1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(с60-ih)[5,6]фуллерен и способ его получения

Изобретение относится к области органической химии гетероциклических соединений, в частности, к разработке прекурсора противовирусных и гепатототоксических препаратов. Раскрывается 1,9-(2'-Гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен формулы (1). Кроме того, раскрывается способ получения, указанного выше соединения, отличающийся тем, что фуллерен С60 взаимодействует с глицерином в присутствии LiOH при мольном соотношении С60 : глицерин : LiOH, равном 1:10-10000:9-20, на воздухе, при 50-100°С, в среде толуол : ДМФА = 1:0.5 (объемное соотношение) в течение 1-2 ч. Изобретение обеспечивает прекурсор при изготовлении противовирусных и гепатототоксических препаратов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к органической химии гетероциклических соединений фуллерена С₆₀, конкретно к 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерену формулы (1) и способу его получения.

Соединения, содержащие 2-гидроксиметил-[1.4]-диоксановый фрагмент проявляют противовирусную [Н.Y. Kim, R.J. Kuhn, С. Patkar, R. Warrier, M. Cushman, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 2667-2679] и гепатототоксическую [В. Ahmed, S.A. Khan, T. Alam, Pharmazie, 2003, 58, 173-176] активности.

Известен способ [F. В. Li, X. You, Т. X. Liu, G.-W. Wang, Org. Lett, 2012, 14, 1800-1803] получения 1,4-диоксановых аддуктов С₆₀ общей формулы (2) взаимодействием фуллеренборных эфиров с этиленгликолем в присутствии n-толуолсульфокислоты при 150°C с выходом 92% по схеме:

Сложные эфиры фуллерен-борной кислоты были получены в реакции фуллерена С₆₀ с различными арил-борными кислотами в присутствии Fe(ClO₄)₃.

Известный способ не позволяет получить 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Известен способ [J. Wu, F. В. Li, X. F. Zhang, J. L. Shi, L. Liu, RSC Adv. 2015, 5, 30549-30554] получения (2), (3) и (4) взаимодействием азиридинофуллеренов С₆₀ с 1,2-диолами в присутствии n-толуолсульфокислоты при температуре реакции 100°C с выходами целевых продуктов 74-79% по схеме:

Известный способ не позволяет получить 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Известен способ [X.-F. Zhang, F.-B. Li, J. Wu, J.-L. Shi, Z. Liu, L. Liu, J. Org. Chem. 2015, 80, 6037-6043] получения гетероциклических систем фуллерена С₆₀ общей формулы (2), (3) и (4) с невысокими выходами (17-25%; 100°С, 24 часа, аргон) в одностадийной реакции С₆₀ с различными диолами (этиленгликоль, пропандиол-1,2, бутандиол-2,3, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, трипропиленгликоль) в присутствии Fe(ClO₄)₃ при 100-150°С по схеме:

Известный способ не позволяет получить 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Известен способ [W.-Q. Zhai, S.-P. Jiang, R.-F. Peng, B. Jin, G.-W. Wang, Org. Lett. 2015, 17, 8, 1862-1865] получения диэфира общей формулы (2) с невысоким выходом (38%; 100°С, 1 час) в одностадийной реакции С₆₀ с этиленгликолем в присутствии FeCl₂, (диацетоксийод)бензола/ фенилиодин(III)бис(трифторацетата) по схеме:

Известный способ не позволяет получить 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Описан способ синтеза соединения общей формулы (2) в реакции С₆₀ с 1,2-диолами (этиленгликоль; пропандиол-1,2; бутандиол-2,3; тетераметилэтандиол-1,2) в присутствии NaOH при 10°С под действием ультразвука с выходом 25-86% [Z.S. Kinzyabaeva, G. L. Sharipov, Ultrason. Sonochem. 2018, 42, 119-123].

Известный способ не позволяет получить 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Метод каталитической дегидратации глицерина при 130-150°С в присутствии фуллерена С₆₀ приводит к получению спирто- и водорастворимого фуллеренола С₆₀(ОН)_х [Козеев Е.А., Козеев А.А. Патент RU №2497751, Фуллеренол С₆₀ и метод его получения из глицерина; Kozeev Е.А., Kozeev А.А. German patent DE 102012103579 A1, 2013.06.20. Fullerenol C₆₀ und Verfahren zu dessen Herstellung aus Glyzerin], применяемого в прикладных направлениях нанотехнологии, в частности, в качестве модификатора эпоксидных композитов, микробицидов с анти-ВИЧ активностью, не проявляющих цитотоксичность. В качестве катализатора используют глюкозу в количестве 0.05-0.10% от массы глицерина.

Известный способ не позволяет получить 1,9-(2'-гидроксиметил-1 ',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Таким образом в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1).

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного метода синтеза нового соединения 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1).

