Способ получения производных дибензоциклогептадиена

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К йАТЕНТУ

Союз Советскиз

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 13/32

Заявлено 02 1 т .1965 (№ 1000391/23-4) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Сосете Министрое

СССР

Опубликовано 11.IV,1972. Бюллетень ¹ 13

УДК 547.678(088.8) Дата опубликования описания 20.Х.1972

Автор изобретения

Иностранец

Жан Клеман Луи Фуше (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк, Акционерное общество» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТАДИ ЕНА щей радикалы

0 (сн,)„ (сн ) Снз)„ (r,H;) и + (cH3) A

10 в которых п=Π— 4;

Х ZR1 R2

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо-(а,d)-циклогептадиена, обладающих физиологической активностью.

Реакция обмена галоидпроизводных с аминами является классическим методом органической химии.

Однако, применив этот способ к 10-замещенному дибензо-Ia,d)-циклогептадиену, содержащему реакционноспособный заместитель, например галоид, можно получить новые, не описанные в литературе, соединения.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы где Ri и R — одинаковые или разные, водород, алкил, алкокси, диалкиламиноалкил, R может быть, кроме того, алканоильным радикаК, лом, а группа — N

R2 радикалом, выбранным из группы, содержаR и R — водород, оксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкоксиалкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, (N-алкилалканоиламино), фенил, фенилалкил или

20 феиилалкенил, причем бензольные кольца этих радикалов могут быть замещены, а R не может быть окси- или алкилоксигруппой, если

R — моноалкиламино, диалкиламино, (N-алкилалканоиламино) или гидроксил или R и R

25 вместе образуют кетогруппу;

R" — водород, алкил, алкенил, алкпнил, оксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкилокси, алкилоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, (N-алкилкарбамоилалкил) (N,N-диалкилкарбамо30 нлалкил), фенил, фенилкарбамоилалкил, фе335824 нилалкил нли фенилалкенил, причем алкилы содержат 1 — 5, а алкенилы и алкинилы 2 — 5 атомов углерода, фенилы, по меньшей мере, содержат один заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, алкил, алкплокси, нитро-, циано-, амино- или CF;-группу, причем алкил и алкилоксигруппы могут содержать 1 — 5 атомов углерода, а также солей и производных четвертичного аммония этих соединений, заключается в том, что реакционноспособное соединение общей формулы где Х вЂ” галоген или остаток серного или сульфонового эфира, например и-толуолсульфонилоксигруппа, обрабатывают амином общей формулы

gR„ ,Я

НК, где R„Rg и группа — N

R2 Ra и меют вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе и целевой продукт выделяют известными приемами в виде основания или соли.

Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, используется едкий натр с уд. весом 1,33.

Пример 1. Полученный из 6,3 г 10-оксидибензо-(аА)-циклогептадиена 10-хлордибензо(а,d)-циклогептадиен растворяют в 60 ял безводного бензола и добавляют в течение 10 лшн к раствору 18,0 г 1-метилпиперазина в 60 л.г безводного бензола. Реакционную смесь кипятят 18 час, охлаждают и постепенно добавляют по 100 мл эфира и дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 3+150 л г дистиллированной водой до нейтральной реакции, затем экстрагируют 50,ял 2 н. уксусной кислоты и 15 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты подщелачивают

15 мл едкого патра. Выделяющийся продукт экстрагируют три раза в целом 200 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток (4 г) перекристаллизовывают из 30 мл изопропилового эфира.

После охлаждения до 0 С отделяют кристаллы, промывают их 4 лгл охлажденного изопропилового эфира и высушивают в вакууме. Получают 3,3 г (4-метилпиперазино) -10-дибензо(а,d)-циклогептадиена, т. пл. 127,5 С. После перекристаллизации из этилацетата чистый продукт плавится при 128 С, Пример 2. В раствор сырого 10-хлордибензо-(а,й)-циклогептадиена (получен из 10,5 г

10-оксидибензо-(a,d)-циклогептадиена) в 50 лил безводного бензола, находящийся в автоклаве емкостью 235 сл, добавляют бензольный раствор диметиламина, содержащий 2,12 моль/R

