Способ моделирования кинетики остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме лабораторных животных

Изобретение относится к медицине, а именно к моделированию препаратов, содержащих радиоактивные вещества, и может быть использовано для моделирования кинетики остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме лабораторных животных. Предварительно выделяют минимальное количество модельных камер: камера плазмы крови, камера позвоночника, камера бедер, камера ребер, камера черепа, камера печени, камера почек. При накоплении радиофармацевтических препаратов в других органах, сравнимом с одной из вышеупомянутых модельных камер, вводятся дополнительные модельные камеры, описывающие фармакокинетику в других органах. Затем производится измерение активности одновременно во всех N-модельных камерах на каждом из четырех животных с костной патологией и каждом из четырех интактных животных в течение времени t не менее 72 ч. При этом моделируемая функция активности A_N(t) радиофармацевтического препарата в каждой из N-модельных камер определяется из решения системы дифференциальных уравнений вида а транспортные константы - из условия минимума функционала невязки вида , где А₀ - введенное начальное значение активности (Бк), K_0N - транспортная константа накопления (ч^-1), K_N0 - транспортная константа выведения (ч^-1), λ - постоянная распада радиофармацевтического препарата (ч^-1), t – время. Способ обеспечивает повышение точности оценки фармакокинетических параметров остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме животных с костной паталогией при одновременном получении эффективных фармакокинетических параметров ¹⁸⁸Re-ПФК для плазмы крови. 1 ил., 5 табл.

 

Изобретение относится к способу моделирования препаратов, содержащих радиоактивные вещества, для использования в терапии или для исследований in vivo, а именно к способу моделирования кинетики остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме лабораторных животных

Известен способ описания кинетики остеотропных радиофармацевтических препаратов (РФП) в организме лабораторных животных (Ширяева В.К., Петриев В.М., Сморызанова О.А., Скворцов В.Г. Фармакокинетика ¹⁸⁸Re-пентафосфоновой кислоты в организме крыс с экспериментальной моделью костной мозоли // Химико-фармацевтический журнал. 2013. Т. 47, №5. С. 19-25), в котором предварительно выделяется минимальное количество модельных камер: камера плазмы крови, камера позвоночника, камера бедер, камера ребер, камера черепа, камера печени, камера почек, при накоплении остеотропных радиофармацевтических препаратов (РФП) в других органах сравнимом с одной из вышеупомянутых модельных камер вводятся дополнительные модельные камеры, описывающие фармакокинетику в других органах, затем производится измерение активности одновременно во всех модельных камерах на каждом из четырех животных с костной паталогией и каждом из четырех интактных животных в течение времени не менее 72 часов, а количественная оценка фармакокинетических параметров РФП осуществляется на основе расчета коэффициентов дифференциального накопления активности в костных тканях по отношению к мягким органам и тканям, получаемых из средних экспериментальных значений активности радиофармацевтических препаратов.

Недостатком данного способа является низкая точность оценки, а также невозможность расчета значений эффективных фармакокинетических параметров для плазмы крови.

Технической задачей заявляемого решения является повышение точности оценки фармакокинетических параметров остеотропных радиофармацевтических препаратов при расширении перечня фармакокинетических параметров.

Техническим результатом заявляемого решения является повышение точности оценки фармакокинетических параметров остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме животных с костной паталогией при одновременном получении эффективных фармакокинетических параметров ¹⁸⁸Re препарата на основе диэтилентриаминпентаметиленфосфоновой кислоты для плазмы крови.

Указанный технический результат достигается тем, что предложен способ моделирования кинетики остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме лабораторных животных заключающийся в том, что предварительно выделяется минимальное количество модельных камер: камера плазмы крови, камера позвоночника, камера бедер, камера ребер, камера черепа, камера печени, камера почек, при накоплении радиофармацевтических препаратов в других органах сравнимом с одной из вышеупомянутых модельных камер вводятся дополнительные модельные камеры, описывающие фармакокинетику в других органах, затем производится измерение активности одновременно во всех N - модельных камерах на каждом из четырех животных с костной паталогией и каждом из четырех интактных животных в течение времени - t не менее 72 часов, отличающийся тем, что моделируемая функция активности A_N(t) радиофармацевтического препарата в каждой из N модельных камер определяется из решения системы дифференциальных уравнений вида

а транспортные константы - из условия минимума функционала невязки вида

Где:

A₀ -введенное начальное значение активности (Бк)

K_0N - транспортная константа накопления(ч^-1)

K_N0 - транспортная константа выведения(ч^-1)

λ - постоянная распада радиофармацевтического препарата (ч^-1)

t - время

Возможность достижения технического результата обеспечивается тем, что для изучения фармакокинетики остеотропных препаратов был выбран меченный ¹⁸⁸Re препарат на основе диэтилентриаминпентаметиленфосфоновой кислоты (¹⁸⁸Re-ПФК), а исследования были проведены на интактных беспородных белых крысах и крысах с экспериментальной моделью мозоли бедра. Всего было использовано 48 кры, ¹⁸⁸Re-ПФК получали непосредственно перед проведением биологических испытаний. Всем животным внутривенно в хвостовую вену вводили РФП по 925 кБк в 0,1 мл физиологического раствора. Через интервалы времени 5 мин, 1, 3, 24, 48 и 72 ч по 4 животных забивали декапитацией, выделяли пробы органов и тканей, помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах «Sartorius» (Германия) и проводили их радиометрию с помощью автоматического гамма-счетчика «Wizard» (Финляндия). По данным радиометрии рассчитывали содержание РФП в 1 г (мл) органа или ткани в процентах от введенного количества.

