Способ получения сложных эфиров а-пиридинийкарбоновой кислоты12изобретение относится к области получения водораствори'мых антибактериальных соединений.известно, что хлорамфеникол и тиамфеникол — антибактер.иальные агенты, но трудно .5 растворимые в воде.с целью получения растворимых в воде производных хлорамфеникала и тиамфеникола предлагают способ получения сложных зфиров а-пи'ридинийкарбоновой .кислоты обю щей формулы^ чnhcochclj сн-сн-снгососн-хонlгде а, r4 и x имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным пиридина общей формулы

 

324743

Сею Соввтоииэ

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 31.Х.1969 (№ 1377749/23-4) Социалистичеониэ роспуЬлив

М.Кл. С 07d 31/34

Приоритет 02.XI.1968, 02. IX.1969 № 80155/68, 70188/69 (Япония) Комитет по делам иэобретений и открытий ири Совете Министров

COCP

Опубликовано 23.Х11.197! . Бюллетень ¹ 2 за 1972

Дата опубликования описания 26Л .1972

УДК 547.821.3.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Акияма, Сигеру Окано, Хироиуки Сузуки, Каору Маезима

Тосиаки Комацу и Тойозо Кацура (Япония) Заявитель

Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал КО., Лтд.» (Япония) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ и-ПИРИДИНИЙКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

КНСОСНС1э (А СН-СН-СН,ОСОСН вЂ” Х

ОН Ви у В, Bз

Изобретение относится к области получ ния водорастворимых антибактериальных оединений.

Известно, что хлорамфеникол и тиамфенпкол — антибактериальные агенты, но трудно растворимые в воде.

С целью получения растворимых в воде производных хлорамфеникала и тиамфеникола предлагают способ получения сложных эфиров а-пиридинийкарбоновой кислоты общей формулы

НсОСНС12 Ri

1 б

Сн-СН-СН20СОСН N К2

Rs Bз где А — метилсульфонил или нитрогруппа;

Х вЂ” галоген;

R, К, К вЂ” каждый водород, низший алкил, ттизптий алканил, гал оген, низший алкоксил или алкоксикарбонил;

К4 — водород, низший алкил или арил, заключающийся в том, что сложный эфир ст-галоидкарбоновой кислоты и хлорамфеникола общей формулы; где А, R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным пирпднна общей формулы

20 где К> Кэ, Кз — имеют указанные значения, в присутствии полярного растворителя, например спирта, хлороформа, ацетона или избытка производного пнрндина, с последующим выделением целевого продукта,пзвест25 ным способом.

Реакцию ведут при температуре в пределах от 0 С до температуры кипения растворителя.

П р и мер 1. (R! =Кэ=Кз=R — H; А=-NO2;

3О Х=С1).

324743

c)0

10 г хлорацетата хлорамфеникола растворяют в 13 г пиридина и раствор перемешивают в течение 40 час при температуре

25 С, в результате чего раствор делаегся вязким,и приобретает красновато-коричневую окраску. К раствору добавляют 100 мл воды н 50 мл этилацетата. После перемешивания смесь разделяют на два слоя. Водный слой промывают этилацетатом и эфиром, а затем обесцввчивают активированным углем и после сушки при температуре ниже нуля полчают 8,5 г порошкообразного вещества белого цвета с т. пл. 138 — 140 С (разложение). Инфракрасный спектр поглощения: т парафин .. 1762 см (эфир)

1682 см (амид), 1190 см (соль пиридиния) .

Найдено, %: С 45,30; Н 3,75; N 9,02;

С! 22,57.

СуН зОзКзС1з.

Вычислено, %: С 45,17; Н 3,80; N 8,77;

С! 22,22.

