Патент ссср 341230
34I230
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07с 143/80
Заявлено 29 1Ч.1970 (№ 1435520/23-4) Приоритет 29.IV.1969, № 21890/69, Великобритания
Опубликовано 05.Ч1.1972. Бюллетень ¹ 18
Комитет по делам изобретеиий и открытий при Совете ййииистров
СССР
УДК 547.466.07(088.8) Дата опубликования описания 7Х11.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Петер Вернер Фейт (Федеративная Республика Германии),.;,...,.;;" и Олее Бент Твэрмозе Нильсен (Дания)— (1
Иностранн ая фирма
«Ловенс Кемиске, Фабрик /Продуктионсактиесельскаб» (Дания) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМИЛАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ
СООН
+31111023
10 (П) у Я"
В1
2 вн 1025 " т".ООН
Изобретение относится к способу получения физиологически активных соединений, которые могут быть использованы в медицинской практике.
Получение предложенных соединений основано на известных реакциях конденсации ароматических галоидпроизводных с аминами и соединениями, несущими подвижный водород, например спиртами, фенолами и тнофенолами. В результате получены новые соединения, обладающие ценными лечебными свойствами.
Известен способ получения сульфамилантраниловых кислот общей формулы 1 где А — R40-, R4S-, R4OS- или R4O S-группы, Кт — R4 — алифатические, циклоалифатические радикалы или ароматически, циклоалифатически или гетероциклически замещенные алифа- - 25 тические радикалы при условии, если один или оба Ri u Кз — водород или алифатический радикал, то А отличается от алифатической группы К40-, а Кз и К4 — могут быть ароматическими или гетероциклическими радикала- 30 ми. Кроме того, R3 может быть ацил-замещенный или незамещенный карбамоильный радикал; R> — R3 — могут быть также водородом.
Соединения общей формулы 1 получают при взаимодействии соединений общей формулы 11 где Hal — атомы галопда одинаковые или различные обрабатывают аминами общей формулы HNR>R»t соединениями общей формулы
АН, в которых все обозначения соответствуют вы шеука за н ны м.
Выделение продукта реакции ведут известными способами. Если продукты реакции получают в виде солей или сложных эфиров, то их можно по желанию превратить в свободные кислоты известными способами.
Пример 1. 4-Фенокси-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. а) 2-хлор-4-фенокси - 5 - сульфамилбензойная кислота.
Смесь 12 г 2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензойной кислоты,50г фенола и 12,5г едкого калия нагревают до 150 — 160 С в течение 3 час при
341230
3 перемешивании. Смесь разбавляют водой, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и осторожно подкисляют 15 мл концентрированной соляной кислотой. Выпавшее масло кристаллизируют из воды и отфильтровывают.
После сушки получают 2-хлор-4-фенокси-5сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 195—
198 С (разл.). После перекристаллизации из водного этанола т. пл. 206,5 — 207,5 С. б) 4-Фенокси-5-сульфа мил-N-бензилантр ани ловая кислота.
Смесь 10 г 2-хлор-4-фенокси-5-сульфамилантраниловой кислоты и 40 мл бензиламина нагревают до 130 — 135 С в течение 4 час. Затем смесь выливают в 200 мл холодной 4 н. уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, холодным этанолом и диэтиловым эфиром. После сушки получают
4-фенокси-5-сульфамил — N - бензилантраниловую кислоту с т. пл. 239 — 240 С (разл.).
После перекристаллизации из этанола т. пл.
241,5 — 243 С (разл.).
Пример 2. 4-Фенокси-5-сульфамил-N-аллилантраниловая кислота.
