Кристаллическая форма ингибитора parp-1 и способ ее получения

Авторы патента:

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

Владельцы патента RU 2792620:

ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДИСИН КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы A соединения формулы I, где на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с применением Cu-Kα-излучения, представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 15,25, 17,09, 18,63, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97, который включает: (a) добавление 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в растворитель (I), растворение, фильтрование, концентрирование до сухого состояния, где растворитель (I) представляет собой бутанон; (b) добавление растворителя (II), растворение вышеуказанного твердого вещества путем перемешивания или нагревания и перемешивание с кристаллизацией или добавление растворителя (II), нагревание с обратным холодильником со взбиванием, перемешивание и охлаждение; (c) фильтрование с получением кристаллов соединения формулы I; при этом растворитель (II) выбран из бутанона, тетрагидрофурана, ацетона, метанола, этанола, тетрагидрофурана/воды, ацетона/воды, ацетонитрила, ацетонитрила/воды, этилацетата и бутанона/воды. Технический результат – разработан способ получения кристаллической формы А соединения формулы I, которая является стабильной и может найти применение в медицине для получения лекарственных средств, ингибирующих PARP-1. 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 14 пр.

Настоящее изобретение испрашивает приоритет по заявке на патент Китая № CN201710737513.4, поданной 24 августа 2017 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме ингибитора PARP-1 и способу ее получения.

Предшествующий уровень техники

Поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), которые характеризуются осуществлением полиаденозиндифосфатрибозилирования, составляют суперсемейство из 18 ферментов клеточного ядра и цитоплазматических ферментов. PARP-1 является одним из важных представителей семейства PARP и рассматривается в качестве перспективной мишени для исследования новых средств лечения рака. В ZL201180003990.9 раскрыт новый ингибитор PARP, который представляет собой 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинон (формула I). Данное соединение может в значительной степени ингибировать активность фермента PARP in vitro, и оно может в значительной степени подавлять рост опухоли в модели на основе голой мыши с трансплантированной опухолью. В то же время, токсикологические данные в отношении крыс и собак также подтвердили, что соединение характеризуется соответствующей безопасностью. Конкретная структура является следующей:

Полиморфизм относится к явлению, при котором твердые вещества существуют в двух или более отличающихся пространственных расположениях атомов, которые характеризуются разными физическими и химическими свойствами. Биологическая доступность одного и того же фармацевтического препарата может также различаться среди разных кристаллических форм ввиду отличающихся расположений атомов. Принимая во внимание важное значение кристаллических форм и их стабильность как твердых лекарственных средств, применяемых в клиническом лечении, для исследователей лекарственных средств необходимо проведение исследований нескольких кристаллических форм 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I).

Содержание настоящего изобретения

В настоящем изобретении представлена кристаллическая форма A 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с применением Cu-Kα-излучения, на которой представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 15,25, 17,09, 18,63, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97,

Кроме того, в неограничивающем примере кристаллическая форма A соединения формулы I характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с применением Cu-Kα-излучения, на которой представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.

Кроме того, кристаллическая форма A соединения формулы I характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с применением Cu-Kα-излучения, на которой представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 10,22, 13,00, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма A соединения формулы I характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с применением Cu-Kα-излучения, на которой представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 10,22, 12,76, 13,00, 15,25, 15,82, 16,11, 16,90, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 20,65, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97. Кроме того, порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы A представлена на фигуре 1.

В настоящем изобретении также представлен способ получения кристаллической формы A соединения формулы I, который включает:

(a) добавление 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в растворитель (I), растворение путем перемешивания или нагревания, фильтрование, концентрирование до сухого состояния, где растворитель (I) выбран из по меньшей мере одного из бутанона, дихлорметана, этилацетата и тетрагидрофурана, причем применяемый объем в 20–200 раз превышает значение веса формулы I, предпочтительно в 50–100 раз, и может превышать его в 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100 раз в неограничивающем варианте осуществления;

(b) добавление растворителя (II), растворение вышеуказанного твердого вещества путем перемешивания или нагревания и перемешивание с кристаллизацией; или добавление растворителя (II), нагревание с обратным холодильником со взбиванием, перемешивание и охлаждение;

Растворитель (II), описанный в данном способе, может быть выбран без ограничения из по меньшей мере одного из бутанона, тетрагидрофурана, ацетона, метанола, этанола, воды, ацетонитрила и этилацетата, предпочтительно из бутанона, тетрагидрофурана, ацетона, метанола, этанола/воды, тетрагидрофурана/воды, ацетона/воды, ацетонитрила, ацетонитрила/воды, этилацетата, бутанона/воды; причем применяемый объем растворителя (II) может в 1–100 раз превышать значение веса формулы I, предпочтительно в 5–70 раз, и может превышать его в 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 раз в неограничивающем варианте осуществления.

