Применение 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1h-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5h)-она в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов




Владельцы патента RU 2784439:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к применению 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: антибактериальный эффект в отношении грамположительных микроорганизмов и низкая токсичность, проявляемый соединением формулы 1. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным пирроло[1,2-d][1,4]диазепинонам, а именно к 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-ону 1 формулы:

соединение 1 обладает антибактериальной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с антибактериальными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является (Е)-1-(2-фтор-4-метоксифенил)-3-[2'-метокси-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)-бифенил-3-ил]пропенон 2, обладающий антибактериальной активностью [J. Med. Chem. 2005, 48, 2667-2677; doi: 10.1021/jm049424k] формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат 3 формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных пирроло[1,2-d][1,4]диазепинонов веществ с выраженным антибактериальным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она, который обладает антибактериальной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют обработкой 5-метил-2-(2'-аминоэтил)фурана N-Boc-валином при кипячении в абсолютном дихлорэтане в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида и N-метилморфолина. Затем образовавшийся неочищенный амид обрабатывают смесью ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при комнатной температуре с последующей нейтрализацией соляной кислоты Na2CO3, нагреванием реакционной смеси при 120°С и выделением целевого продукта стандартными методами синтетической органической химии по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. К перемешиваемому раствору 651 мг (3 ммоль) N-Boc-валина в 10 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 400 мкл (3.2 ммоль) 5-метил-2-(2'-аминоэтил)фурана, 632 мг (3.3 ммоль) 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида и 362 мкл (3.3 ммоль) N-метилморфолина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. К раствору неочищенного амида в ледяной 22.5 мл АсОН добавляют 2.5 мл конц. HCl. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем к реакционной смеси порционно присыпают 4.4 г Na2CO3 и кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Далее растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (9:1), очищенный продукт 1 перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/этилацетат. Выход 57%. Тпл=130-131°С. Найдено, %: С, 69.69; Н, 8.69; N, 13.54. C12H18N2O. Вычислено, %: С, 69.87; Н, 8.80; N, 13.58. ИК спектр, (KBr), vmax, см-1: 3296, 3213, 1666, 1296, 1140. Спектр ЯМР 1Н, (400 МГц, ДМСО-d6), d, м.д.: 7.52 (уш. с, 1Н), 5.73 (д, J=3.0 Гц, 1Н), 5.66 (д, J=3.0 Гц, 1Н), 4.08 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 3.39-3.37 (м, 1Н), 3.14-3.06 (м, 2Н), 2.92-2.83 (м, 1Н), 2.46-2.37 (м, 1Н), 2.12 (с, 3Н), 1.05 (д, J=6.4 Гц, 3Н), 0.55 (д, J=6.4 Гц, 3Н). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), d, м.д.: 169.9, 129.8, 128.7, 105.8, 105.6, 67.7, 42.9, 32.2, 25.7, 20.1, 19.0, 12.5; m/z (%) (ЭУ, 70 эВ) 206 (50) [М+], 191 (20), 163 (45), 134 (100), 120 (55), 107 (48), 94 (78), 43 (88). Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, этилацетате.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) [Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407]. Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 1971, 109-117]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, стр. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Антибактериальная активность и острая токсичность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по антибактериальной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 7.5 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-он 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Применение 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность TLR7/8, включающей эффективное количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.

