Способ получения 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксипиримидина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

287022

Союз Советския

Социалистическими

Реслублин

Зависимое от авт. свидетельства ¹

1<.I. 12р, 7/01

Заявлено 12. т/111,1967 (№ 1179868/23-4)

Приоритет от 15Х111.1966 г., P-116091, Польская Народная Республика

Опубликовано 19.Х1.1970. Бюллетень ¹ 35

Дата опубликования описания 2.11.1971

Комитет оо аелам."ПК С 070 51/44

У:1 К 547.854.07(088.8) изобретений и открытий ори Совете Мииистрое

СССР

Авторы изобретения и заявители

Иностранцы

Станислав Антонь, Мирослав Далзк, Зигмунт Ярчык, Станислав

Ясельски, Анатоль Ящук, Ян Кшиковски, Анджей Рудницки, Станислав

Рыхтер и Тадеуш Стефански (Польская Народная Республика) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

4-СУЛЬФАН ИЛАМ ИДО-2,6-ДИМЕТОКСИП ИРИМИДИНА

Известен способ получения 4-сульфанпламидо-2,6-диметоксипирихсидвна, заключающийся в обработке 4-амино-2,6-дпхлорпиримидииа мети IBT0» натрия с последующей KoEIденсацией 4-амино-2,6-диметоксипиримидина с и-ацетиламинобензолсульфохлоридом в среде пиридииа. После удаления пиридина продукт гидро.тизуют щессочными гидроокисями II

4-сульфаниламидо - 2,6 - диметоксипиримидин выделяют путем превращения щелочного раствора в кислый, очищают последний с применением активированного угля и нейтрализуют аммиаком.

С целью упрощения технологического лроцесса и повышения качества продукта, предложен способ получения 4-сульфаниламидо2,6-диметоксипиримидина, заключающийся в обработке 4-амино-2,6-дихлорпиримидипа гпдроокисью щелочного металла при молярном соотношении компонентов 2,5 — 3,5 в воднометанольном растворе при температуре кипе ния раствора. Полученный 4-ампно-,2,6-димепоксипиримидин конденсируют с и-ацет иламинобензолсульфохлоридом .в среде у- и P -пиколина, разбавленного толуолом или хлорбензолом с .последующим выделением 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксипиримидина через его натриевую соль.

Пример 1. К 34,8 вес. ч. 45%-ного метанола добавляют 2,7 вес. ч. гидроокиси нагсия и 5 вес. ч. 90%-ного 4-амино-2,6-дихлорииримидина. PeaIcuIIoIIII массу нагревают в теченсте 3 час, непрерывно перемешивая. После охлаждения до 20 С отфи lbTpoвывают выпавший 4-амино-2,6-диметоксппиримидин и промывают водой. После охлаждения фильI рата получают другу.о фракцию 4-амино-2,6диметоксппиримидина, которую изолируют аналогично первой. Получают 3,4 вес. ч.

10 4-а»иио-2,6-диметокси,шримидина с чистотой

96% и т. пл. 148 — 150=С. Выход 78,5% от теоретического.

К 12 вес. ч. 4-ампно-2,6-диметоксипиримидипа, растворенным в 56 вес. ч. безводного пири$5 д1ша, добавляют в теченате 2 час, сильно перемешивая прп температуре ниже 25 С, 20 вес. ч. свежеперекристаллпзованного сухого и-ацетиламинобензил сульфохлорида. Температуру конденсации, которая, продолжается

) 2 час, поддерживают в пределах 20 — 25 С, затем отгоняют пирид;ш при понттженном давлении, не допуская повышения температуры выше 60 С.

Остаток растворяют в 150,вес. ч. 8%-ного раствора гидроокиси патрия и нагревают при

70 — 80"С в течение 3 ас с одновременной отгонкой остатка пиридина при;пониженном давлении. После отгопки 50 вес. ч. азеотроппой смеси вода — пиридин раствор охлаждают

30 до 50 — 60 С и обесцвечивают активированным

287022 углем. После отфильтро«ания угля фильтрат охлаждают до -5 С и размешивают. Выпадает натриевая соль !-сульфан»лампдо-2,6диметоKGHïèðèìèäèíà, з lòåì постепенно добавляют 35 вес. ч. хлористого натрия. Реакционную массу охлажда от до 2 С, отфильтровывают натриевую соль, промывают насыщенным раствором хлор: стого натрия, температура которого ниже 0"С.

