Способ получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов




Владельцы патента RU 2782194:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к способу получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов, представляющих интерес в качестве антитромбоцитарных и антигипергликемических препаратов, регуляторов эстрогенновых рецепторов, а также важных соединений для диагностической медицины. Технический результат: разработан новый способ получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов, который заключается во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N с EtAlCl2 в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp2TiCl2 при 60-65°С и атмосферном давлении в течение 12-18 ч, при этом выход 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов составляет 60-91%. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов формулы (1):

Пиразины входят в состав большого количества природных соединений ((а) О. Ceder In Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl); E. Schaumann, Ed.; Georg Thieme Stuttgart: New York, 1998; 9b/l, 250-259; (b) R. Muller, S. Rappert. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010, 85, 1315-1320; (с) M. Dolezal. Chem. Listy 2006, 100, 959-966) и представляют значительный интерес для фармакологии. Ряд пиразинов показал активность в качестве антитромбоцитарных ((a) A. Ohta, Н. Takahashi, N. Miyata, Н. Hirono, Т. Nishio, Е. Uchino, К. Yamada, Y. Aoyagi, Y. Suwabe, M. Fujitake, T. Suzuki, K. Okamoto. Biol. Pharm. Bull. 1997, 20, 1076-1081; (b) A. Nakamura, T. Yamada, T. Asaki. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7720-7725), антигипергликемических агентов (A. Goel, N. Agarwal, F.V. Singh, A. Sharon, P. Tiwari, M. Dixit, R. Pratap, A.K. Srivastava, P.R. Maulik, V.J. Ram. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1089-1092), а также регуляторов эстрогенновых рецепторов (U. Ghosh, D. Ganessunker, V.J. Sattigeri, K.E. Carlson, D.J. Mortensen, B.S. Katzenellenbogen, J.A. Katzenellenbogen. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 629-657).

Известен способ (A. Petrosyan, P. Ehlers, S. Reimann, T.V. Ghochikyan, A.S. Saghyan, A. Spannenberg, S. Lochbrunnere, P. Langer. Synthesis of tetraaryl-and tetraalkenylpyrazines by Suzukie-Miyaura reactions of tetrachloropyrazine. Tetrahedron 2015, 71, 6803-6812) 2,3,5,6-тетраарилпиразинов, путем взаимодействия тетрахлорпиразина с арилборной кислотой в присутствии фосфатов калия, катализируемый Pd(OAc)2/P(Cy)3 с выходом 50-99% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Известен способ (M.V. Marques, М.М. Ruthner, L.A.M. Fontoura, D. Russowsky. Metal chloride hydrates as Lewis acid catalysts in multicomponent synthesis of 2,4,5-triarylimidazoles or 2,4,5-triaryloxazoles. J.Braz.Chem. Soc. 2012, 23, 171-179) получения тетрафенилпиразина, путем нагревания бензоина в этаноле в присутствии ацетата аммония и CeCl3⋅7H2O с выходом 87% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Известен способ (Т.В. Балашова, Г.В. Хорошенков, Д.М. Кусаев, И.Л. Еременко, Г.Г. Александров, Г.К. Фукин, М.Н. Бочкарева. Реакции бензонитрилов с дийодидами неодима, диспрозия и тулия. Изв. АН, Сер. хим., 2004, 4, 789-793), получения арилзамещенных пиразинов взаимодействием солей лантанидов с бензонитрилом.

Известным способом не могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Известен способ (Shaibakova, M.G., Khafizova, L.O., Dzhemilev U.M.. A New One-Pot Synthesis of Tetrasubstituted Pyrazines by the Ti-Catalyzed Reaction of Aromatic and Benzyl-Substituted Nitriles with EtAlC12. Chemistry Select 2018, 3, 11451-1145,). получения тетразамещенных пиразинов взаимодействием нитрилов с EtAlCl2 в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O, при температуре 20-22°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч.

Алкилнитрилы в указанную реакцию не вступают.

Известен способ (Wei-xing Chen, Jun-hu Zhang, Ming-yang Hu, Xiao-chun Wang. Low-valent titanium induced reductive cyclization of nitriles to symmetrically substituted tetraalkylpyrazines. Synthesis 1990, 8, 701-702) получения тетразамещенных пиразинов (1), восстановительной циклизацией нитрилов под действием низковалентного титана, генерируемого из TiCl4 и Zn в ТГФ, при температуре 65°C в течение 4-6 дней.