Пример 2. (R — — — СНз-, R — — 4 — СНз, Ro = К4 = — Н; А = — ХОз, Х = — Cl)

8,0 г хлорацетата хлорамфеникола растворяют в 50 мл ацетонитрила и добавляют

2,4 г 2,4-пиридина. Реакция протекает в течение 20 «ас при температуре 40 С. После иТгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют 100 зил воды и 70 мл этилацетата. После перемешивания смесь разделяется на 2 слоя. Водный слой промывают этилацетатом и эфиром, а затем обесцвечивают активированным углем. Раствор концентрируют прн пониженном давлении до объема, равного 25 мл и охлаждают. Осадок в виде мелких иглообравных кристаллов отделяют путем фильтрования и получают 3,5 г конечного продукта с т. п. 150 — 155 С (разло>кение).

Инфракрасный спектр поглощения: т парафин .:;.. 1745 см (эфир) 1682 см (амид) н 1210 см (соль пиридиния)

Найдено, %: С 47,19; Н 4,41; N 8,41: CI 20,85

Сзо -4зОЛзС!з. и р и м е р 3. (К = 3 — B r, R = R3 = =К4 = — н;

А = — NO,.

Cl 21,00. Вычислено, %: С 47,60; 1-1 4,37; N 8,29;

X= — CI).

8 г хлорацетата хлорамфеникола и 3,5 г

3-бромпириднна нагревают с обратным холодильником в 100 мл хлороформа в течение

10 час, а затем удаляют растворнтель перегонкой при пониженном давлении. Остаток обрабатывают, как описано в примере 1, и получают 3,5 г порошкообразного вещества белого цвета с т. пл. 139 — 142 С (разло>кение) .

Инфракрасный спектр поглощения: т парафин . . 1755 см (эфир) 1690 см (амид) .и 1200 см (соль пиридиния).

Найдено, %: С 40,94; Н 3,10; N 7,66;

Cl l8,89; Br 14,21.

С зН -,OoNÇBt CI3.

Вычислено, %: С 40,77; Н 3,06; Х 7,51;

Cl 19,01; Вг 14,28.

П р имер 4. (R — 8 — СООСНз, Кя Кз R„

= — Н; А= — NOg, Х= — Cl).

Смесь 10 г хлорацетатхлорамфеникола и

15 г метилового эфира никотиновой кислоты перемешивают в расплавленном состоянии при температуре 40 С в течение 10 час. 3атем добавляют 100 мл воды и 100 мл этил1цетата. После перемешивания смесь разделяется на 2 слоя. Водный слой промывают этилацетатом н эфиром, обеспечивают активированным углем и после сушки прн температург ниже нуля получают 7,5 г порошкообраз,ного вещества белого цвета с т. пл. !35—

139 С.

Инфракрасный спектр поглощения: па рафин °,; 1760 см (эфир), 1740 см (эфир) и 1690 см (а м ид), 1200 см (соль пиридиния).

Найдено, %: С 44,58; Н 3,80; N 7,91; С120,00

СзоНз,Оз!4зС !з.

Вычислено, %: С 44,75; Н 3,75; N 7,83;

Cl 19,82.

Пример 5. (R =2 — СНз, R.=3 — СзНз, Кз К4= Н, <= — NOg, Х С1) .

8 г хлорацетата хлорамфвникола растворяют в 12 г альдегидколлидина. Раствор перемешивают в течение 10 час. при 45 С, в результате чего он делается вязким и приобретает красновато-коричневую окраску. Этот раствор обрабатывают, как описано в примере 1, и получают 5,5 г кристаллов белого цвета.

Инфракрасный спектр поглощения: ч пар афин .;;. 1760 см (эфир), 1655 см (амид), 1190 см †(соль пиридиния). (а м ид), 1190

Найдено, %: С 48,31; Н 4,80; N 8.12; С120,55.

Сж Нз40зКзС1з.

Вычислено, %: С 48,42; Н 4,64; N 8,07;

С! 20,42.

Пример 6. (R =2 — СН,, Кз=3 — СН=СНз, Кз R4 Н, А NO2, Х Cl) °

8 г хлорацетата хлорамфеникола растворяют в 50 мл днметилформамида. Затем добавляют 2,7 г 2-метил-5-винилпиридина и Ilp030дят реакцию в течение 10 час. при температуре 45 С. После отгонкн растворителя при пониженном давлении повторяют процедуру, описанную в примере 3, и получают 6,2 г конечного продукта с т. пл. 177 — 179 С.

