Способ получения производных теофиллина
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (11),5 044 9Q (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено25.07.73 (21) 1952731/23-4 (23) Приоритет — (32) 08.08.72 (31) Р 2239012.1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 25.02.76Дюллетень № ,(45) Дата опубликования описания 02.04.76 (51) М. Кл.
С 07, .8- 473/08
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (-53) Д)
547„857, 1.02 (088. 8) Иностранцы
Фердинанд Денгель, Оскар Эрманн, Лудвиг Фридрих и Франк Циммерманн
72 Авторы изобретения (ФРГ) Иностранная фирма
Кнолл АГ" (ЬРГ) (71) Заявитель
Ф (54) ОПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА
Предлагается способ получения новых производных тео иллина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение, например, в медицине в качестве лекарственных препаратов.
Известно получение третичных аминов взаимодействием вторичных аминов с галоид алкилами в присутствии средства, отнимающего галоидводород, при нагревании.
Предлагается основанный на известной в органической химии реакции способ полу чения новых производных теофиллина обшей формулы I
О
Сна
3- ) ) 1Ч вЂ” СЕгСНг (EP (Нг(1Н г ,) 1 сн где Р означает атом хлора, окси-, тривергают взаимодействию с галогеналкиламином общей формулы П фторметильную, низшую алкоксигруппу; с 4 В1
Hat сн сна сыч сиси кг
R — атом фтора или хлора, оксигруп-20 па в любом положении бензольного ядра или атом водорода в 4 положени бензольного ядра, где Нала — галоид;
P и Я имеют указанные значения, заключающийся в том, что теофиллин под"
158,6 г (0,5 моль) хпоргидрата И—
-метил- »» -(P -3,4-дихлорфенипэтип) -3-аминохпорпропана переводят в свободное основа-45 ние, которое растворяют в 100 мп топуопа и в течение 30 мин по каплям добавляют к кипящей с обратным холодильником смеси из 250 мл изопропанопа, 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия, 14 мп воды и 90,3 г ж (0,5 моль) теофиппина. Смесь продолжают кипятить в течение 3 час, выделившийся хпорид натрия фильтруют и фипьтрат упаривают.
Маслянистый осадок растворяют в топуопе и пропускают хпопистый водород до кислой .: эб реакции, при этом выпадает гидрохпорид
7--(N.-мет».л-- > -(P -3,4-дихпорфенипэтип)-3-амин пропил)теофиплина в виде белого кристаллического порошка. После перекрисJ таплизации из изопропанопа получают 200 г +
Аналогичным образом получают !
7-(Я -метил- > > -(P -3-хлор-4-меток сифенипэтип) -3-аминопропип теофиппин,:т.пп, 245-248 С (хлоргидрат);
7- -метил-> > -(P -3-хлор-4-оксифенипэтип)-Ç-аминопропил1теофиппин, т. пл»:
114-116 С (хпоргидрат);
7-(М -метил-» > -(»> -3-окси-4-хлорфенипэтип -3-аминопропип теофиппин, т. пп.
1 90-1 93 С(мапеинат);
7- (И-метил- ) !-(P -2-хпорфенипэтил)—
-З-аминопропип)теофиппин, т. пп. 232-23Ж (хпоргидра ф
7-(Й -метил- > > -(P -3-трифторметилфенипэтип)-3-аминопропил)теофиппин, т. пп.