15 г0

65 диметиламина. Реакционную смесь нагревают

24 час при 100 С, охлаждают и обрабатывают

250 ял эфира и 150 лгл дистиллированной воды. Органический раствор декантируют, промывают 4 раза в целом 400 лл дистиллированной воды и, наконец, 2 раза экстрагируюг в целом 130 л л 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты промывают 2 раза в целом 140 лгл эфира, подщелачивают 34 мл едкого натра, Выделяющееся масло экстрагируют 2 раза в целом 140 мл эфира. Объединенные экстракты высушивают над безводным карбонатом калия и упаривают. Маслянистый остаток (3,65 г) растворяют в 5,5 мл этанола и обрабатывают 5,5 лл раствора хлористого водорода в безводном эфире (3,1 моль/л), затем 5,5 ял безводного эфира. После охлаждения до 0 С полученные кристаллы высушивают, промывают 8 лл смеси метанол — эфир (1: 2 по объему), затем 2 раза в целом 16 и-г эфира. После сушки в вакууме получают 3,55г хлоргидрата 10-диметиламинодибензо-(а,d)циклогептадпена, т. пл. 228 — 230 С (разложение).

Пример 3. Раствор сырого 10-хлордибензо-(a,d)-циклогептадиена (получен из 6,3 г 10оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 60 гг г безводного бензола в течение 25 лгин добавляют к нагретому с обратным холодильником раствору 20 г 1-этилпиперазина в 60 лл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 20 час с обратным холодильником и после охлаждения добавляют по 100 мл эфира и дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 8 раз (до нейтральной реакции промывных вод) в целом 400 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 120 мл 2 н. уксусной кислоты и 25 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты промывают 50 л л эфира, подщелачивают 60 мл 10 н. едкого натра. Осаждающийся продукт экстрагируют 2 раза в целом 150 мл эфира. Объединенные эфирные растворы высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают.

Маслянистый остаток (3,7 г) растворяют в

10 мл этанола и обрабатывают 8 мл раствора хлористого водорода в безводном эфире (3 моль/л). После охлаждения до 0 С полученные кристаллы отделяют и 3 раза промывают в целом 30 лгл смеси равных объемов эфира и этанола. После сушки в вакууме получают 4,7 г продукта, который перекристаллизовывают из 200 лгл этанола. Получают

4,3 г дихлоргидрата 10- (4-этилпипер азино)дибензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл. 234—

235 С.

Пример 4. Раствор сырого 10-хлорбензо(а,d)-циклогептадиена (получен из 6,3 г 10оксидибензо-(a d)-циклопентадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют в течение 2 час к нагреваемому с обратным холодильником раствору 25,2 г 1-оксиэтилпиперазина в 60 мл безводного бензола. Затем нагревают реакционную смесь 5 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют по 100 м г

335824

65 эфира и воды. Органическую фазу 6 раз промывают (до нейтральной реакции) 600 ил дистиллированной воды, затем экстрагируют

3 раза 120 мл водного раствора N-метансульфокислоты. Объединенные кислые экстракты промывают 50 мл эфира, затем подщелачивают 20 ил 10 н. едкого натра. Основание экстрагируют 2 раза в целом 100 ил метиленхлорида, полученный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают.

Твердый остаток (4 г) перекристаллизовывают из 30 ил изопропилового эфира. После охлаждения до 0 С полученные кристаллы отделяют, промывают 5 мл изопропилового эфира и сушат в вакууме. Получают 3,8 г 10-(4-оксиэтилпиперазино) -дибензо-(a,d) - циклогептадиена, т. пл, 100 С.

В примерах 5 — 9 синтез проводят по методике, указанной в примере 4.

Пример 5. Из 6,3 г 10-оксидибензо-fa d)циклогептадиена и 31,3 г 1-оксиэтоксиэтилпиперазина получают после перекристаллизации из 45 ил изопропилового эфира 4,6 г 10-(4-оксиэтоксиэтилпиперазино) -дибензо-(а,d) - циклогептадиена, т. пл. 72 С.

Пример 6. Из 15,8 г 10-оксидибензо-(а,d)циклогептадиена и 43 г безводного пиперазина получают после перекристаллизации из 25 л.л изопропилового эфира 5,6 г 10-пиперазинодпбензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл. 114 С, При мер 7. При нагревании 6,3 г 10-оксидибензо-(а,d))-циклогептадиена и 20,6 г 1-цнанамилпиперазина с обратным холодильником в течение 20 час получают после перекристаллизации из 30 ил изопропилового эфира 5,2 г

10- (4-цианамилпяперазино) -дибензо-(а,d) -циклогептадиена, т. пл. 95 С.