Температура кристаллизации, описанной в данном способе, может составлять 0–40°C, и в неограничивающем варианте осуществления температура кристаллизации может составлять 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40°C, предпочтительно 10–30°C.

В настоящем изобретении также представлена фармацевтическая композиция, которая получена из кристаллической формы A вышеуказанного соединения формулы I. Фармацевтическая композиция может также содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В неограничивающем варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть дополнительно получена в виде раствора для инъекций или твердого препарата с использованием промежуточного препарата, и твердый препарат выбран без ограничения из таблеток, пилюль, гранул, инъекций на основе лиофилизированного порошка или капсул.

Кроме того, вспомогательное вещество в твердом препарате является хорошо известным специалисту в данной области техники или может быть определено им и выбрано без ограничения из по меньшей мере одного из разрыхлителя, наполнителя, связующего и смазывающего средства; при этом вспомогательное вещество в растворе для инъекций выбрано без ограничения из по меньшей мере одного из нетоксичного физиологически приемлемого жидкого носителя, такого как физиологический солевой раствор, вода для инъекций, 5% раствор глюкозы для инъекций, раствор глюкозы с хлоридом натрия для инъекций, регулятор pH или консервант.

В настоящем изобретении также представлено применение кристаллической формы A соединения формулы I или вышеуказанной фармацевтической композиции в получении лекарственного препарата для ингибирования PARP или применение в получении лекарственного препарата, который используется в качестве вспомогательного средства или для придания опухолевым клеткам восприимчивости к ионизирующему излучению или химиотерапии при лечении рака, причем рак выбран из рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, рака печени или рака толстой кишки.

Кроме того, вышеуказанный лекарственный препарат можно применять в комбинации с терапевтически эффективной дозой фармацевтических препаратов, выбранных из темозоломида, доксорубицина, цисплатина, карбоплатина или дакарбазина.

«Порошковая рентгеновская дифрактограмма или XRPD» в настоящем изобретении относится к тому, что в соответствии с уравнением Брэгга 2dsinθ = nλ (где λ представляет собой длину волны рентгеновского излучения, λ = 1,54056Å, и порядок дифракции n представляет собой любое положительное целое число, при этом, как правило, регистрируют дифракционный пик первого порядка, n = 1), если рентгеновское излучение падает при угле скольжения (угле, комплементарном углу падения, также известному как угол Брэгга) на атомную плоскость кристалла или часть образца кристалла с расстоянием между плоскостями решетки d, то могут быть удовлетворены условия уравнения Брэгга с получением, таким образом, порошковой рентгеновской дифрактограммы.

«Дифференциальная сканирующая калориметрия или DSC» в настоящем изобретении относится к измерению температурной разницы и разницы теплового потока между образцом и эталоном в ходе обработки образца с помощью нагревания или постоянной температуры, выполняемому для характеристики всех физических изменений и химических изменений, связанных с температурными эффектами, чтобы обеспечить получение информации в отношении фазового перехода образца.

«2θ или угол 2θ» в настоящем изобретении относится к углу дифракции, причем θ представляет собой угол Брэгга, при этом единицей измерения является ° или градус.

Диапазон погрешности 2θ в настоящем изобретении может составлять ±0,5, а также может составлять ±0,1, ±0,2, ±0,3, ±0,4, ±0,5.

«Взбивание», описанное в настоящем изобретении, относится к способу осуществления очистки посредством применения свойств плохой растворимости вещества в растворителе, но хорошей растворимости примесей в растворителе. Очистка взбиванием может обеспечивать устранение окрашивания, изменение кристаллической формы или удаление небольшого количества примесей.

Температура высушивания в настоящем изобретении, как правило, составляет 20–100°C, предпочтительно 30–70°C, и высушивание можно проводить при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Предпочтительно высушивание проводят при пониженном давлении.