169-171 (хлоргидрат).. 504490
4 в органическом растворителе при нагре- t:(83,4%) сопв с т.пп. 225-228 C. Сопь вании B присутствии средства, свяэывающе- содержит 1о5 моль НИ на 1 моль основаго гапогенводород, с последующим выделе- нйя, ее водный раствор имеет сипьнокиспую нием целевого продукта в свободном виде Реакцию. В отсутствие избытка хлористого ипи в виде соли известным приемом. Boaopoga выделяется сОль, содержащая 1 Moig, Целесообразно работать в спиртовом рас- 1HС>. на 1 моль основания, которая- име творе с апкогопятами щелочных металлов в вт ту же температуру плавления и водный качестве средств > конденсации ипи в спир-., раствор которой нейтрален. тс-водном растворе щелочи, причем реаген-. Конденсацию теофиппина с ф .-метилты в течение некоторого времени при раз- Ф-ф(3,4-дихлорфенипэтип)-3-аминохпорпропамешивании нагревают с обратным хоподипь- ном можно также проводить, применяя в каником. Особенно выгодным оказалось суспен- честве растворителя ацетон ипи бутанон и зию из теофиппина, сухого карбоната калия в качестве связывающего гапогенводород и соединения 2 перемешивать в инертном средства-карбонат калия. растворителе, предпочтительно -адежде; ипи
r бутаноне при температуре кипения. " P и м е Р -. 7-(И -метил- Й -(Р исходные гапогенапкипамины формулы 2 2,6-дихпорфенипэтип) -3-аминопРопил) теофипполучают конденсацией соответствующих замешенных в ядре р -фвнипэтипаминов с 90,3 г (0,25 моль) гидрохпорида g -ме3-хпорпропанопом. Папучегные вторичные тип ) -(ф -2,6-дихпорфенипэтип) -3-аминоа б,чн „б н хп рпропана.и 45,0 г (0,25.мопь) теоф ппипример, с по,ошью формапьдегида и муравь- на конденсируют и..обрабатывают аналогично иной кислоты метипируют у азота и затем Р Ру 1. для очистки основания перевоспиртовую гидроксильную группу обработкой дит биоксапат, котоРый после пеРекРистаптионилхцоридом замещают хлором, Еспи вме- ш аЦ и иэ иэопропанопа плавитсЯ пРи 192,ето»8 -фенипэтипаминов применяют их я.— C> вь ход 9 (7.1®).
195. С в» монометип производные формУпы «И! Свободное основание в топ опън во дное основание в топуопъном расР1 творе при обработке газообразным хпорисCH3NHCH Гн тым водородом превращают в хпоргидрат с
2 2 ЗО т. пп. 257-26О С.
R2, Пример 3. 7-(hl -метил- Й-()-2,4-дихпорфенипэтип)-З-аминопропип)теофиппин.
rae Р и В имеют указанные значения> 92 7 (О 25 )
2 г (, мопЫ биоксапата -меФ то в одном процессе попччают третичные. З5 тип-H-(p -2,4-дихпорфенипэтип)-З-амино- " аминоспирты, обходясь без метипирования opapfuiaна и 45,0 г (0,25 моль) теофиппиу атома азота. на конденсируют и обрабатывают дальше аналогично примерам 1 и 2. Б топуопьный padПример 1. 7- f N -метил-»» -(p твор основания пропускают газообразный
-3,4-дихлорфенипэтип)-3-аминопропип)теофип :хпористый водород, при этом выпадает хпорпин, гидрат в виде белого кристаллического по.Рошка, После перекристаппизации из мета:иола т.пп. 255 257 С, выход 79>4 r (69%).
504490
Формула изобретения
1. Способ получения производных теофиллина общей формулы I
1CH3
l сц
Составитель В. йерябин
Техред М. Ликович Корректор В. Микита
Редактор О. Кузнецова
Заказ . 66
Тираж 576 Подписное
БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101 где Р означает атом хлора, окси», трифторметил нли низшую алкоксигрунпу; ,С> Р2 — атом фтора или хлора, оксигруп-б, па в любом положении бензольного ядра или .атом водорода в положении 4 бензольного ядра, отличающийся тем, что те офиллин подвергают взаимодействию с гало- И геналкиламином общей формулы 1I
Ж Р
Ко(СЯ CHp CHINCH СН
25 где НО1 — галоид; и R имеют указанные значения, в органическом растворителе при нагре вании в присутствии связывающего галогенводород средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом, 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что процесс проводят в спирте, или катоне.
3. Способпопп. 1 и 2, отлич аю- шийся тем, что процесс проводят при температуре кипения растворителя.
4,Способпопп. 1,2и3,отличаю шийся тем, что в качестве галоидводородотнимающега средства используют алкоголят щелочного металле или его кербонат,
