Способ получения 4-арил-1-
О П И С А Н--И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
340I68
Сова Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07d 29/16
Заявлено 03.1Х.1970 (№ 1476701/23-4)
Приоритет ОЗ.IХ.1969, № 855016, США
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.822.3.07(088.8) Опубликовано 24.Ч.1972. Бюллетень № 17
Дата опубликования описания 15Х111.1972
Авторы изобретения
Иностр анцы
Хуберт Карель Франс Германс и Карлос Ян Эрнест Йозеф Ниимегерс (Бельгия) Иностранная фирма
«Янсен Фармасетика» (Бельгия) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
4-АР ИЛ-1-(4,4-ДИАРИЛБУТИЛ)-4-0КСИ П И П ЕР ИДИ НО В
НО Ar
-AA1 1i CH — CH — СН вЂ” Сне ОН П
А1 р
Изобретение относится к области получения замещенных пиперидинолов, обладающих фармакологической активностью.
Использование известных способов алкилирования замещенных пиперидинов галоидными алкилами или реакционноспособными эфирами алифатических спиртов в присутствии оснований привело к получению новых замещенных пиперидина, обладающих высокой биологической активностью.
Предлагаемый способ получения 4-арил-1(4,4-диарилбутил) — 4-оксипиперидинов общей формулы 1
НО Ar, ж-сн; сн;сн,-сн
АГ Ar
R где R — Н или метил;
Ar — галоидфенил;
Аг — фен ил или галоидфенил;
Ar> — фенил, низший алкилфенил, трифторметилфенил, галоидфенил, дигалоидфенил, низший алкилгалоидфенил или трифтор метилгалоидфенил, заключается в нагревании реакционноспособных эфиров 4,4-диарилбутанола (II) с замещенными пиперидинами общей формулы 111
10 где К1, Агт, Агг, Аг принимают вышеупомянутые значения, в органическом растворителе в присутствии оснований с последующим выделением целевого продукта известными способами.
15 Предпочтительными являются соединения, отвечающие формуле I, в которой Ar, и Аг2 обозначают каждый фторфенил, а R — водород.
Предпочтительными соединениями с наибо20 лее длительным нейтролептическим действием являются соединения формулы 1, в которой
Агт и Аг обозначают каждый п-фторфенил, R — водород, а Ага — трифторметилфенил, дигалоидфенил (дихлорфенил) или трифторме25 тилгалоидфенил (трифторметилхлорфенил).
Под термином «низший алкил» подразумеваются насыщенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до
5 атомов углерода, например метил, этил, про30 пил, изопропил, бутил, пентил и т, д.
340168
Учитывая наличие ассиметричного углерода в соединениях формулы I, приходится признать возможность существования их в виде стереоизомеров (энантиоморфных) . Разделе5 ние или выделение изомеров можно осуществлять известными способами. ,Пример 1. Смесь 24 ч. 4,4-бис- (n-фторфенил) -бутилхлорида, 20,9 ч. 4- (4-хлор-а,а,атрифтор- н-толил) -пиперидин-4-ола, 13,8 ч. кар10 боната натрия, нескольких кристаллов йодистого калия и 600 ч. 4-метилпентанона-2 перемешивают, нагревая при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 60 час.
Реакционную смесь охлаждают и приливают
15 150 ч. воды. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 4- (4-хлор-а,а,атрифтор-м-толил) - 1 - (4,4-бис - (n-хлорфенил)20 бутил)-пнперидин-4-ол; т. пл. 106,5 С.
Повторив описанную в примере 1 операцию и замен ив соответственно 4,4-бис- (и-фторфенил) -бутилхлорид и 4- (4-хлор-а,а,а-трифторлв-толил) -пиперидин-4-ол эквимолярными ко25 личествами соответствующих исходных веществ формул 11 и 111 получают остальные соединения, приведенные в таблице.
Под термином «галоид» подразумеваются галогены с атомным весом ниже 127, т. е. фтор, бром, хром и йод.
Реакцию ведут при температуре кипения с обратным холодильником в соответствующем органическом растворителе, например низшем спирте, низшем алканоне, лучше в 4-метилпентаноне-2, или ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле и т. п.
Так как в процессе конденсации выделяется или высвобождается эквивалентное количество кислоты (НХ), то целесообразно связывать выделившуюся кислоту соответствующим количеством основания, например карбонатом щелочного металла. желательно также присутствие каталитического количества йодистого калия.
Соединения формулы 1, у которых R обозначает метил, могут существовать в виде стереоизомеров, в которых метил может находиться в положении иис- или транс- к 4-оксигруппе.
Номенклатура этих соединений может быть упрощена тем, что соединения, у которых
3-метилгруппа находится в цис-положении относительно 4-оксигруппы, можно назвать
«альфа-формой», а под «бета-формой» подразумевать транс-конфигурацию.
