Способ получения бензотиофен-2-илбороната

Изобретение относится к способу получения бензотиофен-2-илбороната формулы (VI). Способ включает следующие стадии: стадия 5, где соединение формулы (VII) подвергают реакции путем растворения соединения формулы (VII) в инертном растворителе, таком как ТГФ, и добавления металлоорганического основания, такого как раствор н-бутиллития, и триалкилбората, такого как триизо-пропилборат, необязательно в растворителе, таком как ТГФ, получая таким образом соединение формулы (VI). При этом указанное соединение формулы (VII) получают на следующей стадии 4, где соединение формулы (X) подвергают реакции необязательно в присутствии инертного растворителя, такого как ТГФ, с одним или несколькими восстанавливающими средствами, такими как раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрида, получая таким образом соединение формулы (IX), и подвергают соединение формулы (IX) реакции с водным HCl в присутствии растворителя, такого как толуол, получая таким образом соединение формулы (VIII). Затем подвергают соединение формулы (VIII) реакции с одним или несколькими восстанавливающими средствами, такими как раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрида, получая таким образом соединение формулы (VII). Также предложено применение соединения, выбранного из соединения формулы (VIII) и формулы (X) для получения соединения формулы (VI). Предложенный способ позволяет обеспечить эффективный способ получения с высоким выходом бензотиофен-2-илборонатов формулы (VI), который служит ключевым компонентом для получения с высоким выходом Рогаратиниба. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 пр.

 

Область техники изобретения

Настоящая заявка относится к новому и эффективному способу получения бензотиофен-2-илбороната формулы (VI)

который служит в качестве промежуточного соединения для получения лекарственных средств, и для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики пролиферативных нарушений, таких как злокачественные новообразования и опухолевые заболевания.

Предпосылки создания изобретения

Более конкретно, бензотиофен-2-илборонаты формулы (VI) являются пригодными для получения соединений формулы (I)

4-{[4-амино-6-(метоксиметил)-5-(7-метокси-5-метил-1-бензотиофен-2-ил)пирроло[2,1 f]-[1,2,4]-^,триазин-7-ил]метил}пиперазин-2-она,

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, который служит для получения лекарственных средств, и для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики пролиферативных нарушений, таких как злокачественные новообразования и опухолевые заболевания.

4-{[4-Амино-6-(метоксиметил)-5-(7-метокси-5-метил-1-бензотиофен-2-ил)пирроло[2,1 f]-[1,2,4]-^,триазин-7-ил]метил}пиперазин-2-ону было дано МНН Рогаратиниб.

Рогаратиниб обладает ценными фармакологическими свойствами и может быть использован для профилактики и лечения нарушений у человека и других млекопитающих.

Рогаратиниб является мощным ингибитором активности или экспрессии рецепторных тирозинкиназ, в частности, киназ FGFR, и в первую очередь киназ FGFR-1 и FGFR-3. В определенных вариантах осуществления нарушения, связанные с активностью киназ FGFR, представляют собой пролиферативные нарушения, в частности злокачественные новообразования и опухолевые заболевания.

Злокачественное новообразование является основной причиной смерти во всем мире, и на его долю приходилось 7,6 миллиона смертей (около 13% всех смертей) в 2008 году. Прогнозируется, что смертность от рака будет продолжать расти во всем мире и превысит 11 миллионов в 2030 году (источник ВОЗ, факт-лист №297, Февраль 2011).

Способ получения рогаратиниба, а также синтез ключевого промежуточного соединения бензотиофен-2-илборонатов раскрыт в WO 2013/087578.

Бензотиофен-2-илборонаты формулы (VI) удобно получать, исходя из замещенных производных тиофенола формулы (XXIV) (см. Схему 1 ниже). Алкилирование бромацеталем (XXV) и последующая циклизация, опосредованная полифосфорной кислотой, обеспечивает получение бензотиофеновых промежуточных соединений формулы (XXVII), которые затем металлизируются в положении 2 и поддаются реакции с триалкилборатом. Щелочная обработка дает свободные (бензотиофен-2-ил)бороновые кислоты формулы (VIa), которые при желании могут быть превращены в циклические боронаты, например, так называемые боронаты МША формулы (VIb) с помощью стандартных методик, известных в данной области [см., например, D.М. Knapp et at., J. Am. Chem. Soc. 131 (20), 6961-6963 (2009)].

Схема 1:

[cf. P. A. и L. J. Marnett, J. Heterocyclic Chem. 25 (4), 1271-1272 (1988); A. Venturelli et al, J. Med. Chem. 50 (23), 5644-5654 (2007)].

Соединения формулы (XXIV) либо коммерчески доступны, известны из литературы, либо могут быть получены из легкодоступных исходных веществ путем адаптации стандартных способов, описанных в литературе. Подробные методики и литературные ссылки для получения исходных материалов также можно найти в Экспериментальной части в разделе о получении исходных веществ и промежуточных соединений в WO 2013/087578.

• Синтез в соответствии с приведенной выше схемой имеет общий недостаток, заключающийся в том, что замыкание кольца, приводящее к соединениям формулы (XXVII), требует жестких условий, таких как необычно высокие температуры реакции и неблагоприятные реагенты, как например, сиропообразная полифосфорная кислота, которая может образовывать двухфазные системы с реакционной смесью. Эти условия требуют значительных мер предосторожности и значительных инженерных усилий при переходе на промышленный масштаб и, следовательно, приводят к высоким производственным затратам.

• Синтез в соответствии с приведенной выше схемой имеет недостаток образования загрязнений с высокой структурной схожестью из-за упомянутых жестких условий реакции, которые можно удалить только путем интенсивных усилий по очистке соединений формулы (XXVII) или на следующих стадиях синтеза. Это приводит к дополнительным усилиям, затратам и значительному снижению выхода - особенно в промышленном масштабе. Эти загрязнения могут даже не удаляться до степени, необходимой для фармацевтических продуктов в соответствии с соответствующими нормативными положениями.

Во время получение бензотиофен-2-илборонатов формулы (VI) через замыкание колец соединений (1) - (2):

в соответствии со способом, описанным в схеме 1, наблюдалось образование загрязнений, соответствующих структурам формул 3.1 - 3.6 в соответствии с масс-спектрометрией.

Эти загрязнения могут происходить из загрязнений, которые соответствуют структурам формул 4.1 - 4.6, в метокси-метил-бензотиофеном промежуточном соединении (2).