При мер 8. При нагревании 6,3 г 10-оксидибепзо-(a,d)-циклогептадиена и 31,5 г 1-бензилпиперазина с обратным холодильником в течение 20 час получают после перекристаллизацни из 120 мл изопропилового эфира 4,1 г

10- (4-бензилпиперазино) - дибензо-(а,g-циклогептадиена, т. пл. 143 С.

Пр имер 9. Из 6,3 г 10-оксидибензо-(а,d)циклогептадиена и 34 г 1-(3-метилбензил)-пиперазина при нагревании с обратным холодильником в течение 20 час получают после перекристаллизации из 60 мл гептана 4,6 г

10-(4-(3-метилбензил)-пиперазин)-дибензо-(a,d)циклогептадиена, т. пл. 110 С.

Пример 10. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 12,6 г

10-оксидибензо-(a,d)-циклогептадиена) в 200 мл безводного бензола добавляют в течение

10 иин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 30,6 г N,N,N -триметилэтилендиамина в 100 мл безводного бензола. Затем нагревают 17 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют по 250 мл эфира и дистиллированной воды. Водную фазу промывают 20 мл эфира. Объединенные органические растворы экстрагируют 3 раза 600 ил водного раствора 2 и. метансульфокислоты.

Объединенные кислые экстракты промывают

200 ил эфира, подщелачивают при охлаждении 150 ил 10 н. едкого патра. Основание экстрагируют 3 раза 600 л л эфира. Объединенные эфирные растворы промывают 75 ил дистиллированной воды, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (6,60 г) растворяют в 20 лл безводного этанола и обрабатывают 5,0 ил раствора хлористого водорода в безводном этаноле (4,2 .иоль/л) . Полученный раствор разбавляют до начала помутнения 130 ил безводного эфира. Образуются кристаллы. После охлаждения до 5 С в течение 2 час кристаллы отделяют, 3 раза промывают 120 ил безводного эфира и высушивают в вакууме при 40 С.

Этот продукт поглощает влагу из воздуха, образуя моногидрат. Получают 6,1 г моногндрата хлоргидрата 10- (N-метил, N-диметиламиноэтил)-аминодибензо-(a,d)-циклогептадиена, содержащего примерно 5% воды, т. пл. 130-—

133 С.

Пример 11. Раствор сырого 10-хлордибензо-(a,d)-циклогептадиена (получен из 21,0 г

10-оксидибензо-(a,d)-циклогептадиена) в 150 ил безводного бензола добавляют в течение

30 иин к нагретому с обратным холодильником раствору 38,0 г 1-(1-фенилэтил)-пиперазина в 150 ил безводного бензола. После охлаждения добавляют 150 ил эфира, 200 мл дистиллированной воды и 10 ил едкого натра.

Органический раствор экстрагируют 3 раза в целом 390 ил 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира и подщелачивают 100 мл едкого натра.

Образующееся масло экстр агируют 2 раза 400 ил эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтрацилизации дистиллированной водой, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Остаток (14,4 г), состоящий из смеси двух диастереоизомеров 10-(4-(1-фенилэтил) -пиперазино)-дибензо-(а,d) — циклогептадиена, растворяют в 40 ил горячего этилацетата. В течение б час охлаждают до 3 С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 2 раза 25 ил охлажденного этилацетата и высушивают в вакууме. Получают 7,9 г кристаллов, т. пл. 105 †1 С, после перекристаллизации которых из 30 ил этилацетата получают 4,6 г продукта, т. пл. 114 — 118 С. Добавив к раствору этого продукта в 35 ил ацетонитрила 6,65 г пикриновой кислоты, получают дипикарт (10,2 г), т. пл. 199 — 200 С. При взаимодействии дипикрата с водным раствором этаноламина образуется 4,0 г маслянистого основания, после обработки которого 55 мл нзопропнлового эфира отделяют 2,17 г вещества, т. пл. 130 С. После повторной кристаллизации из того же растворителя выделяют а-изомер 10-(4-(1-фенилэтил)-пиперазино)-дибензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл. 136 С.

Остаток (6,5 г), выделенный при выпариваш1и фильтрата, растворяют в 45 ил ацетонитрила и добавляют 9,95 г пикриновой кислоты.

