Способ получения галогенпрёгнадиенов

 

Й." 1

1. с

О П И (. : А Н И- Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

334693

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07с 169/30

Заявлено 15.XI,1968 (№ 1283332/23-4) Приоритет 17.Х1.1967, № 16101/67, Швейцария

Опубликовано 30.1!!.1972. Бюллетень № 12

Комитет AO делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

УДК 547.689 6 07(088 8) Дата опубликования описания 6.V1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер, Людвиг Эманн и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ

Изобретение отнстсйтся i способу получейия:новых галогенйрегнадиенов, обладающих физиологической активностью.

Применение известного способа галоидирования позволило получить новые соединения, а имеющие ценные свойства. ,Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов формулы

CH2Rg

0 сн,в., 0

15

Л вЂ” атом водорода или фтора, Y — атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, хлорируют по 1,220 двойной связи преимущественно в среде диоксана в присутствии пропионовой кислоты, от полученного 1,2-дихлор производного отщепляют хлористоводородную кислоту, преимущественно триэтиламином, с выделением целевого

25 продукта в свободном виде пли переводом в эфиры известными приемами.

Этерифицированные в сложный эфир оксигруппы являются производными органических кар|боновых кислот алифатического, алицикЗО лического, ароматического пли гетероцикличегде R> — свободная или этерифицированная оксигруппа, .Н Н

R — Гру п па или

ОН ООССН, Х вЂ” атом водорода или фтора, или R> вместе с Х вЂ” 9,11-двойная связь или 9Р, 11р-эпоксигруппа, Y — атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, заключается в том, что соединение формулы где R> — свободная или этерифицированная оксигруппа, н н

R> —. группа или

ОН ООССН, 334693

10

20 ского рядов, в частности, с 1 — 18 атомами углерода.

Эфирные нру ппы могут быть также производными ортокарбоновых кислот, на пример ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой, причем от этих кислот как и от названных дикарбоновых можно получить цикЛические 17,21-сложные эфиры.

В качестве этерпфицированных в простой эфир оксигрупп следует назвать в особенности те группы, которые являются производными спиртов с 1 — 18 атомами углерода (как низших алифатических спиртов, так и моноциклических арил-низших алифатических или .гетероциклических спиртов, например а-тетрагидронцран ола или фура нола).

Хлорирование проводят в инертном растворителе, диоксане, в присутствии карбоновой кислоты, на пример .пропионовой,,при низкой температуре в темном месте. Отщепление хлористого водо рода от 1,2-дихлорсоединений осуществляют обработкой основанием, например, триэтиламином, пиридином или колидином.

Свободные оксигруппы этерифпцируют в сложный эфир в положениях 17 и 21. Можно изготовить как сложные 17а- или 21-моноэфиры, так и сложные 17а, 21диэфиры. Для изготовления сложных 21-моноэфиров 21оксисоединения обрабатывают лроизводp bIM H кар боновой,ки слоты, пр едко чтите л ьно ангидридом или талогенидом кислоты, на пример в трет. основании как,пиридине.

Свободная оксигруппа в положении 17а может быть этерифицирована селективно в сложный эфир известным методом. Так изготовляют, на пример, алкилированием ангидридом карбоновой кислоты, ацетангидридом, прибавляя, сильную кислоту, особенно ароматическую сульфоновую, например и-толуолсульфоновую кислоту как катализатор, сложные 17а, 21-диэфиры и затем омыляют сложную 21-эфирную группу в мягких условиях.

Для этого у потребляют, в частности, растворы карбоната или бикарбоната щелочного металла в водном алифатическом алкоголе, метаноле или этаноле.

Из соединений, имеющих в положениях 17а и 21 свободные оксигруп пы,,получают при реакции обмена со сложным ортоэфиром ти па

R — C(OR")з,,причем R означает атом водорода или алкилостаток и R" — алкилостаток, .в присутствии сильной кислоты, на пример итолуолсульфоновой кислогы в качестве катализатора, в инертном растворителе,,в частности бензоле, циклические сложные 17а, 21ортоэфиры. Слабой органической кислотой, например .щавелевой, селективно гидролизуют сложную 21-эфирную связь, причем получают сложный,17а-моноэфир.

Если необходимо, этерифицируют свободную оксигруп пу в положении 21 в простой эфир .предаочтительно реактивными,производными названных спиртов. Так получают простые 21-тетрагидро пираниловые эфиры с диги25

60 б5 дропираном в инертном растворителе, как тетрагидрофуране, простом этиловом эфире или хлороформе, в присутствии фосфороксихлорида.

