Замещенные соединения пиразола и способы их применения для лечения гиперпролиферативных заболеваний




Владельцы патента RU 2787994:

БЭНТЭМ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ЭлЭлСи (US)

Группа изобретений относится к области органической химии и медицины и направлена на лечение гематопоэтического рака. В частности, представлено соединение, имеющее структурную формулу (Ia): необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, где значения радикалов L1 R1 L2 L3 R3 L4 R4 L5 R5 и R6 такие, как указано в п. 1, кроме того, представлены конкретные соединения. Также группа изобретений относится к способу лечения гематопоэтического рака, включающему введение указанных соединений. Технический результат: предоставление эффективной терапии гематопоэтического рака. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 72 пр.

(Ia)

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Эта заявка испрашивает приоритета по предварительной заявке на патент США № 62/428271, поданной 30 ноября 2016 года, которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[2] Данное изобретение относится к области соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций. Это изобретение более конкретно относится к способам применения определенных соединений для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак.

Техническое обоснование

Рак, являясь неконтролируемой пролиферацией клеток, представляет собой многофакторное заболевание, характеризующееся образованием опухоли, ростом и, в некоторых случаях, метастазированием. В этом году в Соединенных Штатах рак будет диагностирован у более чем 1,5 миллиона человек, при этом более 500 000 человек умрут от рака. В целом, по оценкам, по меньшей мере у каждого третьего индивидуума в течение жизни развивается какая–либо форма рака. Существует более 200 различных гистопатологических типов рака, при этом на молочную железу, легкое, колоректальную область и предстательную железу приходится более половины всех новых случаев в США. Современные способы лечения рака варьируются в зависимости от локализации и стадии рака, но в большинстве случаев включают сочетание хирургического лечения, системной терапии, лучевой терапии и химиотерапии. Несмотря на усилия, которые были направлены на разработку противораковых стратегий, многие из них остаются неэффективными для конкретных видов рака.

Неконтролируемая пролиферация клеток, которая представляет собой сущность рака, включает в себя не только нерегулируемый контроль пролиферации клеток, но также соответствующие изменения энергетического метаболизма с целью стимуляции роста и деление клеток. Перепрограммирование клеточного метаболизма становится важным молекулярным признаком раковых клеток. В аэробных условиях нормальные клетки перерабатывают глюкозу, сначала в пируват с помощью гликолиза в цитозоле, а затем в диоксид углерода в митохондриях; в анаэробных условиях предпочтительным является гликолиз, и в митохондрии, потребляющие кислород, поступает относительно мало пирувата. Когда факторы роста и питательные вещества в изобилии, онкогенные сигнальные пути обеспечивают усиленный метаболизм, приводя к усиленному синтезу макромолекул, таких как липиды, белки и нуклеиновые кислоты. Суммарным эффектом является поддержка роста и пролиферации клеток. Однако во время образования опухоли существует жесткая, бескислородная среда, лишенная питательных веществ, которая препятствует способности клетки поддерживать ее метаболический гомеостаз. Раковые клетки могут перепрограммировать свой метаболизм глюкозы, и, следовательно, продукцию своей энергии, ограничивая свой энергетический обмен в основном гликолизом, который ранее биохимики рассматривали как примитивный и неэффективный. Несмотря на эти ранние убеждения, метаболические профили раковых клеток не являются пассивными реакциями на поврежденные митохондрии, а являются результатом онкоген–ориентированного метаболического перепрограммирования, необходимого для поддержки анаболического роста. Онкогенные мутации, которые позволяют увеличить и более эффективно использовать дефицитные питательные вещества, представляют собой уникальные мишени в лечении рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТНИЯ

В одном аспекте данного изобретения предлагаются соединения, имеющие любую из структурных формул (Ia)–(Ie):

(Ia),

(Ia),

(Ic)

(Id),

(Ie),

необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли или N–оксида и/или сольвата или гидрата, где

L1 выбран из группы, состоящей из связи, C(O), S, S(O)12, O, NR6, C(O)NR6, NR6C(O), C(S)NR6, NR6C(S), C(O)O, OC(O), C(O)S, SC(O), C(S)O, OC(S), C(S)S, SC(S), S(O)12O, OS(O)12, S(O)12NR6 и NR6S(O)12;

R1 выбран из группы, состоящей из

водорода,

C1C8 алкила, C1–C8 алкенила и C1–C8 алкинила, каждый незамещенный или фторированный,

циклоалкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещенный 1–2 R1E, и

фенила и моноциклического гетероарила, каждый из которых необязательно замещенный 1–5 R1E,

где

каждый R1E независимо выбран из оксо, необязательно замещенного C1 –C4 алкила, C1–C4 фторалкила, галогена, CN, SF5, N3, C(O)R1F, SR1F, S(O)12R1F, OR1F, –(OCH2CH2O)n–R1G, где n равно 1–4, N(R1G)C(O)CH2–O–(CH2CH2O)nR1G,, где n равно 0–3, C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G, NR1GR1F и C(O)R1F;

каждый R1F независимо выбран из H, C1–C3 алкила и C1–C3 фторалкила и

каждый R1G независимо выбран из H и C1–C3 алкила;

L2 выбран из группы, состоящей из связи, –CH2–, –CH(CH3)– или –CH2CH2–;

Q выбран из группы, состоящей из H, CH2OH, C(O)OH, C(O)OR2A, C(O)NR2BR2A, C(O)NR2BS(O)2R2A, C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A, C(O)R2A, S(O)2OH, P(O)(OH)2, C(OH)(CF3)2, S(O)2R2A, N(R2B)S(O)2R2A, S(O)2NR2BR2A, C(O)NHOH, C(O)NH–O(C1–C3 алкил), и CO(NH)CN, где

каждый R2A независимо выбран из H и C1C3 алкила и

каждый R2B независимо выбран из H и C1–C3 алкила;

L3 представляет собой связь, C(O), S, S(O)12, O, ‌NR6, –CH2–, –CH(CH3)(OH)– или –CH(OH)–;

R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L3C–(арил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R3E,

где

каждый L3C представляет собой связь, метилен, этилен, C(O), S, S(O)12, O или NR3G;

каждый R3D независимо выбран из оксо необязательно замещенного C1 –C4 алкила, C1–C4 фторалкила, галогена, CN, SF5, N3, C(O)R3F, SR3F, S(O)12R3F, OR3F, NR3GR3F, C(O)R3F, C(O)NR3GR3F, NR3GC(O)R3F, C(S)NR3GR3F, NR3GC(S)R3F, C(O)OR3F, OC(O)R3F, C(O)SR3F, SC(O)R3F, C(S)OR3F, OC(S)R3F, C(S)SR3F, SC(S)R3F, S(O)12OR3F, OS(O)12R3F, S(O)12NR3GR3F и NR3GS(O)12R3F;

каждый R3E независимо выбран из оксо необязательно замещенного C1–C4 алкила, C1–C4 фторалкила, галогена, CN, SF5, N3, C(O)R3F, SR3F, S(O)12R3F, OR3F, NR3GR3F, C(O)R3F, C(O)NR3GR3F, NR3GC(O)R3F, C(S)NR3GR3F, NR3GC(S)R3F, C(O)OR3F, OC(O)R3F, C(O)SR3F, SC(O)R3F, C(S)OR3F, OC(S)R3F, C(S)SR3F, SC(S)R3F, S(O)12OR3F, OS(O)12R3F, S(O)12NR3GR3F, NR3GS(O)12R3F;

каждый R3F независимо выбран из H, C1–C3 алкила и C1–C3 фторалкила и

каждый R3G независимо выбран из H, C1–C3 алкила и C1–C3 фторалкила;

L4 выбран из группы, состоящей из связи, C(O), S, S(O)12, O, NR6, C(O)NR6, NR6C(O), C(S)NR6, NR6C(S), C(O)O, OC(O), C(O)S, SC(O), C(S)O, OC(S), C(S)S, SC(S), S(O)12O, OS(O)12, S(O)12NR6 и NR6S(O)12;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1–C8 алкила, необязательно замещенного C1–C8 алкенила и необязательно замещенного C1–C8 алкинила;

L5 представляет собой связь, C(O), S, S(O)12, O, NR6, –CH2CH2–, –CH=CH–, C≡C, –CH2–, CH(CH3)(OH)– или –CH(OH)–; и

R5 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L5C– (фенил, необязательно замещенный 1–5 R5D), –L5C–(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 15 R5D) и –L5C–(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5D), –L5C–(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5D) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R5E,

где

каждый L5C представляет собой связь, метилен, этилен, C(O), S, S(O)12, O или NR3G;

каждый R5D независимо выбран из оксо, необязательно замещенного C1C4 алкила, C1–C4 фторалкила, галогена, CN, SF5, N3, C(O)R3F, SR3F, S(O)12R3F, OR3F, NR3GR3F, C(O)R3F, C(O)NR3GR3F, NR3GC(O)R3F, C(S)NR3GR3F, NR3GC(S)R3F, C(O)OR3F, OC(O)R3F, C(O)SR3F, SC(O)R3F, C(S)OR3F, OC(S)R3F, C(S)SR3F, SC(S)R3F, S(O)12OR3F, OS(O)12R3F, S(O)12NR3GR3F и NR3GS(O)12R3F;

каждый R5E независимо выбран из оксо, необязательно замещенного C1C4 алкила, C1–C4 фторалкила, галогена, CN, SF5, N3, C(O)R5F, SR5F, S(O)12R5F, OR5F, NR5GR5F, C(O)R5F, C(O)NR5GR5F, NR5GC(O)R5F, C(S)NR5GR5F, NR1GC(S)R5F, C(O)OR5F, OC(O)R5F, C(O)SR5F, SC(O)R5F, C(S)OR5F, OC(S)R5F, C(S)SR5F, SC(S)R5F, S(O)12OR5F, OS(O)12R5F, S(O)12NR5GR5F и NR5GS(O)12R5F;

каждый R5F независимо выбран из H, C1–C3 алкила и C1–C3 фторалкила и

каждый R5G независимо выбран из H, C1–C3 алкила;

где

каждый R6 выбран из группы, состоящей из водорода, C1–C3 алкила и –C(O)(C1C3 алкила);

каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил является незамещенным, фторированным или замещенным одной или двумя гидроксильными группами;

каждый циклоалкил имеет 3–10 атомов углерода в кольце и является ненасыщенным или частично ненасыщенным и необязательно включает одно или два конденсированных циклоалкильных кольца, причем каждое конденсированное кольцо содержит 3–8 членов кольца;

каждый гетероциклоалкил имеет 3–10 членов кольца и 1–3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, ненасыщен или частично ненасыщен и необязательно включает один или два конденсированных циклоалкильных кольца, каждое из которых имеет 3–8 членов кольца;

каждый арил представляет собой фенил или нафтил и необязательно включает одно или два конденсированных циклоалкильных или гетероциклоалкильных кольца, причем каждое конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо имеет 4–8 членов кольца;

каждый гетероарил представляет собой 5–6–членное моноциклическое гетероарильное кольцо с 1–4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, или 8–10–членный бициклический гетероарил с 1–5 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, и необязательно включает один или два конденсированных циклоалкильных или гетероциклоалкильных кольца, причем каждое конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо имеет 4–8 членов кольца.

В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил и алкинилен является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил и алкинилен является незамещенным.

[4] В другом аспекте данного изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение, как описано в данном документе.

[5] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения гиперпролиферативного нарушения, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом. Указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, как описано в данном документе.

[6] В другом аспекте данного изобретения предлагаются соединения, описанные в данном документе, для применения при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак.

[7] В другом аспекте данного изобретения предлагается применение соединения, описанного в данном документе, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения, такого как рак.

[8] В определенных вариантах осуществления различных аспектов данного изобретения гиперпролиферативное нарушение представляет собой гематопоэтический рак. В некоторых альтернативных вариантах осуществления данного изобретения гиперпролиферативное нарушение представляет собой твердую опухоль.

[9] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов данного изобретения гиперпролиферативное нарушениепредставляет собой рак (например, твердую опухоль, такую как колоректальный рак, рак легкого или рак поджелудочной железы), имеющий мутантный ген KRAS, например, гетерозиготный мутантный ген KRAS.

[10] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ ингибирования прогрессирования клеточного цикла в раковой клетке. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку. В других таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой раковую клетку твердой опухоли (например, рак поджелудочной железы, рак легкого или колоректальный рак). В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка имеет гетерозиготный мутантный ген KRAS. Прогрессирование клеточного цикла можно ингибировать, например, в фазе G0/G1.

[11] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ индукции апоптоза раковой клетки. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку.

[12] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ индукции цитотоксического действия раковой клетки. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку. В других таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой раковую клетку твердой опухоли (например, рак поджелудочной железы, рак легкого или колоректальный рак). В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка имеет гетерозиготный мутантный ген KRAS.

[13] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ ингибирования синтеза глутатиона в раковой клетке. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку. В других таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой раковую клетку твердой опухоли (например, рак поджелудочной железы, рак легкого или колоректальный рак). В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка имеет гетерозиготный мутантный ген KRAS.

[14] В определенных вариантах осуществления данного изобретения, соединение, применяемое в описанных в данном документе способах, соединениях и применениях, представляет собой соединение любой из структурных формул (I) ниже:

[15] Описаны и другие аспекты и варианты осуществления данного изобретения, которые являются очевидными с учетом подробного описания, представленного в данном документе.

[16] Все публикации, на которые приведены ссылки в данном документе, включены в этот документ посредством ссылки в полном объеме в той степени, в которой они не противоречат конкретному описанию, представленному в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1 представляет собой гистограмму, демонстрирующую реактивность клеточных линий на воздействие тестируемым соединением согласно полного описания с учетом генотипа KRAS и зиготности KRAS клеточных линий.

Фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий уровни глутатиона в трех клеточных линиях (BJAB, HCT116 и NHFL) после воздействия тестируемым соединением. BJAB представлена темно–серой (внизу) линией, HCT116 представлена черной (посредине) линией, а NHFL представлена светло–серой (вверху) линией.