При обработке полученного дипикрата (10,4 г), 335824 т. пл. 185 — 187 С, водным раствором этаноламина отделяют 4,05 г маслянистого основания, из которого после растворения в 62 мл горячего изопропилового эфира и охлаждения до 3 — 5 С в течение 15 час получают 3,15 г

Р-изомера 10-(4- (1-фенилэтил) -пиперазино)-дибензо-(а,д)- циклогептадиена, т. пл. 96 — 98 С.

Температура плавления не изменяется после новой кристаллизации из изопропилового эфира.

Исходный 1- (1-фенилэтил) -пипер азин (т. кип.

114 — 115 С/0,25 мм) получают из 1-(1-хлорфенил)-этана и безводного пиперазина в этаноле.

Пр и м ер 12. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 21,0 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 80 мл безводного бензола добавляют в течение

30 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 32,4 г 1-фенилпиперазина в

150 мл безводного бензола. Кипятят 17 час с обратным холодильником и после охлаждения обрабатывают 200 мл дистиллированной воды, 150 мл эфира и 10 мл едкого патра. Органическую фазу экстрагируют 4 раза 450 мл 2н. уксусной кислоты для удаления избытка 1-фенилпиперазина, затем 4 раза 550 мл метансульфокислоты. Кислые растворы объединяют, подщелачивают 150 мл едкого патра и экстрагируют 4 раза 1300 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (8,1 г) растворяют при нагревании в 50 мл ацетонитрила, выдерживают 24 час при 3 С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 9 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вакууме. Получают 7,4 г 10-(4-фенилпиперазино) -дибензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл.

132 †1 С.

Пример 13. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 31,5 г 10оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 120 мл безводного бензола добавляют в течение

35 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 33,5 г 1-метилгексагидроазепина в 200 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 13 час с обратным холодильником, после охлаждения добавляют

250 мл дистиллированной воды, 50 мл эфира и 20 мл едкого патра. Органическую фазу экстрагируют 3 раза 250 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира, подщелачивают 75 мл едкого натра. Образующийся продукт экстрагируют 2 раза в целом 350 мл эфира. Объелиненные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 4 раза 800 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (19,0 г), растворенный в 50 мл абсолютного этанола, обрабатывают 11,5 мл раствора хлористого водорода в безводном эфире (4,9 моль/л), затем 39 мл безводного эфира.

Выдержав 5 «ас при 3 С, отделяют кристаллы, 8 высушивают, 2 раза промывают 60 мл смеси безводный этанол — безводный эфир (1: 1 по объему), затем два раза 60 мл безводного эфира и высушивают в вакууме. Получают 14,0 г моногидрата хлоргидрата 10- (4-метилгексагидроазепино) - дибензо -(а,d) - циклогептадиена, т. пл. 190 — 195 С.

П р и м ер 14. Раствор сырого 10-хлорбензо(а,d)-циклогептадиена (получен из 21,0 г 10оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 100 мл безводного бензола добавляют в течение

45 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 38,8 г 1-бензилгексагидроазепина в 100 мл безводного бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 14 час охлаждают и добавляют 250 мл дистиллированной воды, 20 мл едкого патра и

150 мл эфира. Органический слой отделяют, экстрагируют 3 раза 300 мл 2н. сульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира и подщелачивают едким натром до рН 8 — 9. Выделяющееся масло экстрагируют 3 раза 300 мл этилацетата, объединенные экстракты промывают до нейтральной реакции 3 раза 750 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и упаривают. К раствору маслянистого остатка (20 г) в 65 мл кипящего ацетона добавляют 7,5 мл дистиллированной воды, ох 0 лаждают 5 час при 3 С, отделяют образующиеся кристаллы, промывают 3 раза 100 мл ацетона с 10 /О воды и высушивают в вакууме.

Получают 14,5 г 10-(4-бензилгексагидроазепино)-дибензо-(а,d)-циклогектадиена, т. пл. 86 С.

