Способ получения производных тиазола

 

тр всксоюзт-1дя . < << у с<

ОЛИ САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

357730

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 076 91/42

С 07d 51/46

С 07d 49/30

Заявлено 29.Ч11.1969 (№ 13 3691/1484621/23-4) Приоритет 31 Ч1I.1968, 10.1.1969, 31 VI I.1968, 10.1.1969, № 748934, № 790451, № 748929, № 790449 (Швейцария)

Опубликовано 31.Х.1972. Бюллетень № 33

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.785.5 789.6 856.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.IV.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Уильем Ж. Хоулиген и Роберт Е. Иэннинг (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ТИАЗОЛА

Изобретение относится к области получения новых производных тиазола, обладающих фармакологической активностью, по некоторым показателям, превосходящим активность известных аналогичных соединений. 5

Известен способ получения третичных спиртов путем взаимодействия галоидмагнийорганического соединения с кетоном, с последую- где R„n имеют указанные значения, подверщим гидролизом полученного при этом со- гают взаимодействию с соединением общей единения. Описывается основанный на обще- 10 формулы известных реакциях способ получения производных тиазола общей формулы 1 Rz

L5 где R2, R>, R4 имеют указанные значения, М вЂ” литий или BrMg — остаток. где R> — неразветвленный алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, п=2 —:3, R2, Кз, R4 могут иметь одинаковые или различные значения — водород, хлор, фтор, причем хотя бы один из этих R — не водород.

Способ заключается в том, что тиазол общей формулы II

p — (<:H )„ в к

20 Процесс ведут в инертной атмосфере, кроме атмосферы кислорода, предпочтительно в атмосфере азота при температуре ниже 50".

В качестве растворителя используют эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран.

25 Предпочтительной температурой процесса является температура около 20 . Время реакции как правило составляет 3 — 24 час.

Полученные при этом продукты подвергают гидролизу общеизвестными приемами. Напри30 мер, при рН=6 — 8 и при температуре ми357730

40

45 фильтрат прбпускают безводный бромистово- 50 дородный газ и получают 3-(4 -хлорфен ил) -2этил-З-окси-2,3,6,7-тетрагидро - 5H - тиазоло55

3 нус 10 — плюс 20 в насыщенном водном растворе хлорида аммония.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

Соединения формулы II нецелесообразно использовать в виде соли. В этом случае наряду с соединениями I можно получить некоторое количество дегидрированных соединений I, особенно при более высоких температурах. Причем, в случае, если М вЂ лит, то продукт получают в виде основания, а если

М вЂ” MgBr, то в виде соли.

Полученные соединения I могут быть получены в виде таутомеров, например в енольной форме с открытой цепью. Причем таутомерные формы могут находиться в одинаковом количестве. Это количество зависит от того, в каком виде находится соединение — в растворенном или в твердом, от полярности и от рН среды.

Исходные соединения в частности соединение формулы 11 могут быть получены известными способами.

Пример 1. 3- (4 -хлорфенил) -2-этил-3-окси-2,3,6,7-тетрагидро - 5Н - тиазоло-(3,2-а) -пирим;идин-бромгидрат.

Смесь 0,10 моль этил-а-бромбутирата, 0,10 моль 3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинтиола, 0,10 моль безводного карбоната калия и

500 мл изопропанола нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 48 час. Потом смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме. После перекристаллизации остатка из метанола — воды (2: 1) получают 2-этил-6,7гидро - 5Н -тиазоло- (3,2-а) - пиримидин -3(2Н) -он.

Раствор 0,01 моль этого соединения в

500 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают в течение 2 час к находящемуся в атмосфере азота перемешанному раствору

0,11 моль и-хлорфенилл ития в 500 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждают ее в ледяной бане и обрабатывают

50 мл насыщенного раствора хлорида аммония, Отфильтровывают твердые вещества, сушат фильтрат сульфатом магния и в это (3,2-а) -пиримидинбромгидрат, т. пл. 181 С—

181,5 С.

Это соединение также можно получить, если заменить и-хлорфенил-лентий и-хлорфенилбромидом магния.

Пример 2. 3- (4 -хлорфенил) -2-этил-3-окси -2,3,5,6 - тетрагидропмидазо - (2,1-Ь) - тиазол-бромгидрат.

Смесь 0,10 моль этил-а-бромбутирата, 0,}0 моль 2-имидазолинтиона, 0,10 моль безводного карбоната калия,и 500 мл изопропанола нагревают при перемешивании с обрат5

15

4 ным холодильником в течении 48 час. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме. После перекристаллизации остатка из метанола — воды (2: 1) получают 2-этил-5,6-дигидроимидазо(2,1-Ь) -ти азол-3- (2Н) -он.

Раствор 0,10 моль этого соединения в (500 мл) безводном тетрагидрофуране прибавляют по каплям в течение 2-х час при комнатной температуре, при перемешивании в атмосфере азота к раствору 0,11 моль и-хлорфениллития в 500 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают при помощи 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Твердые вещества отфильтровывают,и фильтрат сушат сульфатом магния и затем обрабатывают безводным газом бромистого водорода, причем получают 3- (4 -хлорфенил) -2-этил-3окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1-Ь) - тиазол-бромгидрат, т. пл. 280 С вЂ” 283 С.