Смесь 5 г 2-хлор-4-фенокси-5-сульфамилбензойной кислоты и 50 мл аллиламина 90 час нагревают с обратной перегонкой, а затем выпаривают в вакууме. Остаток перетирают с
35 мл смеси 4 н. уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Вещество экстрагируют 25 мл горячего насыщенного раствора бикарбоната натрия и фильтруют в горячем состоянии в присутствии обесцвечивающего угля. Прозрачный фильтрат осторожно подкисляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой. После сушки и после кристаллизации (дважды) из этанола получают 4-фенокси-5-сульфамил-N-аллилантраниловую кислоту с т. пл. 229 — 230 С (разл.).
Пример 3, 4-Фенокси-5-сульфамил-N- (фурил)-2-(метил)-антраниловая кислота.
Смесь 2,5 г 2-хлор-4-фенокси-5-сульфамилбензойной кислоты и 7,5 мл фурфуриламина перемешивают при 125 C в течение 3 час. Затем смесь охлаждают и выливают в 30 мл холодной 4 н. уксусной кислоты. Полученное полутвердое вещество промывают водой, экстрагируют 25 мл горячего насыщенного раствора бикарбоната gagðèÿ и отфильтровывают в присутствии обесцвечивающего угля. Прозрачный фильтрат осторожно подкисляют 5 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок промывают водой. После сушки и перекристаллизации получают 4-фенокси-5-сульфамил-N-(фурил)-2-(метил)-антраниловую кислоту с т, пл.
229 — 230 С (разл,).
Пример 4. 4-Фенокси-5-сульфамил-N- (кнафтилметил) -антраниловая кислота.
Раствор 4-фенокси-5-сульфамилантраниловой кислоты (1,54 г) и 2 г и-хлорметилнафгалина в 25 мл этанола нагревают 65 час с об5
4 ратной перегонкой, а затем выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток перетирают с водой, которую декаптируют и заменяют 15 мл
75 О/о этанола. В течение двух дней при 5 C масло кристаллизуется. Кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают холодным 50/о этанолом; его растворяют в
15 мл 2 н. едком натре и в течение одного часа нагревают на паровой бане. Раствор фильтруют в горячем состоянии в присутствии обесцвсчнвающего угля, затем осторожно подкисляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из смеси этанола и метилцеллозольва получают 4-фенокси-5-сульфамил-N(а-нафтилметил)-антраниловую кислоту с т. пл. 232 — 233 С (разл.).
Пример 5. 4-Фенокси-5-сульфамил-N Nдибензилантраниловая кислота. а) 4-Фтор-5-сульфамил-N Смесь 3 г 2,4-дифтор-5-сульфамилбензойпой кислоты, 10 мл дибензиламина и 10 мл воды нагревают на паровой бане в течение 2,5 час. Затем смесь выливают в 40 мл 4 н. уксусной кислоты и оставляют на ночь, Выпавшее полутвердое вещество перетираютс25мл этанола. Полученное кристаллическо"= веп;ество собирают фильтрованием и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фтор-5-сульфамил - N Смесь 4-фтор-5-сульфамил - N>N-дибензилан траниловой кислоты (1,5 г), 10 г фенола и едкого калия перемешивали при 160 С в течение 5 час. Смесь охлаждают, оазбавляют 25 мл воды и подкисляют до рН-5 концентрированной соляной кислотой. Выпавшее масло промывают водой и растирают с 5 мл этанола. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают, водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-фенокси-5-сульфамил-М,М-дибензилантраниловую кислоту в виде полугидрата с т. пл. 168 — 169 С (разл.). Пример 6. Этил - 4 - (4 - хлорфепокси) -5сульфамил-N-бензилантранилат. а) этил-2-хлор-4- (4 -хлорфенокси) -5-сульфамилбензоат. 