Ç5 Пример 15. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 14 г 10оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют в течение

15 мин к нагреваемому с обратным холодиль40 ником раствору 35,1 г 4-(N-метилацетамидо)пиперидина в 120 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником и после охлаждения добавляют 150 мл дистиллированной воды, 75 мл

45 эфира и 1 мл едкого натра. Органический слой экстрагируют 3 раза в целом 450 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 100 мл едкого натра, выделяющееся масло экстрагируют 3 раза

50 350 мл метиленхлорида, промывают экстракты до нейтральной реакции дистиллированной водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Раствор маслянистого остатка (10 г) в 30 мл горячего этилацетата

55 охлаждают 4 час до 3 С, отделяют образующиеся кристаллы, промывают 2 раза 20 мл охлажденного этилацетата и высушивают в вакууме. Получают 1,1 г 10-(4-(N-метилацетамидо) -пиперидино)-дибензо-(а,d)- u

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 40 мл безводного бензола добавляют в течение

65 10 мин к агреваемому с обратным холодиль335824

10 ником раствору 15,0 г 4-дпметиламинопиперидина в 95 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют

200 мл дистиллированной воды, 100 мл эфира и 1 мл едкого натра, органический слой экстрагируют 3 раза 450 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 100 мл едкого натра, выделяющееся масло экстрагируют 3 раза в целом 300 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Маслянистый остаток (4,5 г) растворяют в 15 мл безводного этанола и обрабатывают 7,0 мл раствора хлористого водорода в безводном этаноле (4,5 мольЬг).

После охлаждения в течение 15 час до 3 С отделяют и высушивают образующиеся кристаллы, промывают 5 мл безводного этанола и высушивают в вакууме. Получают 3,75 г дихлоргидрата 10- (4-диметиламино4-пиперидино)дибензо-(а,d)-циклогептаднена, т. пл. 258—

260 С.

Пример 17. К раствору сыоого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получеч из

15,7 г 10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в

50 мл безводного бензола добавляют 500 мл бензольного раствора моноэтиламина (2,73 моль/л). Реакционную смесь нагревают

13 час в автоклаве при 100 С. После охлаждения добавляют 250 мл дистиллированной воды и 5 мл едкого натра. Декантированный бензольный раствор экстрагируют 3 раза

350 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы поомывают 150 мя эФира и подщелачивают 90 мл едкого натра. Выделяющееся масло экстрагируют 2 раза 350 мя эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 3 раза 900 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (6,7 г) растворяют в 25 мл абсолютного этанола и обрабатывают 7,35 мя раствора хлористого водорода в безводном этаноле (4,4 моль!л) . После охлаждения до

3 С в течение 15 час образующиеся кристаллы высушивают, промывают 2 раза 35 мл абсолютного этанола, затем 20 мл эфира и высушивают в вакууме. Получают 7.8 г хлоогидрата 10-метиламино-дибензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл. 252 С.

П о и мер 18. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-пиклогептадиена (получен из 13,0 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 90 мл безводного бензола добавляют в течение

30 мин к нагреваемой с обратным холодильником смеси 37,2 г этаноламина и 100 мл бензола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, после охлаждения добавляют 100 мл дистиллированной воды, 150 мл эфира и 5 мл едкого натра. Органический раствор промывают до нейтральной реакции 2 раза 300 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 2 раза 300 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные крслые растворы подще5

Пр и мер 20. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а4)-циклогептадиена (получен из 14,0 г

10-оксидибензо-fa,d)-циклогептадиена) в 50 мл безводного бензола добавляют в течение

15 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 26,4 г М,N-диметилэтилендиамина в 120 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником, после охлаждения добавляют

150 мл дистиллированной воды, 250 мл эфира и 1 мл едкого натра. Органический раствор промывают 4 раза 160 мл дистиллированной воды, затем экстрагируют 3 раза в целом

200 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 50 мл едкого натра и экстрагируют 3 раза 300 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции 3 раза 180 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают.

Маслянистый остаток (10,0 г) растворяют в

20 мл безводного этаиола и обрабатывают

7,7 мл раствора хлористого водорода в безгодном этанолс (4,4 мо 7ь/л), затем 85 мл эфира. Легкое нояг>ляющееся помутнение устраняют добавлением 32 мл безводного этанола. лачивают 75 мл едкого патра, экстрагируют

2 раза 400 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции

3 раза 450 мл дистиллированной воды, затем высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Остаток (11,5 г) растворяют в

30 мл кипящего ацетонитрила, охлаждают

l5 час до 3 С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 2 раза 30 мл охлажденного ацетопитрила и высушивают в вакууме. Получают 7,3 г хлоргидрата 10-метиламинодибензо(а,d)-ппклогептадиена, т. пл. 252 С.

