Применение 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства




Владельцы патента RU 2785784:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоте, в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами и низкой токсичностью. Технический результат - 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты, обладающее выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоте 1 формулы:

в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетической активностью и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Из уровня техники известны структурная формула соединения 1 (I.А. Gorbunova, D.A. Shipilovskikh, А.Е. Rubtsov and S.A. Shipilovskikh, 2021, Synthesis and Intramolecular Cyclizatian of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring Russian Journal of General Chemistry, Vol. 91, No. 9, pp. 1623-1628. DOI: 10.1134/SI070363221090048). Осуществлен способ получения соединения 1 взаимодействием 4-(4-Метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты с 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилом в среде толуола в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты при 100°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:

Однако, из патентной и научно-технической литературы не выявлено применения соединения 1 в качестве средства с анальгетическими свойствами.

Задачей изобретения является расширение арсенала анальгетических средств с низкой токсичностью, и превышающих по указанной активности препараты применяемые в медицинской практике.

Поставленная задача достигается применением 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагндробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты, которая обладает анальгетической активностью.

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1. К смеси 2.22 г (0.01 моль) 4-(4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты и 1.78 г (0.01 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 20 мл толуола прибавляли 10 мкл трифторуксусной кислоты, полученный раствор интенсивно перемешивали при 100°С в течение часа, с последующим выделением целевых продуктов известными методами. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 85%. Тразл.=177-178°С (этанол). ИК спектр, ● см-1: 2214 (CN), 3188 (NH). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3), м.д.: 1.78 (м, 4Н, 2СН2), 2.53 (м, 2Н, СН2), 2.62 (м, 2Н, СН2), 6.69 (с, 1Н, С=СН),7.06 (м, J 8.9 Гц,2Н, HAr), 8.02 (м,J 8.9 Гц,2Н, HAr,), 12.18 (с, 1Р, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3), м.д.: 21.4, 22.4, 23.7, 23.8, 55.5, 98.3, 100.5, 113.6, 114.0, 130.0, 130.1, 130.2, 132.7, 148.4, 150.2, 163.1, 163.9, 189.4. Найдено, %: С 62.80, Н 4.77, N 7.32, S 8.38. C20H18N2O3S. Вычислено, %: С 62.81, Н 4.74, N 7.33, S 8.38. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен, используемый в медицине. Таким образом, 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновая кислота 1 более эффективна чем структрный аналог и значительно менее токсична чем применяемые в медицинской практике препараты, что делает возможным ее использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Применение 4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты:

в качестве анальгетического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности.

Изобретение относится к применению 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности.

Изобретение относится к применению 2-((4-R1-5-R2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-R3-бут-2-еновых кислот 1а,б в качестве противомикробного средства по отношению к Candida aldicans. Технический результат: получены соединения с высокими выходами, обладающие выраженной противогрибковой активностью по отношению к Candida aldicans, а также низкой токсичностью.

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы 1 в качестве противогрибкового средства. 3 пр. .

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям производным 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена общей формулы (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой CN, СООН, COOAlk, CONHAlk, CON(Alk)2; R2 представляет собой Н, Hal, CH2(NAlk)2; R3 представляет собой Н, CN, Hal, Alk, CF3, или две близлежащие группы R3 образуют группу -СН=СН-СН=СН-; R4 представляет собой Н или Hal; n=1-4; m=0-3; X представляет собой водород или метил; Hal представляет собой фтор, хлор или бром; Alk представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или в группах CON(Alk)2 или CH2(NAlk)2 в заместителе (NAlk)2 две группы Alk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Изобретение относится к новым сульфонамидзамещенным анеллированным пятичленным циклическим соединениям общей формулы I где R(1), R(2) означают Н; R(3) означает R(10b)-CnH2n, где n=0, 1; R(10b) означает метил; R(4) означает R(13)-CrH2r, где r=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R(13) означает метил, азотсодержащий ароматический 6-членный гетероцикл; R(5), R(6), R(7), R(8) независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, I, -NO2, -Y-CsH2s-R(18); Y означает -О-; s=1, 2, 3, 4, 5, 6; R(18)=H, метил; X означает -CR(22)R(23)-, -SO2-, где R(22); R(23) означают Н или метил, а также их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым гетероциклическим конденсированным бензоилгуанидинам общей формулы I, где R1 и R2 обозначают независимо друг от друга Н или А; Х обозначает CR4R5; C=Z или O, Y обозначает CR6R7, Z обозначает О или CH2, R4, R5, R6 или R7 обозначают независимо друг от друга Н, А, ОН или ОА, или R5 и R6, или R7 и R8 обозначают вместе связь, причем в каждой молекуле может появляться максимально только одна подобная связь, или R4 и R5 обозначают вместе О-(CH2)2-O или О-(CH2)3-O, или R8 и R9 обозначают независимо друг от друга Н или А; А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами; n обозначает 0 или 1, и их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 3-имино(гадразоно)-3Н-фуран-2-онов. Раскрыто Применение N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида 1 формулы, в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-24 2022-12-13T10:20:21
Наверх