Способ получения производных диазепина

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистиыеских

Республик (») 515455

Н ПАТЕНТУ (611 Дополнительный к патенту —(22) ЗаЯвлено 25.06,73 (21) 1716579/1939071/23-4 (51) М. Кл. С07 0243/14 (23) Приоритет 22.11.71 (32) Государственный номнтет

Совета Мнннстров СССР по делам нзооретеннй и атнрытнй (31) (33) (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень №19 (53} уДК 547.892.02 (088.8) (45) Дата опубликования описания 24.07.77

Иностранцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андре Ганье (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ" (Швейцария) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

15

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ позволяет получить новые соединения с лучшими свойствами, чем известные структурнь(е аналоги подобного действия.

Описывается способ получения производных диазепина общей формулы

)Я

НΠ— А- С

i ll ж — с

СН-R

1 — N где Вт — водород или алкилгруппа с 1-3 атомами утлерода;

А — метилен-, этилен-, пропилеи-, или триметиленгруппа; кольца В и С могут быть замещены га лоидом до атомного номера 35, трифторметил-, 2 алкил-, или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода, или их 5-окисей или соней с органическими или неорганическими кислотами, заключающийся в том, что соединение общей формулы (Р

У0-С0-А- С N

) ю — с

СН- Я

C=5 где у — углеводородный остаток максимально с

8 атомами углерода;

А — прямая связь, или метилен-, этилен-, 20 или этиленгруппа;

R> имеет укаэанное значение; кольца В и С могут иметь указанные заместители, восстанавливают при помощи комплексного

25 гидрида при температуре не выше 20 С в эфирном

515455 з растворителе. При необходимости полученньй продукт реакции окисляют в 5-окись или переводят в соль с неорганической или органической кислотой.

Целевой продукт выделяют известными приемами.

В качестве комплексного гидрида применяют, например, алюмогидрид лития, а в качестве эфирного растворителя — например, тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир. Восстановление осуществляется, например, при температуре от — 15 до

+20 С, преимущественно при 0-5 С.

Для применения в качестве окислителей для последующего превращения соединений общей формулы I в их 5-окиси подходят преимущественно перекись водорода или надкислоты при температуре приблизительно от 0 до 70 С. Подходящими надкислотами яв ляются, например, надуксусная кислота или надбензойные кислоты. Окислителя применяют преимущественно в растворителе, например, надуксусную кислоту в уксусной кислоте и надбензойную кислоту в галогенуглеводородах, как в хлористом метилене или хлороформе.

Исходные вещества общей формулы П могут быть получены, если соединение общей формуль в которой Х означает меркаптогруппу, низшую алкокси- или алкилтиогруппу, в особенности метил-;. тиогруппу или в соответствующем случае моно- или дизамещенную аминогрупн, особенно метиламиноили диметиламиногруппу;

R имеет указанное значение; кольца В и С могут быть замещены, как указано в формуле Т, конденсируют .с алифатическими гидразидами сложных эфиров дикарбоновых кислот, например, гидраэидом метилового эфира щавелевой кислоты или гидразидом этилового эфира щавелевой кислоты. Конденсация осуществляется преимущественно при 80-180 С в инертном растворителе, например в н-бутаноле.

Получаемые соединения общей формулы I пе реводят в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Для образования солей применяют, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, хлорную, метансульфокислоту, этансульфокислоту или лимонную кислоту, преимущественно в присутствии растворителя, например ацетона, метанола, этанола, простого эфира или их смесей.

Пример 1.

А. Раствор 0,37 г сложного этилового эфира 6«фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а)(1,4)-1

4 бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям при охлаждении льдом и перемешивании в течение 15 мин к суспензии 0,078 r литийалюминийгидрида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана.

После 45мин перемешивания при 0-5 прибавляют по каплям 0,40мл 1 н. раствора едкого натра.

Неорганические соли отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток растворяют в

10 мл хлороформа. Промывают раствор 1 н. раствором едкого иатра, затем водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток нерекристаллизовывают из этилацетата/петролейного эфира Получают 6 - феиил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл..