Пример 19. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 13,0 г 10окспдибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 90 мл безводного бензола добавляют в течение

30 мин к нагреваемой с обратным холодильником смеси 37,2 г этаноламина и 100 мл бензола. Реакционную смесь нагревают 13 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 100 мл дистиллированной воды, 150 мл эфира и 5 мл едкого натра. Органический раствор промывают до нейтральной реакции 2 раза 300 мл 2 н. метансульфокислоты. Кислые растворы подщелачивают 75 мл едкого патра, затем экстрагируют 2 раза

400 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции

3 раза 450 мл дистиллированной воды, затем высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (11,5 г) растворяют в 30 мл кипящего ацетонитрпла, охлаждают 15 час до 3 С, образующиеся кристаллы высушивают, промывают

2 раза 30 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вакууме. Получают 9,6 г 10оксиэтиламинодибензо-(а,d) - циклогептадиена, т. пл. 112 С.

335824

11

После охлаждения до 3 С в течение 15 час образующиеся кристаллы высушивают, промывают 4 раза 70 лл безводного ацетона, затем 2 раза 25 мл эфира и высушивают в вакууме. Получают 7,9 г моногидрата хлоргидрата 10- (2-диметиламиноэтиламино) — дибензо-(а,d)-циклогептадпена, т. пл. 156 — 158 С.

Пример 21. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 15,7 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 100 л л безводного бензола добавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору 29,7 г

2- (N,N-диметил-N -оксиэтил) - этилендиамина в 150 мл безводного эфира. Реакционную смесь нагревают 13 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 250 мл дистиллированной воды, 200 мл эфира и 10 мл едкого патра. Органический слой экстрагируют 2 раза 350 мл 2 н. метансульфоновой кислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 лил эфира и подщелачивают 90 лил едкого патра. Выделяющийся маслянистый осадок экстрагируют 200 мл эфира. Промывают экстракт до нейтральной реакции 3 раза

750 л л дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый осадок (6,0 г) растворяют в 10 мл кипящего ацетонитрила. После охлаждения до 3 — 5 C в течение 15 час образующиеся кристаллы высушивают, промывают

3 лл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вакууме. Получают 2,75 г 10-(N-(2-оксиэтил) -N- (2-диметиламиноэтил) - амино)-дибензо-(а,d) -циклогептадиена, т. пл. 70 — 80 С.

При мер 22. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 15,0 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 60 мл безводного бензола добавляют в нагреваемому с обратным холодильником раствору 29 г

4-оксипиперидина в 128 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 10 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 150 мл дистиллированной воды, 200 лл эфира и 1 мл едкого натра. Органический раствор промывают до нейтральной реакции 5 раз 250 л л дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза 200 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы подщелачивают 60 мл едкого патра. Выделяющееся масло экстрагируют 3 раза 300мл эфира. Объединенные эфирные растворы высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (11,8 г) растворяют в 18 мл кипящего этилацетата и охлаждают 15 час до 3 С. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают

2 раза 8 мл охлажденного этилацетата и высушивают в вакууме. Получают 8,25 г 10-(4оксипиперидино) -дибензо-(a,d) - циклогептадиена, т. пл. 128 С.

При мер 23. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 31,5 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 150 мл безводного бензола добавляют к нагреваемой с обратным .;.олодильпиком суспензии 53,1 г

12

4-фенилоксипиперидина в 200 л л безводного бензола, нагревают 10 час с обратным холодильником. После охлаждения добавляют

200 мл дистиллированной воды, 200 мл эфира и 25 мл едкого патра. Органический слой фильтрата промывают до нейтральной реакции дистиллированной водой, затем экстрагируют 3 раза 500 л л 2 н. метансульфокислоты.

Объединенные кислые растворы подщелачивают 150 л л едкого натра и экстрагируют

2 раза 300 лл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции

3 раза 300 мл дистиллированной воды, высушивают над безводным карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (18 г) растворяют при нагревании в 130 мл ацетонитрила, охлаждают 15 час до 3 С, образующиеся кристаллы высушивают, промывают

2 раза 40 мл охлажленного ацетонитрила и высушивают при 60 С в вакууме. Получают

13,0 г 10- (4-фенилпипепилино) -дибензо-(а,d)циклогептадиена. т. пл. 156 С.