Пример 1. 30,0 г Л 4-ба-фтор-16а-метил11Р, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-прегнадиена (параметазон-ацетат) растворяют в

150 мл диоксана. Охлаждают до начинающейся кристаллиза ции диоксана, подливают сразу 150 мл раствора из 84 г хлора в 1000 мл пропионовой кислоты и оставляют .на два дня в темном месте при 0 — 5 С. Затем реакционный раствор выгружают,B 15 л воды. Экстрагируют четыре раза 1 л метиленхлорида и экстракты по очереди, промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и о пять водой. Промытые, о бъединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и,полностью у паривают в вакууме (тем иератур а бани 30 — 35 С) . Получают

48,2 г Л4-6а-фтор-1,2-дихлор- 1 ба-метил-11р,17диокси-21 - ацетокси — 3,20-диоксо - прегнена; (а) =+-57 (с=0,9 /о в диоксане); Л, ppc— этиловый, спирт высшей очистки — 250 мл к (в = 10500) .

Днхлорид не стабильный и разлагается, если его бставляют при комнатной температуре.

Пример 2. Растворяют полученные 48,2 г

Л4-6а-фтор-1,2-дихлор-16а-метил-11р, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-прегнена в 500 мл лиридина и оставляют при комнатной температуре,,причем можно .наблюдать постепенный переход цвета от розового к желто-коричневому. Затем вы г ружают реакционный раствор на смесь — 3 кг льда, 10 л воды и 2 л концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют пять раз 1 л метиленхлорида и экстракты по очереди промывают водой, HBcbILUåíí ûì водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в,вакууме. Для очистки кристаллизуют остаток от упаривания, прибавляя немного активированного угля из метанола, и получают 21,0 г Л 4-6а-фтор-2-хлор16а-метил-11р, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20диоксо- прегнадиена, т..пл. 232 — 233 С; (а) =

=+55 (с=! /о в диоксане); Лмацс — этанол—

251 л мк (е= 14700).

В инфракрасном спекторе (Nujol) видны полосы поглощения при 2,76, 2,86, 5,71, 5,77, 6,00, 6,09, 8,14, 9,41, 9,60, 9,92, и 10,87 мк.

Пример 3. 9,4 г Л -6а-фтор-2-хлор-16аметил- l l Р, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-,прегнадиена растворяют в 400 лл метанола, нагревая до кипения и,пропуская азот.

После этого охлаждают полученный раствор под азотом до 1 — 3 С и прибавляют в течение

15 — 30 льин по каплям раствор 1,7 г бикарбоната натрия,в 50 мл воды, Реакционный раствор продолжают перемешивать в продолжение ночи при 1 — 3 С под азотом, пр ичем постепенно выкристаллизовывается реакционный продукт. Ход омыления контролируют

334693 посредством тонкослой ной хроматографии на силикагеле толуол-уксусным эфиром (1: 1) как растворителем.,После Омыления в течение

10 — 15 час в реакционном растворе невозможно больше обнаружить исходяого материала.

Те перь реакционную смесь выпружают в 2 л воды. Экстрагпручот несколько раз метпленхлоридом,,промывают экстракты по очереди несколько раз водой, сушат их над сульфатом натрия, .фильтруют и полностью у паривают.

Выход кристаллического сырото продукта, плавящегося при 175 С, составляет 7,65 г.

Продукт является чистым в тонкослойно-хроматографическом отношении (силикагель, толуол-уксусный эфир 1: 1). Для дальнейшей очистки кристалл зуют слегка желтоватый сырой, продукт из уксусного эфира, причем сначала получают 2,87 г Л 4-ба-фтор-2-хлор16а-метил- l l Р, 17а, 21-триокси-3,20-диоксо прегнадиена, т. пл. (180 С) 181 — 182 С.

Из маточного раствора после сгущения получают дополнительно тот же продукт.

Пример 4. 9,0 г Л 4-6а, 9а-дифтор-1баметил- l l р, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-претнадиена (фторометазоновый ацетат) растворяют, нагревая, в 750 мл чистого диоксана. После охлаждения до начинающейся кристаллизации диоксана IIIoäëHâàþò сразу

66 мл раствора из 36 г хлора в 500 мл чистой пропионовой кислоты и все оставляют в темном месте на семь дней лри 0 — 5 С. Реакционный раствор выгружают в 3 л ледяной воды. Экстрагируют трижды 500 мл метиленхлорида и экстракты, промывают,по очереди водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой.,Промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме (тем пература бани 30 — 35 С). Получают 11,7 г Л4-6а, 9а-дифтор-1,2-дихлор-lбаметил- l l Р, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-прегнена. В инфракрасном спектре (метиленхлорид) полосы поглощения видны при

2,80, 3,95, 5,75, 5,95, 7,25 8,20, 8,85, 9,45, 9,60, 10,05 и 11,35. Дихлорид не является стабильным и разлагается, если его оставляют при комнатной температуре.