Фиг.3 представляет собой пару гистограмм, демонстрирующих снижение уровней глутатиона в клетках HCT–116 после воздействия тестируемым соединением (вверху) и воздействия менадионом (внизу) как в присутствии, так и в отсутствие N–ацетилцистеина (NAC).

Фиг. 4А представляет собой набор графиков, представляющих данные проточной цитометрии, полученные из экспериментов репрезентативных клеточных циклов на клетках HCT116 после воздействия тестируемым соединением. Фиг. 4В представляет собой гистограмму данных по Фиг. 4А как процент клеток в каждой фазе клеточного цикла.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[17] В одном аспекте данного изобретения предлагаются способы, соединения и применения для лечения множества гиперпролиферативных нарушений с помощью соединения, описанного в данном документе. Указанное соединение может быть определено в общем случае в соответствии с любой из формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) выше или в различных подродных соединениях, в которых структурная формула, R1, L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5 необязательно независимо выбраны из групп (Ia) и след., (1a) и след., (2a) и след., (3a) и след., (4a) и след., (5a) и след., (6a) и след., (7a) и след., (8a) и след., (9a) и след. И (10a) и след., определенных в данном документе ниже ( например, где соединение имеет структурную формулу, как определено в любой комбинации приведенных ниже вариантов осуществления):

[18] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, соединение имеет одну из следующих структурных формул:

(Iа);

(Ib);

(Iс);

(Id);

(Ie).

[19] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R1 выбран из одной из следующих групп (1a)–(1k):

(1a) R1 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1–C8 алкила и циклоалкила, необязательно замещенного 1–5 R1E;

(1b) R1 представляет собой водород;

(1c) R1 представляет собой необязательно замещенный C1–C8 алкил;

(1d) R1 представляет собой незамещенный C1–C8 алкил или фторированный C1–C8 алкил, например, пропил или бутил;

(1e) R1 представляет собой незамещенный циклоалкил;

(1f) R1 представляет собой необязательно замещенный С1–С8 алкенил;

(1g) R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1–5 R E;

(1h) R1 представляет собой пропил, бутил, или бутенил;

(1i) R1 представляет собой трифторметилзамещенный фенил, метоксизамещенный фенил или фторзамещенный фенил.

(1j) R1 представляет собой фенил, замещенный –(OCH2CH2O)n–R1G, где n равно 1–4, N(R1G)C(O)CH2–O–(CH2CH2O)nR1G, где n равно 0–3, или ‌C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G;

(1k) R1 представляет собой гидроксиметил, метоксиметил, гидроксиэтил или метоксиэтил.

В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил R1 (включая алкилы R1E) является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил из R1 (включая такие из R1E) является незамещенным.

[20] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L1 выбран из одной из следующих групп (2a)–(2e)

(2a) L1 представляет собой связь, –S–, –S(O)– or –S(O)2–;

(2b) L1 выбран из связи, –CH2–, –CH(CH3)–, CH2CH2–, C(O), ‌S, ‌S(O)12, ‌O и ‌NR6;

(2c) L1 представляет собой O– или –S–.

(2d) L1 представляет собой связь (например, когда R1 представляет собой (1d), (1f), (1g), (1i), (1j) или (1k) выше);

(2e) L1 представляет собой –NR6–.

[21] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L2 выбран из одной из следующих групп (3a)–(3c)

(3a) L2 представляет собой –CH2–, –CH(CH3)– или CH2CH2–;

(3b) L2 представляет собой связь;

(3c) L2 представляет собой связь или –CH2–.

[22] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, Q выбран из одной из следующих групп (4a)–(4d)

(4a) Q выбран из группы, состоящей из CH2OH, C(O)OH, C(O)OR2A, C(O)NR2BR2A, C(O)NR2BS(O)2R2A, C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A, C(O)R2A, S(O)2OH, P(O)(OH)2, C(OH)(CF3)2, S(O)2R2A, N(R2B)S(O)2R2A, S(O)2NR2BR2A, C(O)NH–O(C1–C3 алкила), C(O)NHOH и CO(NH)CN;

(4b) Q выбран из группы, состоящей из CH2OH, C(O)OH, C(O)OR2A, C(O)NR2BR2A, C(O)NR2BS(O)2R2A, C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A, C(O)R2A, S(O)2OH, P(O)(OH)2.

(4c) Q представляет собой CH2OH, C(O)OH or C(O)OR2A;

(4d) Q представляет собой –COOH.

[23] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L3 выбран из одной из следующих групп (5a)–(5c)

(5a) L3 представляет собой связь, C(O), S, S(O)12, O, NR6, –CH2–, –CH(CH3)(OH)– или –CH(OH)–;

(5b) L3 представляет собой связь;

(5c) L3 представляет собой связь, –CH2–, –CH(CH3)(OH)– или –CH(OH)–.

[24] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R3 выбран из одной из следующих групп (6a)–(6k)

(6а) R3 представляет собой арил (например, фенил) или гетероарил (например, моноциклический гетероарил), каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L––(арил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R3D), L3C(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R3E ;

(6b) R3 представляет собой арил (например, фенил, бензодиоксол, или дигидро–1Н–изохинолин), необязательно замещенный 15 R3E;

(6с) R3 представляет собой арил (например, фенил, бензодиоксол или дигидро–1H–изохинолин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из –L3C(арил, необязательно замещенный 15 R3D), –L3C– (гетероарил, необязательно замещенный 15 R3D), L3C(циклоалкил, необязательно замещенный 15 R3D), L3C(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R3D) и (ii) необязательно замещенный 15 R3E;

(6d) R3 представляет собой арил (например, фенил, бензодиоксол, или дигидро–1Н–изохинолин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из L3C(фенил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R3E ;

(6e) R3, как определено в (6а)–(6d), где арил не является замещенным ни одним R3Е;

(6f) R3 представляет собой гетероарил (например, изотиазол, пиридон, тиадиазол, пиразин, пиразолопиримидин, пиразолопиридин, имидазол, бензофуран, индол, имидазопиридин, пиридин, пиразол, изоксазол, триазолопиридин, бензимидазол, тиофен, бензотиофен, фуран или пиримидин), необязательно замещенный 1–5 R3E ;

(6g) R3 представляет собой гетероарил (например, изотиазол, пиридон, тиадиазол, пиразин, пиразолопиримидин, пиразолопиридин, имидазол, бензофуран, индол, имидазопиридин, пиридин, пиразол, изоксазол, триазолопиридин, бензимидазол, тиофен, бензотиофен, фуран или пиримидин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из –L3C–(арил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(гетероарил необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C–(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D) и (ii) необязательно замещенный 1– 5 R3E;

(6h) R3 представляет собой гетероарил (например, изотиазол, пиридон, тиадиазол, пиразин, пиразолопиримидин, пиразолопиридин, имидазол, бензофуран, индол, имидазопиридин, пиридин, пиразол, изоксазол, триазолопиридин, бензимидазол, тиофен, бензотиофен, фуран или пиримидин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из –L3C–(фенил, необязательно замещенный 1–5 R3D ), –L3C– (моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R3D ), –L3C– (моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D ), –L3C– (моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D ) и (ii) необязательно замещенный 15 R3E ;

(6i) R3 является таким, как определено в (6f) – (6h), где гетероарил не замещен любым R3Е;

(6j) R3 выбран из группы, состоящей из: фенила, бензодиоксолила, дигидро–1Н–изохинолинила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиазолила, пиридинила и пиразинила, пиридонила, тиадиазолила, пиразолопиримидинила, пиразолопиридинила, бензофуранила, индолила, имидазопиридинила, пиразолила, триазолопиридинила, бензимидазолила, бензимидазолила, тиенила, бензотиенила, фуранила и пиримидинила, каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L3C–(арил, необязательно замещенный 1–5 R3D ), –L3C– (гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R3D ), –L3C–(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D), –L3C– (гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R3D) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R3E.

(6k) R3 выбран из группы, состоящей из фенила и моноциклического гетероарила (например, пиридил, пиразолил), необязательно замещенного 1–5 R3Е.

В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R3 (включая R3 и R3E) является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R3 (включая R3 и R3E) является незамещенным. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения L3C представляет собой метилен или –O–. В некоторых таких вариантах осуществления осуществления данного изобретения необязательное количество заместителей R3E составляет 1–3 или 1–2.

[25] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R4 выбран из одной из следующих групп (7a)–(7d)

(7а) R4 представляет собой водород;

(7b) R4 представляет собой необязательно замещенный C1–C8 алкил, необязательно замещенный C1C8 алкенил или необязательно замещенный C1C8 алкинил;

(7с) R4 представляет собой водород или незамещенный С1–С6 алкил;

(7d) R4 представляет собой незамещенный С1 –С3 алкил.

В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R4 является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R4 является незамещенным.

[26] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L4 выбран из одной из следующих групп (8a)–(8c)

(8a) L4 выбран из связи, –C(O), S, S(O)12, O, and NR6;

(8b) L4 представляет собой связь;

(8c) L4 представляет собой –О– (например, когда R4 представляет собой любой из (7а), (7b), (7c) или (7d) выше).

[27] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L 5 выбран из одной из следующих групп (9a)–(9c)

(9a) L5 представляет собой связь, C(O), S, S(O)12, O, NR6, CH2CH2–, CH2–, CH(CH3)(OH)– или CH(OH)–;

(9b) L5 представляет собой связь;

(9c) L5 представляет собой связь, O–, S–, C(O) или S(O)12.

[28] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R5 выбран из одной из следующих групп (21o)–(21q)

(10а) R5 представляет собой арил (например, фенил) или гетероарил (например, изоксазолил, пиридил, имидазопиридил, пиразолил), каждый из которых необязательно замещенный 1–5 R5E;

(10b) R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1–5 R5Е;

(10c) R5 выбран из группы, включающей фенил, изоксазолил, пиридил, имидазопиридил и пиразолил, каждый из которых необязательно замещенный 1–5 R5Е.

(10d) R5 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из –L– (фенил, необязательно замещенный 1–5 R5D), –L5C– (моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R5D), и –L5C– (моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5D ) –L5C– (моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5D), и (ii) необязательно замещенный 1–5 R5E;

(10e) R5 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем L5C(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R5D) и (ii), необязательно замещенный 1–5 R5E;

(10f) R5 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем –L –(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5D), и (ii), необязательно замещенный 1–5 R5E;

(10g) (10d), (10e) или (10f) выше, где L5C представляет собой связь;

(10h) (10d), (10e) или (10f) выше, где L5C представляет собой –O– или –C(O)–;

(10h) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5Е;

(10i) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним заместителем –L5C– (моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5D). и (ii), необязательно замещенный 1–5 R5E;

(10j) (10h) или (10i) выше, где гетероциклоалкил представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил, присоединенный к –L5– через атом азота;

(10k) (10h), (10i) или (10j) выше, где гетероциклоалкил является моноциклическим;

(10l) (10h), (10i) или (10j) выше, где гетероциклоалкил является бициклическим;

(10m) любой из (10h)–(10l) выше, где гетероциклоалкил является насыщенным;

(10n) R5 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R5E ;

(10o) (10n) выше, где циклоалкил является замещенным 1–5 R5E;

(10p) (10n) или (10o) выше, гдециклоалкил является моноциклическим;

(10q) – любой из (10n), (10o) или (10p) выше, где циклоалкил является насыщенным;

В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R5 (включая R5D и R5E) является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R5 (включая R5D и R5E) является незамещенным.

[29] Различные конкретные варианты осуществления №№ 1–1024 соединений для применениях в способах, соединениях и применениях по данному изобретению включают соединения формулы (I), каждое из которых определено в каждом из следующих рядов (или его фармацевтически приемлемая соль или его N– оксид, или сольват, или гидрат), где каждая запись представляет собой номер группы, как определено выше:

I L1 R1 L2 Q L3 R3 L4 R4 L5 R5
1 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
2 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
3 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
4 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
5 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
6 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
7 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
8 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
9 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
10 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
11 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
12 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
13 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
14 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
15 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
16 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
17 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
18 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
19 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
20 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
21 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
22 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
23 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
24 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
25 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
26 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
27 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
28 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
29 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
30 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
31 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
32 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
33 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
34 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
35 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
36 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
37 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
38 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
39 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
40 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
41 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
42 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
43 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
44 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
45 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
46 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
47 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
48 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
49 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
50 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
51 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
52 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
53 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
54 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
55 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
56 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
57 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
58 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
59 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
60 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
61 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
62 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
63 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
64 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
65 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
66 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
67 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
68 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
69 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
70 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
71 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
72 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
73 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
74 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
75 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
76 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
77 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
78 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
79 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
80 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
81 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
82 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
83 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
84 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
85 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
86 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
87 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
88 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
89 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
90 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
91 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
92 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
93 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
94 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
95 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
96 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
97 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
98 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
99 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
100 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
101 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
102 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
103 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
104 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
105 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
106 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
107 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
108 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
109 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
110 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
111 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
112 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
113 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
114 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
115 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
116 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
117 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
118 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
119 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
120 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
121 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
122 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
123 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
124 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
125 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
126 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
127 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
128 (Ia) – (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
129 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
130 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
131 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
132 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
133 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
134 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
135 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
136 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
137 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
138 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
139 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
140 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
141 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
142 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
143 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
144 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
145 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
146 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
147 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
148 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
149 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
150 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
151 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
152 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
153 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
154 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
155 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
156 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
157 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
158 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
159 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
160 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
161 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
162 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
163 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
164 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
165 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
166 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
167 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
168 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
169 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
170 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
171 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
172 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
173 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
174 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
175 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
176 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
177 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
178 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
179 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
180 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
181 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
182 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
183 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
184 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
185 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
186 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
187 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
188 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
189 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
190 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
191 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
192 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
193 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
194 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
195 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
196 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
197 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
198 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
199 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
200 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
201 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
202 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
203 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
204 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
205 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
206 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
207 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
208 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
209 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
210 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
211 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
212 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
213 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
214 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
215 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
216 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
217 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
218 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
219 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
220 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
221 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
222 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
223 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
224 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
225 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
226 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
227 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
228 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
229 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
230 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
231 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
232 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
233 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
234 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
235 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
236 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
237 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
238 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
239 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
240 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
241 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
242 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
243 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
244 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
245 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
246 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
247 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
248 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
249 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
250 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
251 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
252 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
253 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
254 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
255 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
256 (Ia) – (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
257 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
258 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
259 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
260 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
261 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
262 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
263 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
264 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
265 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
266 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
267 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
268 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
269 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
270 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
271 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
272 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
273 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
274 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
275 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
276 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
277 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
278 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
279 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
280 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
281 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
282 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
283 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
284 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
285 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
286 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
287 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
288 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
289 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
290 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
291 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
292 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
293 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
294 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
295 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
296 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
297 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
298 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
299 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
300 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
301 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
302 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
303 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
304 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
305 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
306 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
307 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
308 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
309 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
310 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
311 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
312 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
313 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
314 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
315 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
316 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
317 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
318 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
319 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
320 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
321 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
322 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
323 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
324 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
325 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
326 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
327 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
328 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
329 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
330 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
331 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
332 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
333 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
334 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
335 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
336 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
337 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
338 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
339 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
340 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
341 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
342 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
343 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
344 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
345 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
346 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
347 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
348 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
349 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
350 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
351 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
352 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
353 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
354 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
355 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
356 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
357 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
358 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
359 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
360 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
361 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
362 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
363 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
364 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
365 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
366 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
367 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
368 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
369 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
370 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
371 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
372 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
373 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
374 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
375 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
376 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
377 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
378 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
379 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
380 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
381 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
382 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
383 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
384 (Ia) – (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
385 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
386 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
387 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
388 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
389 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
390 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
391 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
392 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
393 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
394 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
395 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
396 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
397 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
398 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
399 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
400 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
401 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
402 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
403 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
404 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
405 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
406 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
407 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
408 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
409 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
410 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
411 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
412 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
413 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
414 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
415 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
416 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
417 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
418 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
419 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
420 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
421 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
422 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
423 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
424 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
425 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
426 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
427 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
428 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
429 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
430 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
431 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
432 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
433 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
434 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
435 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
436 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
437 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
438 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
439 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
440 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
441 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
442 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
443 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
444 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
445 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
446 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
447 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
448 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
449 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
450 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
451 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
452 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
453 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
454 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
455 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
456 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
457 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
458 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
459 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
460 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
461 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
462 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
463 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
464 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
465 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
466 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
467 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
468 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
469 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
470 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
471 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
472 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
473 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
474 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
475 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
476 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
477 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
478 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
479 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
480 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
481 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
482 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
483 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
484 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
485 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
486 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
487 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
488 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
489 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
490 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
491 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
492 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
493 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
494 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
495 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
496 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
497 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
498 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
499 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
500 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
501 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
502 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
503 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
504 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
505 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
506 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
507 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
508 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
509 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
510 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
511 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
512 (Ia) – (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
513 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
514 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
515 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
516 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
517 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
518 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
519 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
520 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
521 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
522 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
523 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
524 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
525 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
526 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
527 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
528 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
529 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
530 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
531 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
532 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
533 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
534 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
535 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
536 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
537 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
538 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
539 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
540 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
541 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
542 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
543 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
544 (Id) (1a) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
545 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
546 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
547 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
548 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
549 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
550 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
551 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
552 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
553 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
554 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
555 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
556 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
557 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
558 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
559 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
560 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
561 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
562 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
563 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
564 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
565 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
566 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
567 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
568 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
569 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
570 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
571 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
572 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
573 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
574 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
575 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
576 (Id) (1a) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
577 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
578 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
579 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
580 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
581 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
582 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
583 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
584 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
585 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
586 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
587 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
588 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
589 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
590 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
591 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
592 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
593 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
594 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
595 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
596 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
597 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
598 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
599 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
600 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
601 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
602 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
603 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
604 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
605 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
606 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
607 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
608 (Id) (1a) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
609 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
610 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
611 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
612 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
613 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
614 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
615 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
616 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
617 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
618 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
619 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
620 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
621 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
622 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
623 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
624 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
625 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
626 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
627 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
628 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
629 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
630 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
631 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
632 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
633 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
634 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
635 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
636 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
637 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
638 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
639 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
640 (Id) (1a) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
641 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
642 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
643 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
644 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
645 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
646 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
647 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
648 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
649 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
650 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
651 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
652 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
653 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
654 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
655 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
656 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
657 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
658 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
659 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
660 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
661 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
662 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
663 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
664 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
665 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
666 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
667 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
668 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
669 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
670 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
671 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
672 (Id) (1a) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
673 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
674 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
675 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
676 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
677 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
678 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
679 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
680 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
681 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
682 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
683 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
684 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
685 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
686 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
687 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
688 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
689 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
690 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
691 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
692 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
693 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
694 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
695 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
696 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
697 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
698 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
699 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
700 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
701 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
702 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
703 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
704 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
705 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
706 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
707 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
708 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
709 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
710 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
711 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
712 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
713 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
714 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
715 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
716 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
717 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
718 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
719 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
720 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
721 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
722 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
723 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
724 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
725 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
726 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
727 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
728 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
729 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
730 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
731 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
732 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
733 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
734 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
735 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
736 (Id) (1a) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
737 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
738 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
739 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
740 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
741 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
742 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
743 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
744 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
745 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
746 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
747 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
748 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
749 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
750 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
751 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
752 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
753 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
754 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
755 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
756 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
757 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
758 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
759 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
760 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
761 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
762 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
763 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
764 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
765 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
766 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
767 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
768 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
769 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
770 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
771 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
772 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
773 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
774 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
775 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
776 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
777 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
778 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
779 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
780 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
781 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
782 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
783 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
784 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
785 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
786 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
787 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
788 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
789 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
790 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
791 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
792 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
793 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
794 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
795 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
796 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
797 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
798 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
799 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
800 (Id) (1d) (2а) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
801 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
802 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
803 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
804 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
805 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
806 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
807 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
808 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
809 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
810 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
811 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
812 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
813 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
814 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
815 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
816 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
817 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
818 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
819 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
820 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
821 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
822 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
823 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
824 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
825 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
826 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
827 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
828 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
829 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
830 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
831 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
832 (Id) (1d) (2а) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
833 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
834 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
835 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
836 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
837 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
838 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
839 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
840 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
841 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
842 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
843 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
844 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
845 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
846 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
847 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
848 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
849 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
850 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
851 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
852 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
853 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
854 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
855 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
856 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
857 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
858 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
859 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
860 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
861 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
862 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
863 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
864 (Id) (1d) (2а) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
865 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
866 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
867 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
868 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
869 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
870 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
871 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
872 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
873 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
874 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
875 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
876 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
877 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
878 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
879 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
880 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
881 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
882 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
883 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
884 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
885 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
886 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
887 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
888 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
889 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
890 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
891 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
892 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
893 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
894 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
895 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
896 (Id) (1d) (2а) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
897 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
898 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
899 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
900 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
901 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
902 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
903 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
904 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
905 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
906 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
907 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
908 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
909 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
910 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
911 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
912 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
913 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
914 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
915 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
916 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
917 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
918 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
919 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
920 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
921 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
922 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
923 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
924 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
925 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
926 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
927 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
928 (Id) (1d) (2b) (3c) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
929 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
930 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
931 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
932 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
933 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
934 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
935 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
936 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
937 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
938 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
939 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
940 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
941 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
942 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
943 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
944 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
945 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
946 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
947 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
948 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
949 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
950 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
951 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
952 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
953 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
954 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
955 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
956 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
957 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
958 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
959 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
960 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
961 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
962 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
963 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
964 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
965 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
966 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
967 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
968 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
969 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
970 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
971 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
972 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
973 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
974 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
975 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
976 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
977 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
978 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
979 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
980 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
981 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
982 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
983 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
984 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
985 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
986 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
987 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
988 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
989 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
990 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
991 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
992 (Id) (1d) (2b) (3b) (4а) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
993 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
994 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
995 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
996 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
997 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
998 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
999 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
1000 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
1001 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
1002 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
1003 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
1004 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
1005 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
1006 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
1007 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
1008 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)
1009 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
1010 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
1011 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
1012 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
1013 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10a)
1014 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9а) (10c)
1015 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10a)
1016 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6а) (7d) (8а) (9b) (10c)
1017 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10a)
1018 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9а) (10c)
1019 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10a)
1020 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7а), (7b) (8а) (9b) (10c)
1021 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10a)
1022 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9а) (10c)
1023 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10a)
1024 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5а) (6k) (7d) (8а) (9b) (10c)

[30] Определенные конкретные варианты осуществления соединений по данному изобретению представляют собой соединения по вариантам осуществления 1–512 приведенной выше таблицы, в которых структурная формула представляет собой (Ia).

[31] Например, некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia) или (Ie), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо) и где R1 представляет собой незамещенный или фторированный C1–C8 алкенил. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L1 представляет собой связь.

[32] Например, некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia) или (Ie), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо) и где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1–5 RE. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L1 представляет собой связь.

[33] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R1 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, нитро, метила, метокси, этила, этокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторметокси, пентафторэтила и 2,2,2–трифторэтокси. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения L1 представляет собой связь.

[34] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществлениякак описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R1 представляет собой трифторметилзамещенный фенил, метоксиметил, гидроксиметил, метоксизамещенный фенил или фторзамещенный фенил. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L1 представляет собой связь.

[35] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R1 представляет собой –фенил, замещенный –(OCH2CH2O)n–R1G, где n равно 1–4, N(R1G)C(O)CH2–O–(CH2CH2O)nR1G, где n равно 0–3, или C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L1 представляет собой связь.

Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R1 представляет собой гидроксиметил, метоксиметил, гидроксиэтил или метоксиэтил. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L1 представляет собой связь.

[36] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, Q, L2, R3, L3, R3, L5 и R5, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L4–R4 представляет собой –ОН или –О– (незамещенный или фторированный C1–C8–алкил), например, метокси.

[37] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia) – (Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из L5C(фенил, необязательно замещенный 15 R5D), L5C(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 15 R5D), и L5C(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный15 R5E) L5C (моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R5E) и (ii) необязательно замещенный 15 R5E.

[38] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой R5, который представляет собой фенил, замещенный одним L5C–(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 15 R5D) и (ii) необязательно замещенный 15 R5E. Моноциклический гетероарил может представлять собой, например, оксадиазол.

[39] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой R5, который представляет собой собой фенил, замещенный одним L5C(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R5E) и (ii) необязательно замещенный 15 R5E. Моноциклический гетероциклоалкил может представлять собой, например, морфолинил, например, морфолин–1–ил, или оксетанил, например, оксетан–3–ил.

[40] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R5E. Гетероциклоалкил может представлять собой, например, азотсодержащий гетероциклоалкил, присоединенный к –L5– через атом азота. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является моноциклическим. В других таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является бициклическим. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является насыщенным. В различных вариантах осуществления данного изобртения, описанных в данном документе, гетероциклоалкил представляет собой морфолинил (например, морфолин–1–ил), 1,4–диоксаспиро[4,5]дец–енил(например, 1,4–диоксаспиро[4,5]дец–ен–8–ил), пиперидинил (например, пиперидин–1–ил), азабицикло[3.2.1]октанил (например, азабицикло[3.2.1]октан–8–ил), пиперазинил (например, пиперазин–1–ил), пирролидинил (например, пирролидин–1–ил)или азаспиро[2.5]октанил (например, азаспиро[2.5]октан–6–ил).

[41] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia) – (Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним L5C(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 15 R5E) заместителем, и (ii) необязательно замещенный 15 R5E. Гетероциклоалкил может представлять собой, например, азотсодержащий гетероциклоалкил, присоединенный к –L5– через атом азота. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является моноциклическим. В других таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является бициклическим. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является насыщенным. В различных вариантах осуществления данного изобртения, описанных в данном документе, гетероциклоалкил представляет собой морфолинил (например, морфолин–1–ил), 1,4–диоксаспиро[4,5]дек–енил(например, 1,4–диоксаспиро[4,5]дец–ен–8–ил), пиперидинил (например, пиперидин–1–ил), азабицикло[3.2.1]октанил (например, азабицикло[3.2.1]октан–8–ил), пиперазинил (например, пиперазин–1–ил), пирролидинил (например, пирролидин–1–ил)или азаспиро[2.5]октанил (например, азаспиро[2.5]октан–6–ил). Циклоалкил может представлять собой, например, насыщенный циклоалкил, такой как насыщенный С3 –С5 циклоалкил, например, циклопропил.

[42] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный 15 R5E. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения циклоалкил является моноциклическим. В других таких вариантах осуществления данного изобретения циклоалкил является бициклическим. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения циклоалкил является насыщенным. В различных вариантах осуществления данного изобретения, описанных в данном документе, циклоалкил представляет собой циклогексенил (например, циклогексен–1–ил, например, 4–трифторметилциклогексен–1–ил)или циклогексил.

[43] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных 1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 и R4, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L5–R5 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, нитро, метила, метокси, этила, этокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторметокси, пентафторэтила и 2,2,2–трифторэтокси. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L5 представляет собой связь.

[44] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, каждый необязательно замещенный алкилен, алкенилен и алкинилен, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным. В альтернативных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I)–(Io), и варианты осуществления 1–1024 выше, каждый необязательно замещенный алкилен, алкенилен и алкинилен, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным или фторированным.

[45] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в параграфе непосредственно выше, каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным. В альтернативных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I)–(Io), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в параграфе непосредственно выше, каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным.

[46] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в двух параграфах непосредственно выше, каждый циклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой 3–7–членный моноциклический циклоалкил. В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)– If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в двух параграфах непосредственно выше, каждый циклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил.

[47] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в трех параграфах непосредственно выше, каждый гетероциклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой 4–7–членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1–2 гетероатома, выбранных из O, S и N. Например, в определенных конкретных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в трех параграфах непосредственно выше, каждый гетероциклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидро–2Н–пиранил или тетрагидро–2Н–тиопиранил.