Пример 24. Раствор сырого 10-хлордибензо-(а,dl-nnzzroren an eна (получен из 7,9 г 10оксидибензо-(а,д)-цvклопентaдиeнa) в 25 мл безводного бензола добавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору 26 г

4,4-диэтоксипиперидина в 64 л л безводного бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 10 час и охлаждения добавляют 75 л л дистиллированной воды, 100 лл эфира и 1 л л едкого натра. Органический слой промывают до нейтральной реакции дистиллированной водой, затем 3 раза экстрагируют

100 мл 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы нагревают 1 час с обратным холодильником, после охлаждения подщелачивают 25 лл едкого патра и 3 паза экстрагируют в целом 200 л л бензола. Объединенные бензольные растворы высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток (6 г) растворяют в 12 мл кипяшего ацетонитрила, охлаждают 15 час при

3 С, образующиеся кристаллы отделяют, промывают 2 раза 8 лл охлажденного ацетонитрила и высушивают в вакууме. Получают 4,9 г

10-оксидибензо-Го.д -vиклогептaдиeнa) в 60 ял талиена, т. пл. 125 — 128 C.

Пр и мер 25. Раствор сырого 10-хлопдибензо-(а,d)-циклогептадиена (получен из 6,3 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 60 мл безводного бензола добавляют за 30 мин к нагреваемому с обратным холодильником раствору 22,8 г 1- (2-метилбензил) -пиперазина в

60 мл безводного бензола, нагревают 20 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют по 100 мл эфира и воды. Органичесский слой промывают 10 л воды (до нейтральной реакции), затем экстрагируют 4 раза

150 мл 2 н. метансульфокислоты и промывают

60 мл воды. Кислые экстракты промывают

60 мл эфира, подщелачивают 20 мл едкого патра. Основание экстрагируют 3 раза 150 ял метиленхлорида. Полученный раствор пропускают через безводный сульфат натрия и

335824

13 упаривают. После перекристаллизации 7,3 г полученного сырого основания из 45 мл гептана получают 4,8 г 10-(4-(метилбензил)-пиперазино)-дибензо-(а,dj-циклогептадиена, т. пл.

138 С.

В примерах 26 — 31 опыт проводят, как в примере 25.

П р и м ер 26. Используя в качестве одного из исходных веществ 22,8 г 1-(4-метилбензил)пиперазина, получают после перекристаллизации из гептана 3,6 г 10-(4- (4-метилбензил) -пиперазино)-дибензо-(а4)-циклогептадиена, т. пл.

135 С.

Пример 27. Используя в качестве исходного продукта 10-хлордибензо-(а,d)-циклогептадиен (получен из 9,45 г 10-оксидибензо-(а,d)циклогептадиена) и 25,6 г 1-этоксифенилпиперазина, получают после перекристаллизации из изопропанола 7,8 г 10-(4-этоксифенилпиперазино) -дибензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл.

136 С.

Пример 28. Из 10-хлордибензо-(а,dJ-циклогептадиена (получен из 9,45 г 10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) и 31,3 г 1- (4трет-бутилбензил) -пиперазина получают 16,4 г сырого основания, из которого после перекристаллизации из 55 мл изопропанола выделяют

6 г основания, содержащего некоторое количество исходного пиперазина. Основание растворяют в 200 лл эфира, перемешивают с

12 мл 2 н. метансульфоновой кислоты и доводят рН до 4,5, добавляя едкий натр. Перемешивают эфирный слой и небольшое количество закристаллизовавшегося метансульфоната с 50 мл бикарбоната натрия, затем 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из 38 лл изопропанола. Получают 4,6 г 10-(4(4-трет-бутилбензил) -пиперазин)-дибензо- а,djциклогептадиена, т. пл. 127 — 128 С.

Пример 29. При взаимодействии 10-хлордибензо-(a,d)-циклогептадиена (получен из

17,9 г 10-оксидибензо-(а,dJ-циклогептадиена) и 31,5 г 1-аллилпиперазина получают после перекристаллизации из изопропанола 11,4 г

10-(4-аллилпиперазино)-дибензо-(а,d) - циклогептадиена, т. пл. 80 — 82 С.

Пример 30. Используя 10-хлордибензо(а,d)-циклогептадиен (получен из 17,9 г 10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) и 31 г 1(пропин-2-ил)-пиперазина, получают после перекристаллизации из изопропанола 6,2 г 10(4-(пропин-2-ил)-пиперазин)-дибензо-(а,d)- циклогептадиена, т. пл. 131 С.