Эти соединения также получают при использовании и-хлорфенил бромида магния вместо п-хлорфениллития.

Пример 3. 3- (4 -хлорфенил) -2 - этил-3-окси-2,3,5,6-тетрапидроимлдазо (2,1-b) -тиазол. .К раствору 20 г гидроокиси натрия в 250мл воды, с охлаждением на льду и перемешиванием, прибавляют раствор 45 г 3-(4 -хлорфенил) -2-этил-3-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо-(2,1-Ь)-т иазол-бромгидрата в 250 мл воды.

После перемешивания в течение 1/2 час отфильтровывают образовавшееся твердое вещество и получают 3- (4 -хлорфенил) -2-этил-3окси-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - (2,1-Ь) - тиазол, т. пл. 165 — 166 С.

Пример 4. 3- (4 -хлорфенил) -2 - этил-3-окси -2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - (2,1-Ь) - тиазол-малеат.

Раствор 5,8 (0,05 моль) малеиновой кислоты в 100 мл метанола при перемешивании по каплям прибавляют в течение 0,3 час к раствору 14,1 г (0,05 моль) 3-(4 хлорфенил)-2этил-3-окси-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо- (2,1-Ь)тиазола в 400 мл метанола. Продолжают перемешивать в течение часа и потом выпаривают до примерно 1/3 первоначального объема; этот концентрат обрабатывают 300 мл диэгиловым эфиром и затем охлаждают в ледяной бане, причем получают 3- (4 -хлорфенил)-2-этил-3-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо-(2,1-Ь)-тиазол-малеат, т. пл. 89 — 92 С. Соответствующим образом получают, применяя фумаровую кислоту, винную кислоту,,соляную кислоту или лимонную кислоту вместо малеиновой кислоты, соответствующий фумарат т. пл. 270 †2 С, тартрат т. пл. }28 †1 С, хлоргидрат, т. пл, 270 †2 С или цитрат, т. пл. 146 †1 С.

Пример 5. 3- (4 -хлорфенил) -3-окси-2-метил-2,3,5,6 — тетрагидроимидазо - (2,1-Ь) - тиазол-бромгидрат.

35773О

20

Г1

Предмет изобрстс 0 "IH

Составитель С. Полякова

Техред 3. Тараненко

Редактор Е. Гончар

Корректоры: T. Гревцова и H. Прокуратова

Заказ !569 9 Изд. № 1792 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытии при Совете Министров СССР

Москва, 7К-36, Раушская иаб., д. 4, 6

Типография, пр. Сапунова, 2

Аналогично (пример 2) получают, применяя метил-а-бромпропионат вместо этил-абромбутирата, 3-(4 -хлорфенил) - 3-окси-2-метил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - (2,1-Ь) - тиазол-бромгидрат, т. пл. 171 — 172 С.

Пример 6. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения. 3- (3 -хлорфенил)-2-этил-3- окси - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Нтиазоло- (3,2-а) -пири мидин-бромгидрат, т. пл.

202 — 203 С; 2-этил-3-окси-3 (4 -фторфенил)—

2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазо IO - (3,2-а) - пиримидин-бромгидрат, т. пл. 195 — 196 С; 3-(3,4 дихлорфенил) -2-этил - 3 - окси - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Н-тиазоло - (3,2-а) - пиримидин-бромгидрат, т. пл. 222 С; 3-(4 -хлорфепил)-3-окси2-н-пропил-2,3,6,7-тетрагидро - 5H - тиазоло(3,2-а) -пиримидин-бромгидрат, т. пл. 180—

182 С; 2-н-бутил-3 - (4 -хлорфенил) - З-окси-2, 3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазоло - (3,2-а) -пиримидин-бромгидрат, т. пл. 214 — 215 С; 2- этил-3(4 -фторфенил) - З-окси-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - (2,1-bj тиазол - бромгидрат, т. пл.

165 — 166 С; 3- (3,4 -дихлорфенил) -2-этил-3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1-b) -тиазолбромгидрат, т. пл. 177 — 178 С; 3-(3 -хлорфенил) -2-этил - 3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-b) -тиазол — бромгидрат, т. пл. 179—

180 С; 3- (4 -хлорфенил) - 3-окси-2-н - пропил2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1-b) -тиазолбромгидрат, т. пл. 253 — 255 С; 2-и-бутил-3(4 -хлорфенил) - З-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,! -b)-тиазол - бромгидрат, т. пл. 157—

158 С.

1. Способ получения производных тиазола общей формулы где Г л — неразветвленный алкил, содержа.

Ший от од!.ого до четырех атомов углерода, п=2, 3, R>, Кз, R4 могут иметь одинаковые или различные значения — водород, хлор, 5 фтор, причем хотя бы одно из этих R — не водород, отличающийся тем, что тиазол обшей формулы:

15 где RI, п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединен нем общей формулы

25 где R2, R.-, R< име|от указанные значения, М вЂ” литий или ВгМд — остаток, в инертном растворителе кроме кислорода, при температуре ниже 50, с последующим гидролизом ч0 известными приемами полученного при этом продукта и выделсцием целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1 отличающийся тем, что первую стадию процесса проводят при температурах минус 0 и 50, и последующий гидролиз проводят при рН вЂ” 6,8 при температуре минус 10 — плюс 20 .