[48] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, каждый гетероарил представляет собой 5–6–членный моноциклический гетероарил, имеющий 1–3 гетероатома, выбранных из O, S и N. Например, в определенных конкретных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, каждый гетероарил представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил или тиазолил.

[49] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, каждый арил представляет собой фенил.

[50] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, R5 замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена (например, хлор– или фтор–) и фторированного C1–C3 –алкила (например, трифторметил, дифторметил, фторметил, пентафторэтил, трифторэтил). Например, в определенном варианте осуществления данного изобретения, как описано выше, R5 представляет собой фенилзамещенный (например, 3–замещенный, 4–замещенный, 3,4–дизамещенный, 2,4–дизамещенный или 2,5–дизамещенный) с одним или двумя заместителями, выбранными из трифторметила, фтора и хлора. Например, в конкретных вариантах осуществления данного изобретения R5 может представлять собой дихлорфенил, например, 3,4–дихлорфенил, или трифторметилфенил, например, 4–трифторметилфенил.

[51] В определенных вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представляет собой одно из соединений приведенной ниже таблицы соединений, необязательно представленное в виде фармацевтически приемлемой соли или N–оксида, и/или сольвата или гидрата. В таблице представлены данные о пролиферации клеток BJAB; «A» обозначает измеренное значение EC50 меньшее или равное 1 мкМ; «B» обозначает измеренное значение EC50, превышающее 1 мкМ и меньшее или равное 5 мкМ; «C» обозначает измеренное значение EC50, превышающее 5 мкМ и меньшее или равное 10 мкМ; «D» обозначает измеренное значение EC50, превышающее 10 мкМ и меньшее или равное 25 мкМ; «Е» обозначает измеренное значение EC50, превышающее 25 мкМ и меньшее или равное 50 мкМ; «F» обозначает измеренное значение EC50, превышающее 50 мкМ и меньшее или равное 100 мкМ; «G» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС50 меньшего или равного 80 мкМ; «Н» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС50 меньшего или равного 50 мкМ; «I» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС50 меньшего или равного 40 мкМ; «J» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС50 меньшего или равного 25 мкМ; «К» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС50 меньшего или равного 20 мкМ; и «L» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС50 меньшего или равного 5 мкМ.

Соед Состав Название BJAB
1 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил –3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота I
2 1–(4–(4–хлор–3–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил –3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота I
3 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота Е
4 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота В
5 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогексен–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота А
6 1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота А
7 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро [4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота Е
8 1–(4–(4–хлор–3–(морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота I
9 4–(3,4–дихлорфенил)–2–(4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол A, C, L
10 2–(4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол I
11 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота D
12 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
13 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота В
14 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–морфолинотиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота I
15 4–(3–фторфенил)–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
16 1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота К
17 1–(3–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота К
18 1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота В
19 метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (энантиомерно чистый – неизвестная стереохимия) А
20 метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (энантиомерно чистый – неизвестная стереохимия) А
21 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)циклогексил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
22 4–(3–фторфенил)–1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
23 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота С
24 1–(4–(4–цианопиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота D
25 1–(4–(4–циклопропилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота С
26 1–(4–(4–этилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
27 1–(4–(4–ацетилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
28 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота В
29 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
30 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
31 4–(3–фторфенил)–1–(5–((2–метоксиэтил)(метил)амино)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота В
32 1–(4–(4,4–диметилпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
33 1–(4–(4–(трет–бутоксикарбонил)пиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота К
34 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–(трифторметил)пирролидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота В
35 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота соль соляной кислоты К
36 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
37 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота D
38 1–(4,5–бис(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
39 2–(4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–4,5–бис(4–(трифторметил)фенил)тиазол К
40 1–(4–(4–(трет–бутил)пиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота А
41 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(6–азаспиро[2,5]октан–6–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота В
42 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метокси–4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол 5–карбоновая кислота А
43 4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–метоксифенил)–5(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота В
44 1–(4,5–бис(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота D
45 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–метоксифенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
46 1–(4–(4–(трет–бутил)–3–оксо–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота К
47 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(3–(метиламино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота К
48 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2–метоксиэтокси)–4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил– 1H–пиразол–5–карбоновая кислота В
49 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота К
50 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–((2–метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
51 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метоксиацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота D
52 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–(2–метоксиэтокси)ацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота D
53 4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–((2–метоксиэтил)амино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
54 4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–((2–метоксиэтил)(метил)амино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
55 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метокси–N–метилацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота К
56 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–(2–метоксиэтокси)–N–метилацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота К
57 4–(3–фторфенил)–1–(5–(метоксиметил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота С
58 1–(5–(4–(2–(2–этоксиэтокси)этокси)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота В
59 4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–фторфенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота А
60 4–(3–фторфенил)–1–(5–(гидроксиметил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
61 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота А
62 4–(3–фторфенил)–1–(4–(3–фторфенил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота С
63 4–(3–фторфенил)–1–(5–(1–гидроксиетил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
64 4–(3–фторфенил)–1–(5–(2–гидроксиетил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота К
65 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метоксиэтокси)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота В
66 4–(3–фторфенил)–1–(5–1–метоксиетил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота С
67 4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–изопропилпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота В
68 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метокси–3–(трифторметил)–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

Соединения, описанные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления данного изобретения содержать один или более асимметричных атомов углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут представлять собой, например, рацематы, хиральные нерацемические соединения или диастереомеры. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или разделения рацематов. Разделение рацематов может быть достигнуто, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделительного агента; хроматография с помощью, например, колонки для хиральной ВЭЖХ; или дериватизация рацемической смеси с помощью разделительного реагента для получения диастереомеров, разделение диастереомеров с помощью хроматографии и удаление разделительного агента с получением исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любую из описанных выше процедур можно повторить для повышения энантиомерной чистоты соединения.

Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не указано иное, подразумевается, что указанные соединения включают цис, транс, Z– и E–конфигурации. Аналогично, все таутомерные формы также предлагаются для включения.

[52] В определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, указанное соединение не является одним из соединений, перечисленных ниже:

метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(этилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(этилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(5–(бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(5–(бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

N–(2–((5–(4–(аминометил)пиперидин–1–карбонил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–4–ил)метил)фенил)метансульфонамид;

4–бром–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(имидазо [1,2–а]пиридин–6–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–фенил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(5–(циклогексилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(бензофуран–2–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–фторпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2', 5,5'–триметил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дифторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(5–хлор–2–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дихлорфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(5–хлор–2–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(3,5–диметилизоксазол–4–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1–метил–1Н–пиразол–4–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиридин–4–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиридин–3–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(имидазо[1,2–а]пиридин–6–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дихлорфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат;

1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дихлорфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

метил 1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоновая кислота;

1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (гидроксиметил)–5–метилизоксазол–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (метоксиметил)–5–метилизоксазол–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–п–толилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–м–толилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–о–толилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(фенилэтинил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиридин–3–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(метилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (гидроксиметил)фенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–(аминометил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4–(гидроксиметил)фенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(трифторметил)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3– (трифторметил)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(4–(трифторметил)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(гидрокси (фенил)метил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилсульфинил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилсульфонил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–([1,2,4]триазоло[4,3–а]пиридин–3–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)– 3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–диметилизоксазол–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(1Н–бензо[d]имидазол–2–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

4–(3–хлор–2–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–изопропилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–имидазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиразоло[1,5–а]пиридин–3–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиразоло [1,5–а]пиримидин–3–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2', 5–диметил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилсульфонил)тиазол–2–ил)–2', 5–диметил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(1–метил–1Н–бензо[d]имидазол–2–ил)–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(5–цианопиридин–3–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–этоксипиридин–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2'–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2,5,5'–триметил–3,4'–би(2Н–пиразол)–3'– карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиримидин–5–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота ;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4,6–диметилпиримидин–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(пиридин–2–илметил)–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N–(2–гидроксиэтил)–N, 3 диметил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N,3–диметил–N–(5–(трифторметил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)(3–(диэтиламино) пирролидин–1–ил)метанон;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиразин–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–циано–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(1Н–тетразол 5–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(5–метил–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–циано–5–метоксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–циано–5–(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (метоксиметил)фенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–бензил–5–метилизоксазол–4–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3 – ((диметиламино)метил)фенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

(1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–фенил–1Н–пиразол–5–ил)метанол;

4–(бензо[d][1,3]диоксол–5–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4–метоксипиримидин–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(изотиазол–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–метилизотиазол–5–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(1–метил–2–оксо–1,2–дигидропиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1,5–диметил–6–оксо–1,6–дигидропиридин–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–гидрокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–изопропокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–метил–5–(оксетан–3–илокси)фенил)–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (диметиламино) –5–метилфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–(1H–имидазол–1–ил)–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2–(азетидин–1–ил)–6–метилпиридин–4–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метил–6–morpholinopyridin–4–ил)–1Н–пиразол–5 –карбоновая кислота;

1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопентилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–6–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–нитрофенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–5–метил–4,4“–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2–хлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(4–хлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–о–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–м–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–п–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(4–ацетамидофенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–(N, N–диметилсульфамоиламино)бензил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(4–аминофенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(4–(метилсульфонамидо)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3– (метилсульфонамидо)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2' – (2–метоксиэтил)–5–метил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–7–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(1Н–индол–7–ил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2'–этил–5–метил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N–(2–метоксиэтил)–3–метил–4–м–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

(4–(аминометил)пиперидин–1–ил)(1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–о–толил–1Н–пиразол–5–ил)метанон;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(5–метоксипиридин–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2'–изобутил–5–метил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота ;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метиламино) пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–1' – (диметилкарбамоил)–3–метил–1H,1'H–[4,4'–bipyrazole]–5–карбоновая кислота;

(4–(аминометил)пиперидин–1–ил)(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)метанон;

N–(2–аминоэтил)–4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N,3–диметил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

(3–аминоазетидин–1–ил)(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)метанон;

(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)(морфолино)метанон;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N, N, 3–триметил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)(4–(гидроксиметил)пиперидин–1–ил)метанон;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–изобутилтиазол–2–ил)–1', 3–диметил–1Н, 1'Н– [4,4'–бипиразол]–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–диметилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–метоксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–метокси–5–(трифторметил)фенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(метилсульфонил)–1H пиразол–5–карбоксамид;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(имидазо [1,2–а]пиридин–3–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(3,5–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–гидроксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–амино–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–гидроксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(1–метил–1Н–индол–7–ил)–1Н–пиразол–5 –карбоновая кислота;

4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)–2–(1H–пиразол–1–ил)тиазол;

1–(4–(2–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(2,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(2,5–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(фенилэтинил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–бензил–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–метокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метоксипиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метилпиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(1Н–индол–4–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(1Н–индол–5–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(циклопропилэтинил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–циклопропил–1–(4–циклопропил–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–циклопропил–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–изопропоксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–(2–метоксиэтокси)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол 5–карбоновая кислота;

1–(4–(3–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(2,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–бром–1–(4–(6–(3–фторфенил)пиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

(R)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метил–6–((тетрагидрофуран–3–ил)окси)пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–(2–метоксиэтокси)–6–метилпиридин–4–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;

(S)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метил–6–((тетрагидрофуран–3–ил)окси)пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(циклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(циклопент–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–метоксифенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(метилсульфонил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–фтор–3–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–3–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–3–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–3,5–дифторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–3,5–дифторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–3–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–3–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–метил–5–(оксетан–3–илокси)фенил)–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метокси–6–метилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–(оксетан–3–илокси)фенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(4–(3–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(бензофуран–2–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–1',3–диметил–1Н,1'Н– [4,4'–бипиразол]–5–карбоновая кислота;

4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(4–(4–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–2–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–2–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

1–(4–(3–хлор–4–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(1,5–диметил–6–оксо–1,6–дигидропиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(2–хлор–5–(трифторметокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

1–(4–(5–цианопиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(1,3–диметил–1Н–пиразол–5–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиримидин–5–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–цианофенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3–фтор–4–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(2–цианофенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–хлор–2–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–метил–4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

1–(4–(4–хлор–3–цианофенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–(диметилкарбамоил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–хлор–5–метоксифенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметокси)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–метил–4–(трифторметокси)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

4–(3–хлор–5–фторфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–циано–3–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–изопропил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–(дифторметил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–изопропокситиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–этилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

2–(4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол;

4–(3–фторфенил)–1–(4–(5–фторпиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(бензофуран–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3,4–дифторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(4–фтор–3–метилфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

4–(4–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(4–фтор–3–метоксифенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

1–(4–(4–хлор–2,6–диметилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

1–(4–(4–(1,1–дифторэтил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

4–(4–фтор–3,5–диметилфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–(трифторметил)пиримидин–5–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

1–(4–(4–хлор–3–(этилкарбамоил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

1–(4–(2–амино–4–(трифторметил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–((4–(трифторметил)фенил)этинил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(5–(трифторметил)пиримидин–2–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;

4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–N–(2–метоксиэтил)–N, 3–диметил–1Н– пиразол–5–карбоксамид;

N–(2–(2–(2–(2–азидоэтокси)этокси)этокси)этил)–4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоксамид;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–N–(2–метоксиэтил)–3–метил–1H–пиразол 5–карбоксамид;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(пропилсульфонил)–1H–пиразол–5–карбоксамид;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3– (трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропиламино) –4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(пентафтор–λ6–сульфанил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–N–метокси–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(6–(трифторметил)пиридин–3–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ; а также

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1–(2,2,2–трифторэтил)–1H–пиразол–4–ил)тиазол–2–ил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота.

[53] В определенных вариантах осуществления соединений описанных в данном документе, указанное соединение находится в форме N–оксида. Но в определенных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, указанное соединение не находится в форме N–оксида.