Эти загрязнения образуются во время процесса замыкания колец с РРА при высоких температурах, и они продувались фракционной дистилляцией в высоком вакууме соединения (2), что снижает выход до 14-20% в промышленном масштабе, но все же не приводит к уровням загрязнений, которые соответствуют требованиям для API на поздней стадии клинической разработки.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение эффективного способа получения с высоким выходом бензотиофен-2-илборонатов формулы (VI)

в качестве ключевого компонента для эффективного способа получения с высоким выходом соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (VI):

который включает стадии: стадия 5:

где соединение формулы (VII):

подвергают реакции, путем растворения соединения формулы (VII) в инертном растворителе, таком как ТГФ, и добавления металлоорганического основания, такого как, раствор н-бутиллития, и триалкилбората, такого как триизо-пропилборат, необязательно в растворителе, таком как ТГФ, получая таким образом соединение формулы (VI):

причем указанное соединение формулы (VII):

получают на следующей стадии 4:

где соединение формулы (X):

подвергают реакции, необязательно в присутствии инертного растворителя, такого как, например, ТГФ, с одним или несколькими восстанавливающими средствами, такими как, например, раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрида, получая таким образом соединение формулы (IX):

и подвергают соединение формулы (IX) реакции с водным HCl в присутствии растворителя, такого как, например, толуол, получая таким образом соединение формулы (VIII):

и подвергают соединение формулы (VIII) реакции с одним или несколькими восстанавливающими средствами, такими как, например, раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрида, получая таким образом соединение формулы (VII).

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из:

и

Подробное описание изобретения

Как указано выше, задачей настоящего изобретения является обеспечение эффективного способа получения с высоким выходом бензотиофен-2-илборонатов формулы (VI).

в качестве ключевого компонента для эффективного способа получения с высоким выходом соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Эта задача достигается в соответствии с настоящим изобретением следующим образом. Схема 2 ниже иллюстрирует отдельные этапы реакции в качестве примера.

Схема 2:

Один аспект настоящего изобретения направлен на получение бензотиофен-2-илбороната формулы (VI), свободного от загрязнений (3,1 - 3,6), которые показаны выше, с использованием пути синтеза в соответствии со Схемой 2, который позволяет избежать замыкания кольца тиофеновой кольцевой системы с использованием условий, подобных реакции Фриделя-Крафтса при высокой температуре, и использования полифосфорной кислоты. Вместо этого производное бензотиофена с формулой (X) образуется в условиях дегидратации и затем превращается в бензотиофен-2-илборонаты формулы (VI) через производное бензотиофена (VII). Эти умеренные условия приводят к высокому значению степени превращения, и загрязнения из этого процесса можно хорошо удалить во время дистилляции в вакууме соединения (VII). Несмотря на увеличение количества стадий синтеза, общий выход является значительно улучшенным, и можно использовать стандартную опытно-промышленную установку, что приводит к значительному снижению производственных затрат.

Замыкание кольца, раскрытое на стадиях 1 и 2 ниже, уже известно в модифицированной форме из ЕР 2338887 А1, ссылочные Примеры 12 и 13, а также в дополнительной модифицированной версии из JACS Vol 129, No.45, 2007 Boger et al.

С этим способом лабораторного масштаба связаны следующие недостатки, приводящие к этил 7-ацетокси-3-метилбензо[b]тиофен-5-карбоксилату в соответствии с Boger, et al.: наблюдаются низкие общие выходы - вероятно, из-за разложения тиофенаальдегида в основных условиях реакции при реакции конденсации. Поэтому были использованы большие количества сукцинатных реагентов (например, 6 эквивалентов). В реакции замыкания кольца в условиях дегидратации был применен большой избыток ангидрида уксусной кислоты с использованием ангидрида уксусной кислоты в качестве растворителя при высокой температуре реакции до 140°С. В результате продукт этил 7-ацетокси-3-метилбензо[b]тиофен-5-карбоксилат мог быть выделен только с выходом 40% после очистки хроматографией. Кроме того, реакция в нагреваемом с обратным холодильником ангидриде уксусной кислоты потребует обеспечение значительных мер предосторожности и технической безопасности при переходе на масштаб высокого уровня.

Мы неожиданно смогли достичь высокого значения степени превращения в реакции конденсации в отношении промежуточного соединения (XIII), изменив порядок добавления путем добавления тиофен-3-альдегида к смеси сложного эфира янтарной кислоты и метанолата натрия. В этих условиях должен применяться только небольшой избыток сукцината (2,5 эквивалента). Побочные компоненты и избыточные реагенты могут быть удалены на этой ранней стадии путем кристаллизации этого промежуточного соединения, например, из толуола, избегая хроматографической очистки на более поздней стадии.

Кроме того, замыкание кольца в условиях дегидратации может быть завершено с помощью небольшого избытка ангидрида уксусной кислоты, разбавленного толуолом в качестве инертного растворителя, при умеренных температурах всего 75°С в течение 7 часов. Эти условия способствуют меньшему количеству побочных реакций и безопасной обработке реакционной массы в промышленном масштабе. Если сырое промежуточное соединение - сложный эфир бензотиофенкарбоновой кислоты (XII) затем подвергают омылению водным NaOH в МеОН с последующей нейтрализацией кислотой, бензотиофенкарбоновая кислота может быть выделена с высоким выходом и чистотой в виде твердого вещества.

Первый аспект настоящего изобретения направлен на способ получения бензотиофен-2-илборонатов формулы (VI).

Стадия 1:

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения реакция (XV) и (XIV) - (XIII), как показано выше, осуществляется путем конденсации (XV) с (XIV). Это осуществляют путем добавления раствора спирта щелочного металла, такого как метанолат натрия, в спирте, предпочтительно метаноле, к раствору диметилсукцината при температуре 25-40°С. Вместо (XV) могут быть использованы другие сложные сукцинатные эфиры, поскольку сложные эфиры расщепляются на следующих стадиях.

Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют раствор тиофен-3-альдегида. После полного превращения смесь гидролизируют путем добавления воды и продукт экстрагируют толуолом (или другими не смешивающимися с водой растворителями). После удаления растворителя сырое соединение (XIII) очищают путем кристаллизации и/или повторного суспендирования из толуола (или других подходящих растворителей).