11нфракt>ÿс)iûé спектр поглощения: т парафин .:;. 1750 см - (эфир) 1675 см (амид), 1215 см (соль пиридиния) .

Найдено, %: С 48 75; Н 4 11; N 8 23;

Cl 20,70.

Сз Нз ОзйзС!з.

Вычислено, %: С 48,62; Н 4,27; N 8,10;

С! 20,50.

П р и мер 7. (Ri=Rz=Ra=R4— = — Н, А=- — ЬОзСНз, Х= — Сl).

8,6 г хлорацетата тиамфеникола растворяют в 30 мл безводного пиридина. При перемешивании в течение 8 час. при температуре 40 С раствор делается вязким и приобретает корич324743!

R4 СНз1

65 иевую окраску. Затем удаляют путем перегонки.избыток пиридина и к остатку добавляют

50 мл воды и 50 ил этилацетата. После перемешивания смесь разделяется на 2 слоя. Водный слой обесцвечивают активированным углем и силикагелем и после сушки прп температуре ниже нуля получают 7,0 г порошкообразного вещества белого цвета. Это вещество можно перекристаллизовать из пропилового спирта. Т. пл. 87 — 89 С.

Инфракрасный спектр поглощения: v парафин;; . 1755 см (эфир), 1960 сл — (амид), 1190 с4я (соль и и р и д и н и я), 1140 сл (метилсульфонил).

Найдено %: С 41, 39; Н 4,67; Х 5,06; S 5,52;

Cl !9,80.

С. оНз106 JgSCI)HgO.

Вычислено, %: С 41,6; Н 4,60; N 5.11;

$5,85; Сl 19,41.

П р» м е р 8. (R! =8 — СНз, Кз=Кз=К4= — H, А= — $О,СН,, Х= — Cl).

8,6 г хлорацетата тиамфеникола и 2,7 г !

>=николина добавляют к 50 лл ацетонитрила и реакцию ведут в течение 15 «ас при температуре 40 С. После удаления растворителя перегонкой при пониженном давлении добавляют 50 лл воды и 50 мл этилацетата. После разделения этой смеси на 2 слоя водный слой обесцвечивают активированным углем н силикагелем, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получа|от 4,2 г продукта в виде кристаллов белого цвета. Т. пл.

95 — 97 С. Инфракрасный спектр поглощения: парафин .:«-. 1750 сл — (эфир) 1682 сл (амид), 1230 сл1 (соль пиридиния)

1145 сл (метилсульфонил).

Найдено, о. С 45,51; Н 4,50; N 5,49; S 6,02;

CI 19,97.

СзоНззОоХзС!з.

Вычислено, @о. С 45,68; Н 4,41; N 5,33;

S 6,10; С! 20,23.

Примср 9. (К1=2 — СНз R = Cã

Кз=R4= — Н, А= — $0зСНз, Х= — Сl).

8,6 г хлорацетата тиамфеникола и 3,5 г альдегидколлидина нагревают в течение 3 час в 100 лл этанола. После концентрирования при пониженном давлении добавляют 50 лл воды и 50 мл этилацетата. Отделенный водный слой обесцвечивают активированным углем и силигагелем, высушивают при температуре ниже нуля и перекристаллпзовывают из изопропилового:спирта; получают 3,8 г кристаллов белого цвета. Т. пл. 67 — 68 С.

Инфракрасный спектр поглощения: v парафин .;;r. 1750 см (эфир), 1685 сл (амид), 1220 сл- (соль пиридиния), 1145 сл (метилсульфонил).

Найдено, %: С 47,55; Н 4,97; N 4,89; S 5,50;

Cl 18,97.

СззН>,OqN SCI .

Вычислено, %: С 47,70; Н 4,91; N 5,06;

$5,79; Cl 19,20.