60

Растворяют 11,7 г Л4-6а, 9а-дифтор-1,2-дихлор-1 ба-метил-11р, 17а-диокси-21-ацетокси3,20-диого-.прегнена в 150 мл чистого пиридина и раствор оставляют на 24 час при комнатной тем пературе,,причем можно наблюдать посте пенный переход цвета от розового к желтому. Реакционный раствор затем выгружают в 1 л охлажденной льдом н. соляной кислоты. Экстраги руют пять раз 250 мл метиленхлорида и экстракты .по очереди промывают несколько раз охлажденной льдом н. соляной кислотой, водой, охлажденной льдом, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Промытые и после этого объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме. Хроматографируют,полученный коричневатый частично кристаллпческий сь1рой продукт (10 г на 750 г силикагеля, диаметр колонны б см) и элюируют сначала толуол-уксусным эфиром 95: 5, затем 90: 10 и,. наконец, 80: 20. Из первый погонов (функции

69 — 80),получают после концентрирования

0,7 г Л 4-6а, 9а-дифтор-2-хлор-1 ба-метил-17аокси-1111, 21-ди ацетокси-3,20-дно ксо- п реги адиена, -., пл. (240 С) 246 — 250 С; (а) =

=+90 (с — 1% в диоксане); смаке — этилОВыЙ спирт высшей очистки — 245 ммк (е = 14600) .

Функции 86 — 115 вместе полностью выпаривают и остаток Нх этилового спирта в ысшей очистки lIIQBTopHo растворяют..Получают 2,4 г

Л 4-6а, 9а-дифтор-2-хлор-lба-метил-l l P, 17адиокси-21-ацетокси-3,20-диоксо - прегнадиена, плавящегося между 200 — 210 С; (а1 ро—

=+61 (с=1% В диоксане); Хыакс — этилОВыЙ спирт высшей очистки — 246 млюк (в=16100).

Из маточных растворов можно дополнительно получить после концентрирования то же соединение.

П р и ме р 5. 18,0 г Л 4-6а, 9а-дифтор-lбаметил-l l Р, 17а-диокси-21-триметил-ацетоксп3,20-диоксо-прегнадиена растворяют в 1500 л л чистого диоксана. Охлаждают до начинающейся кристаллизации диоксана, подливают сразу 90 лл раствора из 72 г хлора в 1000 мл про|пионовой кислоты и оставляют на семь дней при 0 — 5 С в темном месте. Исходную смесь перерабатывают (описано в примере 1) и получают 22,7 г Л -ба, 9а-дифтор-1,2-дихлор- 1 ба-метил-11р, 17а-диокси-21-триметилацетокси-3,20-диоксо-прегнена, плавящегося п р и 200 С.

К полученным 22,7 г Л -ба, 9а-дифтор-1,2дихлор-lба-метил-11р, 17а-диокси-21-триметил-ацетокси-3,20-диоксо приливают 300 мл чистого сухого пиридина, тотчас же образуется светло-коричневый прозрачный раствор.

Его оставляют на два дня,при комнатной температуре и перера батывают согласно примеру 2, Получаемый кори чневь1й кристаллический сырой продукт (20,9 г) хроматографируют на 2300 г силикагеля (диаметр колонны

12 сл ) с толуол-уксусным эфи ром 95:5. После выделения, первого погона (функции 10 — 25) функции 38 — 61 вьппаривают и остаток из уксусного эфира перекристаллизовывают. Получают 4,86 г Л 4-6а, 9а-дифтор-2-хлор- lбаметил- l l Р, 17а-диокси-21-триметил-ацетокси3,20-диоксо-прегнадиена, т. пл. (242 С) 243—

244 С; (а)ро =+58" (с=0,8% в диоксане);

1.,„ „, — этиловый спирт высшей очистки—

247 л як (в = 16200) .

Предмет изобретения

1. Способ получения галогенпрегнадиенсв формулы

334693

СН2К 1 н н

14 — груопа, или, 0Н ООССН, CH2R1

30

Составитель Г. Жукова

Текред Т. Ускова Корректор Л. Бадылама

Редактор Т. Загребельная

Заказ 1649/17 Изд. № 755 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раугиская иаб., д. 4/5

1 ипография, пр, Сапунова, 2 где- R1 — свободная или этерифицированная ок)сигр упп а, н н

R — группа или, Х вЂ” атом

ОН ООССН, водорода или фтора, или R2 вместе,с Х вЂ” 9,11двойная связь или 9Р, 11р-эпоксипру ппа, Y— атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигру ппа, отличсиои4ийся тем, что соединение формулы где R1 — свободная или этерифицированная оксигру,ппа, Х вЂ” атом водорода или фтора, У вЂ” атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, хлорируют,по 1,2двойной связи, от полученного 1,2-дихлор производного отщвпляют хлористоводородную кислоту, с выделением целевопо продукта в свободном виде или переводом в эфиры известными приемами.

2. Способ IIIQ III. 1, отличающийся тем, что присоединение хлора по 1,2-двойной связи осуществляют,в инертном растворителе, на,пример диоксане, в:присутствии .низшей алифатической .карбоновой кислоты, например про|пионовой.

3. Способ по п. 1, отличсиощийся тем, что отщеплен ие хлористого водорода от 1,2-дихлорпроизводного осуществляют обработкой основанием, например триэтиламином.