Патент ссср 320119

 

1

П И- C- -"À--"H И

32ОП9

СОюа Советскиз

Сециалистическиз

Реслублив

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 29.1.1969 (№ 1300947/23-4)

Приоритет 30.1.1968, № P-124974, ПНР

МПК С 07d 57/48

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 02.Х1.1971. Бюллетень ¹ 33

УДК 547.857.4,07(088.8) Дата опубликования описания 5.IV.1972

Авторы изооретения

Иностранцы

Марта Краевска и Рышард Поляновски (Польская Народная Республика) Иностранная фирма

«Краковски Заклады Фармацевтичне Полфа Пшедсибиорства

Паньствове» (Польская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИАЛКИЛКСАНТИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

З1 я си,-са-сн,-к )

1 Ве

0Н

5 О

Предлагается способ получения соединений общей формулы

М К

Кр и с — к-c=о cн -сн он б CH CH ЩМ

О=С С-Ы,, i R

CH 0H

Я,С- -С-У Г кнсН,abaca„ci

ИН OH

О

М !

Вб

25 где R2 и R имеют указанные значения амином общей формулы н — ы

R„

Изобретение относится к способу получения соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности. где R-алкильный радикал с 1-3 атомами углерода.

Способ состоит в том, что к раствору соли теофиллина при температуре от 15 до 30 С прибавляют продукт конденсации эпихлоргпдрина и аминоалканола в присутствии низкомолекулярного спирта с последующим выделением целевого продукта известными приемами. С целью упрощения процесса, предлагается способ получения 1,3-диалкилксантиновых производных с использованием легко доступных исходных веществ.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы

R, „R, — алкильный радикал, а Яз и 4— одинаковые или различные и представляют собой водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, получают путем конденсации производных урацила общей формулы

320119

10 где R и R4 имеют так же указанные значения. Конденсацию проводят в присутствии органического растворителя при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.

Полученное таким образом соединение общей формулы где К, R, R и R4 имеют указанные значения, подвергают циклизации при нагревании с формамидом, этилфторформиатом ичи муравьиной кислотой, причем в последнем случае образующееся сначала формильное производное нагревают в присутствии щелочи с последующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли известными приемами.

Пример 1.

5,24 г 1,3-диметил-4-амино-5-(3 -хлор-2 -оксипропил)-аминоурацил, нагревают с 2,02 г дни-пропиламина и 1,38 г карбоната калия в

30 мл метилового спирта при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 час.

Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший хлористый калий и выделяют из фильтрата продукт путем насыщения его газообразным хлористым водородом. Полученный таким способом дигидрохлорид 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -пропиламин2 -оксипропил) -аминоурацила представляет белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и горячем метаноле, нерастворимое в этилацетате, ацетоне, диэтиловом эфире, бензоле и хлороформе. Температура

его плавления составляет 228 — 230 С с разложением. Выход 91%, 2,0 г дигидрохлорида обрабатывают 0,4 г гидроокиси натрия, растворенными в 20 мл этанола, выпавший хлористый натрий отфильтровывают, этанол полностью отгоняют от фильтрата. Оставшееся масло представляющее собой свободное основание, нагревают с обратным холодильником

10 мии с 5 мл формамида, избыток формамида отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся масло, представляющее собой сырой 7- (3 -ди-и-пропил амин-2 -оксипропил) -теофиллин, очищают кристаллизацией из этанола. Выход сырого продукта — 84%. После перекристаллизации т. пл. продукта 127—

128 С.

Пример 2.

5,24 г 1,3 - диметнл-4-амино-5- (3 -хлор-2 оксипропил) - аминоурацила нагревают с

15 мл бетаметил-аминоэтанолом в 15 мл метанола при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 час. Затем растворитель и избыток аминоспирта отгоняют, 15

65 оставшееся масло очищают растворением в воде, нейтрализацией раствора бикарбонатом натрия и выпариванием досуха. Продукт в виде светлооранжевого масла, представляк щий 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -метилоксиэтиламин-2 -оксипропил) -аминоурацил нагревают с обратным холодильником с 10 мл формамида. Избыток формамида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают никотиновой кислотой, которая осаждает никотинат 7-(3 -метилоксиэтиламин-2 -оксипропил) -теофиллина. Его выделяют и очищают кристаллизацией из

90%-ного этанола. Т. пл. продукта 181 — 183 С.

