Способ получения производных стероидовс ароли

 

339044

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соввтскиа

Социал истичес низ

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07с 169/02

С 07с 169/08

Заявлено 06.VI.1967 (№ 1161368/23-4) Приоритет 09,XII.1966, № 86879, Франция

09.III.1967, № 98154, Франция

09.|Х.1966, № 75528, Франция

Опубликовано 15.Ч.1972. Бюллетень № 16

Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6,07(088.8) Дата опубликования описания 28Л 1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Даниель Бертен и Андре Пиердет (Франция) Иностранная фирма

«Руссель Юклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДОВ

С АРОМАТИЧЕСКИМ ЯДРОМ А, ЗАМЕЩЕННЪ|М

В ПОЛОЖЕНИЯХ 11 и 17

Изобретение относится к способам получения новых производных стероидов, о бладающих эстрогенной активностью.

Предлагается способ .получения 3-ОА-l l pОВ-13р-С-17а - R-17р-OH — гона — 1,3,5- (10)триенов, где А — атом водорода, алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода или остаток органической карбоновой кислоты с

1 — 18 атомами углерода, В и С вЂ” алкильные радикалы,с 1 — 4 атомами углерода, R — замещенная или незамещенная,предельная или непредельная углеводородная, группа, стероидный цикл может содержать,в положении

2 атом галогена или метильную группу, в положении 4 — метильную группу, в .положении 6 — атом галогена или низший алкил, замещенный или незамещенный, в,положении 7 — низавший алкил. Способ заключается в том, что с помощью катализатора дегидрирования, например гидроокиси,палладия,,подвергают ароматизации кольцо А 3-кето-11рОВ-13Р-С-17а-R -17р-оксигона-4,9-диена, где

R — замещенная или незамещенная предельная углеводородная группа, с получением

3,17р — диокси - 11 -ОB-13Р-С - 17а-R -гона—

1,3,5 (10) -триена, который или выделяют обычным способом или переводят в 3-простой или сложный эфир действием алкилсульфата или циклоалкилгалогенида в щелочной среде или действием функционального производного кислоты с 1 — 18 атомами углерода, например ангидрида или хлорангидрида кис5 лоты, в присутствии основания, например ппридина, триэтиламина или гидроокиси щелочного металла, и целевой продукт выделяют известным способом.

Пример 1. Синтез 3-цикло пентилокси-11Р10 метокси-17р-окси-17а-этинилэстра - 1,3,5 (10)тр иена.

1 г 3,17Р-диокси- l l Р-метокси-17а-этин плэстра-1,3,5 (10) -триена растворяют в 15 м г тетрагидро фур ан а и 4 ил диметилсульфоксида, р ас15 твор перемешивают в течение 15 мин при температуре около 20 С и затем приливают

200 яг 50%-ной дисперсии гидрида натрия в парафиновом масле. Далее прикапывают раствор 0,6 г циклопентилбромида в 3 мл тетра20 гидрофурана, перемешивают 14 час при 20 С, выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют эфиром, объединенные эфирные вытяжки последовательно, промывают 0,1 н. раствором едкого патра, раствором серной кпсло25 ты, раствором двууглекислого натрия и затем водой, .после чего выпаривают раствор досуха.

Остаток растворяют в бензоле, хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью бен339044

Предмет изобретения

0Е 3

АО

Составитель Л. Кушнир

Техред А. Камышникова Корректор T. Гревцова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 2200(2 Изд. Ко 702 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )I(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 зол — этилацетат. Продукт, после упаривания растворяют в этилацетате и после добавки петролейного эфира перекристаллизовывают.

Далее продукт отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают петролейным эфиром и сушат.

Выход 550 мг, т. пл. 79,5 С (в капилляре), (J D =+23,6+2 (с=0,4% в этаноле).

Пример 2. Синтез 3,11Р-диметокси-17Р-окси-17а-метилэстра-1,3,5 (10) -триена.

К раствору 0,1 г 3,17р-диокси-11р-метокси17а-метилэстра-1,3,5(10)-триена в 1 мл ацетона приливают 0,25 мл 2 н. раствора едкого натра, затем нагревают до кипения с обратным холодильником и .после, полного растворения приливают 0,4 мл 10%-ного раствора диметилоульфата в ацетоне. Далее перемешивают смесь,в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником, .после чего добавляют 0,12 мл 2 н. раствора едкого натра и 0,2л л

10%-ного ацетонового раствора диметилсульфата, затем снова, перемешивают 30 мин, охлаждают реакционную смесь, выливают ее в смесь воды со льдом, отсасывают на нутчфильтре образовавшийся осадок, промывают его водой и сушат. Получают 1 г метилового эфира, который очищают перекристаллизацией из смеси хлористый метилен-изопропиловый эфир, т. пл. 144 С, (а)p =+72,5+2 (с==О,5% в хлористом метилене).

Пример 3. Синтез 3,17Р-диокси-11р-метокси-17п-метилэстра-1,3,5(10) -триена.

466 мг 3-кето-11р-метокси-17а-метил-17роксиэстра-4,9-диена растворяют в 46 мл метанола, затем прибавляют 466 мг гидроокиси палладия и нагревают с обратным холодильником

1 час lIIpH постоянном перемешивании в атмосфере азота, далее фильтруют, упаривают раствор в вакууме до начала кристаллизации, охлаждают 30 мин, отфильтровывают кристаллы, промывают осадок холодным метанолом и сушат. Получают 300 мг 3,17Р-диокси-11Р-метокси-17а-метилэстра-1,3,5 (10) -триена, т. пл.

238 С, (а) Р =+78,5 (с=1 /о в этаноле). Выход 65 /о.

Способ получения производных стероидов с ароматическим ядром А, замещенным в положениях 11 и 17 формулы

15 где А и Š— атом водорода, алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода или остаток органической карболовой кислоты с 1 — 18 атомами углерода;

В и С вЂ” алкильные радикалы с 1 — 4 атомами углерода;

R — замещенная или незамещенная, предельная или непредельная углеводородная груп,па; стероидный цикл может содержать в положении 2 атом галогена или метильную группу, в положении 4 — метильную группу, в лоложении 6 — атом галогена или низший замещенный или незамещенный алкильный радикал, в положении 7 — низший алкил, отличающийся тем, что с ломощью катализатора дегидрирования, например гидроокиси палладия, подвергают ароматизации кольцо А

3-кето-11р-ОВ-13Р-С-17а-К -17$ - оксигона-4,9диена, где R — замещенная или незамещениая предельная углеводородная группа, с получением 3,17Р-диокси-11р-ОВ-13Р-С-17а-R гона-1,3,5(10) -триена, который или выделяют обычным способом или .переводят в 3-лростой или .сложный эфир действием алкилсульфата или циклоалкилгалогенида в щелочной среде или действием функционального производного кислоты с 1 — 18 атомами углерода, например хлорангидрида кислоты, в присутствии основания, на пример,пиридина, и целевой продукт

4S выделяют известными приемами.