• Этот способ имеет преимущество высокого значения степени превращения в отношении альдегида, благодаря медленному добавлению тиофен-3-альдегида к реакционной смеси.

• Этот способ имеет преимущество применения уменьшенного избытка диметилсукцината для полного превращения.

• Этот способ имеет преимущество в том, что дает очень чистое и твердое промежуточное соединение (XIII) после очистки кристаллизацией или повторным суспендированием, способствуя, таким образом, предотвращению очистки на более поздних стадиях с помощью, например, препаративной хроматографии.

Стадия 2:

В соответствии с первым аспектом обнаружения реакция (XIII) до промежуточного соединения карбоновой кислоты (XI) через (XII), как показано на Стадии 2, осуществляется путем замыкания кольца до производного бензотиофена (XII) в условиях дегидратации и гидролиза фрагментов сложного эфира с получением 7-гидрокси-1-бензотиофен-5-карбоновой кислоты (XI). Это осуществляют путем нагревания (XIII) с помощью ангидрида уксусной кислоты и ацетата натрия в толуоле при 70-75°С в течение 7 часов (другие дегидрирующие агенты: например, ангидриды кислот (ангидрид трифторуксусной кислоты), метилхлорформиат, другие основания, которые не являются ацетатом натрия (ацетат калия; Т & t могут варьироваться для всех стадий способа.) Смесь гидролизируют путем добавления воды при 25-30°С. Органическую фазу отделяют, промывают водой снова, а растворитель частично удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Оставшийся раствор соединения (XII) в толуоле разбавляют МеОН и водой, и водный раствор гидроксида натрия (другие основания, в основном неорганические) медленно добавляют при температуре ниже 45°С и в конце нагревают при температуре до 50-55°С в течение 5 ч. Водную фазу отделяют и далее разбавляют водой, и продукт осаждается с помощью добавления сильной протонной кислоты, такой как HCl, HNO₃, сульфокислоты, СН₃СООН и H₂SO₄, предпочтительно H₂SO₄ при 10-15°С до достижения значения рН 2-3. Суспензию нагревают до 40-45°С и охлаждают до 25-30°С в течение 2 часов для улучшения фильтрующих свойств продукта, и выделяют путем фильтрации.

• Этот способ имеет преимущество повышенной безопасности процесса в промышленном масштабе, поскольку не используется большой избыток ангидрида уксусной кислоты в качестве растворителя, а используется ограниченный избыток путем разбавления в толуоле. Безопасная обработка достигается путем контролируемого высвобождения энергии при гидролизе ангидрида уксусной кислоты в условиях разбавления.

• Этот способ имеет преимущество в том, что дает уменьшенное количество побочных продуктов, используя только умеренные температуры реакции во время стадии закрытия кольца в отношении (XII).

• Этот способ имеет преимущество в приемлемом времени фильтрации в промышленном масштабе во время выделения (XI) за счет улучшения свойств в твердом состоянии во время температурной обработки перед выделением.

• Этот способ имеет преимущество, заключающееся в получении хорошо кристаллизующегося твердого продукта промежуточного соединения (XI) с очень высокой чистотой при очень хорошем выходе, избегая дополнительных стадий очистки промежуточного соединения (XII) или более поздних стадий синтеза.

Стадия 3:

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения реакцию соединения (XI) до метил 7-метокси-1-бензотиофен-5-карбоксилата (X), как показано на схеме, осуществляют путем метилирования сложного эфира и фенольного фрагмента. Это осуществляют путем растворения (XI) в смеси ацетона и толуола (других растворителей). После добавления карбоната калия (других основных неорганических соединений, аминов…) суспензию нагревают до 50-60°С и медленно добавляют диметилсульфат (другие метилирующие агенты: метил йодид). После полного превращения растворитель частично отгоняют при 85°С и добавляют воду. Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой, а растворитель удаляют при пониженном давлении при 60°С. Сырой продукт поддают следующей стадии.

Стадия 4:

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения реакцию соединения (X) до 7-метокси-5-метил-1-бензотиофена (VII) осуществляют путем восстановления сложноэфирного фрагмента до метальной группы, с получением (VII). Это предпочтительно достигается путем поэтапного восстановления путем восстановления сложноэфирного фрагмента (X) до спирта (IX) с последующим хлорированием спиртового фрагмента до (VIII) с последующим восстановлением до (VII), как показано на Стадии 4. Это осуществляют путем растворения сырого продукта (X) в инертном растворителе, таком как эфиры, например диоксан Ме-ТГФ, СРМЕ и МТВЕ, ароматические и алифатические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол циклогексан; предпочтительно используют ТГФ и добавляют раствор натрий-бис (2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрид (Red-Al®) в толуоле при 25-30°С. Другие подходящие восстанавливающие средства включают водород (с подходящим катализатором), LAH, бораны и силаны.

Смесь гидролизируют путем добавления водного раствора гидроксида натрия (других водных оснований) и продукт экстрагируют толуолом (другими не смешивающимися с водой растворителями или осаждают/кристаллизуют путем добавления антирастворителей) и выделяют путем удаления растворителя при пониженном давлении при температуре 60°С.

Сырое соединение (IX) растворяют в толуоле и при 50-55°С медленно добавляют водный раствор HCl. Могут быть использованы другие хлорированные агенты, такие как SOCl₂. После полного превращения смесь гидролизируют водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат с помощью обработки соляным раствором, Na₂SO₄ и азеотропной сушки путем удаления растворителя при пониженном давлении при 60°С.

Кроме того, другие уходящие группы могут быть использованы в качестве альтернативного хлора в структуре (VIII), как например, Br, I, F, RSO₃.

Сырой продукт (VIII) растворяют в инертном растворителе, таком как эфиры, например, Диоксан Ме-ТГФ, СРМЕ и МТВЕ, ароматические и алифатические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол циклогексан; предпочтительно используют ТГФ, и восстановленный, с использованием восстановителя, такого как раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрид (Red-Al®) в толуоле, добавляют при 25-30°С. Другие подходящие восстанавливающие средства включают водород (с подходящим катализатором), LAH, бораны и силаны.

Смесь гидролизируют путем добавления водного раствора гидроксида натрия (других водных оснований) и продукт экстрагируют толуолом (другими не смешивающимися с водой растворителями или осаждают/кристаллизуют путем добавления антирастворителей) и выделяют путем удаления растворителя при пониженном давлении при температуре 60°С. Соединение (VIII) очищают путем дистилляции в вакууме при 125-160°С.