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Недостатки способа: длительное кипячение в течение 4-6 дней, требует использования стехиометрических количеств TiCl4 более низкие выхода целевых продуктов.

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов.

Сущность способа заключается во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N, (где R=СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9) с EtAlCl2 в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp2TiCl2 и взятых в мольном соотношении R-C≡N : EtAlCl2 : Mg : Cp2TiCl2 = 10:(8-12):(8-12):(0.8-1.2), предпочтительно 10:10:10: 1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60-65°C и атмосферном давлении. Время реакции 12-18 ч. Целевые продукты 2,3,5,6-тетраалкилпиразины образуются с выходом 60-91%. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием нитрилов, EtAlCl2, катализатора Cp2TiCl2 и магния. В присутствии, других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходного нитрила в сторону увеличения его содержания по отношению к EtAlCl2 не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl2 или Mg по отношению к нитрилу уменьшает выход 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp2TiCl2 больше 2.2 ммолей приводит к образованию продуктов полимеризации и олигомеризации нитрилов и существенному уменьшению выхода целевых продуктов (1). Использование катализатора Cp2TiCl2 менее 1.8 ммолей снижает выход 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60-65°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, при меньшей температуре (например, 20°C) реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе в качестве исходных реагентов используются нитрилы, TiCl4, Zn. Реакции проводят в ТГФ при перемешивании и нагревании от 4 до 6 дней. Выход тетраалкилпиразинов 44-63%.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов нитрилов (ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, валеронитрил), EtAlCl2, магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа предлагаемый способ позволяет получать 2,3,5,6-тетралкилпиразины формулы (1) с высокими выходами за более короткое время (12-18)ч.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 15 мл тетрагидрофурана, 1.41 мл (10 ммолей) EtAlCl2, 0.24 г (10 ммоль) магния, 0.025 г (10 ммолей) катализатора Cp2TiCl2. Перемешивают при 0°C в течение 10-20 минут до появления зеленой окраски, после чего добавляют 0.41 г (10 ммоль) ацетонитрила. После нагревания при 60°C в течение 12-18 часов реакционную массу охлаждают в атмосфере аргона, добавляют 40 мл хлористого метилена и медленно в течение 6 ч добавляют 2-3 мл 10% раствора NaOH. Продукты реакции экстрагируют хлористым метиленом, сушат над прокаленным MgSO4 и упаривают растворитель. Целевой продукт выделяют колоночной хроматографией, элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 20:1 → 10:1). Получают 2,3,5,6-тетрметилпиразин с выходом 91%.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетраметилпиразина.

Спектр ЯМР [Н, CDCl3, δ, м.д.: 2,71 (s, 12Н, СН3).

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 21.28, 148.17.

Примеры 2-12 выполнены аналогично примеру 1 и их результаты приведены в таблице.

Реакции проводили при температуре 60-65°C в тетрагидрофуране.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетраэтилпиразина.

Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ, м.д.: 1.26 (т, 12Н, СН3, J=8 Гц), 2,78 (кв, 8Н, СН2, J=8 Гц.

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 13.57, 27.18, 152.24.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрапропилпиразина.

Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ, м.д.: 0.92 (т, 12Н, СН3, J=8 Гц), 1,67-2,11 (м, 8Н, СН2, 2,77 (т, 8Н, J=8,4 Гц.

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.15, 22.70, 37.1, 152.44.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрабутилпиразина.

Спектр ЯМР 1H, CDCl3, δ, м.д.: 0.99 (м, 12Н, СН3), 1,33-2,01 (м, 16Н, СН2, 2,70 (т, 8Н, J=8,6 Гц.

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.10, 22.68, 32.1, 33.8, 151.92.