Применяемый в настоящем изобретении 4-[[3-[[2-(Трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинон (формула I) может быть приобретен коммерчески или получен в соответствии со способом, описанным в ZL2011800039909. Другие химические реагенты или растворители, применяемые в настоящем изобретении, могут быть приобретены коммерчески.

«Межплоскостное расстояние кристалла или межплоскостное расстояние (значение d)» в настоящем изобретении относится к тому, что в пространственной решетке выбраны три непараллельных единичных вектора a, b, c, каждый из которых соединяет две смежные точки решетки, которые разделяют решетку на размещенные рядом единицы в форме параллелепипедов, называемые межплоскостным расстоянием кристалла. Пространственная решетка разделена с помощью соединенных линий между установленными единицами в форме параллелепипеда с получением группы линейных сеток, которые называют пространственной решеткой или кристаллической решеткой. Решетка и кристаллическая решетка отражают регулярность кристаллической структуры посредством геометрических точек и линий соответственно. Плоскости разных кристаллов характеризуются разными значениями межплоскостного расстояния (то есть расстоянием между двумя смежными параллельными плоскостями кристалла); при этом единицей измерения является Å или ангстрем.

Условия проведения испытаний для прибора, применяемого в экспериментах настоящего изобретения

1. Дифференциальный сканирующий калориметр, DSC

Модель прибора: система термического анализа Perkin-Elmer Pyris 7 Series.

Продувочный газ: азот

Скорость нагревания: 10,0°C/мин.

Диапазон температур: 50–250°C.

2. Порошковая рентгеновская дифракция, XRPD

(1) Модель прибора: порошковый рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Discover A25.

Излучение: монохромное Cu-Kα-излучение (λ = 1,5418Å).

Способ сканирования: θ/2θ, диапазон сканирования: 8–35°.

Напряжение: 40 КВ, температурный диапазон: 294 K.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1: XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы I.

Фигура 2: DSC-спектр кристаллической формы A соединения формулы I.

Фигура 3: XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы I через 6 месяцев тестирования стабильности в условиях ускоренного старения (40°C, относительная влажность 75%).

Фигура 4: сравнительная XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы I после тестирования стабильности в условиях ускоренного старения.

Фигура 5: XRPD-дифрактограмма аморфной формы соединения формулы I.

Подробное описание проиллюстрированных вариантов осуществления

Далее в данном документе настоящее изобретение будет поясняться более подробно в сочетании с примерами или экспериментальными примерами. Примеры или экспериментальные примеры настоящего изобретения применяются лишь для иллюстрации технического решения согласно настоящему изобретению и не ограничивают сущность и объем настоящего изобретения.

Пример 1. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем растворяли в 20 мл бутанона, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,6 г белого твердого вещества. XRPD-дифрактограмма данного кристаллического образца представлена на фигуре 1, и его DSC-спектр представлен на фигуре 2. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,4°C, и температура начала плавления составила 242,0°C. Положения характеристических пиков представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Пример 2. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 0,7 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,3°C, и температура начала плавления составила 242,1°C.

Пример 3. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем растворяли в 20 мл ацетона, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,4 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,2°C, и температура начала плавления составила 242,1°C.

Пример 4. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем растворяли в 20 мл метанола, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,3 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,3°C, и температура начала плавления составила 242,2°C.

Пример 5. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем растворяли в 20 мл этанола, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,8 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,1°C, и температура начала плавления составила 241,9°C.

Пример 6. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем добавляли в 20 мл тетрагидрофурана, 100 мл воды добавляли по каплям при нагревании с обратным холодильником, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,9 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,1°C, и температура начала плавления составила 241,9°C.

Пример 7. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) добавляли в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем в 20 мл ацетона, 100 мл воды добавляли по каплям при нагревании с обратным холодильником, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,6 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,1°C, и температура начала плавления составила 241,8°C.

Пример 8. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем добавляли в 20 мл ацетонитрила, 100 мл воды добавляли по каплям при нагревании с обратным холодильником, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,9 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 243,7°C, и температура начала плавления составила 241,6°C.

Пример 9. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем добавляли в 20 мл ацетонитрила, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,8 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,3°C, и температура начала плавления составила 242,1°C.