210-211, Аналогичным образом получают из 0,33 г сложного этилового эфира 6- фенил.4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1-карбоновой кислоты 6 - фенил - 4Н - S - триазоло(4,3-а)(1,4) бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл.

205-206 (из этилацетата/петролейного эфира); из 0,38 r сложного этилового эфира 6 - (о-фторфенил) - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4}бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты 6 - (о-фторфенил) - 4Н- $ - трназоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл. 195-197 (иэ j этилацетата/петролейного эфира); из 0,40 г сложного этилового эфира 6 - (о30 - хлорфенил) - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бенэодиаэепин - 1 - карбоновой кислоты 6 - (о-хлорфенил - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1 - метанол с 235-237 (из этилацетата/петролейного эфира) .

Применяемьй в качестве исходного вещества сложный зтиловьй эфир получают следующим об. разом. Раствор 3,0 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - 7-хлор - ЗН - 1,4 - бенэодиазепина и 4,0 г гидраэида

60 сложного моноэтилового эфира щавелевой кислоты в 100 мл н-бутанола кипятят в течение 8 час с обратным холодильником, После этого выпаривают растворитель в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат при помощи безводного сульфата натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 300 r силикагеля при применении смеси этилацетата и гексана (3:2) как растворитель и элюат. Фракции упариват, однородные остатки объединяют и перекристаллиэовывают иэ этилацетата/гексана. Получают сложньй этиловьй эфир 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазола(4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты с тлл. 233-235 .

Пример 2. К раствору 0,5 г 6 - фенил - 8-хлор - 4Н- S -триазоло (4,3-а) (!,4) бензодиазепин1 - метанола в 1 мл метанола и 1 мл ацетона прибавляют при 25 0,13 мл 70 ной надхлорной кислоты. Оставляют смесь стоять в течение 16 час о при 0-5 С, отсасывают осажденные кристаллы на

515455

1О

t It

N — С

Вt

С в(15

Составитель Г. Коннова

ТехРед И. Андреаяук

Идактор H. Джарагетги

Заказ 920/67

Корректор И. Гоксия

Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ГС(. Р по делам изобретениЯ и открьпиа

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 путче и перекристаллизовыватпт нх из смеси метанол/ацетон. Полученный 6 - фенин - 8 - хлор - 4Н - 8 .

- триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиаэепии - 1 метанол °

-перхлорат плавится прн 247-250 . Кристаллы содержат эквимолярное количество ацетона

Пример 3. Ьствор 3,11 г м - хлор- надбензойной кислОты в 40 мл метиленхлорнда прибавляют по каплям в течение 10 мин при 0-5 при перемешивании к раствору 3,0 г 6- феннл - 8-хлор -4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодивзепин1 метанола в 80 мл метиленхлорида.: Прю растаивающей ледяной ванне перемешивают реакционную смесь еще в течение 16 час. Потом сгущают ее в вакууме и прибавляют простой эфир и петро. лейный эфир. Осажденные кристаллы отсасьюают и нерекристаллизовывают дважды иэ метанола (этилацетата) эфира. Полученный 6 - фенил - 8 - хлор-4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бенэодиаэепин- 1- метанол - 5 - окись плавится при 267-269 .

Формула изобретения

1. Способ получения производных диазепнна общей формулы

35 где R1 означает водород или алкнлгруппу с 1-3 углеродными атомами, А — метилен-, этилен-, пропилеь или трнметиленгруппа; кольца В и С могут быть замещены га лондом до атомного номера 35, трнфторметил-, алкнл- нлн алкокснгруппами с 1-6 углеродными . атомааи, нли нх 5-окисей илн солей, от л ич а ющ х и с ятем,,по соединение общей формулы глф У вЂ” углеводородный остаток с максимально

8 углеродными атомами;

А - прямая связь или метилен-,.этилиден- или этнле игр утша;

é1 имеет указанное значение; кольца В и С могут иметь укаэанные заместзгтели> восстанавливают посредством комплексного гидрида при температуре не выше 20 С в зфнрообразном растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде

5-окиси или соли известными приемами.

2. Способ по и. 1, î z л и ч а ю шийся тем, что в качестве комплексного гидрида применяют алюмогидрнд лития

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при 0-5 С.