Способ получения производных гликопептида животного происхождения обладающих противовоспалительными свойствами

 

Союз offetr!

Социалистические

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №.Ч. 1,л. А 61k 17/00

Заявлено 26Л 1.1970 (№ 1455891/31-16)

Приоритет 28Х11.196с, М 8-15574, США

Комитет по делам изобретений и открытий прн Совете Министров

СССР

Опубликовано 25.XI1. 1972. Б!Оллетеи? J¹ 4 за 1973.

Дата опубликования описа1шя 13.11.1973

УДК 615.45:615.361 (088.8) Авторы изобретения

ИиОстра?1цы

Андриано Бутти, Джузеппе Прино и Джианфранко Бертеллини (Италия) Иностранная фирма

«Префар Проспекцион де Решер Фармасьютик С. А»» (Швейцария!

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИКОПЕПТИДА

ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ОБЛАДАЮЩИХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЪНЫМИ СВОЙСТВАМИ

ИЗ Об!р е!те!н I! е оТ н i lbò!Оя к м е!л!и пине, 3

fIifeIfI!Ho к .п!роиз!водству !пре!па!рато!в, обладающ!их терапов тичсск??м действием.

Предло!жон!ный способ лолуче!ния i?pc> . 3водны!к глико!пептида >«?flaoTiHof o и!ро!?? схождения, обладаюш!ик прот??вово!спал!?1!Тельным дейст!вие!м, заклю аот!ся !в тс!м, что гл!икопе!ипид су!Опе!ндируют в гстероцик.тичеоком прети!ч!ном с!с!но!ва!??ии с тем!пе!рату!рой оои!пеовия

100 — 200 С, добавляют сульфирую!щее !вещес!т!во, !в зя!т!Ое егз группы ор!ган?очес«як <серосодержащ!ик соедоонннн, !натре!вают и обрабаты!вают гидроо!о??сью щелоч!ноземельного сиеталла с !посл!едующим оса»кден ием целевого и!роду!«та 113,мета!нс 13.

Для полу !е1:-пия це!ле!вогэ продукта в состветот!в!ии с !изобретен??ем иопользуют гл!!копепт1!д,,получе!и!ный,извост!ным способом путе!м э?остр!аг??рова!:!ия сл!изгостой оболоч!ои «елудка и д!венадца!т!и!псрстной кишки свиней. Гл?1!ко!пе!птид суспе!нд!?1!руют в гетероцикличцском трет!ичlнoм ос!нс!!ва!н1:!?1 с тем!пературо?»1 .иогье!н??я 100 — 200 С, на и!р!име!р, п!гр!ид!11!нс, мет ?1. I!II H р иди!не, атил!п !1!р!??д!??!не ?1л ?1 д!и м е!т ??ли прил!инс. В .качест!ве сульфоорующего агента используют клорсульфоно!вую:к!и!слоту, сер!ную

?ои!слоту, олеу!м H !ï!ðoäó«-fû п!р!и!соед?1!не!?1!ия сер ного а!нтил!рида;к О!рга!н!и!че!с!я?м соед!?акен!иям, на!приме!р, пирилину !иллд д?1!Окса ну.

Сульфи!рова!ние .про??з!водят,при тем!перату!ре от — 40 до 0 С . последующим напрева!ние!з! до 50 — 80 С. Из пол!учс!н!ной г,т!ико!1?о?! пидсульфокислоты затем получают соли щелочноземслынык металлов !путем обрабо тки гидроокисью щел О чонозем елын о!го м е!талл а. Эт?и соли затем выделяloT из раствора дооавлелнием метанола. Прап llспользован!!1и,едкого киа!т!ра

41o kIfpT Оы гь ПОлу 10н а нат1ы1 свая co,зь cooTветсгвующего сссд .!HBIH!!I?I.

fQ П!р,и м ед 1. 1 г пл!икс!пепт!ида,су!Опе!ндиру?от !в 20 гнл безводного п!и!рид!ша, оклаждают

Hip!If, перемен!!.!ва!?1!и!и до — 15 C и,п "1:.Те!пе!ил!о доба!вляют 5,3 г клорсульфэновой !?ои слоты.