Основ ание или соль
Т. пл., С
Агз
Ar, С Н.С Н.4 — С! — СвН4
4 — С! — Свнв
4 — Cl — СвН4
4 — F — СвНв
4 — F — СвНв
4 — F — Свнв
4 — Вг — Свнв
4 — Вг — Свнв
4 — B I — С вН4
4 — СНз — СвНв
4 — СНз — СвНв
4 — СНз — Свнв
3 — CF,— С Н
3 — СРз Свнв
3,4 — (Cl) г — Свнв
3>4 — (Cl) g — СвН4
3 — С!, 4 — СНз — Свнв
4 — С!, 3 — СНз — Свнв
4 — Cl, 3 — CH — Свнв
4 — Cl> 3 — СРз — Свнв
3 — Сгз — Свнв
Пример 2. Смесь 7 ч. а-d,1-4-(n-хлорфенил)-3-метилпиперидин-4-ола, 10,6 ч. карбоната натрия и 320 ч. метилпентанона-2 перегоняют азеотропно досуха, затем вносят 10,5 ч.
4,4-бис- (n-фторфенил) -бутилхлорида. Все вместе перемешивая нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней. Затем вносят вторую порцию из 5 ч. 4,4-бис-(n-фторфенил)-бутилхлорида и продолжают нагревать при температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем виде через древесный уголь и упаривают. Остаток раст30 воряют в диизопропиловом эфире и после перекристаллизации фильтрата при комнатной температуре получают а-d,1-4- (n-хлор фенил)1-(4,4-бис - (n-фторфенил) - бутил) - 3-метилпиперидин-4-ол; т. пл. 146 С.
35 Повторив описанную в примере 2 операцию и заменив аА,!-4- (n-фторфенил) -3-метилпиперидин-4-ол эквимолярным количеством исходного вещества формулы III, получают следующие пнперидинолы:
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — СвН>
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — СвНв
4 — F — СеНа
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — à — СвН4
4 — F — Свн
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — CSH4
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — СвНв
F — СН
F — СвН4 в
F — Свнв
F — СН
à — Свнв
F — СвНв
F — СвНв
F — СвНв
F — СвН4
F — Свнв
F — Свн»
F — Свн»
F — Свнв
F — Свнв
F — Свнв
F — СН
F — СвН4
F — СН
F — СН
F — СН
F — СвН4
F — Свнв
4—
4—
СвН
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
4—
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н вЂ” СН
112
161
108 †1,5
182 †1
120,5
104,5
141
176
122,5
182
194,5
115,5
177
108
151,5
115 †1,5
166
117 †1
135,5 †1
166,5
166
157,5 основание
НС1 основание
НС! основание основание
НС! (СООН) г основание
НС1 (СООН), основание
НС1 (СООН), основание
НС! основание
ICl основание основание
НС!
НС1
-IC1
34uiuS
НО A| -„.
Предмет изобретения
Н
2О
Н О вЂ” А, N — CH.7 С11;-СН;-СН-. 1
А15 Ar"2
Составитель П. Терентьев
Техред Л. Богданова Корректор А. Васильева
Редактор Л. Герасимова
Заказ 2483j9 Изд. M 1059 Тираж 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открьпнй при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Гидрохлоридгидрат а- (— ) - 1 - (4,4 - бис- (пфторфенил) - бутил)-4- (л -трифтор мстилфенил)3-метилпиперидин-4-ола; т. пл. 94,5 С; (а(ив — 14 (1о1о в ацетоне).
Гидрохлоридгидрат и- (+) - 1 - (4,4 - бис - (пфтор фенил) — бутил)-4- (и-три фтор метил фен ил )3-метилпиперидин-4-ола; т. пл. 114 С; (а) о +
+10 (в ацетоне) .
Гидрохлорндгндр ат P — г1,l-1- (4,4-бис- (n-фторфенил) -бутил)-4- (л-фтор метплфенил) -3-метилпиперидин-4-ола; т. пл. 113,5 С. а- (+) -4- (4-Хлор-3 - трифтор метилфенил) -1 (4,4-бис -(и- фторфеннл) -бутил)-3-метилпиперидин-4-ол; т. пл. 96,2 С.
Способ получения 4-арил-1- (4,4-диарилбутил)-4-оксипиперидинов общей формулы 1 где R — Н или СНз, Агт — галоидфенил;
Агз — фени л или галоидфенил;
Агз — фенил, низший алкилфенил, трифтор5 метилфенил, галоидфенил, дигалоидфенил, низший алкилгалоидфенил или трифтор метилгалоидфенил, отличающийся тем, что реакционноспособные зфиры 4,4-диарилбутанола-1- формулы II
CH-CH;-CII,,- "H.;-0I-I 1I
А1г нагревают с замещенными пиперидинами об15 щей формулы III причем в формулах 11 и III R, Аг„Агз и Агз имеют вышеуказанные значения, в среде ор25 ганического растворителя в присутствии оснований с последующим выделением целевых продуктов известными способами.