Решение поставленной задачи достигается тем, что способ получения соединения (1) осуществляют при взаимодействии на воздухе глицерина с фуллереном С₆₀ в присутствии LiOH при мольном соотношении С₆₀ : глицерин : LiOH = 1:10-10000:9-20, предпочтительно 1:1000:9, при 50-100°С, в среде толуол : диметилформамид (ДМФА) = 1:0.5 (объемное соотношение) в течение 1-2 ч. Максимальный выход целевого продукта до 36%, конверсия фуллерена С₆₀ - 40%, селективность по соединению (1) - 90%. Реакция протекает по схеме:

Выделенный и хроматографически очищенный (1) является твердым веществом темно-коричневого цвета. Его структура подтверждена с помощью 1D и 2D методик ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ, ИК- и масс-спектрометрии MALDI TOF/TOF.

При уменьшении соотношения исходных реагентов (С₆₀ : глицерин : LiOH = 1:100:9) резко снижается выход целевого продукта (1). Изменение соотношения исходных реагентов в сторону значительного увеличения содержания глицерина по отношению к фуллерену С₆₀ не приводит к увеличению выхода продукта (1). При температуре ниже 100°С (например, 50°С) снижается скорость реакции и выход продукта составляет 19%. При комнатной температуре, в отсутствии LiOH реакция не идет. Синтез (1) проводили в среде толуол : ДМФА = 1:0.5 (объемное соотношение), т.к. в отсутствие ДМФА реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. В результате взаимодействия фуллерена С₆₀ с глицерином образуется соединение (1).

2. Реакция проходит при 100°С на воздухе.

3. В реакции используется LiOH.

4. В предлагаемом способе используется смесь толуол : ДМФА в объемном соотношении 1:0.5.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Разработанный способ открывает путь к эффективному получению нового соединения 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1), который перспективен для практического применения в качестве прекурсора при изготовлении противовирусных [Н.Y. Kim, R.J. Kuhn, С. Patkar, R. Warrier, M. Cushman, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 2667-2679] и гепатотоксических [В. Ahmed, S.A. Khan, T. Alam, Pharmazie, 2003, 58, 173-176] препаратов.

2. Способ обеспечивает получение соединения - 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1) с выходом до 36% и селективностью 90%.

Способ поясняется следующим примером:

Пример 1

В колбе растворяют 10 мг (0.014 ммоль) фуллерена С₆₀ в 5 мл толуола, далее приливают глицерин (1 мл; 0.014 моль), 2.5 мл ДМФА и 5 мг (0.126 ммоль) LiOH. Полученную смесь при перемешивании нагревают до 100°C с обратным холодильником на воздухе в течение 1 ч. Постепенно исходный темно-фиолетовый раствор толуола приобретает темно-коричневый цвет. Реакцию в слое толуола контролируют методом ВЭЖХ. После реакции слой толуола отделяют от слоя глицерина. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией (силикагель 60 А°, 70-230 меш, 63-200 μм, элюент - толуол). После удаления растворителя в вакууме получают темно-коричневый порошок. Выход 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1) составляет ~ 4 мг (36%). Выход продукта (1) рассчитывают как отношение массы выделенного продукта (1) по отношению к массе, рассчитанной теоретически.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Полученный 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен имеет следующие физико-химические характеристики.¹ (¹Продукты реакции анализировали на ВЭЖХ-хроматографе Altex (модель 330) (США), с УФ-детектором (λ_макс=340 нм), колонка Buckyprep Waters 4,6×250 мм при 30°С, подвижная фаза - толуол, скорость потока составляла 1.0 мл/мин. Спектры ЯМР¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 400.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl₃ : CS₂ = 3:1 (δ_C77.10.6 м.д.), внутренний стандарт - Me₄Si. УФ спектры регистрировали на спектрометре Perkin Elmer Lambda 750 (l=1, 0.1 см) в CHCl₃. ИК спектры снимали на спектрометре Vertex 70V (Bruker) в пленке CHCl₃. Масс-спектры получены на приборе Bruker MALDITOF/TOF Autoflex-III с лазерной десорбцией и регистрацией положительных и отрицательных ионов в режиме отражения. В качестве матрицы использовали элементарную серу Sn).

Порошок темно-коричневого цвета. Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃ + CS₂), δ, м.д.: 3.62 (2Н, СН₂-ОН, м), 3.39-3.59 (3Н, -O-СН-CH₂-О-, м), 1.49 (1Н, СН₂-ОН, с). Спектр ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃ + CS₂), δ, м.д.: 139.08 (2С), 141.39 (2С), 142.18 (2С), 142.36 (2С), 142.91 (1С), 143.28 (2С), 143.48 (2С), 143.78 (ЗС), 144.42 (1С), 144.71 (2С), 144.81 (2С), 144.89 (2С), 145.36 (4С). Масс-спектр Maldi TOF/TOF (m/z) 808.741. УФ-спектр (λ, нм): 258, 319, 404, 425. ИК-спектр (ν, см^-1): 524, 575, 727, 901, 975, 1149, 1181, 1244, 1373, 1428, 1504, 2850, 2921.

1. 1,9-(2'-Гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен формулы (1)

.

2. Способ получения 1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена формулы (1), отличающийся тем, что фуллерен С₆₀ взаимодействует с глицерином в присутствии LiOH при мольном соотношении С₆₀ : глицерин : LiOH, равном 1:10-10000:9-20, на воздухе, при 50-100°С, в среде толуол : ДМФА = 1:0.5 (объемное соотношение) в течение 1-2 ч.