Затем смесь нагровают 6 час п!ри 60 С, окf3 лаждают !I отделяют вьопавш!!й Осадок, промывая его метанолом. Далее осадок растворя!От в 50 !!.I волы, доводят»рН до 10 до!бавл е!н и е м 1 H. ед ко г о напра, с!! с!в а ф и»л ь яр у lo T, довозят рН ло 6 добавле?ы!ем уксусной к?ос20 лоты и диал:.1зуют ра!ст!зор в течение 48 час против диcT,I.lëffpoaà!Hlfoé волы,при комнатной температу!ре с п!рименениеьм диаф!рагмы из регенер?!рова!н!ной нелл?олозы. Выкод

0,9 г.

25 П!р и м е р 2. Сульфирс!ван?ое 1 г гли!!соне!итида право!ля!. в те: же осло!в!ияк, ?то,и !В и!рочмере 1, но,при охлажде!нии до — 40 С.

О адоо«Г111«ОПЕ!ПТ!ИЛ!С ЛЬфо?СИ!СЛОТЫ !рa)CTBO!pяют lB 50 1!.1 .воды, !вновь осаждают доба!влезп нисм 150 л!.1 ICTa!Hoла, отфильтровывают, > .>

c(JIB(B B р г((с гООр)) (О т в воде (и !o p 3(б г)(тыз ы! От смс(сью, соде(ржащей 25 лг.г,ио нос)б Ip(H(niой смолы 11 -120 н 25 (г.г смолы Ig-410. После

oiJ .L c"Ic IUJIH c11o,1J>I фи !bi(poBBJ!inc)J ip11 (pa(c l(Bopa доводят до 6 доба(влеп,)вел 1 i . раапвора едкого натр(а и ксг)цептри(руют .в вакуу(ме до

15 лгл. К с(с(та)ку добавляют 0,5 г безводного ацетата нат(рия H 60 )г.г мета(иола, incicле чего

OTQI1;J bTPO B bJiB B JOT iBbiin 3(B Hl И и ОСадо((С n P On 3рата, п(ромываю) его метанолом, а затем эфиpcoI i1I сушаT под вяк) умом JHBI, фосфо(р(нь(гм я" гпигдр(и до м.

П р (((х) е р 3. 2 г гликопс(п(тпдя су(спснд(ируют гв 40 .и.! б)сзвод(ного nil!(p()+!IUI(3, охла(ждяк)п до — 20"C и прп пс(1)с,меш(ива(п,пи постсnoiULUo доб)г)(вг(яют 10,6 3 хлорсульфопс(вой к)>слоть). З>3(тев>) сivlc(cb (пг!(гpoB>3)О 1 час !Hpin

nepeiiB(an))Balll)(H и 2 >гас без перс(яе(ш(п(ваппя до 65"С, ра с.!B!D(p де()са(нт(иру)о т, а получепи)ый гелео(б(раз(ный о(садок с((гячала об(рабатьввают мета(но(ло(м, à за(пе(м отфильтрс)вы(вают и суHlaT в:ва(кууме п(ри 50"С. Оотато(к (ра(ст(во ряют,в 50 )гл (воды,и абра ба(тываю(т:пр и перемешива(нии 25 )г,г смолы IR-120 !в те вен(ие

30 >)ги)г. После ф))ли про(ва(н()(я (пс(в(торяют обработку в тех Нсе у сло(виях, íî ico смолой

1К-410. К филыт(рату по(сле отделения смолы до(ба(вляю т 1н. едк(ий (нат(р до plI 11, а затем уксу(с(ную,ииолоту (2!H.) до р Н 6,5. После до ба(вления 0,2 г безводного аце(т(атя натрия раство(р кон цен(т(р()(руют в вакууме до 20 л>г и ос(аокда)от (п(ре(панкрат до(бавлспием 80 лг.г

ueTa!Ho))a. Осадок промы(ваю|т на фильтре оп и(рто(м и 3$()I(po!;»,и сушат в вя(куу))е прп

50 С. Вы(ход 3 г.

П р и м ер 4. Гликс(пептид (сульфи(руют согл а(с(н о п р(и(м е(1) ао) 1 — 3, но (под)цел а(ч(и(в а и) i c п(ро(изводят ра ст(во(ро м пидроо(киси бария до рН 6. Получе(нный (pa(CT(Bop ко(нценп(рируют до 15 мл, добав(ля)от 0,5 г хло(ристого бария, ра зба(вляют 60 лл меDB(Hoëà и от фи Ib!T!po!Bblвают выдели(вшуюся ба(р(ие(вую соль.

П(р,ием е р 5. 10 г на)яр(невой соли сульфирс(ва(н(ного глпкопептпда, полу(че(н(ной как у(казa(HO (в п(р(и ме(ре 3, ра(от(в(оря ют (в 100 лгл воды и с(б(ра!баты(вяю(т 1п. (вод(пым расTBO(po(vl ацетата ц(и(н(ка. Добавлением 400 лгл метанола

Осаждают цинковую соль сульфиро(ва(и ното гл(и(ио(п оп дида.