Выделенну|о соль растворяют в 400 вес. ч. воды, обесцвечивают активированным углем и осаждают чистый, белый 4-сульфаниламидо - 2,6 - диметоксипирпмидин подкислением

10 /о-ной соляной кисл той до ipH 6,2 — 6,5, осадок промыва:от водой и сушат. Получают

20 вес. ч. чистого, белого 4-сульфанпллмидо2,6-диметоксипиридина, т. пл. 202 — 204 С. Выход 83,4О/о от теоретическ»го, считая на исходный 4-ампно-2,6-,днметок »пир»мидии.

Hip и м е р 2. В 34,8 «ес. ч. 80 — 90О/о-ного метанола растворяют 2,7 вес. ч. 4-ампно-2,Gдихлорпирнмндпна (90%-ного). Смесь нагревают в автоклаве при 100 — 120"C в течение

1 час. Затем охлаждают и отфплывровывают выпавший хлористый натрий, который промывают метанолом на фил тре под давлением.

Фильтраты объединяют н отгоняют метанол, добавляют 15 вес. ч. B»äû, охлаждают до

20 С и отфильтровываюг выпавший 4-ампно2,6-диметоксипиримидин, которыи промывают водой, фильтруют и суш:.т. Выход составляет

3,85 вес. ч. 4-амино-2,6- гиметокеипирпмидшш с чистотой 99 /о, т. пл. 150 †1 С, 91 /о от теоретического выхода.

12 вес. ч. 4-амино-2,6-д. метокспп прнмпдння ,конденсируют с 20 вес. и, и-ацетплампнобензолсульфохларида;и обрабатывают как в примере 1.

Остаток после отгонкп пиридина раство.ряют .в 150 вес. ч. 8О/о-ного водного раствора гидроокиси натрич и нагревают прн 70 — 80 С в течение 3 час с одновременной отгонкой под уменьшенным давлением остатков пприднна.

После отгонки 50 вес. ч. азеотропа вода †пиридин раствор охлаждают до 50 — 60 С и обесцвечивают активированным углем. Фильтр ат охлаждают до 5 С и пр i этой температуре

|выпадает осадок натриевой соли 4-сульфаннламидо-2,6-диметокс|ипиридпна. Остаток высаливают после охлаждения при 0 C и добавляют 10 — 15 вес. ч, 40 /p-ной N2OH. Отфильтрова нную натриевую соль 4-сульфаниламндо-2,6-диметоксипиримидпна промывают насыщенным .раствором хлористого натрия прн

0 С и затем поступают к;к в:примере 1.

Получают 19,6 вес. ч. белого чистого

4-сульфаниламидо-2,6 - дпметоксипиримидина, т. пл. 202 — 204 С. Выход 81,3 /о от теоретического, считая на исходный 4-амино-2,6-диметоксипиримидин. ,П р,и мер 3. Смесь 10,4 вес. ч. 4-алино-2,6днхлорпиримидина (90, ), 16,1 вес. ч.

40О/О-ного водного раствора гидроокиси натрия и 71 вес. ч. метанола нагревают при температуре кипенсия в течение 2 час. После

65 охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают выпавший хлористый натрий, который »ромы«ают на фильтре мстанолом.

Îò объсд»»å»»û1 фильтратов отгоняют ме-апол. К остатку дооавляют 300 вес. ч. воды и ,после охлаждения фильтруют выпавший

4-ам»по -2,6- днмстоксипирпдин. Промывают

«одой и сушат, получают 8,1 вес. ч. продукта, т. нл. 149 — 150"C с чистотой 98%. Выход 90 /о от теоретического.