• Этот способ имеет преимущество в том, что дает 7-метокси-5-метил-1-бензотиофен (VII) с высоким выходом и высокой чистотой без загрязнений в соответствии со Схемой 1, которые имеют решающее значение для качества конечного фармацевтического ингредиента (I) для клинического применения и не могут быть легко удалены на одной из следующих стадий способа в отношении (I).

• Этот способ имеет преимущество в том, что дает 7-метокси-5-метил-1-бензотиофен (VII), используя стандартное многоцелевое оборудование и безопасные реагенты в промышленном масштабе. Избегают использование жестких условий реакций, таких как высокие температуры > 160°С, и неблагоприятных реагентов, таких как сиропоподобная полифосфорная кислота, которая не полностью растворяется в используемой смеси. Таким образом, исключаются очень дорогостоящие меры предосторожности и технической безопасности в промышленном масштабе.

Стадия 5:

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения реакцию соединения (VII) до бензотиофен-2-илборонатов формулы (VI) осуществляют путем борилирования. Соединение (VII) растворяют в инертном растворителе, таком как ТГФ, и металлизируют путем добавления к металлоорганическому основанию, такому как раствор н-бутиллития в ТГФ/гексане при температуре от -73 до -80°С. После перемешивания реакционной массы в течение 30 минут медленно добавляют триизопропилборат при температуре от -73 до -80°С. Через 30 минут реакции смесь гидролизируют водным раствором гидроксида калия при температуре < 10°С и фазы разделяются при температуре 20-30°С. Водную фазу промывают толуолом и продукт осаждают добавлением водного раствора серной кислоты при 0-5°С (других кислот). Соединение (VI) выделяют путем фильтрации и промывают водой. Продукт повторно суспендируют растворителем, таким как циклогексан, при 40-45°С, выделяют и сушат при 40-45°С при пониженном давлении.

• Этот способ имеет преимущество в том, что дает (7-метокси-5-метил-1-бензотиофен-2-ил)бороновую кислоту (VI) с высоким выходом и высокой чистотой без загрязнений в соответствии со Схемой 1, которые имеют решающее значение для качества конечного фармацевтического ингредиента (I) для клинического применения и не могут быть легко удалены на одной из следующих стадий способа в отношении (I).

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, путь из промежуточного соединения (XII) до получения (X) показан на следующей Схеме 3:

Альтернативным вариантом этого первого аспекта настоящего изобретения является превращение промежуточного соединения (XII) в (X) через промежуточное соединение (XV). Только ацетильную функцию (XII) селективно гидролизируют до промежуточного соединения (XV), применяя более слабое основание по сравнению со способом получения промежуточного соединения (XI). Это осуществляют путем смешивания (XII) с карбонатом калия в этаноле при повышенной температуре. Реакционную массу гидролизируют путем добавления водного раствора хлористого водорода и продукт экстрагируют метилтретбутиловым эфиром. Соединение (XV) получают после удаления растворителя при пониженном давлении.

Реакцию соединения (XV) до метил 7-метокси-1-бензотиофен-5-карбоксилата (X) проводят обработкой метилирующим агентом с присутствием или без присутствия основания. Это осуществляют путем смешивания (XV) с карбонатом калия и диметилсульфатом в 2-бутаноне и перемешивания при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют водный раствор аммиака и метилтретбутилового эфира. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении с выходом соединения (X).

• Этот альтернативный способ имеет недостаток, заключающийся в том, что он не позволяет хорошо кристаллизоваться твердому продукту промежуточного соединения (XI).

• Этот альтернативный способ имеет преимущество, заключающееся в том, что он позволяет телескопировать XV как раствор и применять меньшее количество токсичного метилирующего агента при умеренной температуре.

В альтернативном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения путь синтеза от промежуточного соединения (XI) до получения 7-метокси-5-метил-1-бензотиофена (VII) показан на следующей Схеме 4:

В данном пути синтеза соединение (XIII) сначала восстанавливают в одну стадию, с получением (XVII) или в 2 стадии, с получением промежуточного соединения (XVII) через промежуточное соединение (XVI). Затем соединение (XVII) метилируют до (VII).

Соли в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением (например, см. S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтического применения, но могут использоваться, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением, также включены в объем данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли обычных оснований, такие как, например, и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов, как например, в качестве иллюстрации и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, прокаин, дициклогексиламин, дибензиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин.

Сольваты в контексте изобретения обозначаются как те формы соединений в соответствии с изобретением, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии при стехиометрической координации с молекулами растворителя. Гидраты являются специфической формой сольватов, в которых координация происходит с водой. Гидраты являются предпочтительными сольватами в контексте настоящего изобретения.

Соединения данного изобретения могут либо по природе асимметричных центров, либо посредством ограниченного вращения присутствовать в форме изомеров (энантиомеров, диастереомеров). Может присутствовать любой изомер, в котором асимметричный центр имеет ((R)-, (S)-, или (R, S)-конфигурацию.

Все изомеры, когда разделяются, являются чистыми, частично чистыми или в рацемической смеси, соединений данного изобретения, включены в объем этого изобретения. Очистка указанных изомеров и разделение указанных изомерных смесей могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области. Например, диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные изомеры с помощью хроматографических способов или кристаллизации, а рацематы могут быть разделены на соответствующие энантиомеры либо с помощью хроматографических способов на хиральных фазах, либо с помощью повторного растворения.

Кроме того, в объем данного изобретения включены все возможные таутомерные формы соединений, описанных выше.

Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением. Под изотопным вариантом соединения в соответствии с изобретением подразумевают соединение, в котором по крайней мере один атом в соединении в соответствии с изобретением был заменен на другой атом с таким же атомным числом, но с атомной массой, отличной от атомной массы, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение в соответствии с изобретением, являются изотопы водорода, карбона, азота, кислорода, фтора, хлора, брома и йода, такие как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I и ¹³¹I. Отдельные изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, особенно те, в которые включен один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть предпочтительными, например, для изучения механизма действия или распределения активного соединения в организме. Из-за сравнительно простой подготовки и обнаружения особенно подходят для этой цели соединения, меченные изотопами ³Н или ¹⁴С. Кроме того, включение изотопов, например дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам как следствие большей метаболической стабильности соединения, например, к продлению периода полураспада в организме или уменьшению требуемой активной дозы. Следовательно, такие модификации соединений в соответствии с изобретением могут в некоторых случаях также представлять собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, способами, описанными ниже, и способами, описанными в рабочих примерах, с использованием соответствующих изотопных модификаций конкретных реагентов и/или исходных соединений в них.