364141

11р и гя с р 6. 55 (г.г (сг();ионн) 3 Либцрлиl

1К-120 з(агружаю(т (в коло(нку высо"пой 80 сл (и про(пу(скают через (н.ее в течеи(ис 1 час 1 л

1 "/о-(J)o(l o ра(ство ра к(рп(стяллич(с(с(ко(го хлор(пдт( 1 U) JcUULtJ liH J I H. З(3() ем ILOUI OJH(I<) oiT> b)(B B (О т 0,5 воды (1,5 час) и в TBHeH!Iie 4 гас (пр опу(скаюяг через нее pacn(so p (800 лг z), .со(держа(щ(ий 20 г на(т(риев(ой соли (сульф(и(рсва)ннопо гли(ко(пептида, (полу(чеиного, ка(к указа(но (в (п(риме(ре 3.

Колмаков за(тем п(ромьввают 0,5 гг во(ды, (присоединяя п(ромьввны(е;воды к элюату, и (копцент(ри(руют последн(ий под ва(куу(мол до

600 >)t;I. К Oс(та)т(к) QIOOIB(B!J)SIJOT 0,5 3 )Tp!HC!TB I. in ческого х,10(pi))да B, 1)oавп(г))я и с са)(еда)от ялюм(и(н иевую соль сульф(и(рова(н(в ого .глико(пс(п(ппда доба(влс)н(ие(м 1,2 л ацетон(а. (П(р(пгм е(р 7. 100 г нат(ри (Boll соли сульфи(ро(вап(ного гли(со(пс птида, (получен(г)ого,,ка(с о(присяг)о .в (п(рн(мере 3, растворяют,в 1 .г т(силой (воды а) .n(p(JI>UJIBB)oz к 1 .г 0,33 Af ра(с ))воры н(п(Трата в)гс(мугга в ледя(н ой уксу(с(ной кислоте.

К смеси доба вляю(т 2 .г метанола,,вы(павши)(OiCадОК ОтдЕЛя)От цСНТ(р(И(фуГИрo!Bа(Н())Е)М И пр иж(ды п(ромы(вают,в 1,5 г сме(си метанола п ледяной уксусной (ки(слс(ты (3: 1). После каждой п рояы(вки оса>до(к в нс вь цепт(р(вфугиругот.

Затем его (в нс(вь т(р(пжды (пров)ываю.i. в 1,5 л ацето(н(а и суша(т в,вакууме. Сухой п(ре(па(рат р(яств oipRO!T в 15 объем(ных ча(с(тях воды и,подщелачивают полученный раствор 1 . раствором едко(по на(тра до;рН 6,5. Осаждение проводят доба(вле(н ием 1,5 л ацетона, за тем осадок отделяют цен тр(и(фуги(рова(нием, трижды п(ромы(вают охве(сью ацетона (и воды (2: 1), я 3а(тем .т(ри))вды ацетс(ном. После вы(суш(и(ваJI(nsL в ва(кууме подув(а(от 120 г пре(парата.

Предмет изîо(pеTå!Hпя

C!Iiîñîá (iTс(лучОния производных гликопе(п40 тида )ки(во пного .прои(сыж(дения, облада ющп(х п(рот(ив(О(во(Bin àë(и тельными с в ойст(в а ии, от,г и ча)Ощийся тем, %T Q гликс пе птид оу(опенд(и(руют в гетероцикличес ком третии вн ом o(cnoBB(HlII(H с тев) пер(атурой ки(п е(ни я 100 — 200 С, доба(влягот сулыфи рующее воще(спво, взятое из гру(ппы с(р(па(ниче(оких серо(содержащ(их соедв((не(ний), HiaiTpie(Bа)от, о(Г раба(ты(ва(от пидро(окисью щеЛОЧНО|ЗЕМЕЛЬН(ОГО I CTrBЛЛа С ПОС(ЛЕДУЮП))ИМ ссажде(п(ием целевого продукта из мета(нола, Составитель В. Таратута

Редактор Н. Спиридонова Текред Т. Миронова Корректоры Г. Запорожец и Л. Чуркина

Заказ М. 99 Изд. Мо 1067 Тира>к 404 Подписное

I I 1II4I4I II I Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, лК-35, Раушская наб., д. 4/5

Загорская типография