[54] В определенных вариантах осуществления соединений описанных в данном документе, указанное соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли соединения или N–оксида, как описано в данном документе. Специалисту в данной области техники будет понятно, что могут быть предложены различные фармацевтически приемлемые соли, как описано более подробно ниже. Специалисту в данной области техники будет понятно, что фраза «необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли или N–оксида или сольвата или гидрата» включает соединения в форме фармацевтически приемлемой соли N–оксида. Но в определенных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, указанное соединение не находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

[55] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, соединение находится в форме сольвата (например, гидрата) соединения, N–оксида или соли, как описано в данном документе. Специалисту в данной области техники будет понятно, что могут образовываться различные сольваты и/или гидраты. Специалисту в данной области техники будет понятно, что фраза «необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли или N–оксида или сольвата или гидрата» включает соединения в форме сольватов и гидратов основных соединений, фармацевтически приемлемых солей и N–оксидов, как описано выше. Но в определенных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, указанное соединение не находится в форме сольвата или гидрата.

[56] Соединение, как описано в данном документе, может быть с пользой предоставлено в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение, N–оксид, соль, сольват или гидрат согласно любому из предыдущих аспектов или вариантов осуществления данного изобретения, описанных в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым вспомагательным веществом, разбавителем или носителем. Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме таблетки, капсулы или парентерального состава, но специалисту в данной области техники будет понятно, что указанное соединение может быть представлено в широком разнообразии фармацевтических композиций.

Как отмечалось выше, мутации, которые обеспечивают повышенное и более эффективное использование дефицитных питательных веществ, способствуют образованию опухоли. Онкогенный Ras стимулирует как поглощение глюкозы через усиленную экспрессию GLUT1, так и утилизацию глюкозы анаболическими путями и превращение в глютатион, являющийся ключевым клеточным антиоксидантом. Ras также регулирует метаболизм глютамина, в частности направляя глюкозу и глутаминовый углерод в пути, которые поддерживают биосинтез, окислительно–восстановительный гомеостаз и, в конечном итоге, выживание и рост клеток.

В дополнение к этим воздействиям на клеточный метаболизм, Ras, как было также описано, оказывает влияние на прогрессирование клетки на протяжении клеточного цикла. В частности, Ras участвует в транзите через ограничительную точку в начале G1 и еще раз в G2. Активность Ras в ограничительной точке G1 является особенно важной, так как это явление является ключевой точкой интеграции для сигналинга фактора роста, что обуславливает дальнейшее деление клетуки или вход ее в G0 или фазу покоя. Ras координирует сигналинг фактора роста для регулирования уровней циклинов, циклин–зависимых киназ и антагонистических ингибиторов циклин–зависимых киназ.

Для получения дополнительной информации см. в общих чертах Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144(5):646–674; Ward PS, Thompson CB (2012) Metabolic Reprogramming: A Cancer Hallmark Even Warburg Did Not Anticipate. Cancer Cell 21(3):297–308; Prabakaran S (2016) Kras rewires metabolic networks. Sci Signal 9(418):ec56–ec56; Kerr EM, Gaude E, Turrell FK, Frezza C, Martins CP (2016) Mutant Kras copy number defines metabolic reprogramming and therapeutic susceptibilities. Nature 531(7592):110–113; Flier JS, Mueckler MM, Usher P, Lodish HF (1987) Elevated levels of glucose transport and transporter messenger RNA are induced by ras or src oncogenes. Science 235(4795):1492–1495; Yun J, et al. (2009) Glucose Deprivation Contributes to the Development of KRAS Pathway Mutations in Tumor Cells. Science 325(5947):1555–1559; Son J, et al. (2013) Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS–regulated metabolic pathway. Nature 496(7443):101–105; Kim MH, Kim H (2013) Oncogenes and tumor suppressors regulate glutamine metabolism in cancer cells. J Cancer Prev 18(3):221–226; Gaglio D, et al. (2011) Oncogenic K–Ras decouples glucose and glutamine metabolism to support cancer cell growth. Mol Syst Biol 7:523; Hitomi M, Stacey DW (1999) Cellular ras and cyclin D1 are required during different cell cycle periods in cycling NIH 3T3 cells. Mol Cell Biol 19(7):4623–4632; Hitomi M, Stacey DW (2001) Ras–dependent cell cycle commitment during G2 phase. FEBS Lett 490(3):123–131; Foster DA, Yellen P, Xu L, Saqcena M (2010) Regulation of G1 Cell Cycle Progression: Distinguishing the Restriction Point from a Nutrient–Sensing Cell Growth Checkpoint(s). Genes Cancer 1(11):1124–1131; Massagué J (2004) G1 cell–cycle control and cancer. Nature 432(7015):298–306; Pardee AB (1974) A restriction point for control of normal animal cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 71(4):1286–1290; Martinsson H–S, Starborg M, Erlandsson F, Zetterberg A (2005) Single cell analysis of G1 check points–the relationship between the restriction point and phosphorylation of pRb. Exp Cell Res 305(2):383–391; Larsson O, Zetterberg A (1995) Existence of a commitment program for mitosis in early G1 in tumour cells. Cell Prolif 28(1):33–43; Yen A, Pardee AB (1978) Exponential 3T3 cells escape in mid–G1 from their high serum requirement. Exp Cell Res 116(1):103–113; Novák B, Tyson JJ (2004) A model for restriction point control of the mammalian cell cycle. J Theor Biol 230(4):563–579; Weber JD, Hu W, Jefcoat SC, Raben DM, Baldassare JJ (1997) Ras–stimulated Extracellular Signal–related Kinase 1 and RhoA Activities Coordinate Platelet–derived Growth Factor–induced G1 Progression through the Independent Regulation of Cyclin D1 and p27KIP1. J Biol Chem 272(52):32966–32971; Kawada M, et al. (1997) Induction of p27Kip1 degradation and anchorage independence by Ras through the MAP kinase signaling pathway. Oncogene 15(6):629–637; Deng X, Mercer SE, Shah S, Ewton DZ, Friedman E (2004) The cyclin–dependent kinase inhibitor p27Kip1 is stabilized in G(0) by Mirk/dyrk1B kinase. J Biol Chem 279(21):22498–22504; Ladha MH, Lee KY, Upton TM, Reed MF, Ewen ME (1998) Regulation of exit from quiescence by p27 and cyclin D1–CDK4. Mol Cell Biol 18(11):6605–6615; Fan J, Bertino JR (1997) K–ras modulates the cell cycle via both positive and negative regulatory pathways. Oncogene 14(21):2595–2607.

Ras–связанные онкогены, KRAS (также известные как гомологи вирусного онкогена саркомы крысы k–Ras или V–Ki–ras2), в частности, также оказывают прямое влияние на метаболизм клеток. Результатом этого является масштабная перестройка метаболических цепей. Было отмечено, что KRAS оказывает плейотропное действие на утилизацию глюкозы, синтез глутатиона, окислительно–восстановительный баланс и метаболизм глютамина. Глутатион, широко распространенный внутриклеточный пептид, выполняет разнообразные функции, включая модуляцию пролиферации клеток, детоксикацию и антиоксидантную защиту (Lu, Shelly C., Mol Aspects Med. 2009; 30(1–2): 42–59). Увеличение уровней глутатиона ассоциируется с ранним пролиферативным ответом (например, путем стимуляции клеток к переходу от G 0 к G1 –фазе клеточного цикла), а также имеют важное значение для входа клетки в S–фазу (Id.). Глутатион также участвует в регуляции гибели клеток, вероятно, путем модуляции как апоптоза, так и некроза (Id.). Кроме того, повышенные уровни глутатиона определялись во многих опухолях и собщалось о их роли в придании резистентности к медикаментозному и/или лучевому лечению, а также препятствию проведения химиотерапии (Id.). Таким образом, ингибиторы синтеза глутатиона представляют собой уникальные химиотерапевтические мишени.

[57] Не желая быть связанными какой–либо теорией, авторы данного изобретения полагают, что соединения, описанные в данном документе, являются активными против раковых клеток, останавливая клеточный цикл в фазе G0/G1. Соответственно, как предложено выше, соединения, описанные в данном документе, можно применять с помощью различных способов и применений. Например, в определенных вариантах осуществления данного изобретения, способ лечения гиперпролиферативного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, как описано в данном документе. В других вариантах осуществления данного изобретения, соединение, как описано в данном документе, предлагается для применения при лечении гиперпролиферативного нарушения. В других вариантах осуществления данного изобретения предлагается соединение, описанное в данном документе, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения. В каждом из этих вариантов осуществления данного изобретения гиперпролиферативное нарушение может представлять собой, например, рак.

Авторы изобретения определили, что в определенных вариантах осуществления данного изобретения описанные в настоящее время соединения ингибируют прогрессирование клеточного цикла в раковых клетках. Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ ингибирования прогрессирования клеточного цикла в раковой клетке, при этом указанный способ включает приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения прогрессирование клеточного цикла ингибируется в фазе G0/G1.

Ингибирование прогрессирования клеточного цикла в фазе G0/G1 может в определенных вариантах осуществления данного изобретения индуцировать апоптоз раковой клетки. Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ индукции апоптоза в раковой клетке, такой как гематопоэтическая раковая клетка. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. Однако в других вариантах осуществления данного изобретения, например, в некоторых твердых опухолях, апоптоз может быть необязательным для достижения значительного терапевтического эффекта.

Авторы данного изобретения определили, что соединения, описанные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления индуцировать цитотоксическое действие на раковую клетку (например, через механизм апоптоза, описанный выше, или через альтернативный механизм). Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ индуцирования цитотоксического действия на раковые клетки. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе.

Авторы данного изобретения определили, что соединения, описанные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления ингибировать синтез глутатиона в раковой клетке. Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ ингибирования синтеза глутатиона в раковой клетке. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе.

Способы, соединения и применения, описанные в данном документе, могут применяться в отношении множества различных видов рака или в отношении клеток множества различных видов рака. Например, в определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой гематопоэтический рак. В других вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой твердую опухоль.

В определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой лимфому (например, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому из мантийных клеток, Т–клеточную лимфому, кожную Т–клеточную лимфому, В–клеточную лимфому, диффузную В–крупноклеточную лимфому, лимфому «двойного удара», макроглобулинемию Вальденстрема, первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС) и внутрисосудистую В–крупноклеточную лимфому (ВСВКЛ)). В других таких вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой лейкоз (например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), агрессивный NK–клеточный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз и истинную полицитемию), острый и хронический T–клеточный и B–клеточный лейкоз). В других таких вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой новообразование плазматических клеток (например, множественную миелому).

Тем не менее, специалисту в данной области техники после прочтения данного описания будет понятно, что способы, соединения и применения, описанные в данном документе, могут применяться при множестве других видов рака. Например, в определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак выбирают из рака червеобразного отростка, рака кости (например, саркомы Юинга, остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитомы), бронхиальных опухолей, карциномы неизвестной первичной локализации, хронических миелопролиферативных новообразований, рака ободочной и прямой кишки, рака органов головы и шеи (включая плоскоклеточный рак головы и шеи (ПКРГШ)), лейкоза (например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), агрессивный NK–клеточный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз и истинную полицитемию), острый и хронический T–клеточный и B–клеточный лейкоз), лимфомы (например, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома из мантийных клеток, Т–клеточная лимфома, кожная Т–клеточная лимфома, В–клеточная лимфома, диффузная В–крупноклеточная лимфома, лимфома «двойного удара», макроглобулинемиф Вальденстрема, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) и внутрисосудистая В–крупноклеточная лимфома (ВСВКЛ)), новообразований плазматических клеток (например, множественная миелома), миелодиспластического синдрома, миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований и хронических миелопролиферативных новообразований, рака поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (например, опухоли островковых клеток), рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей и плоскоклеточной карциномы.

И в других вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак выбирают из адренокортикальной карциномы, рака коры надпочечников, рака, связанного со СПИДом (например, саркома Капоши, лимфома, связанная со СПИДом, лимфома Беркитта и первичная лимфома ЦНС), рака анального канала, рака червеобразного отростка, астроцитомы (например, астроцитома мозжечка или мозга в детском возрасте), рака желчных протоков (например, холангиокарцинома), рака мочевого пузыря, рак кости (например, саркома Юинга, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), опухолей головного мозга (например, мультиформная глиобластома, астроцитома мозжечка, церебральная астроцитома/злокачественная глиома, эпендимома, медуллобластома, олигодендроглиома, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиома зрительного пути и гипоталамуса), глиомы головного мозга, рака молочной железы, бронхиальных опухолей, карциноидных опухолей желудочно–кишечного тракта, карциноидных опухолей, карциномы неизвестной первичной локализации, опухолей сердца (кардиальных опухолей), рака центральной нервной системы (например, атипичные тератоидные/рабдоидные опухоли, эмбриональные опухоли и опухоли половых клеток), рака шейки матки, раковых заболеваний у детей, хондросаркомы, хронических миелопролиферативных новообразований, рака ободочной и прямой кишки, краниофарингиомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, протоковой карциномы in situ (ПКIS), рака эндометрия, эпендимомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (ЭГЭ), рака пищевода, эстезионейробластомы, экстракраниальной опухоли половых клеток, внегонадной опухоли половых клеток, рака глаза (например, внутриглазная меланома и ретинобластома), рак фаллопиевых труб, рака желчного пузыря, рака желудка (желудочный рак), стромальных опухолей желудочно–кишечного тракта (СОЖКТ), гестационной трофобластической болезни (ГТБ), глиомы, волосатоклеточного лейкоза, рака органов головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи (ПКРГШ)), гепатоцеллюлярного рака (рак печени), гистиоцитоза клеток Лангерганса, гипофарингеального рака, рака почки, гистиоцитоза клеток Лангерганса, рака гортани, рака и папилломатоза гортани, лейкоза (например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), агрессивный NK–клеточный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз и истинная полицитемия), острый и хронический T–клеточный и B–клеточный лейкоз), рака губ и полости рта, рака печени, рака легкого (например, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), аденокарцинома легкого, карцинома легкого и плоскоклеточная карцинома легкого), карциноидная опухоль легкого, лимфомы (например, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома из мантийных клеток, Т–клеточная лимфома, кожная Т–клеточная лимфома, В–клеточная лимфома, диффузная В–крупноклеточная лимфома, лимфома «двойного удара», макроглобулинемиф Вальденстрема, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) и внутрисосудистая В–крупноклеточная лимфома (ВСВКЛ)), рака молочной железы у мужчин, менингиомы, мезотелиомы, срединной карциномы с участием гена NUT, рака ротовой полости, синдрома множественной эндокринной неоплазии, новообразования плазматических клеток (например, множественная миелома), фунгоидного микоза, миелодиспластического синдрома, миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований и хронических миелопролиферативных новообразований, рака полости носа и околоносовых пазух, назофарингеального рака (НФР), нейробластомы, рака ротовой полости, рака губ и ротовой полости, орофарингеального рака, рака яичников, рака поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (например, опухоли островковых клеток), параганглиомы, рака паращитовидной железы, рака полового члена, фарингеального рака, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, плевропульмональной бластомы, первичного рака брюшины, рака предстательной железы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, синдрома Сезари, рака кожи (например, базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома, карцинома из клеток Меркеляк и меланома), рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы, рака желудка (желудочный рак), рака яичка, рака горла, тимомы и карциномы тимуса, рака щитовидной железы, переходно–клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, рака уретры, рака матки и саркомы матки, рака влагалища, опухолей сосудов, рака вульвы и опухоли Вильмса.

