тяжелого состояния и неблагоприятного исхода [3, 4].

Однако, до настоящего времени не существует методов прогнозирования эффективности применения патогенетической терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Известен способ прогнозирования исхода вирусной пневмонии при COVID-19 по показателям оксигенации, общего белка и мочевины в крови [5]. С первого дня обращения или госпитализации определяют комплекс показателей: оксигенацию, общий белок и мочевину в крови. В случае, если выявляют следующие значения этих показателей: SpO₂ <77,5, общий белок <55,5 г/л, мочевина в крови ≥8,98 мМоль/л, то прогнозируют неблагоприятный исход вирусной пневмонии при COVID-19.

Также известен способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19 [5]. Данный способ позволяет прогнозировать тяжесть течения заболевания по показателям длительности заболевания, относительному содержанию моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, содержанию ферритина.

Также, известен способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии [6]. Данный способ позволяет прогнозировать летальный исход у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии по показателям: наличия кислородной поддержки, концентрации D-димера и С-реактивного белка в крови, а также длительности терапии.

Однако, ни один из известных способов не подходит для прогнозирования эффективности применения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат состоит в разработке метода прогнозирования ответа на проводимую противовоспалительную терапию глюкокортикостероидами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Технический результат достигается следующим образом: у пациента со среднетяжелым течением COVID-19, имеющим показания для назначения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами, непосредственно перед назначением определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток. После чего вычисляют значение Р по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×X1-0,14×Х2+0,18×Х3),}

где Р - значение прогноза эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19;

е - константа, основание натурального логарифма (2,72),

X₁ - абсолютное количество лимфоцитов (×10⁹ /л);

Х₂ - количество тромбоцитов (×10¹⁰/л);

Х₃ - температура тела (°С).

При Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую.

Данный способ позволяет осуществлять прогноз ответа на терапию глюкокортикостероидными гормонами с помощью использования рутинных методов исследований.

Выбор значимых диагностических критериев и построение формулы для расчета осуществлялось следующим образом:

На основе анализа данных историй болезни 71 пациента с вероятным (клинически подтвержденным) и подтвержденным (лабораторно) случаем COVID-19 среднетяжелого течения, с характерными изменениями в легких по данным компьютерной томографии органов грудной клетки. Учитывая тяжесть течения, всем пациентам указанной выборки назначены глюкокортикостероидные гормоны в соответствии с актуальной версией Временных методических рекомендаций МЗ РФ.

Ретроспективно пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=53) - пациенты, кому назначение глюкокортикостероидов оказалось эффективным; группа 2 (n=18) - кому курс глюкокортиокстероидов не оказал значимого эффекта и потребовалась эскалация противовоспалительной терапии с использованием моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору.

В качестве предикторов рассматривались показатели, по которым были выявлены достоверные различия в изучаемых группах на момент перед назначением глюкокортикостероидных гормонов: абсолютное количество лимфоцитов, тромбоцитов и температура тела.

Для прогнозирования эффективности монотерапии глюкокортикостероидами по данным об абсолютном количестве лимфоцитов, тромбоцитов и температуре тела использовался логистический регрессионный анализ.

Для модели в целом: Хи-квадрат равен 19,76 при 3 степенях свободы, Р=0,00025, что значит, что существует связь между переменными логистической модели, а именно: количеством лимфоцитов, тромбоцитов, температурой тела и результатом применения глюкокортиокостероидных гормонов. Модель является статистически значимой (P=0,00025) и при стандартном пороге классификации имеет точность - 74,6% чувствительность - 90,6%, а специфичность - 38,9%.

Для проведения оценки качества построенной математической модели использовали ROC-анализа (Receiver operating characteristic). Данные ROC-анализа представлены в таблице:

ROC-кривая математической модели представлена на фигуре. Качество построенной модели оценивалась по площади под кривой ROC AUC (Area under ROC). Качество моделей, имеющих площадь по ROC-кривой в диапазоне от 0,8-0,9 расценивается как «очень хорошее» Площадь под ROC-кривой составила 0,81±0,05 (95% 0,703-0,920), что говорит об «очень хорошем» качестве построенной математической модели. По данным ROC-анализа была определена оптимальная точка отсечения - 0,697. Данной точке отсечения соответствует показатель чувствительности, равный 81,1% и показатель специфичности - 72,2%.

На основании полученных данных можно сделать вывод об адекватности полученной математической модели [8] и возможности ее практического применения для прогнозирования эффективности применения монотерапии глюкокортикостероидными гормонами у больных со среднетяжелым течением COVID-19.