Пример 10. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем растворяли в 20 мл этилацетата, перемешивали до кристаллизации при комнатной температуре, фильтровали и высушивали, получали 1,8 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 244,0°C, и температура начала плавления составила 241,6°C.

Пример 11. Получение кристаллической формы A

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в 160 мл бутанона, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния, затем добавляли в 21 мл бутанона, 80 мл воды добавляли по каплям при нагревании с обратным холодильником, проводили нагревание с обратным холодильником со взбиванием в течение 10 ч., охлаждали, фильтровали и высушивали, получали 1,2 г белого твердого вещества. Измеренный с помощью DSC пик плавления образца соответствовал около 243,9°C, и температура начала плавления составила 241,7°C.

Комплексный анализ данных порошковой рентгеновской дифракции и DSC показал, что твердые кристаллические формы, полученные путем кристаллизации в условиях вышеуказанных систем растворителей, являются полностью сопоставимыми и все представляют собой кристаллическую форму A.

Пример 12. Исследование стабильности кристаллов

Образец примера 1 подвергали тестированию стабильности в условиях ускоренного старения (40°C, относительная влажность 75%) в течение 6 месяцев, а затем отправляли на XRD для тестирования и сравнивали с исходными данными для подтверждения того, подверглась ли кристаллическая форма изменениям. Результаты показаны в таблице 2.

Среди них XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы I через 6 месяцев тестирования стабильности в условиях ускоренного старения (40°C, относительная влажность 75%) представлена на фигуре 3. Сравнительная XRPD-дифрактограмма кристаллической формы A соединения формулы I после тестирования стабильности в условиях ускоренного старения представлена на фигуре 4.

Таблица 2. Сравнение данных XRD для образца и образца через 6 месяцев тестирования стабильности в условиях ускоренного старения

Заключение

Кристаллическая форма образца не подвергалась изменению после помещения для тестирования стабильности в условиях ускоренного старения (40°C, относительная влажность 75%) в течение 6 месяцев, что указывает на то, что кристаллическая форма является устойчивой и подходящей для разработки лекарственных средств.

Пример 13.

Растворяли 2-фтор-5-[(4-оксо-3H-фталазин-1-ил)метил]бензойную кислоту 1a (780 мг, 2,65 ммоль) в 15 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,80 г, 4,77 ммоль), 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетраводород-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин (560 мг, 2,92 ммоль, полученный с помощью хорошо известного способа, представленного в патенте WO 2009025784) и N,N-диизопропилэтиламин (1,4 мл, 7,95 ммоль) и осуществляли реакцию в течение 12 часов. Концентрировали при пониженном давлении, добавляли 30 мл воды, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3), органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (20 мл), высушивали посредством безводного сульфата натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остатки элюировали и очищали с использованием метанола/дихлорметана путем тонкослойной хроматографии, затем получали 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинон (210 мг, бледно-желтое твердое вещество). Как показано на фигуре 5, каких-либо значимых характеристических пиков посредством XRPD выявлено не было.

Пример 14.

Добавляли 2,0 г 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2H)-фталазинона (формулы I) в дихлорметан, растворяли путем нагревания, фильтровали, концентрировали до сухого состояния и получали твердое вещество. Каких-либо значимых характеристических пиков посредством XRPD выявлено не было.

1. Способ получения кристаллической формы A соединения формулы I, который включает:

при этом растворитель (II) выбран из бутанона, тетрагидрофурана, ацетона, метанола, этанола, тетрагидрофурана/воды, ацетона/воды, ацетонитрила, ацетонитрила/воды, этилацетата и бутанона/воды;

где на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с применением Cu-Kα-излучения, представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 15,25, 17,09, 18,63, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97,

2. Способ по п. 1, где на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с применением Cu-Kα-излучения, представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.

3. Способ по п. 1 или 2, где на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с применением Cu-Kα-излучения, представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 10,22, 13,00, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.

4. Способ по п. 1 или 2, где на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с применением Cu-Kα-излучения, представлены характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ 9,58, 10,22, 12,76, 13,00, 15,25, 15,82, 16,11, 16,90, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 20,65, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.

5. Способ по п. 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма, полученная с применением Cu-Kα-излучения, представлена на фигуре 1.