Например, в нескольких конкретных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой твердую опухоль. Твердая опухоль может быть в различных вариантах, например, рак легких, колоректальный рак или рак поджелудочной железы.

В одном конкретном варианте осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой диффузную В–крупноклеточную лимфому.

Представленные в данном документе данные демонстрируют, что указанные соединения являются особенно эффективными против рака, имеющего гетерозиготный мутантный ген KRAS. Мутации KRAS обнаруживаются в > 90% случаев рака поджелудочной железы, 50% случаев рака толстой кишки и 25% аденокарциномы легкого. Соответственно, в определенных вариантах осуществления способов, соединения и применений, описанных в данном документе, рак имеет мутантный ген KRAS, например, гетерозиготный мутант.

Однако, в определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак или гиперпролиферативное нарушение не являются лимфомой Беркитта.

Специалист в данной области техники определит эффективные количества и дозы соединений, описанных в данном документе, на основании этого описании и с учетом современного уровня техники.

Определения

[58] Термины, применяемые в данном документе, могут предшествовать и/или сопровождаться одиночной чертой «–» или двойной чертой «=», чтобы указать порядок связи между указанным заместителем и его исходным фрагментом; одиночная черта обозначает одинарную связь, а двойная черта обозначает двойную связь или пару одинарных связей в случае спиро–заместителя. При отсутствии одинарной или двойной черты понятно, что между заместителем и его исходным фрагментом образуется одинарная связь; кроме того, заместители предназначены для чтения «слева направо» со ссылкой на химическую структуру, о которой идет речь, если черта не обозначает иное. Например, арилалкил, арилалкил– и –алкиларил обозначают одинаковую функциональность.

[59] Для простоты, химические фрагменты определены и упоминаются по всему документу прежде всего как одновалентные химические фрагменты (например, алкил, арил и т.д.). Тем не менее такие термины также применяются для обозначения соответствующих многовалентных фрагментов в соответствующих структурных условиях, понятных специалистам в данной области техники. Например, несмотря на то, что фрагмент «алкил» может относиться к одновалентному радикалу (например, СН3–СН2–), в некоторых условиях двухвалентный связывающий фрагмент может быть «алкилом», и в этом случае специалисты в данной области техники поймут, что алкил будет двухвалентным радикалом (например, –СН2–СН2 –), который эквивалентен термину «алкилен». (Аналогично, в условиях, когда требуется двухвалентный фрагмент, и указывается, что он является «арилом», специалистам в данной области техники будет понятно, что термин «арил» относится к соответствующему двухвалентному фрагменту, арилену). Понятно, что все атомы имеют нормальное число валентностей для образования связи (то есть 4 для углерода, 3 для N, 2 для O и 2, 4 или 6 для S, в зависимости от степени окисления S). Азоты в описанных в настоящее время соединениях могут быть гипервалентными, например, солью N–оксида или тетразамещенного аммония. Иногда фрагмент может быть определен, например, как –B–(A)a, где a равно 0 или 1. В таких случаях, когда a равно 0, фрагмент представляет собой –B, а когда a равно 1, фрагмент представляет собой –B–A.

[60] В данном контексте термин «алкил» включает в себя насыщенный углеводород, имеющий заданное количество атомов углерода, например, от 1 до 10 атомов углерода (то есть включительно от 1 до 10), от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть алкиленовая группа). Например, фрагмент «–(C1C6алкил)O–» обозначает соединение кислорода через алкиленовый мостик, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, а C1–C3 алкил представляет собой метильный, этильный и пропильный фрагменты. Примеры «алкила» включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо–, втор– и трет–бутил, пентил и гексил.

[61] Термин «алкокси» представляет собой алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик. Примеры «алкокси» включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

[62] В данном контексте термин «алкенил» означает ненасыщенный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (то есть включительно от 2 до 10), от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода или 2, 3, 4, 5 или 6, если не указано иное, и содержащий по меньшей мере одну углерод–углеродную двойную связь. Алкенильная группа может быть прямой или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть алкениленовая группа). Например, фрагмент «–(C2–C6 алкенил)–O–» обозначает соединение кислорода через алкениленовый мостик, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Типовые примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 2–пропенил, 2–метил–2–пропенил, 3–бутенил, 4–пентенил, 5–гексенил, 2–гептенил, 2–метил–1–гептенил, 3–деценил и 3,7–диметилокта–2,6–диенил.

[63] В данном контексте термин «алкинил» означает ненасыщенный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (то есть включительно от 2 до 10), от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода или 2, 3, 4, 5 или 6, если не указано иное, и содержащий по меньшей мере одну углерод–углеродную тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть алкиниленовая группа). Например, фрагмент « (C2–C6 алкинил)–O–» обозначает соединение кислорода через алкиниленовый мостик, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Типовые примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил, 1–пропинил, 2–пропинил, 3–бутинил, 2–пентинил и 1–бутинил.

[64] Термин «арил» обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую одно кольцо (например, фенил), которое необязательно слито с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными или гетероциклическими кольцами. «Арил» включает кольцевые системы, имеющие несколько конденсированных колец и в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим (например, 1,2,3,4–тетрагидронафтил, нафтил). Примеры арильных групп включают фенил, 1–нафтил, 2–нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил, а также 6,7,8,9–тетрагидро–5–бензо[а]циклогептенил. «Арил» также включает кольцевые системы, имеющие первое карбоциклическое ароматическое кольцо, слитое с неароматическим гетероциклом, например, 1H–2,3–дигидробензофуранил и тетрагидроизохинолинил. Арильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.

[65] Термины «галоген» или «галоген» обозначают фтор, хлор, бром и йод. В определенных вариантах осуществления всех и каждого варианта осуществления данного изобретения, как описано в данном документе, термин «галоген» или «гало» относится к фтору или хлору. В определенных вариантах осуществления всех и каждого варианта осуществления данного изобретения, описанного в данном документе, термин «галоген» или «гало» относится к фтору. Термин «фторалкил» обозначает алкильную группу (то есть, как описано в данном документе в другом отношении), которая замещена по меньшей мере одним атомом фтора. «Фторалкил» включает алкильные группы, замещенные множеством атомов фтора, такие как перфторалкильные группы. Примеры фторалкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2–трифторэтил, 1,1,1,3,3,3–гексафторпроп–2–ил и 2,2,3,3,3–пентафторпроп –1–ил.

[66] Термин «гетероарил» относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один ароматический гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце. Чаще всего гетероарильные группы будут иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероарил может быть слит с одним или большим количеством неароматических колец, например, циклоалкильными или гетероциклоалкильными кольцами, причем циклоалкильное и гетероциклоалкильное кольца описаны в данном документе. В одном варианте осуществления данного изобретения гетероарильная группа связана с остальной частью структуры через атом в ароматическом кольце гетероарильной группы. В другом варианте осуществления данного изобретения гетероарильная группа связана с остальной частью структуры через атом неароматического кольца. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензо [1,4] оксазинил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, изоиндолинил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, бензизоксазинил, бензоксазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинил–N–оксид, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил N–оксид, пиримидинил N–оксид, пиридазинил N–оксид, пиразинил N–оксид, хинолинил N–оксид, индолил N–оксид, индолинил N–оксид, изохинолил N–оксид, хиназолинил N–оксид, хиноксалинил N–оксид, фталазинил N–оксид, имидазолил N–оксид, изоксазолил N–оксид, оксазолил N–оксид, тиазолил N–оксид, индолизинил N–оксид, индазолил N–оксид, бензотиазолил N–оксид, бензимидазолил N–оксид, пирролил N–оксид, оксадиазолил N–оксид, тиадиазолил N–оксид, триазолил N–оксид, тетразолил N–оксид, бензотиопиранил S–оксид, бензотиопиранил S,S–диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый гетероарил выбирают из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, изотиазолила, пиридинил–N – оксида, пирролил N–оксида, пиримидинил N–оксида, пиридазинил N–оксида, пиразинил N– оксида, имидазолил N– оксида, изоксазолил N–оксида, оксазолил N– оксида, тиазолил N– оксида, пирролил N– оксида, оксадиазолил N– оксида, тиадиазолил N– оксида, триазолил N– оксида и тетразолил N– оксида. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. Гетероарильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.

[67] Термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому кольцу или кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, который предпочтительно выбран из азота, кислорода и серы, при этом указанный гетероатом находится в неароматическом кольце. Гетероциклоалкил может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероциклоалкил может быть насыщенным (то есть гетероциклоалкил) или частично ненасыщенным (то есть гетероциклоалкенил). Гетероциклоалкил включает моноциклические группы из трех–восьми кольцевых атомов, а также бициклические и полициклические кольцевые системы, включая мостиковые и слитые системы, при этом каждое кольцо включает от трех до восьми кольцевых атомов. Гетероциклоалкильное кольцо является необязательно слитым с другими гетероциклоалкильными кольцами и/или неароматическими углеводородными кольцами. В определенных вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов в одном кольце. В других вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкильные группы имеют 5 или 6 членов в одном кольце. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкильные группы имеют 3, 4, 5, 6 или 7 членов в одном кольце. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, азабицикло[2.2.2]октил (в каждом случае также «хинуклидинил» или производное хинуклидина), азабицикло[3.2.1]октил, 2,5–диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S–оксид, тиоморфолинил S,S–диоксид, 2–оксазолидонил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинонил, пирролидинил, азепанил, азетидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 3,4–дигидроизохинолин–2(1Н)–ил, изоиндолиндионил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил S,S–диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолидонил, тетрагидротиенил S–оксид, тетрагидротиенил S,S–диоксид и гомотиоморфолинил S–оксид. Особенно желательные гетероциклоалкильные группы включают морфолинил, 3,4–дигидроизохинолин–2( )–ил, тетрагидропиранил, пиперидинил, аза–бицикло[2.2.2]октил, γ–бутиролактонил (то есть оксо–замещенный тетрагидрофуранил), γ–бутриолактамил (то есть оксо–замещенный пирролидин), пирролидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S,S–диоксид, 2–оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил. Гетероциклоалкильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.

[68] Термин «циклоалкил» относится к неароматическому карбоциклическому кольцу или кольцевой системе, которая может быть насыщенной (то есть циклоалкил) или частично ненасыщенной (то есть циклоалкенил). Циклоалкильное кольцо необязательно является слитым или иным образом присоединенным (например, с помощью мостиковых систем) с другими циклоалкильными кольцами. Некоторые примеры циклоалкильных групп, присутствующих в описанных соединениях, имеют от 3 до 7 членов в одном кольце, например, имеют 5 или 6 членов в одном кольце. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения иклоалкильные группы имеют 3, 4, 5, 6 или 7 членов в одном кольце. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, тетрагидронафтил и бицикло[2.2.1]гептан. Циклоалкильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.

[69] Термин «кольцевая система» охватывает моноциклы, а также слитые и/или мостиковые полициклы.

[70] Термин «оксо» означает, что кислород с двойной связью, иногда обозначаемый как =O, или, например, в описании карбонильного «C(O)», может применяться, чтобы показать оксозамещенный углерод.

[71] Термин «замещенный», при применении его для модификации указанной группы или радикала, означает, что один или более атомов водорода указанной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменены одинаковыми или разными группами заместителей, как определено ниже, если не указано иное.

[72] В данном контексте фраза «фармацевтически приемлемая соль» относится как к фармацевтически приемлемым кислотным, так и к основным аддитивным солям и сольватам. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот, таких как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, азотная, бензойная, лимонная, винная, малеиновая, йодистоводородная, алкановая, такая как уксусная, HOOC(CH2)nCOOH, где n равно 04 и тому подобное. Нетоксичные фармацевтические основные аддитивные соли включают соли оснований, таких как натрий, калий, кальций, аммоний и тому подобное. Специалистам в данной области будет понятно широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

[73] Специалисту в области медицинской химии также будет понятно, что опимсанные структуры предназначены для включения изотопно обогащенных форм описанных соединений. В данном контексте термин «изотопы» включает атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. Как известно специалистам в данной области техники, некоторые атомы, такие как водород, встречаются в различных изотопных формах. Например, водород включает три изотопные формы: протий, дейтерий и тритий. Как будет очевидно специалистам в данной области техники при рассмотрении описанных соединений, некоторые соединения могут быть обогащены в данном положении конкретным изотопом атома в этом положении. Например, соединения, имеющие атом фтора, могут быть синтезированы в форме, обогащенной радиоактивным изотопом фтора 18F. Аналогичным образом, соединения могут быть обогащены тяжелыми изотопами водорода: дейтерием и тритием; и аналогичным образом могут быть обогащены радиоактивным изотопом углерода, таким как 13C. Такие изотопные варианты соединений проходят различные метаболические пути и могут быть полезны, например, при изучении пути убиквитинирования и его роли в заболевании. Конечно, в определенных вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение имеет по существу те же изотопные харктеристики, что и природные материалы.