Осуществление изобретения

У пациента со среднетяжелым течением COVID-19, имеющим показания для назначения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами, непосредственно перед назначением определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток. Затем вычисляют прогноз эффективности по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×X1-0,14×Х2+0,18×Х3)},

е - константа, основание натурального логарифма (2,72),

X₁ - абсолютное количество лимфоцитов (×10⁹ /л);

Х₂ - количество тромбоцитов (×10¹⁰/л);

Х₃ - температура тела (°С).

Пример 1.

Пациент Г., 49 лет, поступил на 5 день болезни с диагнозом: коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелого течения. Осложнение: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, (КТ-1) ДН-0 ст. По показаниям, пациенту был назначен дексаметазон 20 мг в сутки. Показатели, используемые для определения эффективности назначенной терапии перед назначением составили: абсолютное количество лимфоцитов 0,5×10⁹ /л, количество тромбоцитов 160×10⁹/л, температура тела 39,3 С0. Вероятность эффективности терапии была рассчитана по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×0,5-0,14×16,0+0,18×39,3)}

Р=0,721. Расчетное значение ≥0,697, что соответствует низкой вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов. На фоне проводимой терапии стабилизации состояния достигнуть не удалось, на 6-ые сутки от начала терапии зафиксировано ухудшение состояния, принято решение об эскалации противовоспалительной терапии с применением моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору.

Пример 2.

Пациент Ж., 45 лет, поступил на 11 день болезни с диагнозом: коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелого течения. Осложнение: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, (КТ-1) ДН-0 ст. По показаниям, пациенту был назначен дексаметазон 20 мг в сутки. Показатели, используемые для определения эффективности назначенной терапии перед назначением, составили: абсолютное количество лимфоцитов 1,4×10⁹ /л, количество тромбоцитов 27,3×10¹⁰/л, температура тела 37,0°С. Вероятность эффективности терапии была рассчитана по формуле:

Р=1/1+e^{-(-42,64-1,19×1,4-0,14×27,3+0,18×37,0)}

Р=0,011. Расчетное значение Р<0,697, что соответствует высокой вероятности эффективного применения глюкокортикостероидов. На фоне проводимой терапии удалось достигнуть стабилизации состояния. Последующая эскалация противовоспалительной терапии не понадобилась.

Пример 3.

Пациент М., 52 года, поступил на 8 день болезни с диагнозом: коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелого течения. Осложнение: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, (КТ-2) ДН-0 ст. По показаниям, пациенту был назначен дексаметазон 20 мг в сутки. Показатели, используемые для определения эффективности назначенной терапии перед назначением, составили: абсолютное количество лимфоцитов 0,7×10⁹/л, количество тромбоцитов 13,4×10¹⁰/л, температура тела 39,2°С. Вероятность эффективности терапии была рассчитана по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×0,7-0,14×13,4+0,18×39,2)}

Р=0,724 Расчетное значение Р≥0,697, что соответствует низкой вероятности эффективного применения глюкокортикостероидов. На фоне проводимой терапии стабилизации состояния достигнуть не удалось, на 6-ые сутки от начала терапии зафиксировано ухудшение состояния, принято решение об эскалации противовоспалительной терапии с применением моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору.

Список литературы

1. Драпкина О.М. и др. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 23. - №. 3. - С. 2120-2152.

2. The PvECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 // N Engl J Med. 2021. Vol.384, N 8. P. 693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

3. Huang I, Pranata R, Lim MA, et al. C-reactive protein, procalcitonin, D-dimer, and ferritin in severe coronavirus disease-2019: a meta-analysis. Therapeutic Advances in Respiratory Disease. January 2020. doi:10.1177/1753466620937175.

4. Choron RL, Butts CA, Bargoud C, et al. Fever in the ICU: A Predictor of Mortality in Mechanically Ventilated COVID-19 Patients. Journal of Intensive Care Medicine. 2021;36(4):484-493. doi: 10.1177/0885066620979622.

5. Способ прогнозирования исхода вирусной пневмонии при COVID-19: патент RU 2764002, Российская Федерация, заявка RU 2021124662, заявл. 19.08.2021, опубл. 01.12.2022.

6. Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19: патент RU 2754776, Российская Федерация, заявка RU 2021115333, заявл. 27.05.2021, опубл. 07.09.2022.

7. Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии: патент RU 2770357, Российская Федерация, заявка RU 2021131547, заявл: 28.10.2021, опубл. 15.04.2022.

8. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 384 с.

Способ прогнозирования эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, в ходе которого определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток, после чего вычисляют значение Р по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×X1-0,14×Х2+0,18×Х3),}

е - константа, основание натурального логарифма (2,72);

X₁ - абсолютное количество лимфоцитов (×10⁹ /л);

Х₂ - количество тромбоцитов (×10¹⁰/л);

Х₃ - температура тела (°С);

при Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую.