Способ получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов

каталитической циклизацией алкилнитрилов, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют Cp2TiCl2, реакцию проводят взаимодействием алкилнитрилов общей формулы R-C=N, где R=СН3-С4Н9, с EtAlCl2 в присутствии магния (Mg, порошок) в мольном соотношении R-C≡N:EtAlCl2:Mg:Cp2TiCl2=10:(8-12):(8-12):(0.8-1.2), ммоль, в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60-65°С и атмосферном давлении в течение 12-18 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения пиразинов, замещенных двумя, тремя или четырьмя C1-C6 алкильными группами, включающему: получение реакционного раствора, содержащего один альфа-гидроксикетон, включающий 1-гидрокси-2-бутанон, и один источник азота, содержащий NH4OH, добавление свободных аминокислот в реакционный раствор; нагревание указанного реакционного раствора до температуры реакции 100-140°С и выдержку реакционного раствора при указанной температуре реакции в течение 4-24 часов с получением продукта реакции, содержащего замещенный пиразин; и выделение указанного пиразина, замещенного двумя, тремя или четырьмя C1-C6 алкильными группами, из продукта реакции, включающее жидкостно-жидкостную экстракцию продукта реакции, твердо-жидкостную экстракцию продукта реакции или простую перегонку продукта реакции, а также к способу получения пиразинов, замещенных двумя, тремя или четырьмя C1-C6 алкильными группами, включающему: получение раствора источника углерода, содержащего один C6 сахар, содержащий глюкозу или фруктозу, и один буфер, содержащий гидроксид натрия или фосфатный буфер; смешивание указанного раствора источника углерода с одним источником азота, содержащим NH4OH, с получением реакционного раствора; нагревание реакционного раствора до температуры реакции 120-140°С и выдержку реакционного раствора при указанной температуре реакции в течение 17-18 часов с получением продукта реакции, содержащего пиразин, замещенный двумя, тремя или четырьмя C1-C6 алкильными группами; и выделение указанного пиразина, замещенного двумя, тремя или четырьмя C1-C6 алкильными группами, из продукта реакции, включающее жидкостно-жидкостную экстракцию продукта реакции, твердо-жидкостную экстракцию продукта реакции или простую перегонку продукта реакции.

Изобретение относится к производным общей формулы (II) ,где Y и Z представляют собой -O- и A является ,где R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой OCH3; X представляет собой O; n равно 3 и m равно 1. Технический результат: получены новые производные с Бортезомибом через связи боронового диэфира, которые являются стабильными в нейтральной среде, но которые способны расщепляться в слегка кислой среде (pH=4,5-5,0), выделяя лекарственное средство Бортезомиб, для доставки лекарственных средств, которые могут применяться для переноса и выделения Бортезомиба.

Изобретение относится к применению 2-монозамещенных пиразинов, содержащих трифениламиновый заместитель, общей формулы (I) в качестве мономолекулярных сенсоров для обнаружения нитроароматических соединений. Технический результат: предложено применение соединений общей формулы (I), которые показывают высокую чувствительность и селективность для визуального обнаружения широкого ряда нитроароматических соединений.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с KCNQ2-3 каналом. В формуле (I) X1 представляет собой C-R6; X2 представляет собой C-R7; R11 представляет собой (1) OR1 или (2) NH2; R1 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу; каждый R2 и R3 независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, где R2 и R3 не могут оба одновременно представлять собой атом водорода; каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена или (3) C1-4 алкильную группу, где R4 и R5 не могут оба одновременно представлять собой атом водорода; Y представляет собой (1) -NH- или (2) связь; R8 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу; R9 представляет собой (1) цикл A, (2) C1-6 алкильную группу, (3) -C1-4 алкилен-цикл A, (4) -цикл B-цикл C, (5) -цикл B-C1-4 алкилен-цикл C или (6) -цикл B-O-цикл C, где алкильная группа может быть замещена атомом галогена.

Изобретение относится к способу получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов где R=Ph, CH2Ph. Технический результат: разработан новый способ получения 2,3,5,6-тетрафенилпиразинов и 2,3,5,6-тетрабензилпиразинов, заключающийся во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N, (где R=Ph, PhCH2) с EtAlCl2, в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Ср2ТiCl2, при 20-22°С и атмосферном давлении в течение 4-8 ч, который позволяет сократить время реакции и повысить выход 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов до 68-91%.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.
Изобретение относится к новым соединениям формулы I , их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей гистондеацетилазу 6 (HDAC6) активностью, пригодные для предотвращения или лечения ассоциированных с HDAC6 заболеваний, включая злокачественное новообразование, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии. Вначале на фоне введения варфарина с помощью метода «Тромбодинамика» проводят оценку пространственно-временных показателей роста фибринового сгустка в антромбоцитарной плазме: скорости роста сгустка (V, мкм/мин) и времени образования спонтанных сгустков (Tsp, мин).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-09-13 2022-10-24T09:40:20
Наверх