П р им е р 10. (К4=8 — СООСНз, Кз=Кз=К4

= — Н, А= — SO CH3, Х= — Cl)

8,6 г хлорацетата тиамфенпкола и 15 г метилового эфира никотиновой кислоты смешивают в расплавленном состоянии при температуре 40 С в течение 8 час. Затем добавляют 150 лл воды и 250 мл этилацетата. Отделенный водный слой сушат при температуре ниже нуля и получают кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола и получают 3,2 г кристаллов белого цвета. Т. пл.

71 — 73 С.

Инфракрасный спектр поглощения: v парафип;:с 1740 сл- (эфир), 1690 сл - (ампд) 1200 с>я - (соль пиридиния), 1147 сл (метилсу чьфонил)

Найдено, о/ц. С 42,65; Н 4,44; N 4,51; S 5,25;

Cl 17,93.

Сз1НззОДг$С1з ° НгО.

Вычислено, %. .С 42,90; Н 4,28; N 4,76;

S 5,44; Cl 18,10.

П р и i! 4 р 11. (R! =R>=Ra= — Н, А= — ХОз

R4= ôånèë, Х = — Cl)

2,0 г и=хлорфенилацетата хлорамфеникола растворяют в 10 г пиридина и раствор перемешивают в течение 15 час при температуре

40 С. После удаления избытка пиридина путем отгонки прп пониженном давлении к остатку добавляют 30 л л воды и 70 4ял этилацетата. После перемешивания смесь разделяется на 2 слоя. Водный слой обесцвечивают актпвированным углем и силикагелем и после сушки прп температуре ниже нуля получают

1.2 г порошкообразного вещества белого цвета с т. пл. 94 — 96 С.

Инфракрасный спектр погчощения: ч парафин;:. 1745 сл (эфир), 1685 с>я (амид), 1200 сл — (соль пиридиния) .

Найдено, %: С 55,32; Н 4,41; N 7,98;

С! 13,90.

Сз4НззОоНзС!".

Вычнс.чс но,, .. С 55,50; Н 4,27; N 8,09;

С I 13.65.

П рн м е р 12. (К =Кз=Кз=Н

А= — NOз, Х= — Сl).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что вместо а = хлор ацетата хлорамфеникола применяют а=-iëîðnðînèonàò хлорамфеникола. Получают порошкообразное вещество белого цвета.

Инфракрасный спектр поглощения: v парафпн»: . 1740 c.ll (эфир), 1690 c.n (амид), 1210 сл (соль пиридиния).

Найдено, %: С 45,99; Н 4,18; N 8 25;

Cl 21,45.

С19НзоОА ЗС!3.

Вычислено о о .

С! 21,59.

С 46,31; Н 4,09; N 8,53;

Предмет изобретения

Способ получения сложных эфиров а=пиридингнноарбоновой кислоты общей формулы

324743

СЯ;.

ЮНСОСНС, I р, СН-СК-СН,ОСОСН вЂ” Х

I 1

ОН Я,, 20

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Новожилова Тех реп Е. Борисова Корректор T. Миронова

Заказ 341 Изд х"е 1842 Ти,раж 448 Поди:icное

LIHHH1IH Комитета по делам изобретений и открытий .при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Областная типография Костромского управлоымя по печати

ХНСОСЦС1, I, Л СН-CH-СН OCOCH — N Вт Х

OH к„и где А — метилсульфонил или нитрогруппа;

Х вЂ” галоген;

R> — Кь Кз — каждый водород, низший алкил, низший алканил, галоген, низший алкоксил ,или алкоксикарбонил;

R< — водород, низший алкил или арил, отличающийся тем, что сложный эфир а=галоидкарбоновой кислоты и хлорамфеникола или тиамфеникола общей формулы где А, R< и 7. имеют вышеуказанные значе-ния, подвергают взаимодействию с производным пиридином общей формулы: где Кп R2, Кз имеют вышеуказанные значения, в присутствии полярного растворителя, например спирта, хлороформа, ацетона или избытка производного пиридина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.