Если не указано иначе, подходящими основаниями для реакций сочетания, где это необходимо, являются, в частности, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, калия или цезия, фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия или калия, или щелочные фториды, такие как фторид калия или цезия. Обычно эти основания используются в виде водных растворов. Реакции проводят в органических растворителях, которые являются инертными в условиях реакции. Предпочтительно используются смешивающиеся с водой органические растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФА) или диметилсульфоксид (ДМСО), но другие инертные растворители, такие как дихлорметан или толуол, также могут быть использованы.

Если не указано иначе, конденсирующие агенты, подходящие для стадий способа, где это необходимо, включают, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDC), производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) или изобутилхлорформиат, α-хлоренамины, такие как 1-хлор-2-метил-1-диметиламино-1-пропен, фосфорные соединения, такие как пропанфосфоновый ангидрид, диэтилцианофосфонат, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфофония (ВОР) или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфиния (РуВОР), и соединения урония, такие как тетрафторборат O-(бензотриазол- 1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N',-тетраметилурония (HBTU), тетрафтор борат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TPTU), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) или тетрафторборат O-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TCTU), при необходимости в комбинации с дополнительными вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu) и/или основания, такие как щелочные карбонаты, например карбонат натрия или калия, или органические аминные основания, такие как триэтиламин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин (NMM), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтение отдается использованию гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N, N',N'-тетраметилурония (HATU) или тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N, N',N'-тетраметилурония (TBTU) в комбинации с N,N-диизопропилэтиленамином (DIPEA) и необязательно 1-гидроксибензотриазолом (HOBt).

Если не указано иначе, приемлемыми инертными растворителями для способа (где это необходимо) являются, например, эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или циклогексан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол или другие растворители, такие как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP). Также возможно использование смесей этих растворителей. Предпочтение отдается использованию дихлорметана, тетрагидрофуран а, N,N-диметилформамида или их смесей.

Примеры

Аббревиатуры и сокращения:

Ас - ацетил

Ac₂O - ангидрид уксусной кислоты

АсОН - уксусная кислота

водн. - водный (раствор)

Boc - трет-бутоксикарбонил

br. - широкий (¹Н-ЯМР сигнал)

Bu - бутил

каталит. - каталитический

конц. - концентрируют

d - дуплет (¹Н-ЯМР сигнал)

DBDMH - 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин

DCI - прямая химическая ионизация (МС)

ДХМ - дихлорметан

периодинан - 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-Десса-Мартина - бензиодоксол-3(1H)-он

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин

ДМФА - N,N-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

EI - ионизация электронным ударом (МС)

экв. - эквивалент(ы)

ESI - электроионизация распылением (МС)

Et - этил

EtOAc - этилацетат

ГХ-МС - газовая хромато-масс-спектрометрия

ч - час(ы)

Hal - галоген

¹H-ЯМР - спектроскопия протонным ядерным магнитным резонансом

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

iPr - изопропил

ЖХ-МС - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

Me - метил

МеОН - метанол

мин - минута(ы)

МС - масс-спектрометрия

m/z - отношение массы к заряду (МС)

NBS - N-бромсукцинимид

n-Bu - н-бутил

NCS - N-хлорсукцинимид

от теор. - От теории (химический выход)

Pd/C - палладий на древесном угле

PdCl₂(dppf) - [1,1'-бис(дифенилфосфино)

ферроцен] дихлорпалладий(II)

Pd(dba)₂ - бис(дибензилиденацетон)палладий

Ph - фенил

РРА - полифосфорная кислота

q - квартет (¹Н-ЯМР сигнал)

колич. - количественный (выход)

рац. - рацемический

R_f - коэффициент удержания ТСХ

RP - обращенная фаза (ВЭЖХ)

КТ - комнатная температура

R_t - время удержания (ВЭЖХ)

s - синглет (¹Н-ЯМР сигнал)

насыщ. - насыщенный (раствор)

t - триплет (¹Н-ЯМР сигнал)

TBAF - фторид тетра-н-бутиламмония

TBDMS - трет-бутилдиметилсилил

TBTU - N-[(1H-бензотриазол-1-

илокси)(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминий тетрафторборат

tBu - трет-бутил

трет - третичный

ТФУ - трифторуксусная кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЖХМС (метод 1): HSST3

Прибор: система Waters ACQUITY SQD UPLC; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 × 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А → 1.2 мин 5% А → 2.0 мин 5% А; скорость потока: 0.40 мл/мин; УФ-детектирование: 208-400 нм.

ЖХМС (метод 2): MHZ-QP-Gold

Прибор: Micromass Quattro Premier с системой Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1.9 мкм 50 × 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.5 мл 50% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 97% А → 0.5 мин 97% А → 3.2 мин 5% А → 4.0 мин 5% А; температура в печи: 50°С; скорость потока: 0.3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

ЖХМС (метод 3): MCW-FT-MS-M1

Прибор: Thermo Scientific FT-MS UВЭЖХ + система Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters, HSST3, 2.1 × 75 мм, C18 1.8 мкм; элюент А: 1 л воды + 0.01% муравьиной кислоты; элюент В: 1 л ацетонитрил + 0.01% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% В → 2.5 мин 95% В → 3.5 мин 95% В; температура в печи: 50°С; скорость потока: 0.90 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм/ Optimum Integration Path 210-300 нм.

ЖХМС (метод 4): MCW SQ-HSST3 LONG

Прибор: система Waters ACQUITY SQD UPLC; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 × 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А → 6.0 мин 5% А → 7.5 мин 5% А; температура в печи: 50°С; скорость потока: 0.35 мл/мин; УФ-детектирование: 210 - 400 нм.

ГХМС (метод 1): DSO-II

Прибор: Thermo Scientific DSQII, система Thermo Scientific Trace GC Ultra; колонка: Restek RTX-35MS, 15 м × 200 мкм × 0.33 мкм; непрерывный поток гелия: 1.20 мл/мин; температура в печи: 60°С; при входе: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин → 300°С (время удержания 3.33 мин).