На фиг.1 представлена блок-схема камерной модели, использованной в заявленном решении. Данная модель включает в себя камеру плазмы крови - 0, камеру позвоночника - 1, камеру бедра - 2, камеру ребра - 3, камеру черепа - 4, камеру печени - 5, камеру почек - 6.

В таблице 1 представлены экспериментальные значения активности Re-ПФК для интактных крыс после внутривенного введения (в % от начальной введенной активности на 1 г органа).

Видно существенное накопление ¹⁸⁸Re-ПФК в камерах костей бедра, черепа, ребер и позвоночника интактных крыс, что свидетельствует о его тропности к костным тканям. Кроме того, данный РФП быстро выводится из плазмы крови в основном за счет его фильтрации почками. При этом накопление его в печени интактных крыс в несколько раз ниже, чем в костных тканях.

Данные экспериментальной таблицы 1 при использовании моделируемой функции активности A_N(t) позволяют получить модельные фармакокинетические параметры, приведенные в таблице 2.

В таблице 2 представлены фармакокинетические параметры ¹⁸⁸Re-ПФК для интактных крыс.

Видно, что полученные в результате моделирования биологические периоды полувыведения ¹⁸⁸Re-ПФК для камер бедер, ребер, черепа и позвоночника примерно в 2-2,5 раз выше, чем для других камер, что указывает на более длительный процесс выведения данного РФП из костных тканей. Таким образом, фармакокинетика ¹⁸⁸Re-ПФК соответствует фармакокинетике остеотропных РФП.

В таблице 3 представлены экспериментальные значения активности ¹⁸⁸Re-ПФК для крыс с экспериментальной моделью мозоли бедра после внутривенного введения (в % от начальной введенной активности на 1 г органа).

Видно, что фармакокинетика ¹⁸⁸Re-ПФК в организме крыс с экспериментальной моделью мозоли бедра отличается от фармакокинетики в организме интактных крыс (таблица 1) во всех камерах (органах). Наблюдается значительное накопления данного РФП в печени крыс с костной патологией по сравнению с интактными крысами, что является его недостатком, как остеотропного РФП. При этом накопление РФП в камере кости бедра с мозолью выше, чем в камерах других костных тканей, что является его преимуществом, как перспективного РФП для терапии костных патологий.

Данные экспериментальной таблицы 3 при использовании моделируемой функции активности A_N(t) позволяют получить модельные фармакокинетические параметры, приведенные в таблице 4.

В таблице 4 представлены фармакокинетические параметры Re-ПФК для крыс с экспериментальной моделью мозоли бедра.

Фармакокинетические параметры, приведенные в таблицы 4, подтверждают существенное изменение кинетики ¹⁸⁸Re-ПФК в организме крыс с экспериментальной моделью мозоли бедра по сравнению с интактными крысами (таблица 2). У крыс с мозолью бедра для всех костных тканей значения транспортных констант выведения примерно в 10 раз ниже, а биологических периодов полувыведения в 5 раз выше соответствующих значений у интактных крыс.

Данные таблиц 2 и 4 использованы для определения фармакокинетических параметров, приведенных в таблице 5.

В таблице 5 представлены значения эффективных фармакокинетических параметров ¹⁸⁸Re-ПФК для плазмы крови.

Видно, что кажущийся объем распределения у крыс с мозолью бедра примерно в 4 раза больше, чем у интактных крыс. Следовательно, депонирование ¹⁸⁸-Re-ПФК в костных тканях крыс с мозолью бедра в несколько раз выше. Кроме того, у крыс с мозолью бедра значение клиренса крови примерно в два раза выше, что указывает на более быстрое выведение РФП из плазмы крови и, как следствие, снижение лучевых нагрузок на кровеносную систему.

Таким образом, решается техническая задача заявляемого решения: повышение точности оценки фармакокинетических параметров остеотропных радиофармацевтических препаратов при расширении перечня фармакокинетических параметров.

Способ моделирования кинетики остеотропных радиофармацевтических препаратов в организме лабораторных животных, заключающийся в том, что предварительно выделяется минимальное количество модельных камер: камера плазмы крови, камера позвоночника, камера бедер, камера ребер, камера черепа, камера печени, камера почек, при накоплении радиофармацевтических препаратов в других органах, сравнимом с одной из вышеупомянутых модельных камер, вводятся дополнительные модельные камеры, описывающие фармакокинетику в других органах, затем производится измерение активности одновременно во всех N-модельных камерах на каждом из четырех животных с костной патологией и каждом из четырех интактных животных в течение времени t не менее 72 ч, отличающийся тем, что моделируемая функция активности A_N(t) радиофармацевтического препарата в каждой из N-модельных камер определяется из решения системы дифференциальных уравнений вида

а транспортные константы - из условия минимума функционала невязки вида

,

где:

A₀ - введенное начальное значение активности (Бк);

K_0N - транспортная константа накопления (ч^-1);

К_N0 - транспортная константа выведения (ч^-1);

λ - постоянная распада радиофармацевтического препарата (ч^-1);

t – время.