2,85 г раствора этил-2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензоата, 1,5 г 4-хлорфепола и 0,25 г металлического натрия в 25 мл этанола нагревают 20 час с обратной перегонкой, Смесь выпаривают в вакууме, остаток растирают с водой. Выпавшее кристаллическое вещество промывают водой и холодным 50 /о-ным этанолом. После сушки и перекристаллизации из 50 ного этанола получают этил-2-хлор-4-(4 -хлорфенокси) - 5 - сульфамилбензоат с т. пл. 142 †1 С. 341230 10 5 б) этил-4- (4 -хлорфенокси) - 5-сульфамил-Nбензилантранилат. Смесь этил-2 - хлор - 4 - (4 -хлорфенокси) -5сульфамилбензоата (2 г) и 6 мл бензиламина нагревают на паровой бане 2 час. Затем смесь выливают в 50 мл холодной 4 и. уксусной кислоты и выпавший осадок промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают этил-4-(4 -хлор-фенокси)-5-сульфамил-N-бензилантранилат с т.пл.202 †2 С. Пример 7. 4-Фенокси-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. Смесь 4-фенокси-5-сульфамилантраниловой кислоты (0,31 г), 0,15 г бензальдегида и 4 мл уксусной кислоты гидрируют при 1,1 атм в присутствии Pt 0(0,01 г). Теоретическое количество водорода поглощается за 4 час. Добавляют 4 мл воды и смесь оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Кислоту растворяют в 5 мл 1 н. едкого натрия, катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат подкисляют 1 мл уксусной кислоты. Полученный осадок фильтруют и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получили 4-фенокси-5сульфамил-N-бензилантраниловую кислоту с т. пл. 241 — 242,5 С (разл.). Вещество идентично (ИК анализ) веществу, полученному в примере 1. Пример 8. 4- (2 -метоксиэтокси) -5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. а) 2-Хлор-4- (2 -метоксиэтокси) -5-сульфамилбензойная кислота. Смесь 2,5 г 2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензойной кислоты, 0,5 г натрия и 10 мл монометилового эфира этиленгликоля (метилцеллозольва) 20 час нагревают с обратной перегонкой. Смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 25 мл 1 н. НС!. Выпавшее масло кристаллизуют из водного ацетонитрила, отфильтровывают и промывают 2-хлор-4-(2 метоксиэтокси) -5-сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 216 — 218 С. б) 4-(2 -метоксиэтокси)-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. 0,8 г раствора 2-хлор-4-(2 -метоксиэтокси) -5сульфамилбензойной кислоты и 4 мл бензиламина в 8 мл метилцеллозольве нагревают с обратной перегонкой в течение 18 час. Раствор выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают 20 мл 2 N НС!. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4- (2 -метоксиэтокси) -5-сульфамил — N - бензилантраниловую кислоту с т. пл. 213 — 214 С. Пример 9. 4-Фенилтио-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. а) 2-Хлор-4-фенилтио-5 - сульфамилбензойная кислота. 12,7 г раствора 2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензойной кислоты, 8 г тиофенола и 25 г бикарбоната натрия в 100 мл воды нагревают на паровой бане 5 час. После охлаждения смесь осторожно подкисляют 30 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок от15 6 фильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из водного ацетонитрила получают 2-хлор-4-фенилтио-5-сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 257 — 260 С (разл.) . Из маточной жидкости выделяют порцию с т. пл. 254 — 256 С (разл.) . .После перекристаллизации из водного этанола т. пл. 258,5 — 260 С. б) 4-Фенилтио-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. Смесь 2 - хлор - 4-фенилтио-5-сульфамилбензойной кислоты (6 г) и 20 мл бензиламина нагревают при 140 С в течение 4 час. Смесь выливают в 100 мл холодной 4 н. ксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают сырую 4-фенилтио-5- сульфанил — N - бензилантраниловую кислоту с т. пл. 245 — 247 С (разл,). П р и и е р 10. 