ВЭЖХ метод 1:

Система: Высокоэффективный жидкостный хроматограф с градиентными насосами, УФ-детектор с регистратором данных и интеграционным программным обеспечением; колонка: Zorbax Eclipse XDB С18 (150 мм*3 мм, 3.5 мкм); поток: 0.5 мл/мин; колонка температура: 30°С; объем инжекции: 10 мкл, детектирование: 226 нм, время проведения хроматографии: 30 мин; подвижная фаза А: 1.15 г NH₄H₂PO₄ и 1.16 г Н₃РО₄ (85%) в 1 л воды mili-Q; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент:

Пример 1

3-(Метоксикарбонил)-4-(3-тиенил)бут-3-енкарбоновая кислота (XIII)

Вначале 256 кг диметалсукцината загружают в 296 л метанола, 332 кг NaOMe (30% в МеОН) добавляют в течение 2 ч при температуре от 25-40°С. Реакционную смесь нагревают до 65-70°С и раствор 98.5 кг тиофен-3-альдегида в 20 л метанола добавляют в течение 4 ч. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч и потом охлаждают до 30-35°С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при <55°С (остаточный объем прибл. 400 л). Смесь охлаждают до 10-30°С и добавляют 296 л толуола и 788 л воды. Фазы разделяют и значение рН водной фазы устанавливают на рН 1-3 с помощью конц. HCl. Водную фазу экстрагируют еще три раза с помощью общего количества толуола 789 л и объединенные органические фазы промывают раствором 98.5 кг NaCl в 493 л воды, Растворитель отгоняют при пониженном давлении при <60°С и 197 л толуола добавляют к остатку при 35-40°С. Смесь охлаждают до -5°С и фильтруют. Остаток на фильтре промывают 49 л толуола и 1 97 л гексана и затем сушат при пониженном давлении при 45-50°С. 128.9 кг соединения 3 получают с выходом 65%.

Сырой продукт из лабораторных экспериментов, полученный по аналогии с вышеуказанными методиками - но в меньшем масштабе - дополнительно очищают в соответствии со следующим методом для аналитического исследования:

45 г сырого продукта в 90 мл толуола перемешивают при 40°С в течение 1 ч и потом охлаждают до -5°С в течение 2 ч и выделяют на фильтре. Остаток на фильтре дополнительно промывают холодным толуолом и гексаном и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Получают 25.6 г (XIII) и определяют характеристики:

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 3.53 (s, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 7.31 (dd, J=4.95, 1.10 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=4.95, 2.93 Гц, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.57 Гц, 1Н), 12.53 (brs, 1H)

ЖХМС (метод 3): R_t=1.27 мин; МС (ESI полож.): m/z=227 (М+Н)⁺

Пример 2

Метил 7-ацетокси-1-бензотиофен-5-карбоксилат (XII)

73.1 кг соединения (XIII) вначале загружают в 731 л толуола и добавляют 115.5 кг ангидрида уксусной кислоты и 32.2 кг ацетата натрия. Реакционную смесь нагревают до 70-75°С в течение 7 ч. Добавляют 366 л воды при 25-30°С и фазы разделяют и органическую фазу промывают 366 л воды. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при <60°С до остаточного объема 300-360 л. Сырой продукт используют в виде раствора на следующей стадии.

Аналитическую характеристику осуществляют на образце из следующей лабораторной процедуры:

204 г промежуточного соединения (XIII) вначале загружают в 720 мл толуола и добавляют 230 г ангидрида уксусной кислоты и 89 г ацетата натрия. Реакционную смесь нагревают до 70-75°С в течение 7 ч. После охлаждения, реакционную смесь фильтруют, фильтрат промывают 1 л воды и фазы разделяют. Органическую фазу промывают 1 л насыщ. водного раствора NaCl. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при <60°С, и добавляют 2×200 мл этанола и смесь снова концентрируют. Получают 202 г сырого продукта соединения 4, которые можно использовать без дополнительной очистки на следующей стадии.

10 г сырого продукта повторно кристаллизируют из 50 мл диизопропилового эфира и сушат в сушильном шкафу при 40°С.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2.41 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 7.70 (d, J=5.38 Гц, 1Н), 7.76 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.38 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H)

ЖХМС (метод 4): R_t=2.72 мин; МС (ESI полож.): m/z=251 (М+Н)⁺

Пример 3

7-Гидрокси-1-бензотиофен-5-карбоновая кислота (XI)

146 л метанола и 292 л воды добавляют к концентрированному сырому раствору соединения (XII) при 25-30°С и добавляют раствор 77.5 кг NaOH в 366 л воды при <45°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь нагревают до 50-55°С в течение 5 ч.

Фазы разделяют и водную фазу далее разбавляют 73 л воды. Водную фазу подкисляют до значения рН 2-3 с помощью полуконцентрированной серной кислоты при 10-15°С и затем нагревают до 40-45°С в течение еще 1 ч. После медленного охлаждения до 25-30°С в течение 2 ч, продукт выделяют на центрифужном фильтре и промывают 219 л воды. После сушки в сушилке с теплым воздухом при 60-65°С, получали 57.5 кг промежуточного соединения (XI) (выход: 92%).

Аналитическую характеристику осуществляют на образце из следующей лабораторной процедуры:

2.0 г соединения 4 вначале загружают в 15 мл этанола и 5 мл ТГФ при комнатной температуре и добавляют 20 мл водного раствора гидроксида натрия (2 молярный). Смесь нагревают до 50°С в течение 3 ч и затем добавляют 50 мл этилацетата и 10 мл толуола. Фазы разделяют и водную фазу подкисляют с помощью 3.6 г полуконцентрированной серной кислоты. Суспензию охлаждают до 0°С и фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Получают 1.4 г (90%) соединения (XI) и определяют характеристики:

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2.50 (dt, J=3.55, 1.77 Гц, 1H), 2.54 (s, 1H) 3.32 (s, 3Н), 7.33 (d, J=1.10 Гц, 1H), 7.53 (d, J=5.38 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=5.38 Гц, 1H), 8.00 (d, J=1.34 Гц, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.79 (s, 1H)

ЖХМС (метод 1): R_t=0.67 мин; МС (ESI отриц.): m/z=194 (М-Н)

Пример 4

Метил 7-метокси-1-бензотиофен-5-карбоксилат (X)

Метод А:

61.0 кг промежуточного соединения (XI) вначале загружают в 244 л ацетона и добавляют 427 л толуола и 130.2 кг K₂CO₃. Суспензию нагревают до 50-60°С и добавляют 79.2 кг диметилсульфата в течение 1 ч. Смесь перемешивают в течение еще 8 ч при этой температуре и растворитель потом отгоняют при 85°С до исчезновения дальнейшего дистиллята.