[74] В данном контексте термин «клетка» относится к клетке, которая существует in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанная клетка ex vivo может быть частью образца ткани, вырезанной из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанная клетка in vitro может представлять собой клетку в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанная клетка in vivo представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее.

[75] В данном контексте термины «индивидуум», «пациент» или «субъект» применяются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупного рогатого скота, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.

[76] В данном контексте фраза «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ, который ожидает исследователь, ветеринарный врач, врач или другой клиницист в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке.

[77] В определенных вариантах осуществления данного изобретения эффективное количество может представлять собой количество, пригодное для

(i) ингибирования прогрессирования заболевания;

(ii) профилактического применения, например, предотвращения или ограничения развития заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен или иным образом подвержен риску заболевания, патологического состояния или нарушения, но еще не испытывает или не демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания;

(iii) ингибирования заболевания; например, ингибирования заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения;

(iv) облегчения течения описанного заболевания, например, облегчения заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения (то есть, обратное развитие или снижение активности патологического процесса и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания; или же

(v) получения описанного биологического эффекта.

[78] В данном контексте термины «лечение» и «воздействие» означают (i) облегчение течения описанного заболевания, патологического состояния или нарушения (или его симптома), такое как, например, облегчения заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения (то есть, обратное развитие или снижение активности патологического процесса и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания или его симптома или ингибирование прогрессирования заболевания; или (ii) получение описанного биологического эффекта (например, индуцирование апоптоза или ингибирование синтеза глутатиона).

Фармацевтические составы и лекарственные формы

[79] Соединения по данному изобретению можно вводить, например, перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или спрея или ректально в дозированных лекарственных формах, содержащих один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомагательных веществ. В данном контексте термин «парентеральный» включает методы чрескожной, подкожной, внутрисосудистой (например, внутривенной), внутримышечной или интратекальной инъекции или инфузии и тому подобное. Лекарственное средство, включающее соединение по данному изобретению, может быть предоставлено в любом подходящем составе и дозированной форме, как описано в данном документе.

[80] Фармацевтические композиции могут быть изготовлены с применением описанных в настоящем документе соединений. Например, в одном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомагательное вещество и соединение, как описано выше со ссылкой на любую одну из структурных формул.

[81] В фармацевтических композициях, описанных в данном документе, одно или большее количество соединений по данному изобретению могут присутствовать в сочетании с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомагательных веществ, и, если необходимо, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по данному изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, троше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров.

[82] Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым пригодным способом изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов с целью получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомагательными веществами, которые являются пригодными для изготовления таблеток. Этими вспомагательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть покрыты с помощью известных методов. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены с помощью пригодных методов, чтобы задержать дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно–кишечном тракте и тем самым обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал, обладающий свойством временной задержки дезинтеграции и абсорбции, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[83] Композиции для перорального применения также могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

[84] Составы для перорального применения также могут быть представлены в форме пастилок.

[85] Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с вспомагательными веществами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такими вспомагательными веществами могут быть суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксиоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или большее количество консервантов, например, этил или n–пропил р–гидроксибензоат, один или большее количество красителей, один или большее количество ароматизаторов и один или большее количество подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

[86] Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус пероральных препаратов могут быть добавлены подсластители и ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

[87] Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или большим количеством консервантов. Примеры пригодных диспергирующих или смачивающих агентов, или суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомагательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

[88] Фармацевтические композиции также могут быть в форме эмульсий масло–в–воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть встречающиеся в природе камеди, например, гуаровая камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситола, ангидриды, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.

[89] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомагательное вещество не является водой. В других вариантах осуществления данного изобретения вода составляет менее 50% композиции. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения композиции, содержащие менее 50% воды, содержат по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4% или 5% воды. В других вариантах осуществления данного изобретения содержание воды в композиции определяется в следовом количестве.

[90] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомагательное вещество не является спиртом. В других вариантах осуществления данного изобретения спирт составляет менее 50% композиции. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения композиции, содержащие менее 50% спирта, содержат по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4% или 5% спирта. В других вариантах осуществления данного изобретения содержание спирта в композиции определяется в следовом количестве.

[91] Сиропы и эликсиры могут быть составлены из подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, глюкозы или сахарозы. Такие составы могут также содержать смягчающие, консервирующие, ароматизирующие и красящие агенты Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем техники с применением тех пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3–бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла могут применяться в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно– или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[92] Соединения по данному изобретению также могут вводиться в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения с пригодным нераздражающим вспомагательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.

[93] Соединения по данному изобретению также можно вводить парентерально в стерильной среде. Препарат, в зависимости от применяемого носителя и концентрации, может быть либо суспендирован, либо растворен в носителе. В предпочтительном варианте адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе.

[94] Указанные композиции могут быть составлены в виде стандартной лекарственной формы активного ингредиента. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая такая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим наполнителем.

[95] Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого соединения обычно определяет врач в зависимости от соответствующих обстоятельств, включая патологическое состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое введенное соединение, возраст, вес и ответ отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.

[96] Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомагательным веществом с образованием твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединения, описанного в данном документе. Когда эти композиции до придания им лекарственной формы называются гомогенными, активный ингредиент обычно равномерно распределен по всей композиции, так что указанную композицию можно легко поделить на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композицию до придания ей лекарственной формы подразделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента соединения, описанного в данном документе.

[97] Таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой или иным образом смешаны для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутреннюю дозу и наружный дозировочный компонент, причем последний находится в форме оболочки над первым. Указанные два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту без изменений проходить в двенадцатиперстную кишку или задерживаться при выделении. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут применяться различные материалы, такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

[98] Количество соединения или композиции, вводимых пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как профилактика или лечение, состояние пациента, способ введения и тому подобное. В терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичной приостановке развития симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от течения заболевания, подвергаемого лечению, а также от суждения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.п.

[99] Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть подвергнуты стерилизующему фильтрованию. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или лиофилизированы, при этом лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. рН составных препаратов обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение определенных из вышеупомянутых вспомагательных веществ, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.

[100] Терапевтическая доза указанных соединений может варьироваться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого проводится лечение, от способа введения соединения, здоровья и состояния пациента, а также от решения лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения, описанного в данном документе, в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения, описанные в данном документе, могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типовые диапазоны доз составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения диапазон доз составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в день. Доза, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомагательного вещества, а также способ введения соединения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза–ответ, полученных из тест–систем in vitro или на моделях животных.

[101] Описанные в данном документе соединения также могут быть составлены в комбинации с одним или большим количеством дополнительных активных ингредиентов, которые могут включать в себя любой фармацевтический агент, такой как противовирусные агенты, вакцины, антитела, усилители иммунитета, иммунодепрессанты, противовоспалительные агенты и тому подобное.

[102] Специалист в данной области техники составит соединение, как описано в фармацевтических композициях, приведенных в данном документе, например, исходя из физико–химических свойств соединения, количества соединения, необходимого для фармацевтически эффективного количества, и желаемого пути введения.

ПРИМЕРЫ

Общие методотики синтеза

[103] Доступны многие общие ссылки, в которых представлены широкоизвестные схемы и условия химического синтеза, пригодные для синтеза описанных соединений (см., например, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley–Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).

[104] Соединения, как описано в данном документе, могут быть очищены любым из способов, известных в данной области техники, включая хроматографические методики, такие как ВЭЖХ, препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш–хроматография и ионообменная хроматография. Можно применять любую пригодную стационарную фазу, включая нормальную и обращенную фазы, а также ионные смолы. В типовых вариантах описанные соединения очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или оксиде алюминия. См., например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; и Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.

[105] В ходе любого из способов приготовления описанных соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из описанных молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, как описано в общеизвестных работах, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry,” Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis,” Third edition, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie,” Houben–Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.–D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine,” Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и/или в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate,” Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с помощью способов, известных в данной области техники.

[106] Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены с помощью процедур, знакомых специалисту в данной области техники с учетом конкретных препаративных процедур, описанных в данном документе. Специалист в данной области техники сможет адаптировать последовательности реакций, описанные в примерах ниже, для соответствия желаемой молекуле–мишени. Конечно, в определенных ситуациях специалист в данной области техники будет применять разные реагенты для воздействия на один или большее количество отдельных стадий или для применения защищенных версий некоторых из заместителей. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что соединения поданному изобретению могут быть синтезированы с помощью различных путей в целом.

[107] Соединения, пригодные для применения в описанных в данном документе фармацевтических композициях, включают соединения приведенной выше таблицы. Разнообразие типовых процессов синтеза приведено ниже; специалист в данной области техники адаптирует процедуры, описанные в данном документе, и/или другие процедуры, знакомые специалисту в данной области техники, для получения соединений, описанных в данном документе.

[108] Следующие примеры синтеза и биохимические данные предназначены для дополнительной иллюстрации определенных вариантов осуществления данного изобретения и не предназначены для ограничения объема описанных в данном документе соединений.

Соединение 1: 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

3–(2–бром–5–хлорфенокси)оксетан

Диизопропил диазокарбоксилат (292 мг, 1,45 ммоль) добавляли к раствору 2–бром–5–хлорфенола (200 мг, 0,964 ммоль), оксетан–3–ола (89 мг, 1,2 ммоль) и трифенилфосфина (379 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (4,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли этилацетат и смесь промывали 1N NaOH (3x). Органический слой сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (10%) с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 0,789 ммоль, 82%).

2–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан

Дегазированный диоксан добавляли к смеси 3–(2–бром–5–хлорфенокси)оксетана (100 мг, 0,379 ммоль), пинаколдиборана (116 мг, 0,455 ммоль), [1,1“–бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (28 мг, 0,038 ммоль) и ацетата калия (112 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85o C в течение 18 часов. Смесь фильтровали на целите и подложку промывали диоксаном. Фильтрат выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (219 мг, 186%, 50% мас./мас. из ЯМР–анализа), которое применяли как есть.

2–хлор–5–(изопропилтио)тиазол

2,5 М раствор n–BuLi в смеси гексанов (20,5 мл, 51,2 ммоль) добавляли к ТГФ раствору (117 мл) 2–хлортиазола (4,9 г, 41,0 ммоль) при –78 oC. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Диизопропилдисульфид (13,1 мл, 82,0 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Для гашения реакции добавляли воду и затем Et2O. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и водный слой экстрагировали с помолщью Et2O (3x). Объединенные органические слои сушили посредством Na2SO 4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 5%), и получали указанное в заголовке соединение (2,31 г, 11,9 ммоль, 29%) в виде желтой жидкости.

4–бром–2–хлор–5–(изопропилтио)тиазол

2 М раствор брома (72,7 мкл, 1,42 ммоль) в дихлорметане («ДХМ») по каплям добавляли к раствору 2–хлор–5–(изопропилтио)тиазола (250 мг, 1,29 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор Na2SO3 и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле, применяя раствор ДХМ в смеси гексанов (градиент от 50 до 100%), и получали указанное в заголовке соединение (271 мг, 0,99 ммоль, 77%) в виде бесцветной жидкости.

4–бром–2–гидразинил–5–(изопропилтио)тиазол

ДИПЭА (64 мкл, 0,37 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида гидразина (13,0 мг, 0,18 ммоль) и 4–бром–2–хлор–5–(изопропилтио)тиазола (50,0 мг, 0,18 ммоль) в NMP (2 мл) в стеклянном флаконе для микроволновой обработки. Флакон закрывали и нагревали до 150°C в течение 1 ч с помощью микроволнового излучения. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной флэш–хроматографии (С18, применяя градиент от 0 до 40 до 70% MeCN в H2O с 10 мМ буфера NH4CO2H) и получали указанное в заголовке соединение (29,0 мг, 0,11 ммоль, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета после экстракции с помощью Et2O и концентрации в вакууме.

метил 2–(метоксиимино)–3–(2–нитробензил)–4–оксопентаноат

Метилацетопируват (1,0 г, 6,94 ммоль), метоксигидроксиламина гидрохлорид (0,58 г, 6,94 ммоль) и молекулярные сита (2,5 г) помещали в высушенную пламенем круглодонную колбу, оснащенную входом для азота. Добавляли сухой ДМФ (23 мл), круглодонную колбу накрывали фольгой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и органическую фазу промывали водой (3 × 50 мл) и солевым рассолом (1 × 50 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединение (1,07 г, 6,16 ммоль, 89%) в виде жидкости красного цвета.

метил 1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

Метил 2–(метоксиимино)–3–(2–нитробензил)–4–оксопентаноат (4,00 г, 23,1 ммоль) растворяли в МеОН (115 мл). Добавляли 4–бром–2–гидразинил–5–(изопропилтио)тиазол (6,19 г, 23,1 ммоль) и затем к реакционной смеси по каплям добавляли HCl 12 N (7,70 мл, 92,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 5 до 20%), и очищали второй раз с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор ДХМ в гексане (градиент от 10 до 50%) и получали указанное в заголовке соединение (1,89 г, 5,02 ммоль, 22%) в виде масла оранжевого цвета.

метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

2 М раствор брома (3,32 мл, 6,64 ммоль) в MeCN по каплям добавляли к раствору метил 1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоксилата (500 мг, 1,33 ммоль) в растворе ДХМ/MeCN (7 мл, 1:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор Na2SO3 и водный слой экстрагировали с применением Et2O (3х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле, применяя раствор ДХМ в смеси гексанов (20%), и получали указанное в заголовке соединение (421 мг, 0,93 ммоль, 70%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

метил 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

Дегазированный ТГФ (2 мл) добавляли к смеси метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (100 мг, 0,220 ммоль), 2–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолана (137 мг, 0,220 ммоль, 50% мас./мас.], [1,1'–бис(ди–трет– бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (11 мг, 0,022 ммоль) и карбоната калия (152 мг, 1,10 ммоль). Реакционная смесь нагревали при 90 °С в течение 18 часов. Указанную смесь смешивали с диоксидом кремния и растворитель выпаривали для флэш – хроматографии с очисткой на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (от 2 до 40%), для получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,035 ммоль, 16%) в виде бледно–желтого масла.