Пример 31. Из 10-хлордибензо-(a,dj-циклогептадиена (получен из 17,9 г 10-оксидибензо-(аЩциклогептадиена) и 43 г 1-этоксикарбонилметилпиперазина (т. кип. 110—

112 С/88 мм) получают после перекристаллизации из изопропилового эфира 11,1 г 10-(4этоксикарбонилметилпиперазино) - дибензоfa,d)-циклогептадиена, т. пл. 79 С.

Пример 32. Раствор сырого 10-хлордибензо-fa,dJ-циклогептадиена (получен из 9,45 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена) в 27 л л

45

55

65 дикалом, 5

40 безводного бензола вливают в течение 5

После нагревания в течение 3,5 час дают остыть, затем перемешивают с 250 л л эфира и

250 мл воды. Эфирный слой промывают 3 л воды до нейтральной реакции, перемешивают последовательно с 80 л л 1 н. метансульфокислоты и 40 л л воды. Кислый водный раствор подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют основание эфиром. После перекристаллизации из изопропилового эфира получают

2,4 г 10-пиперидинодибензо-(a,а)-циклогептадиена, т. пл. 82 С.

Пример 33. Раствор сырого 10-хлордибензо-(a,d)-циклогептадиена (получен из 6,3 г

10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадпена) в 50 ил бензола добавляют в течение 15 л ин к кипящему раствору 13 г пирролидина в 50 л л бензола. Нагревают 16 час с обратным холодильником и обрабатывают, как в примере 32. 3,1 г полученного маслянистого основания растворяют в 20 мл изопропанола, добавляют до рН

4 эфирный раствор хлористого водорода, охлаждают льдом и получают 3,2 г хлоргидрата

10-пирролидинодибензо-(а,d - циклогептадиена, т. пл. 250 С.

Пример 34. Как и в примере 33, при использовании 12,6 г 10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена и 35,2 г диэтиламина получают

2,1 г сырого основания, горячий раствор которого в 12 л л этилацетата смешивают с горячим раствором 1,5 г фумаровой кислоты в

22 мл этанола. Получают 2,6 г кислого фумарата 10-диэтиламинодибензо-(а,d)-циклогептадиена, т. пл. 175 C.

Пример 35. Лналогично примеру 33 из

12,6 г 10-оксидибензо-(а,d)-циклогептадиена, и 15,7 г морфолина получают после перекристаллизации из изопропилового эфира 5,9 г

10-морфолинодибензо-(а,d) - циклогептадиена, т. пл. 116 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибензоциклогептадиена общей формулы где Rl и R — одинаковые или разные, водород, алкил, алкокси, дпалкиламиноалкил, а

R может быть, кроме того, алканоильным ра,К, группа N может также предR, ставлять собой гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей радикалы

335824

1б диалкилкарбамоилалкил), фенил, фенилкарбамоилалкил, фенилалкил или фенилалкенил, причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1 — 5 атомов

5 углерода, алкенильные и алкинильные радикалы и алкенильные части других радикалов содержат 2 — 5 атомов углерода, а фенильные радикалы и фенильные части других радикалов могут содержать, по меньшей мере, один

1О заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, алкил, алкилокси-, нитро-, циано-, амино- или CF3-группу, причем алкил и алкилоксигруппы могут содержать 1 — 5 атомов углерода, а также солей и производных четвертичного аммония этих соединений, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О (сн ) ) -N M H го

Составитель Л. Голубовская

Редактор T. Шарганова Техред Т. Ускова Корректоры: Т. Бабакина и С. Сатагулова

Заказ 3553/19 Изд. № 818 Тираж 448 Подписное

LIHHHHH Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в которых п=Π— 4;

R и R — водород, оксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкоксиалкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, (N-алкилалканоиламино), фенил, фенилалкил или фенилалкенил, причем бензольные кольца этих радикалов могут содержать заместители, а К не может быть окси- или алкилоксигруппой, если R — моноалкиламино, диалкиламино, (N- 30 алкилалканоиламино) или гидроксил или R H

R вместе образуют кетогруппу;

R" — водород, алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкилокси, карбамоилалкил, (N-алкилкарбамоилалкил), (N,N- 35 где Х вЂ” галоген или остаток серного или сульфоэфира, вводят во взаимодействие с амином .К, общей формулы HN, где Кь Кз и rpynR2.К, па — N имеют вышеуказанные значения, и целевой продукт выделяют известными приемами в виде основания или соли.