Способ получения производных азепина

 

О П И-:С-А--It И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

3I5355

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

МПК С 07d 41/08

Заявлено 26.XI.1969 (№ 1380282/23-4) Приоритет 29.Х.1969, № 16097/69, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Vg K 547.891.2,07 (088.8) Опубликовано 21.1Х.1971. Бюллетень № 28

Дата опубликования описания 1 .XII.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«И. Р. Гейги АГг» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА

Н-2 !

Изобретение относится к получению новых производных азепина, которые обладают высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Получены производные азепина общей формулы где R> — алкил;

R2 — водород, низший неразветвленный

С вЂ” С4-алкил, изопропил или аллил.

Наиболее интересными фармакологическими свойствами обладают соединения, где

Rq — низший алкил, а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, Предлагаемый способ получения производных азепина заключается в том, что соединения общей формулы где R2 имеет вышеуказанные значения, 15 Кз — алкапопл, восстанавливают с помощью диборана в среде органического растворителя типа эфира.

Реакционной средой служат, например, тетр",гидрофурац, дпоксан, метплеп- (плн диэтп20 лен) -гликольдпметпловый эфир.

Температура реакции предпочтительно 20-100 С.

Целевой продукт Bl> .,.jåëÿþò в впдс основания или переводят его в соль пзвсстнымп

25 приемами.

Пример 1. 0,64 г дпборана, только что голученного из 2,6 г патрийборгидрида и 13 г комплекса бортрпфторид — эфир, впускают

315355

Предмет изобретения

30

Составитель С. Дап?кевич

Р,да.:егор Т, Г. IL àðãаиоьа Тскрсд Л. Н. Богданова Корректоры: Т. А. Бабакина и А. П. Васильева

Ва" а, 3345 1! Изд. № 1412 Тираж 473 Подписное г, 1"„ !j41.!1 Комп:с". по д;;:":?и ? вобРетсп??й и откРытий пРи Совете МинистРов СССР

I .осква, iK-35, ау?нская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 вместе с азоте I в раствор 13,5 г 2-этил-8-ацетил-1,2,3,8 - тетрагидродибензо-(b, f)-пирроло(3,4-d) -азепина в 70 ??л абсолютного тетрагидрофурана, поддерживая с помо цью льда температуру 0 — 5 С. После перемешиваиия в тече?п?е 1 час при 0 — 5 С и 1 час при 20—

25 С прибавляют по каплям при охлаждении льдом 30 ??л 10,?о-ного раствора фосфата нагрия, а затем удаляют тетрагидрофуран в ротационном испарителе. Остаток нагревают

1 час до кипения с 300 л?л 4 N соляной кислоты с 00p?IT?Ibm? холодильникоъ? II нос !е Охлаждения до 20"С доводят до щелочпой реакции по феполфталеину концентрированным раствором едкого патра и осажденное основание экстрагируют =-фиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и сгущают до небольшого объема. Выкристаллизовывается 2,8-диэтил-1,2,3,8-тетр агидродибензо- (b, f)-пирроло- (3,4-dJ-азепип. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, r. Ii. 100 — 102 C. 5,8 г полученного основания растворяют в 40 л?л абсолютного ацетона и прибавля?or 4 л?л 5 N соляной кислоты в ",Goo;iiorпом этаноле, после чего выкристаллизовываегся хлоргидраг, т. пл. после перекристаллизации из изопропанола 2б7 — 271=С (разложение). Аналогично получают 2,8-диметил-1,2,3,8 - тетр агидродибензо- (b, Д -пирроло(3,4-d)-азепин, т. пл. 120 — 121 С, его оксалат, т. пл. 230 — 232 С; 2-этил-8-метил-1,2,3,8-тетрагидродибензо-(b, f J -пирроло-(3,4-d) -азепин и его оксалат с т. пл. 208 — 210 С (из метанола); 2-аллил-8-метил-1,2,3,8-тетрагидродибензо-(b, Д)-пирроло-(3,4-d)-азепин, т. пл. 137—

139 C (из абсолютного этанола), его метапсульфонат, т. пл. 194 — 19б C (из абсолютного э I и пола) .

Пример 2. Поступая, как в примере 1, из 8 г 2-этил-8-формил-1,2,3,8-тетрагидродибензо- (b, f) -пирроло- (3,4-d) -азепина и 0,38 г диборана получают б г (78% от теории) 2этил-8-метил - 1,2,3,8-тетрагидродибензо- (b, )пирроло- (3,4-d) -азепипа, т. пл. 107 — 109 C (пз сложного эфира уксусной кислоты); его хлоргидрат с т. пл. 239 — 243 С (из изопропзнола) . ,?!. ?1! .?Олу ?еп??я исходного 2-Зтил-8-формпл1,2,3,8 - тетрагидродибензо- (о, Д -пирроло- (3,4d)-азепина 10 г 2-этил-1,2,3,8-тетрагидродибензо-(0, Д-iilippoJIO-(3,4-d)-азепина и 100 гял

99?,гв-Н011 ь:уравьиной кислоты кипятят 2 час при перемешивапии с oopBTHbiúi холодильником. Зате ? отгонS?lor в вакууме избыток муравьипой кислоты. Остаток растворяют в воде и осажда?от концентрированным аммиаком основание, которое обрабатывают эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат

5 пад карбонатом калия и испаряют. Остаток-—

2-этил-8- формил - 1,2,3,8 - тетрагидродибензо(b, Д-пирроло-(3,4-d)-азепин представляет собой вязкое масло. 10 г полученного сырого основания растворяют в 30 г?л абсолютного

10 ацетона и прибавляют 6,9 лл 5 N соляной кислоты в абсолютном этаноле. Выкристаллизовывается хлоргидрат. После перекристаллизации из метанола вещество плавится при

245 — 250""С (разложение) .

Способ получения производных азепина об20 щей формулы где К! — алкил;

Я вЂ” водород; низший неразветвленный

C! — Сч-алкил, изопропил или аллил; или их

35 аддитивных солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы где К2 имеет вышеуказанные значения;

R3 — алканоил, 50 восстанавливают с помощью диборана в среде органического растворителя типа эфира с последу?ощим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль

?.çâåñòíûìè приемами.