П р имер 3.

5,24 г 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -хлор-2 -оксипропил) -аминоурацила нагревают с 15 мл морфолина в течение 3 час при температуре кипения реакционной смеси. Избыток морфолина отгоняют при пониженном давлении, оставшееся масло очищают способом, указанным в примере 2. После отгонки хлороформа масло кристаллизуют из метанола и получают 1,3-диметил-4 - амино-5- (3 - морфолин-2 оксипропил)-аминоурацил с т. пл. 171 — 173 С.

Выход 90%. Продукт в виде белого кристаллического вещества легко растворяется в воде, умеренно растворяется в горячем метаиоле и горячем этаноле, нерастворим в диэтиловом эфире, ацетоне, этилацетате и бензоле. 1,0 г продукта нагревают с обратным холодильником с 10 мл этилортоформиата

10 ил уксусного ангидрида, затем избыто. реагента и растворителя отгоняют при пони женном давлении, а остаток кристаллизую из этанола. Продукт представляет 7-(3 -морфолин-2 -оксипропил)-теофиллин с т. пл. 156—

158 С (согласно известным данным, т. пл. этого соединения 150 — 151 С) .

Пример 4.

3,0 г 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -морфолин-2 оксипропил) -аминоурацила, полученного способом, указанным в примере 3, нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл муравьиной кислоты. Затем избыток муравьиной кислоты полностью отгоняют при пониженном давлении, оставшееся масло кристаллизуют из метанола. Получают формиат 1,3-диметил-4-фар миламин-5- (3 -морфолин-2 - оксипропил)-аминоурацила с т. пл. 156,5 — 158 С с разложением (выход 88%). 2 г продукта нагревают с обратным холодильником 30 мин в этаноле, содержащем несколько капель концентрированного водного раствора едкого натрия. Затем этанол отгоняют, остаток (выход

83%) перекристаллизовывают из метанола, получают 7- (3 -морфолин-2 -оксипропил-) -теофиллин с т. пл. 156 — 158 С, Пример 5.

5,24 г 1,3-диметил-4-а мино-5- (3 -хлор-2 -оксипропил)-аминоурацила нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл н-бутиламина, затем избыток амина отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают. способом, указанным в примере 2. После отгонки хло

320119

NHCHgCHCHgC4

КЦ ОН

0 М

"a

Предмет изобретения

Г

ХНСа СНСН2-К ! В»

Мц оя,,Rs

И- СН - CH- CHg-К, ) ! R (Н 0Я 25

И N

Составитель Л. Малышева

Техред 3. Тараненко

Редакзор Е. Гончар

Корректор Т. Гревцова

Заказ 646/18 Изд. № 266 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретении и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-36, Раушская паб., д. 4/6

Типография, пр. Сапунова, 2

5 роформа получают масло, представляющее

1,3-диметил-4-амино-5- (3 -н-бутиламин-2 - оксипропил)-аминоурацил с выходом 91%.

3,0 г этого масла нагревают с обратным холодильником 10 мин с 10 мл формамида, затем избыток последнего отгоняют полностью при пониженном давлении, остаток очищают кристаллизацией из атанола. Выход сырого продукта 85%. После перекристаллизации 7(3 -н - бутиламин-2 - оксипропил) — теофилл а т. пл. 139 — 141 С.

Способ получения 1,3-диалкилксантиновых производных общей формулы где Кт и R2 — алкильный радикал, а Кз и

R4 — одинаковые или различные и представляют водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное урацила общей формулы где К, и Rz имеют указанные значения, копденсируют с амином общей формулы бКз

Н вЂ” N

R4

15 где Кз и Кч имеют указанные значения, и полученное соединение общей формулы: где Кт, К2, Кз и R4 имеют указанные значения, циклизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания илп его соли известными приемами.

30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут в органическом растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

35 циклпзацию ведут прп нагревании с формамидом, этилфгорформиатом илп муравьиной кислотой.