После охлаждения до 25-30°С, добавляют 610 л воды и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 244 л толуола, объединенные органические фазы промывают 305 л воды и растворитель отгоняют при пониженном давлении при 60°С. Сырой продукт (X) используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

Метод В:

18.5 г промежуточного соединения (XV) вначале загружают в 220 мл 2-бутанона и добавляют 18.4 г карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляют 8.4 мл диметилсульфата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. К суспензии добавляют 26.7 мл 28% раствора аммиака, 220 мл воды и 220 мл метил-трет-бутилового эфира и смесь перемешивают в течение 1 ч. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 3×220 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Промежуточное соединение (X) получают в количественном выходе.

Для аналитического исследования комбинированный образец из нескольких лабораторных экспериментов очищают с помощью препаративной хроматографии и определяют характеристики:

11.4 г сырого продукта (X) очищают хроматографически на прибл. 370 г силикагеля с использованием н-гептана и этилацетата (95:5 - 90:10). 7.4 г соединения 6 получают путем концентрации основной фракции и определяют аналитические характеристики:

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 3.91 (s, 3Н), 4.03 (s, 3Н), 7.40 (s, 1H), 7.61 (d, J=5.26 Гц, 1H), 7.88 (d, J=5.38 Гц, 1H), 8.19 (s, 1Н)

ГХМС (метод 1): R_t=6.51 мин; МС: m/z=222 (М)⁺

Пример 5

(7-метокси-1-бензотиофен-5-ил)метанол (IX)

Сырой продукт (X), полученный на предыдущей стадии, растворяют в 244 л ТГФ и добавляют 159 кг 60% раствора натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминий дигидрид (Red-Al®) в толуоле при 25-30°С в течение 3 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч, охлаждают до 0-5°С и потом гидролизируют с помощью раствора 61.0 кг NaOH в 610 л воды при <25°С. Затем добавляют 122 л толуола при 25-30°С, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 305 л толуола.

Объединенные органические фазы промывают раствором 61 кг NaCl в 305 л воды и концентрируют при пониженном давлении при 60°С. Промежуточное соединение (IX) используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

Образец для аналитической характеристики получали в соответствии со следующей процедурой:

26.3 г соединения (X) растворяют в 230 мл ТГФ и добавляют 25.2 мл 2.4 молярного раствора гидрида литий алюминия в ТГФ при 10-20°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч и потом гидролизируют с помощью 84 мл водной соляной кислоты (1М) в ледяной бане.

Добавляют 130 мл метил-трет-бутилового эфира и устанавливают значение рН на рН 1 с помощью 80 мл водной соляной кислоты (2М). Водную фазу разделяют и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают 50 мл 5% водного соляного раствора, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной хроматографии на 900 г силикагеля (элюент н-гептан: этилацетат 70:30 - 65:35). Получают 18.5 г (92%) продукта (IX) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 3.95 (s, 3Н), 4.61 (d, J=5.75 Гц, 2Н), 5.25 (t, J=5.75 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 7.37 - 7.45 (m, 2Н) 7.70 (d, J=5.26 Гц, 1Н)

ГХМС (метод 1): R_t=6.45 мин; МС: m/z=194 (М)⁺

Пример 6

5-(Хлорметил)-1-бензотиофен-7-илметиловый эфир (VIII)

Промежуточное соединение (IX) нагревают до 50-55°С в 852 л толуола и добавляют 609 л концентрированного водного HCl в течение 90 мин. Смесь перемешивают в течение еще 6 ч и затем охлаждают до 25-30°С. Фазы разделяют и органическую фазу добавляют к раствору 54.8 кг NaHCO₃ в 609 л воды. Органическую фазу разделяют, промывают 61 кг NaCl в 304 л воды и добавляют 60.9 кг Na₂SO₄. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают 61 л толуола. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при <60°С и соединение (VIII) используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

Образец для аналитического исследования получали в соответствии со следующей процедурой:

6.3 мл тионилхлорида добавляют к 14.0 г промежуточного соединения (IX) в 210 мл толуола при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при 60°С и еще добавляют толуол дважды, по 150 мл каждый раз, и смесь концентрируют.

Остаток вносят в230 мл метил-трет-бутилового эфира и 150 мл воды. Добавляют 30 мл 10% водного соляного раствора и смесь нейтрализуют с помощью 15 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃. Органическую фазу промывают 30 мл 10% водного соляного раствора и концентрируют при пониженном давлении. Для сушки, остаток обрабатывают дважды небольшим количеством этилацетата и концентрируют. 14.20 г (93%) продукта (VIII) получают в виде масла.

ГХМС (метод 1): R_t=6.29 мин; МС: m/z=212 (М)⁺

Пример 7

7-Метокси-5-метил-1-бензотиофен (VII)

Сырой продукт (VIII) из предыдущей стадии растворяют в 304 л ТГФ и добавляют 237.5 кг 60% раствора натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминий-дигидрид (Red-Al®) в толуоле при 20-35°С в течение 4 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч, охлаждают до 0-5°С и потом медленно добавляют раствор 91.3 кг NaOH в 913 л воды при <25°С. Затем добавляют 122 л толуола при 25-30°С, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 304 л толуола. Объединенные органические фазы промывают раствором 60.9 кг NaCl в 305 л воды и концентрируют при пониженном давлении при 60°С. Сырой продукт очищают путем фракционной дистилляции при 125-160°С в глубоком вакууме. Получали 34.3 кг промежуточного соединения (VII).

ВЭЖХ (метод 1): область %: 99.56% VII; содержание: 99.9 масс. %

Пример 8

(7-Метокси-5-метил-1-бензотиофен-2-ил)бороновая кислота (VI)

357 л ТГФ охлаждают до -68 - -80°С и 118.2 кг н-бутиллития (2.5М в гексане) добавляют при этой температуре. Смесь потом дополнительно охлаждают до -73 - -80°С.