Изобретение относится к новым способам синтеза производных аманитина, имеющих гидроксигруппу, присоединенную к центральному триптофановому фрагменту, а также к гидрокси-замещенному производному 2-карбокси-3а-гидрокси-1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло [2,3-b]индола в соответствии с формулой I в которой R1 выбран из C1-2-алкила; P1 представляет собой водород или защитную группу; Р2 представляет собой водород или защитную группу и R2 выбран из ОН, OR1 и полипептидной цепи, состоящей из 1-7 аминокислотных остатков, причем защитная группа при наличии независимо выбрана из Boc, PhCH2OCO-, СН2=CHCH2O-СО- и тритила.

Новое гетероциклическое производное // 2792163

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы 1, конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, а также фармацевтическую и косметическую композиции на их основе. В формуле 1 R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, алкилалкоксифосфат, -NR6R7, -CH2NR8R9, -N=NR42, арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил; R4 представляет собой алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, алкилалкоксифосфат, -NR6R7, -CH2NR8R9, -N=NR42, арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил; где указанные алкил или алкокси-группа содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C3-C10 циклоалкил, арил представляет собой C6-C20 арил, и гетероарил, гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота; R5 выбран из группы, состоящей из формул 2, 3 и 4, приведенных в формуле изобретения, или R5 представляет собой полициклическую функциональную группу, выбранную из спиро[4.5]деканила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индаценила или норборнанила; X1 и X2 каждый независимо представляют собой азот (N) или углерод (C), при условии, что присутствует по меньшей мере один атом углерода (C); представляет собой простую связь или двойную связь; L представляет собой -NH- или -CH2NH-.

Химические соединения в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1 // 2792143

Изобретение относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или таутомеру, где X1 представляет собой О; R1 выбран из группы, состоящей из кольцевых структур (а), где представляет собой одинарную связь; каждый А независимо представляет собой CR5a или N; каждый А2 независимо представляет собой C(R5a)2, NR5a или О и по меньшей мере один А2 представляет собой NR5a или О; R2 представляет собой структуры, выбранные из (b), X2 представляет собой N или CR5b; R3 и R4 представляют собой Н; каждый R5a независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, моноциклический гетероциклил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(C1-С6алкил) или N(С1-С6алкил)2; или два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или моноциклический гетероциклил; при этом моноциклический гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(С1-С6алкил) или N(С1-С6алкил)2; или два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу; каждый R5b независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7 или C1-С6алкил; где C1-С6алкил необязательно замещен галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкил) или -N(С1-С6алкил)2; R6 и R7 независимо в каждом случае представляют собой Н, С1-С8алкил, С2-С8алкенил или С2-С8алкинил; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкил) или -N(C1-С6алкил)2; или R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; и n представляет собой целое число от 0 до 5.

Сельскохозяйственный или садовый инсектицид или средство для борьбы с эктопаразитами или эндопаразитами животных, каждое из которых включает имидазопиридазиновое соединение, содержащее замещенную циклопропан-оксадиазольную группу, или его соль в качестве активного ингредиента, и способ применения указанного инсектицида или средства для борьбы // 2791959

Изобретение относится к сельскому хозяйству, садоводству и средствам борьбы с насекомыми-вредителями. Имидазопиридазиновое соединение, содержащее замещенную циклопропан-оксадиазольную группу, представленное общей формулой (1): где R1 представляет собой (a3) (C1-C6) алкильную группу; (a4) галоген (C1-C6) алкильную группу; или (a5) фенильную группу, R2a и R2b представляют собой (a1) атомы водорода, и R3 представляет собой (b1) галоген (C1-C6) алкильную группу, или где R1 и R2a представляют собой (a1) атомы водорода, R2b представляет собой (a3) (C1-C6) алкильную группу, и R3 представляет собой (b1) галоген (C1-C6) алкильную группу; или его соль является активным в отношении насекомых вредителей.

Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации // 2791900

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы , где X является бромом или гидрокси, а также способ получения соединения формулы (III). Способ осуществляют путем получения бромпроизводного соединения 10, которое далее подвергают 18-F фторированию.