Изобретение относится к новому соединению, представленному нижеследующей формулой 1, его стереоизомеру или их фармацевтически приемлемой соли, где значения радикалов приведены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтическая композиция, применение соединения, его стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью протеинкиназы JAK, и способ ингибирования JAK.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I, которые обладают способностью ингибировать соль-индуцибельные киназы (SIK-киназы). В формуле I X представляет собой N или CR4; один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N, а два других представляют собой C; Z представляет собой -NR5aR5b, -NR5c-, где атом N и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R6; R1 представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси, необязательно замещенный с помощью C1-4 алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C1-4 алкокси; R2 представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R7; R3a и R3b независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C1-4 алкокси, -NR8aR8b и -OH; R4 представляет собой H; R5a представляет собой H или C1-4 алкил; R5b выбирают из C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R9, C3-7 циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R10, и т.д.; R5c выбирают из C3-7 циклоалкила и C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена; каждый R6 независимо выбирают из оксо, галогена, -CN, -OH, -NR11aR11b, фенила и т.д.; каждый R7 выбирают из галогена, -CN, C1-6 алкила и т.д.; каждый R8a и R8b независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R9 независимо выбирают из галогена, -CN, -NR11eR11f, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R10 независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, -OH и т.д.; каждый R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g и R11h независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R12 представляет собой -NR14aR14b, где каждый R14a и R14b независимо выбирают из H, C1-4 алкила, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R15a и R15b независимо выбирают из H и C1-4 алкила.

Изобретение относится к соединениям формулы (II), а также фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть пригодны в качестве ингибиторов активности MAGL.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia), если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib). Значения радикалов следующие: L выбран из -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t-, (CRC1RD1)uC(O)NRA1(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1C(O)(CRC1RD1)t-, (CRC1RD1)uS(O)rNRA1(CRC1RD1)t- и -(CRC1RD1)uNRA1S(O)r(CRC1RD1)t-; R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; каждый R2 представляет собой водород, галоген; R3 выбран из C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3 и -C(O)NRA3RB3, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; R4 выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, CN, NO2; каждый RA1, RA3, RB3 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С3-10 гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; или каждый RA3 и RB3 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами; каждый RX независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, арила, галогена, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, причем алкил, арил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY; каждый Rb1 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила; каждый RY независимо выбран из C1-10 алкила, галогена, CN, NO2; n представляет собой 0, 1, 2; каждый r представляет собой 1 и 2; каждый t представляет собой 0; каждый u представляет собой 0.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, где n представляет собой целое число 0; R1 представляет собой C1-C10 алкил или С6 арил(C1-C4)алкил; L1 представляет собой C1-C6 алкилен; R2 представляет собой водород, C1-C10 алкил или C6 арил(C1-C4)алкил, и R4 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C6 циклоалкил или C6-C10 арил(C1-C4)алкил, или R2 и R4 связаны с образованием 5-членного кольца; и каждый из алкила R4, арилалкила R1 и R2 независимо является незамещенным или замещенным заместителем, таким как C1-C6 алкильная группа, галогеновая группа, фенильная группа, галоген C1-C6 алкильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, C1-C6 алкилтиогруппа или C6 арил(C1-C6)алкилтиогруппа, R2 и R4 не являются одновременно водородом.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, или к его фармацевтически приемлемой соли, или его энантиомеру или таутомеру, где X1 и X2 независимо выбраны из связи или CRaRb; X3 представляет собой S; X4 выбран из N или CRc и Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; кольцо A выбрано из замещенного или незамещенного C5-6 арила или замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N или S; кольцо C выбрано из замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероциклила, замещенного или незамещенного C5-6 моноциклического арила, замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила или замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероарила, где гетероциклил или гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N, O или S; R5 и R6 независимо выбраны из H, -OH, галогена, циано, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; n представляет собой любое целое число от 0 до 3; и где термин "замещенный" относится к одному или нескольким атомам водорода в группе, замещенным заместителем, выбранным из: галогена, -OH, -NH2, -NH(незамещенный C1-6 алкил), -CN, галогенированного C1-8 алкила, незамещенного C1-8 алкоксила.

Изобретение относится к промежуточному продукту указанной ниже формулы или его соли, где R1 представляет собой водород, используемый в способе получения N-((1S,3S)-3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамида. Технический результат: разработан эффективный способ получения N-((1S,3S)-3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамида, полезного в качестве ингибитора протеинкиназ, таких как фермент киназа Janus (JAK), с использованием нового промежуточного соединения.

Изобретение относится к области медицинской химии, а именно к (1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил (Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноату (1), который обладает противомикробной активностью.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-11 2022-11-24T12:40:20
Наверх