В дополнительном реакционном сосуде, 51.0 кг соединения (VII) растворяют в 87 л ТГФ и медленно добавляют к очень охлажденному предварительно приготовленному раствору н-бутиллития. Реакционную смесь затем перемешивают еще 30 минут при более низкой температуре и затем добавляют 109 л триизопропилбората при температуре -70 - -80°С.Через 30 мин, 20.9 кг KOH в 102 л воды добавляют при <10°С. Смесь затем дополнительно разбавляют 663 л воды и органическую фазу разделяют при 20-30°С.

Водную фазу промывают 3 раза 153 л толуола, охлаждают до 0 - 5°С и медленно подкисляют до значения рН 2-3 с помощью полуконцентрированной серной кислоты. Через 3 ч при 0 - -5°С, смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают 510 л воды, влажный осадок на фильтре суспендируют в 510 л циклогексана при 40-45°С, выделяют путем фильтрации при 20-35°С и промывают на фильтре 255 л циклогексана.

Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40-45°С. Получают 64.8 кг соединения (VI) с содержанием воды прибл. 10% - 15%.

ВЭЖХ (метод 1) область %: 99.01% VI, 0.97% VII; содержание: 88.6 масс. %

Образец для характеристик ЯМР получали, следуя идентичной методике, как описано выше, но в меньшем лабораторном масштабе:

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2.43 (s, 3 Н), 3.93 (s, 3 Н), 6.77 (s, 1 Н), 7.29 (s, 1 Н), 7.86 (s, 1 Н), 8.44 (s, 2 Н)

Альтернативные промежуточные соединения синтеза

Пример 9

Метил 7-гидрокси-1-бензотиофен-5-карбоксилат (XV)

22.6 г промежуточного соединения (X) вначале загружают в 560 мл этанола и добавляют 13.7 г K₂CO₃. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и потом концентрируют при пониженном давлении при 40°С.

560 мл воды и 560 мл метил-трет-бутилового эфира добавляют к остатку и значение рН устанавливают на 2-3 с помощью 2М водного НС1. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 3 × 230 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении при 40°С. 18.8 г промежуточного соединения (XV) получают в количественном выходе.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 3.87 (s, 3Н), 7.34 (d, J=0.98 Гц, 1H), 7.55 (d, J=5.26 Гц, 1H), 7.82 (d, J=5.38 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=1.10 Гц, 1H), 10.73 (s, 1H)

ЖХМС (метод 3): R_t=1.52 мин; МС (ESI полож.): m/z=209 (М+Н)⁺

Пример 10

5-(Гидроксиметил)-1-бензотиофен-7-ол (XVI)

25.0 г промежуточного соединения (XI) вначале загружают в 250 мл тетрагидрофурана и добавляют 117.1 г 60% раствора натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминий-дигидрид (Red-Al®) в толуоле при 15-20°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 20 ч, охлаждают до 5-10°С и потом медленно добавляют 300 мл 2М водной соляной кислоты и 100 мл воды. Добавляют 350 мл метил-трет-бутилового эфира и смесь фильтруют над диатомовой землей с последующими 100 мл метил-трет-бутилового эфира. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 × 60 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы промывают 50 мл воды, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении при 35°С. Получают 18.4 г промежуточного соединения (XVI).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 4.53 (d, J=5.75 Гц, 2Н), 5.16 (t, J=5.75 Гц, 1Н), 6.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.26 Гц, 1H), 7.64 (d, J=5.26 Гц, 1H), 10.19 (s, 1H)

ЖХМС (метод 1): R_t=0.58 мин; МС (ESI полож.): m/z=179 (М-Н)^-.

1. Способ получения соединения формулы (VI)

который включает следующие стадии:

стадия 5:

где соединение формулы (VII)

подвергают реакции путем растворения соединения формулы (VII) в инертном растворителе, таком как ТГФ, и добавления металлоорганического основания, такого как раствор н-бутиллития, и триалкилбората, такого как триизо-пропилборат, необязательно в растворителе, таком как ТГФ,

получая таким образом соединение формулы (VI)

причем указанное соединение формулы (VII)

получают на следующей стадии 4:

где соединение формулы (X)

подвергают реакции необязательно в присутствии инертного растворителя, такого как ТГФ, с одним или несколькими восстанавливающими средствами, такими как раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрида, получая таким образом соединение формулы (IX)

и подвергают соединение формулы (IX) реакции с водным HCl в присутствии растворителя, такого как толуол, получая таким образом соединение формулы (VIII)

и подвергают соединение формулы (VIII) реакции с одним или несколькими восстанавливающими средствами, такими как раствор натрий-бис(2-метокси-этокси)-алюминий-дигидрида, получая таким образом соединение формулы (VII).

2. Способ по п. 1, где указанное соединение формулы (X)

получают на следующей стадии 3:

где соединение формулы (XI)

подвергают реакции в присутствии метилирующего агента, такого как диметилсульфат, в растворителе, таком как смесь ацетона и толуола, получая таким образом соединение формулы (X).

3. Способ по п. 2, где указанное соединение формулы (XI)

получают на следующей стадии:

где соединение формулы (XII)

подвергают реакции в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксид натрия, и обрабатывают сильной протонсодержащей кислотой, такой как H₂SO₄, получая таким образом соединение формулы (XI).

4. Способ по п. 1, где указанное соединение формулы (X)

получают на следующей стадии 3:

где соединение формулы (XII)

подвергают реакции с основанием, таким как карбонат калия, в присутствии растворителя, такого как этанол, получая таким образом соединение формулы (XV)

и затем подвергают соединение формулы (XV) реакции в присутствии метилирующего агента, такого как диметилсульфат, необязательно в присутствии основания, получая таким образом соединение формулы (X).

5. Способ по одному из п. 3 или 4, где указанное соединение формулы (XII)

получают на следующей стадии 2:

где соединение формулы (XIII)

подвергают реакции с дегидрирующим агентом, таким как ангидрид уксусной кислоты, в присутствии основания, такого как ацетат натрия, и продукт реакции гидролизируют путем добавления воды, получая таким образом соединение формулы (XII).

6. Способ по п. 5, где указанное соединение формулы (XIII)

получают на следующей стадии 1:

где соединение формулы (XV)

подвергают реакции с соединением формулы (XIV)

в присутствии основания, такого как метанолат натрия, в растворителе, таком как метанол, получая таким образом соединение формулы (XIII).

7. Применение соединения, выбранного из

и

для получения соединения формулы (VI)