Диметил 7-метил-2-n-толил-4-фенилпирроло[2,1-f] [2,1,4]триазин-5,6-дикарбоксилат, обладающий антикоагулянтным действием // 2790375

Изобретение относится к новому диметил 7-метил-2-(n-толил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилату .Технический результат: получено новое соединение, обладающее антикоагулянтным действием, которое может быть использовано для предотвращения тромботических состояний при тяжелых формах вирусной инфекции.

Способ получения бензотиофен-2-илбороната // 2790014

Изобретение относится к способу получения бензотиофен-2-илбороната формулы (VI). Способ включает следующие стадии: стадия 5, где соединение формулы (VII) подвергают реакции путем растворения соединения формулы (VII) в инертном растворителе, таком как ТГФ, и добавления металлоорганического основания, такого как раствор н-бутиллития, и триалкилбората, такого как триизо-пропилборат, необязательно в растворителе, таком как ТГФ, получая таким образом соединение формулы (VI).

Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы // 2790006

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к соединениям, обладающим ингибирующей активностью циклинзависимых киназ (CDKs). Раскрываются соединения формулы (IX) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой: R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20; R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил, оксетан-3-ил, азетидин-3-ил или оксолан-3-ил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и оксетан-3-ил, азетидин-3-ил или оксолан-3-ил необязательно замещен R21; R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20; R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3; R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20; R9 представляет собой H, OH или N(CH3)2; каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20; R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19; R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил; каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3; R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23; каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Азотсодержащий гетероциклический амид и его применение для медицинских целей // 2789670

Изобретение относится к соединению формулы [I-a] или формулы [II] или его фармацевтически приемлемой соли, где связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь, X1 означает атом углерода, атом азота или атом кислорода, X2 означает атом углерода или атом азота, R1a означает C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил, R2 означает галоген, цианогруппу или C1-4 алкил, m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2, если n равно 2, все R2 являются одинаковыми или разными, A1, A2, A3, A4, A5, A6 и A7 все независимо выбраны из группы, включающей атом углерода, атом азота и атом кислорода, A8 выбран из группы, включающей атом углерода и атом азота, и полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента (а), равно 0, 1, 2 или 3, t равно 0 или 1, r равно 0, 1 или 2 и сумма t и r равна 1 или 2, w равно 0 или 1, R3 и R4 все независимо означают водород или C1-4 алкил; Cy1 означает (1) (i) C4-6 циклоалкил или (ii) 4-6-членный насыщенный или частично насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота, C4-6 циклоалкил и насыщенный или частично насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей C1-4 алкил и оксогруппу, или (2) (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, карбоксигруппу, C1-4 алкил, галоген-C1-4 алкил и C3-6 циклоалкил; Cy2 означает (1) (i) C3-6 циклоалкил или (ii) 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, и C3-6 циклоалкил и насыщенный гетероциклил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и C1-4 алкил, или (2) (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота, и фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-4 алкил, C1-4 алкоксигруппу и C1-4 алкилсульфонил, и v равно 0 или 1.

Способ получения (6r,7s,7as)-6-((r)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3н-пирролизин-3-она // 2789599

Изобретение относится к способу получения (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис (трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-она (соединение I). Способ осуществляют согласно последовательности стадий: 1) конденсация метилового эфира 4-нитромасляной кислоты и 4-фторбензальдегида при кипячении в органическом растворителе в присутствии в качестве катализатора первичного амина с образованием метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноата (нитроалкен II), 2) циклоприсоединение нитроалкена II с (7)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винилкарбоксилатом (виниловый эфир III) в присутствии тетрахлорида олова при пониженной температуре в среде апротонного растворителя с образованием циклического 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(ацилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат IV); 3) гидролиз сложноэфирной группы в полученном циклическом нитронате IV в основных условиях с образованием циклического 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат V); 4) восстановительная рециклизация полученного циклического нитроната V в процессе гидрирования при повышенных температуре и давлении водорода в присутствии платинового катализатора в среде протонного растворителя с образованием 7-(4-фторфенил)-6-гидрогексагидро-3Н-пирролизин-3-он (пирролизидинон VI); 5) алкилирование полученного пирролизидинона VI с помощью 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил 2,2,2-трихлорацетимидата (имидат VII) при пониженной температуре в апротонном растворителе в присутствии сильной протонной кислоты с последующим выделением целевого продукта.