1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил –3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

Метил 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (17 мг, 0,035 ммоль) разбавляли в 1:1 растворе ТГФ и МеОН (0,35 мл). Добавляли 1М NaOH (0,070 мл, 0,070 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl (1 мл), затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали с применением EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50), применяя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формиата аммония) (от 50 до 70%). Продукт лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (2 мг, 0,004 ммоль, 12%) в виде твердого вещества бледно–желтого цвета.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,34 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,38–5,31 (m, 1H), 4,89 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4,49 (dd, J=7,3, 5,1 Гц, 2H), 3,21 (m, J=6,6 Гц, 1H ), 2,25 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 466,1 [М+1]+.

Соединение 2: 1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

3– (5–бром–2–хлорфенокси)оксетан

Диизопропил диазокарбоксилат (292 мг, 1,45 ммоль) добавляли к раствору 5–бром–2–хлорфенола (200 мг, 0,964 ммоль), оксетан–3–ола (89 мг, 1,2 ммоль) и трифенилфосфина (379 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (4,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли этилацетат и смесь промывали 1N NaOH (3x). Органический слой сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (10%) с получением указанного в заголовке соединения (222 мг, 0,842 ммоль, 87%).

2–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан

Дегазированный диоксан добавляли к смеси 3–(5–бром–2–хлорфенокси)оксетана (100 мг, 0,379 ммоль), пинаколдиборана (116 мг, 0,455 ммоль), [1,1“–бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (28 мг, 0,038 ммоль) и ацетата калия (112 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85o C в течение 18 часов. Смесь фильтровали на целите и подложку промывали диоксаном. Фильтрат выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (238 мг, 202%, 50% мас./мас. из ЯМР–анализа), которое применяли как есть.

метил 1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

Дегазированный ТГФ (2 мл) добавляли к смеси метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (100 мг, 0,220 ммоль), приготовленного в примере 27, 2–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолана (137 мг, 0,220 ммоль, 50% мас./мас.), [1,1'–бис(ди–трет– бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (11 мг, 0,022 ммоль) и карбоната калия (152 мг, 1,10 ммоль). Реакционная смесь нагревали при 90 °С в течение 18 часов. Указанную смесь смешивали с диоксидом кремния и растворитель выпаривали для флэш – хроматографии с очисткой на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (от 2 до 40%), для получения указанного в заголовке соединения (6.2 мг, 0,013 ммоль, 66%) в виде масла бледно–оранжевого цвета.

1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

метил 1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (6,2 мг, 0,013 ммоль) разбавляли в 1:1 растворе ТГФ и МеОН (0,13 мл). Добавляли 1М NaOH (0,026 мл, 0,026 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl (1 мл), затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали с применением EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50), применяя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формиата аммония) (от 50 до 70%). Продукт лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (1.2 мг, 0,003 ммоль, 20%) в виде твердого вещества бледно–желтого цвета.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,71–7,66 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,43–5,35 (m, 1H), 5,04 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4,62 (dd, J=7,9, 4,9 Гц, 2H), 3,33 (sept, J=6,7 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 6H); MC (m/z): 466,1 [M+1]+.

Соединение 3: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н пиразол–5–карбоновая кислота

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), (4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)бороновую кислоту (38,1 мг 0,187 ммоль) и K2CO3 (152 мг, 1,10 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl2 (14,3 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 50%), и получали указанное в заголовке соединение (57,8 г, 0,108 ммоль, 49%) в виде масла коричневого цвета.

метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3 метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4) –оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (57,8 мг, 0,108 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (18,2 мг, 0,130 ммоль) и Na2CO3 (57,3 мг, 0,541 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh3)4 (12,5 мг, 0,011 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85°С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в гексане (градиент от 5 до 40%), и получали указанное в заголовке соединение (25,4 мг, 0,046 ммоль, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета.

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

В круглодонной колбе объемом 25 мл разбавляли метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (25,4 мг, 0,046 ммоль) смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 М (92,4 мкл, 0,092 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 1 М HCl и неочищенный продукт концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 40–60% MeCN/NH4CO2H 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,99 мг, 0,007 ммоль, 16%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.

1H ЯМР (500 Mгц, ДМСО) δ 8,26 (d, J=8,2 Гц, 2H), 8,06 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,52–7,33 (m, 3H), 7,12 (s, 2H), 3,37–3,24 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,7 Hz, 6H); MC (m/z): 536,1 [M+1]+.

Соединение 4: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоновая кислота

метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4,4,5,5–тетраметил–2– (4–метилциклогекс–1–ен–1–ил) –1,3,2–диоксаборолан (41,5 мг, 0,187 ммоль) и K2CO3 (152 мг, 1,10 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl2 (14,3 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 10%), и получали указанное в заголовке соединение (45,6 г, 0,097 ммоль, 44%) в виде коричневого масла.

метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (44,6 мг, 0,085 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (14,3 мг, 0,102 ммоль) и Na2CO3 (45,2 мг, 0,427 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh3)4 (9,86 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (влажная загрузка с ДХМ), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (1% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 0,082 ммоль, 97%) в виде масла желтого цвета.

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота

В круглодонной колбе объемом 25 мл разбавляли метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–мет метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил– 1H–пиразол–5–карбоксилат (40,0 мг, 0,082 ммоль) смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 М (165 мкл, 0,165 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 1 М HCl и неочищенный продукт концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 60–80% MeCN/NH4CO2H 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,55 мг, 0,005 ммоль, 7%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.

1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ 7,50 (dd, J=14,9, 7,8 Гц, 1H), 7,35–7,27 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,32–3,16 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,86–1,74 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,33–1,26 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,98 (d, J=6,6 Гц, 3H); MC (m/z): 472,1 [M+1]+.

Соединение 5: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4,4,5,5–тетраметил–2–(4– (трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)–1,3,2–диоксаборолан (51,6 мг, 0,187 ммоль) и K2CO3 (152 мг, 1,10 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl2 (14,3 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 10%), и получали указанное в заголовке соединение (47,4 г, 0,090 ммоль, 41%) в виде масла коричневого цвета.

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогексен–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4– (трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (47,4 мг, 0,090 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (15,2 мг, 0,108 ммоль) и Na2CO3 (47,9 мг, 0,452 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh3)4 (10,4 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85°С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc и переносили в экстракционную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с применением Et2O (3х). Объединенные органические слои сушили посредством Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1) и NaOH 1M (181 мкл, 0,181 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NH4CO2H 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (12,8 мг, 0,024 ммоль, 27%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.

1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ 7,53–7,42 (m, 1H), 7,30–7,23 (m, 2H), 7,22–7,15 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,32–3,22 (m, 1H), 2,74–2,60 (m, 1H), 2,50–2,33 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23–2,15 (m, 1H), 2,07–1,97 (m, 1H), 1,57–1,46 (m, 1H), 1,23 (dd, J=6,7, 3,4 Hz, 6H); MC (m/z): 526,3 [M+1]+.

Соединение 6: 1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота

метил 4–бром–1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 2–(4,4–диметилциклогекс–2–ен–1–ил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан (52 мг, 0,22 ммоль), K2CO3 (152 мг, 1,10 ммоль) и ТГФ (2 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl2 (11 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 10% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 0,12 ммоль, 54%) в виде масла желтого цвета. MC (m/z): 484.0 [M+1]+.

1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4– (4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (53 мг, 0,11 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль) и Na2CO3 (58 мг, 0,55 ммоль). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh3)4 (13 мг, 0,011 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (13 мг, 0,55 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Растворитель выпаривали в вакууме и указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 70–90% MeCN/NH4CO2H 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 0,027 ммоль, 24%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.

1H NMR (500 Mгц, ДМСО) δ 7,52–7,44 (m, 1H), 7,35–7,27 (m, 2H), 7,23–7,15 (m, 1H), 6,33–6,27 (m, 1H), 3,28–3,19 (m, 1H), 2,48–2,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00–1,95 (m, 2H), 1,43 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 6H), 0,94 (s, 6H). MC (m/z): 486.1 [M+1]+.

Соединение 7: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро [4,5]дека–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3– метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро [4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4,4,5,5–тетраметил–2– (1,4–диоксаспиро[4,5]дец–6–ен–8–ил)–1,3,2–диоксаборолан (59 мг, 0,22 ммоль), K2CO3 (152 мг, 1,10 ммоль) и ТГФ (2 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl2 (11 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 20% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,11 ммоль, 49%) в виде масла желтого цвета. MC (m/z): 514.0 [M+1]+.

4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро[4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота

В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4– (1,4–диоксаспиро[4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоксилат (53 мг, 0,10 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (17 мг, 0,12 ммоль) и Na2CO3 (54 мг, 0,51 ммоль). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,010 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc, промывали водой и соляным рассолом. Сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь растворяли в 1/1 смеси ТГФ/МеОН (2 мл) и обрабатывали 1N NaOH (102 мкл, 0,204 ммоль). Через 1 час добавляли еще 1N NaOH (102 мкл, 0,204 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NH4CO2H 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 0,027 ммоль, 26%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.

1H ЯМР (500 Mгц, ДМСО) δ 7,53–7,45 (m, 1H), 7,34–7,27 (m, 2H), 7,25–7,16 (m, 1H), 6,34–6,28 (m, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,32–3,19 (m, 1H), 2,67–2,60 (m, 2H), 2,43–2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,77 (t, J=6,5 Гц, 2H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 6H). MC (m/z): 516.1[M+1]+.

Соединение 8: 1–(4–(4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоновая кислота

метил 4–бром–1–(4–(4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат

Дегазированный ТГФ (2 мл) добавляли к смеси метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (75,0 мг 0,165 ммоль), приготовленного с помощью вышеописанного способа в отношении Соединения 1, (4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)бороновой кислоты (44 мг, 0,16 ммоль), [1,1'–бис(ди–трет) –бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (8,2 мг, 0,016 ммоль) и карбоната калия (114 мг, 0,824 ммоль). Реакционная смесь нагревали при 90 °С в течение 18 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали с применением этилацетата (2х). Объединенные органические слои сушили с применением сульфата натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (от 2% до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,078 ммоль, 47%) в виде бледно–оранжевого масла.

1–(4–(4–хлор–3–(морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота

Раствор метил 4–бром–1–(4–(4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (47 мг, 0,078 ммоль), (3–фторфенил)борной кислоты (13 мг, 0,094 ммоль), Pd (PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль), Na2CO3 (41 мг, 0,39 ммоль) в дегазированном 1,4–диоксане и H2O (4:1, 1,6 мл) нагревали при 85 °C в течение 18 часов. Добавляли гидрат LiOH (16 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°C под микроволновым излучением в течение 45 минут. Добавляли 1N HCl (1 мл), затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали с применением EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50), применяя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формиата аммония) (от 45 до 65%). Продукт лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (2 мг, 0,003 ммоль, 4%) в виде твердого вещества почти белого цвета.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,06 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,52–7,44 (m, 1H), 7,41–7,31 (m, 2H), 7,22–7,13 (m, 1H), 3,75–3,62 (m, 4H), 3,61–3,51 (m, 2H), 3,33 (1H, сигнал под водой), 3,22–3,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (d, J=5,8 Гц, 6H); МС (m/z): 552,1 [М+1]+.

Соединение 9: 4–(3,4–дихлорфенил)–2–(4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол

1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновую кислоту (38,0 мг, 0,071 ммоль), хромит меди (12,0 мг, 0,085 ммоль) и хинолин (0,6 мл) нагревали при 230 °С в течение 15 минут под микроволновым излучением. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NH4CO2 H) (от 55 до 80 до 100%), получая указанное в заголовке соединение (24,7 мг, 0,050 ммоль. 71%) в виде твердого вещества бежевого цвета после лиофилизации.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,38–3,32 (m, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 1,23 (d, J=6,7 Гц). 6Н); МС (m/z): 489,2 [М+1]+.

Соединение 10: 2–(4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол

4–иод–3,5–диметил–1Н–пиразол

3,5–диметил–1Н–пиразол (100 мг, 1,04 ммоль) растворяли в 1,0 мл TFA. N–йодсукцинимид (234 мг, 1,04 ммоль) добавляли в одной порции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ЖХМС демонстрировала чистую реакцию. Добавляли воду и EtOAc и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водным насыщенным раствором сульфита натрия и сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Получали 230 мг неочищенного продукта (1,04 ммоль, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.

4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол

4–йод–3,5–диметил–1Н–пиразол (231 мг, 1,04 ммоль), бороновую кислоту (281 мг, 2,01 ммоль), карбонат натрия (551 мг, 5,20 ммоль), диоксан (5,2 мл) и воду (1,3 мл) загружали в пробирку с завинчивающейся крышкой. Смесь дегазировали в течение 10 минут и добавляли Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,05 ммоль). Пробирку закрывали и смесь нагревали до 85 °С. Через 1 ч реакции не было. Через 16 часов соотношение йодпиразол:продукт составляло 1:6. Смесь нагревали до 110 °С. Через 6 ч исходного материала иодпиразола не осталось, поэтому смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу промывали солевым рассолом. К органической фазе добавляли SiO2 и концентрировали досуха. Неочищенный продукт на силикагеле очищали на Isco с помощью градиента гексанов к EtOAc. Получали 144 мг (0,76 ммоль, 73%) продукта в виде бесцветного масла.

2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанон

Тиоцианат калия (9,55 г, 98,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2–бром–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (25,0 г, 93,6 ммоль) в MeCN (178 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (90 oC) в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, 94,9 ммоль, 97%), которое применяли без дополнительного очищения.

2–хлор–4–(4–(трифторметил)фени