К приготовленной смеси 12 вес. ч. Р- и у-николина, 40 вес. ч. хлорбе нзола и 12 вес. и, 4-ямино-2,6-дпметоксипиримидина добавляют постепенно 20 вес.ч. и-ацетиламинобензолсульфохлорида, поддерживая во время добавления температуру не выше 25 С, затем перемешивают смесь в течение 12 час при 25 С.

Хлорбензол и небольшой избыток р- и у-николина 01гопяют в вакууме при температуре не выше 60 С. Оста"îê пос:ле отгонки растворяют в 150 вес. ч. 8 /о-ного водного раствора гидрооки и натрия, »лгревают в течение 3 час прп

70 С и одновременно под уменьшенным давлением отгоняют азеотроп вода †пикол.

Охлаждают раствор до — 50 С и обесцвечпвают его лктнвировапным углем. Уголь отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до — 5 С и, размешивая, позволяют выпасть натрпсгой соли 4-сульфяниламидо-2,6-диметокс ш»1рнмпдинл, л затем .добавляют постепенно 35 вес. ч. хлористого натрия. После охлаждения до — 5 C полученную натриевую соль фильтруют и промывают насыщенным раствором хлористого натрия при температуре ниже 0 С.

Выделенную соль растворяют в 400 вес. ч. воды, обесцвечивают активированным углем и осаждают чистый 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксиниримидин окислением 10О/о-ной соляной кислотой до рН в .пределах 6,2 — 6,5. Промывают водой и получают 18,8 вес.ч. чистого белого 4-сульфаниламидо-2,6-диметоксипиримиди на, т. пл. 200 — 202 С. Выход 78,3% от теоретического, считая на исходный 4-амино2,б-диметоксипиримидин.

П р и м eip 4. В 34.8 вес. ч. 99%-ного метанола растворяют 6,01 вес. ч. гидроокпсп калия и добавляют 5 вес. ч. 4-амино-2,6-дихлорпирпмпдина (90 /о). Смесь нагревают в автоклаве при 100 — 102 С в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают хлористый калий, который промывают метанолом, К остатку после отгонки метанола добавляют 30 вес. ч. воды и при температуре -20 С отделяют выпавший

4-ам»но-2,б-дпметоксиппримидин. Промывают водой, сушат и получают 3,77 вес. ч. 4-амино2,6-дп м етоксн пи рн мидии а с чистотой 98 /о, что составляет 88% от теоретического выхода; т. пл. 150 — 152 С.

К прнготовле;шой смеси 12 вес. ч. Р- и у-николина, 30 вес. ч. толуола и 12 вес. ч. 4-амино2,6-днмстокспппрпмидина добавляют постепенно 20 всс. ч. и-ацетнламинобензилсульфохлорпда, поддерживая температуру около

287022

Составитель Л. Малышева

Редактор Л. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректор Т. А. Уманец

Заказ 3934/5 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типосрафия, пр. Сапунова, 2

25 С в течение 12 час, непрерывно перемеши вая, Толуол и небольшой избыток р-,è у-николи,на отгоняют в вакууме при температуре не выше 60 С. Затем поступают согласно примеру 1.

Получают 19,6 вес. ч. 4-сульфаниламидо-2,6дпметоксипиримидина, т, пл. 200 — 202 С,81,6 jz от теоретического выхода, считая на исходный

4-амино-2,6-диметокоипиримид ин.

Предмет изобретения

Способ получения 4-сульфа нила:мида-2,6-диметоксипиримидина путем обработки 4-амино2,6-дихлорпнримидлна гидроокисью щелочного металла с последующей конденсацией

4-амино-2,6-дп Måòîêñèïèðèìèäèна с а-ацетила.минобензолсульфохлоридом э присутствии

5 органического растворителя из ряда аминов, например пирпдина, и,выделением полученного 4-сульфа нила мидо-2,6-диметоксипиримидина через его натриевую соль, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического

10 процесса и,повышения качества:продукта, обработку 4-а мино-2,6-дихлорпиримидина проводят в водно-,метанольном растворе при кипячении и молярном соотношении компонентов 2,5 — 3,5.