Способ получения1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2н-1,4-

 

О П И С А Н И Е 3598!9

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 53/04

Заявлено 17.1Х.1968 (№ 1272557/23-4)

Приоритет 20,XI.1967, № ВП 12п/128412, ГДР

Опубликовано 21.Х1.1972. Бюллетень № 35

Комитет RO делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.892(088.8) Дата опубликования описания 24.1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Фриц Бар, Вольфганг Люгенхайм и Хельмут Ренерт (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«Феб Арциаймитгельверк Дрезден> (Германская Демократическая Республика) Заявитель "% 2"% III 14,.т у;

Г 1 Ъ„Г

1 I

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1,3-ДИ ГИДРО-7-Н ИТРО-5-ФЕН ИЛ-2Н-1,4БЕНЗОДИАЗЕП ИН-2-ОНА

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, являюще гося составной частью многих ценных медикаментов. 5

Известен способ получения 1,3-дигидро-7нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она путем циклизации 2-глициламидо-5-нитробензофенона при рН раствора )7. В кислых условиях, достигаемых добавлением избытка не- 10 органической кислоты, циклизация 2-глициламидо-5-нитробензофенона не происходит.

Применение органической .кислоты или каталитических количеств неорганической согласно изобретению приводит и образованию 15 стабильного кислоаддитивного соединения, и циклизация 2-глициламидо-5-нитробензофенона в 1,3-дигидро-7-иитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он происходит спонтанно.

С целью повышения качества и выхода це- 20 левого продукта предлагается способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, заключающийся в том, что

2-глициламидо-5-нитробензофенон подвергают циклизации в водном или индиферентном ор- 25 ганическом растворителе при рН раствора меньше 7.

Необходимое значение рН раствора достигается путем добавления стехиометрических количеств или избытка органической кислогы 30 или каталитических количеств неорганической.

Применяются муравьиная, уксусная, фосфорная, соляная, серная кислоты, которые могут использоваться .в присутствии таких растворителей, как диоксан, димегилформамид, хлороформ, ацетонитрил, а также в виде водных растворов, Дополнительное нагревание реакционной смеси выше комнатной температуры не является необходимым. Выход продуктов, полученных предлагаемым способом, составляет 63 — 82%.

Получение 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она происходит без образования побочных продуктов, в частности затруднено образование всегда наблюдаемого в известных спосооах З-амино-1,2-дигидро-6-нитро-4-фенилхинолона-2.

Кроме того, появляется возможность связать процесс получения 2-глициламидо-5-нитробензофенона, который используется в качестве исходного продукта, с предлагаемым способом циклизации. 2-Глициламидо-5-нитробензофенон можно легко и с очень хорошим выходом получить (причем с высокой степенью чистоты), например, из 2- (О-арилсульфонилгликолоиламино) -5-нитробензофенона и аммиака. Образующийся 2-глициламидо-5-ннтробензофенон не выделяют из реакционной смеси, а непосредсгвенно после получения вво359819

ЗО

Предмет изобретения

Составитель Г. Коннова

Тсхред 3. Тараненко Корректоры: Л. Новожилова и Л. Чуркина

Редактор Е. Хорина

Заказ 4409/17 Изд. № 1789 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, дят в процесс кислотной циклизации, соответствующий изобретению. Для этой цели после окончания обработки 2- (О-арилсульфонилгликолоиламино) -5-нитробензофенона газообразным аммиаком, например, в диоксане, использующемся в качестве растворителя, через реакционную смесь продувают ток воздуха для того, чтобы по возможности более полно удалить избыточное количество аммиака. Непосредственно за этим реакционную смесь подкисляют, в результате чего происходит соответствующая изобретению циклизация.

Пример 1. 12,8 г 2-глициламидо-5-нитробензофенона растворяют при встряхивании или перемешивании при комнатной температуре в 60 мл 30/<-ной уксусной кислоты. По истечении 5 — 10 мин раствор отфильтровывают и оставляют стоять для кристаллизации продукта. Выделение кристаллов начинается приблизительно через 30 — 60 мин и заканчивается через 20 — 24 час. Выделившиеся крисп аллы 1,3- дигидро - 7-нитро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она отсасывают и промывают 10 мл спирта и 10 мл уксусного эфира. Получают 9,7 г (соответственно 82% от теоретически возможного количества) желтоватых кристаллов 1,3-ди гидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она. После перекристаллизации из этилацетата продукт становится почти белым и имеет температуру плавления

226 †2 С.

Пример 2. 5,4 г 2-глициламидо-5-нитробензофенона перемешивают или .встряхивают с 95 мл диоксана и 4 мл 1 н. раствора соляной кислоты при комнатной температуре в течение 20 час. Раствор отфильтровывают от «езначительной мути и фильтрат порциями вводят в 250 мл воды, Из молочно-мутной жидкости постепенно выкристаллизовывается

1,3-ди гидро-7-нитр о-5 — фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход коричневатых кристаллов составляет 3,2 г, соответственно 63% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты температура плавления почти белых кристаллов 226 — 228,5 С., Пример 3. 5,3 г 2-глициламидо-5-нитрооензофенона встряхивают или перемешивают с 110 мл диметилформамида и 2 мл 2 н. сер«ой кислоты. По истечении 24 час прозрачный раствор соединяют порциями с 200 мл воды; при затирании происходит кристаллизация

1,3-дигидро-7-нитро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Кристаллы QTcBcbIEBIoT, промывают 25 мл воды, 10 мл спирта и 5 мл этилацетата. Выход составляет 3,3 г, соответственно 66% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации из бутилового спирта температура плавления продукта

225 — 227,5 С.

Пример 4. 50 г 2-(О-хлорбензолсульфонилгликолоиламидо) -5-нитробензофенона суспендируют,в 500 мл диоксана и при комнатной температуре и перемешивании медленно пропускают в течение 8 час газообразный аммиак. Реакционную смесь выдерживают в течение 8 час, затем, пропуская в реакционную смесь ток воздуха в течение 15 мин, удаляют из быточное количество растворенного аммиака. После этого подкисляют реакционную массу 50 мл ледяной уксусной кислоты, выдерживают смесь при периодическом перемешивании 24 час и .выделяют образовавшийся

1,3-дигидро - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, добавляя 1500 мл воды. Отсасывают целевой продукт, промывают его 200 мл воды, 40 мл метилового спирта .и 25 мл этилацетата. Выход продукта составляет 18,4 г, соответственно 63% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации, например, из хлорбензола температура плавления кристаллов 225 С.

1. Способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она путем циклизации 2-глициламидо-5-нитробензофенона с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения качества и выхода целевого продукта, циклизацию осуществляют в .водном или индиферентном Органическом растворителе при рН раствора меньше 7, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рН раствора меньше 7 достигается путем добавления стехиометрических количеств нли избытка органической кислоты или каталитического количества неорганической кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве индиферентного органического растворителя применяют диоксан, диметилформамид, хлороформ или ацетонитриЛ.