Изобретение относится к аналитической и фармацевтической отрасли, а именно к определению остаточных количеств 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия в биологических жидкостях при установлении фармакокинетических параметров и определении терапевтической дозы препарата. Способ количественного определения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия в биологических объектах включает подготовку пробы, анализ и обработку результатов анализа, причем определение ведут с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, а в качестве детектора используют масс-спектрометрический детектор.

Способ диагностики бактериемии, ассоциированной с грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов после трансплантации сердца и легких // 2780662

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике бактериемии, ассоциированной с грамотрицательными микроорганизмами, у реципиентов сердца или легких путем определения уровня экспрессии микроРНК-424 в плазме крови. 5 пр..

Способ диагностики инвазии blastocystis hominis по биоптатам // 2780603

Изобретение относится к медицине, а именно к патологической анатомии, гастроэнтерологии, паразитологии и медицинской микробиологии, и может быть использовано для диагностики бластоцистоза. Биоптаты слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка, 12-перстной и толстой кишок фиксируют в 10% нейтральном забуференном растворе формалина в течение 3-х часов.

Способ прогнозирования риска госпитальной летальности у больных новой коронавирусной инфекцией covid-19 // 2780522

Изобретение относится к медицине, а именно к прогнозированию риска развития госпитальной летальности у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. У больных при госпитализации определяют количество нейтрофилов в сыворотке крови и осуществляют расчет степени риска Р по формуле.

Способ прогнозирования продуктивных качеств цыплят-бройлеров по элементному составу пера // 2780105

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Раскрыт способ прогнозирования продуктивных качеств цыплят-бройлеров по элементному составу пера, включающий отбор образцов пера, путём выщипывания маховых перьев крыла в возрасте 7 суток, с дальнейшей оценкой концентраций Al и Zn методами атомно-эмиссионной и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой, при этом в качестве критерия оценки при прогнозировании продуктивных качеств используется коэффициент токсической нагрузки, и при значении коэффициента токсической нагрузки ниже 1,43 ед., цыплят-бройлеров следует относить группе с высоким потенциалом весового роста, при значении коэффициента в границах 1,44-5,61 ед., к группе со средним и при значении выше 5,61 ед., к группе с низким потенциалом весового роста.

Способ прогнозирования продуктивных качеств цыплят-бройлеров по элементному составу пера // 2780105

Способ идентификации среды обитания осетровых рыб с помощью биохимических маркеров // 2779424

Изобретение относится к области сельского хозяйства. Предложен способ идентификации среды обитания осетровых рыб с помощью биохимических маркеров, который включает подготовку проб из икры либо мышечной ткани осетровых рыб, содержащих жирные кислоты, применяющиеся как биохимические маркерные вещества, экстракцию липидов из вышеуказанных проб, приготовление метиловых эфиров жирных кислот, их последующий газохроматографический анализ с измерением процентного содержания от общей суммы всех идентифицированных жирных кислот.

Способ прогнозирования рецидива камнеобразования у больных мочекаменной болезнью // 2779371

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и предназначено для прогнозирования риска рецидивирования камнеобразования у больных мочекаменной болезнью. Определяют наличие факторов: прием препаратов кальция продолжительностью не менее одного месяца в течение текущего года, прием препаратов витамина Д продолжительностью не менее одного месяца в течение текущего года, наличие перелома в анамнезе в течение последних пяти лет, выкуривание не менее одной пачки сигарет в день в течение последних пяти лет, наличие эпизода мочекаменной болезни в анамнезе.

Способ прогнозирования трехмесячной выживаемости у больных со злокачественным новообразованием поджелудочной железы iv стадии при использовании фотодинамической терапии // 2779088

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования трехмесячной выживаемости у больных со злокачественным новообразованием поджелудочной железы IV стадии при использовании фотодинамической терапии. Для этого у больных до начала лечения определяют уровень фибриногена.

Способ оценки и прогнозирования риска развития дисфункции малых дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением // 2778070

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для оценки и прогнозирования риска развития дисфункции малых дыхательных путей (МДП) у пациентов с частично контролируемой бронхиальной астмой, легкой степени тяжести, ассоциированной с ожирением I и II степени. Для этого определяют индекс массы тела в кг/м2, показатель функции внешнего дыхания по данным спирометрии (ОФВ1/ФЖЕЛ) в %, показатель иммунного ответа - уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл.

Способ диагностики уровня вегетативного обеспечения функций органов и систем организма человека // 2780530

Изобретение относится к медицине, а именно к профилактической, восстановительной медицине и рефлексодиагностике, и может быть использовано для диагностики уровня вегетативного обеспечения функций органов и систем организма человека. Перед исследованием пациент отдыхает в течение не менее 15 минут.