4-Фенилтио-5-сульфамил-Х(пиридил) -3- (метил) -антраниловая кислота, 2г раствора 2-хлор-4-фенилтио-5-сульфамилбензойной кислоты и 8 л л 3-пиколиламина в 8 мл метилцеллозольвы нагревают 18 час с обратной перегонкой. Смесь выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из 25 л л 4 н. уксусной кислоты. Полученное вещество отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из целлозольва получают 4-фенилтио-5-сульфамил - N -(пиридил)-3-(метил)-антраниловую кислоту с т. пл. 260 — 261,5 С (разл.) . Пример 11. 4-Фенилсульфинил-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. К раствору 1,5 г 4-фенилтио-5-сульфамил-Nбензилантраниловой кислоты в 100 лл ацетона добавляют 0,6 мл 30 /о перекиси водорода и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 час. Растворитель отгоняют в вакууме, выпавшее кристаллическое вещество перетирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фенилсульфинил-5-сульфамил-N-бензилантраниловую кислоту, Пример 12. 4-Фенилсульфонил-5-сульфамил-N-бензилантраниловая кислота. Смесь 0,5 г 4-фенилтио-5-сульфамил-N-бензилантраниловой кислоты, 2,5 мл ЗОО/о перекиси водорода и 5 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 20 час. Смесь разбавляют 10 лл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из метилцеллозольва получают 4-фенилсульфонил - 5-сульфамил-Nбензилантраниловую кислоту с т. пл. 290— 291 С (разл.). Пример 13. 4-Фенокси-5-фенилсульфамил N-бензилантраниловая кислота. а) 2-Хлор-4-фтор-5-феннлсульфамилбензойпая кислота. Смесь 5 г 2-хлор-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойпой кислоты, 5 мл анилина, 5 г бикарбоната натрия и 25 л л 50 /О-ного этанола перемешивают при комнатной температуре 20 час. Растворители отгоняют в вакууме и 341230 1Ч, 1 2 008 1Ю®2 На1 8 зни02is СИОН (п) 30 Предмет изобретения Составитель И. Гудкова Техред Л. Богданова Корректор О. Тгарииа Редактор Л. Иародиая Заказ 1938)14 Изд. ¹ 816 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,.5 Типография, пр. Сапунова, 2 остаток разбавляют 50 мл воды и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекр исталлизации из 50% -ного этанола получают 2-хлор-4-фтор-5-фенилсульфамилбензойную кислоту с т. пл. 204,5 — 205,5 С. б) 2-Хлор-4-фенокси-5-фенилсульфамилбензойная кислота. Смесь 2-хлор-4-фтор-5-фенилсульфамилбензойной кислоты (4 г), 16 г фенола и 3,5 г едкого калия нагревают при перемешивании при 150 — 160 С в течение 3 час. Смесь разбавляют 25 мл водь1 и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой и холодным 50%-ным этанолом. После сушки и перекристаллизации из водного этанола получают 2-хлор-4-фенокси-5-фенилсульфамилбензойную кислоту с т. пл. 233 — 234 С. в) 4-Фенокси-5-фенилсульфамил - N - бензилантраниловая кислота. 2 г раствора 2-хлор-4-фенокси-5-фенилсульфамилбензойной кислоты и 6 мл бензиламина в 6 мл метилцеллозольвы нагревают 16 час с обратной перегонкой. Смесь выливают в 25 мл 4 н. уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-фенокси †5 фенилсульфамил-N-бензилантраниловую кислоту. с т. пл.285,6 †2 С. Способ получения сульфамилантраниловых кислот общей формулы 10 где А — R 15 или оба R> и R — водород или алифатический радикал, то А отличен от алифатической группы R O, à Кз и,R — могут быть также ароматическими или гетероциклическими радикалами. Кроме того, R может быть ацилзамещен20 ный или незамещенный карбамоильный радикал; R — Кз — могут быть также водородом, а также солей и сложных эфиров этих соединений, отличающийся тем, что соединения общей формулы 25 где Hal — атомы галоида, одинаковые или разные, обрабатывают амином НХКЯз и со35 единением формулы АН, в которых все обозначения соответствуют вышеуказанным, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соответствующих производных.
